專利名稱：3,3－二苯丙胺單酯的高純度堿的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3，3-二苯丙胺單酯的高純度堿及其制備和其特別是作為能用于透皮給藥和透過粘膜給藥的藥物組合物(Arzneimittel)的用途。
最近50年來，總?cè)丝谥械睦夏耆吮壤@著提高，而在這一人群中最常出現(xiàn)的老年疾病包括膀胱功能紊亂。因此開發(fā)出一種盡可能有效而妥善的治療膀胱疾病的方法就具有日益重要的意義。
在急迫性尿失禁(Dranginkontinenz)中存在著膀胱肌功能缺陷紊亂。其中的原因在于毒蕈堿樣膽堿(muskarinergen)受體經(jīng)常出現(xiàn)刺激或機(jī)能亢進(jìn)。因此需要優(yōu)選使用抗毒蕈堿(muskarinerger)的活性成分托特洛定和奧昔布寧來治療亢進(jìn)的膀胱和由此引起的癥狀如越來越嚴(yán)重的尿急、失禁、尿頻或夜尿癥。
奧昔布寧是一種有效的抗毒蕈堿的活性成分，但是其有著顯著的副作用。特別是許多患者會(huì)覺得口腔非常干燥而極其不舒適。
托特羅定相比于奧昔布寧則似乎有著毒蕈堿副反應(yīng)率較低的優(yōu)點(diǎn)。在生物體中，托特羅定主要是經(jīng)由細(xì)胞色素P 450-同工酶2D6而脫烷基化成為活性的主代謝物2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯酚，以及緩慢地通過細(xì)胞色素P 450同工酶3A4而脫烷基化成為惰性的代謝物。
由于托特羅定只有通過P450同工酶才能被代謝，因此就存在著與其它活性成分的分解產(chǎn)物發(fā)生相互作用的潛在危險(xiǎn)，比如與法華林(Colucci，Annals of Pharmacotherapy 33，1999，1173)，抗霉菌素如酮康唑(Brynne，Br J Clin Pharmacol 48，1999，564)，大環(huán)內(nèi)酯抗菌素或蛋白酶抑制劑。這些危險(xiǎn)特別存在于所謂的緩慢代謝過程中，該過程缺少了2D6，托特羅定也只能通過3A4才能被代謝且在血漿中含有明顯更高的托特羅定濃度。
WO99/58478中記載了作為毒蕈堿活性成分的3，3-二苯丙胺衍生物。所公開的3，3-二苯丙胺衍生物是2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯酚的前藥，并且其在透過生物膜時(shí)以及在血漿中會(huì)被酯酶水解。因此其中并沒有取決于2D6的分解歷程。
因此，與托特羅定不同，在緩慢代謝過程中這些3，3-二苯丙胺衍生物，比如2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯(INNFesoterodin)不會(huì)趨于累積，不會(huì)和P450誘導(dǎo)劑/抑制劑產(chǎn)生干擾并且從潛在的活性成分相互作用和活性成分堆積方面考慮其也具有很卓越的可靠性。
因此，人們要求能使患者群體體驗(yàn)到WO 99/58478中所記載的3，3-二苯丙胺衍生物的優(yōu)點(diǎn)，特別是Fesoterodin的優(yōu)點(diǎn)。剛好托特羅定的代謝途徑和奧昔布寧的缺點(diǎn)(口腔干燥)就表明了這種醫(yī)學(xué)上的要求，即要求研制出一種不具有上述兩種物質(zhì)的缺點(diǎn)的藥劑。
在WO 99/58478中公開了3，3-二苯丙胺的堿，該物質(zhì)可通過使2-(3-二異丙胺基-1-苯丙基)-4-羥甲基酚在堿性條件下與合適的?；龋热绠惗□Ｂ确磻?yīng)而制得(參見WO 99/58478中的實(shí)施例3aa)。
但不利地是，該反應(yīng)只會(huì)產(chǎn)生約90％至最大約94％的理想主產(chǎn)物(B)。該產(chǎn)品通常含有6-10％的雜質(zhì)，它們是初始材料(A)，所用的?；噭┖筒焕硐氲囊韵鄳?yīng)二酯(C)、4-羥基的單酯(D)形式存在的反應(yīng)產(chǎn)物(參見

圖1)以及通過二聚/聚合而得到的反應(yīng)產(chǎn)物。
本發(fā)明的專利申請(qǐng)人研究發(fā)現(xiàn)，即使有選擇地進(jìn)行合成反應(yīng)，即比如通過改變?；噭┑牧亢?或改變酰基化反應(yīng)條件(溫度、溶劑、濃度、添加順序等)，也無法帶來理想的結(jié)果。
雖然進(jìn)行了大量試驗(yàn)力圖通過傳統(tǒng)方法來提純得到能滿足醫(yī)療目的用量的所形成產(chǎn)品混合物的高純度堿，但最終它們都是勞而無功的。
通過結(jié)晶來提純是不可行的，因?yàn)橥ㄊ絀的堿，例如Fesoterodine根據(jù)EP 1077912中所記載的生產(chǎn)方法以粘性油形式存在，并且目前還無法從產(chǎn)品混合物中結(jié)晶出來。
試圖通過蒸餾來提純的努力也沒有帶來理想的結(jié)果。
但是，對(duì)于藥物制劑來說，僅有90-96重量％的純度是不令人滿意的。通常在更多情況下優(yōu)選要超過97重量％的純度。因此人們也就要求3，3-二苯丙胺的游離堿應(yīng)具有高純度。
WO 01/35957教導(dǎo)了3，3-二苯丙胺衍生物的穩(wěn)定的結(jié)晶鹽，并且它們相對(duì)于無定型的鹽在高穩(wěn)定性和純度上別具優(yōu)點(diǎn)。
這種鹽原則上是適于治療給藥的，并可用于諸如口服或注射治療。
