一種維達(dá)列汀堿水解雜質(zhì)的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開了維達(dá)列汀堿水解雜質(zhì)的制備方法。維達(dá)列汀是一種口服二肽基肽酶抑制劑（DPP-IV），能有效治療II型糖尿病。為了提高維達(dá)列汀原料藥的質(zhì)量以及改進(jìn)藥品儲藏方法，對其堿性條件下水解雜質(zhì)進(jìn)行研究。本發(fā)明提出一種維達(dá)列汀堿水解雜質(zhì)快速制備方法，其包含以下過程：在堿性條件下，維達(dá)列汀結(jié)構(gòu)中的肽鍵發(fā)生斷裂，得到堿水解雜質(zhì)A和堿水解雜質(zhì)B。為維達(dá)列汀分析方法的建立提供理論依據(jù)。
【專利說明】一種維達(dá)列汀堿水解雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及維達(dá)列汀堿水解雜質(zhì)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]I1-型糖尿病又叫成人發(fā)病型糖尿病，以胰島素抵抗或胰島素分泌不足為特征，表現(xiàn)為胰島B細(xì)胞進(jìn)行性衰竭，從而導(dǎo)致患者體內(nèi)的胰島素相對缺乏。目前，主要的治療方式是口服降糖藥物或胰島素類藥物進(jìn)行治療，二肽基肽酶(DPP-1V)抑制劑的問世給二型糖尿病的治療帶來重大突破。
[0003]2008年，諾華公司最早推出一種有效且可逆的特異性DPP-1V抑制劑——維達(dá)列汀。該化合物通過與靶酶DPP-1V結(jié)合形成復(fù)合物，從而抑制該酶活性，并阻斷DPP-1V對GLP-1的降解。在提高GLP-1濃度、促使胰島B細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的同時，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖。隨后各國對DPP-1V抑制劑進(jìn)行大量的研究。
[0004]藥物儲藏過程中性質(zhì)和結(jié)構(gòu)的變化嚴(yán)重影響此藥物的藥理學(xué)活性。目前，對特異性DPP-1V抑制劑維達(dá)列汀的合成工藝已經(jīng)有大量的報道，國內(nèi)專利CN 102617434 A公開了一鍋法制備維達(dá)列汀的方法，減少了工藝過程，獲得較好的收率。然而該化合物的儲藏過程中的降解雜質(zhì)研究報道較少，本發(fā)明專利公開了一種在堿性條件下維達(dá)列汀的結(jié)構(gòu)變化(肽鍵發(fā)生斷裂)，獲得堿性條件下的水解雜質(zhì)A和堿水解雜質(zhì)B，結(jié)構(gòu)為下式:
【權(quán)利要求】
1.一種維達(dá)列汀堿水解雜質(zhì)的制備方法，具體過程如下: 以維達(dá)列汀為原料，以無機堿或有機堿提供堿性條件，以水或有機溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，固液質(zhì)量體積比不大于1:1，反應(yīng)溫度為5~100 °C，反應(yīng)時間為0~3 d，堿濃度為小于5 M ；TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑(0-80 V, -0.09、MPa)，得到淡黃色油狀液體，柱層析獲得堿水解雜質(zhì)A和堿水解雜質(zhì)B。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀堿水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，以無機堿或有機堿提供堿性條件，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀堿水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，以水或有機溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，更佳的為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、丁酮或水中的一種或多種混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀堿水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，固液質(zhì)量體積比為不大于1:1，優(yōu)選條件為1:5~100。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀堿水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為0-100 °C，優(yōu)選條件為25~80 °C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀堿水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于反應(yīng)時間為0~3 d，更佳的為5~30 h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種維達(dá)列汀堿水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于堿濃度為小于5 M，優(yōu)選條件為0.1 mlTl M0
【文檔編號】C07C227/18GK104016896SQ201410282514
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月24日
【發(fā)明者】李紹群 申請人:萬特制藥(海南)有限公司