但是在有些應(yīng)用場(chǎng)合下，例如需要透皮或透過粘膜使用時(shí)，活性物質(zhì)的鹽在很多情況下就不太適合了，因?yàn)樗鼈兊碾x子形式會(huì)阻礙它們以治療有效量透過皮膚或粘膜。因此，如果想要透皮或透過粘膜使用，則經(jīng)常必須以堿的形式來應(yīng)用含氨基的活性成分。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)利用合適的試劑將具有通式I(見下)的游離堿從高純度的結(jié)晶鹽中釋放出來從而得到所述游離堿時(shí)，即可得到通常有著高于97重量％、優(yōu)選超過98重量％、特別優(yōu)選超過98.5重量％、極其優(yōu)選超過99重量％的純度的上述游離堿，且其得率較好地為高于80％(Mol％)、通常高于90％。
因此本發(fā)明的主題在于具有如下通式I的化合物的游離堿， 式I其中的A表示氫或氘，R表示選自C1-6的烷基、C3-10的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)，且其各自還可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、氧、巰基或氘所取代，并且其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或這兩種構(gòu)型的混合物形式存在，該物質(zhì)的特征在于，該游離堿的純度為高于97重量％、優(yōu)選高于98重量％、特別優(yōu)選高于98.5重量％、極其優(yōu)選高于99重量％。
在一優(yōu)選實(shí)施方式中，R為選自甲基、乙基、異丙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、C4-C8的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)。
在一優(yōu)選實(shí)施方式中，R表示異丙基(i-Pr)，從而該化合物也就是2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯(Fesoterodine堿)在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，具有通式I的化合物以消旋體形式，即以(R)-構(gòu)型和(S)-構(gòu)型分子的混合物形式存在。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，“*”(星號(hào))所標(biāo)記的C原子是(R)形式的，并且其中優(yōu)選有多過98重量％、優(yōu)選多過99重量％、極其優(yōu)選多過99.5重量％的化合物以(R)構(gòu)型存在。
在一特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物為(R)-2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯的游離堿(Fesoterodine堿)，且其純度為高于97重量％、優(yōu)選高于98重量％、特別優(yōu)選高于98.5重量％、極其優(yōu)選高于99重量％。
術(shù)語“C1-6的烷基”在本申請(qǐng)中可理解為是直鏈或支鏈形式的具有1-6個(gè)碳原子的烴基。優(yōu)選C1-6的烷基是非取代的直鏈或支鏈基團(tuán)，特別優(yōu)選自甲基、乙基、丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
術(shù)語“C3-10的環(huán)烷基”可理解為是具有3-10個(gè)碳原子的環(huán)狀烴基。
術(shù)語“高純度”在本申請(qǐng)中理解為具有通式I的單酯的純度至少高于97重量％、優(yōu)選高于98重量％、特別優(yōu)選高于98.5重量％、極其優(yōu)選高于99重量％，即相應(yīng)地只存在極微量的二酯、二羥基化合物、4-單酯或聚合物。純度的確定如將在方法部分中所述的內(nèi)容進(jìn)行。
術(shù)語“游離堿”理解為具有通式I的化合物只有少于10重量％，優(yōu)選少于5％或3％，特別優(yōu)選少于1％是以鹽形式存在的。其中鹽含量的確定如將在方法部分中所述的內(nèi)容進(jìn)行。
具有通式I的本發(fā)明的高純度堿可通過使其從具有通式II的高純結(jié)晶鹽中釋放出來的方法而制得 式II其中A和R也具有如上所述的意義，X-是生理相容性較好的酸的酸根離子，而其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或它們的混合物形式存在。
特別可以考慮作為酸根離子X-的是如下所述的酸的陰離子鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、醋酸、丙酸、棕櫚酸、硬脂酸、馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、DL-蘋果酸、L-(-)-蘋果酸、D-(+)-蘋果酸、DL-酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、檸檬酸、L-天冬氨酯、D-(+)-葡糖醛酸、2-氧代丙酸(丙酮酸)、呋喃-2-羧酸(糠酸)、苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、香草酸、4-羥基肉桂酸、棓酸、馬尿酸(N-苯甲酰-甘氨酸)、醋尿酸(N-乙酰甘氨酸)、根皮酸(3-(4-羥苯基)-丙酸)、鄰苯二甲酸、甲磺酸或乳清酸，其中優(yōu)選的酸陰離子為富馬酸氫根和鹽酸根。
相應(yīng)的高純度的游離堿可以通過添加合適的堿性試劑(“釋放劑”)而從具有通式II的高純化合物中釋放出來。
釋放劑是，比如，選自下組物質(zhì)的堿性化合物-氫氧化物，碳酸鹽和堿金屬、堿土金屬或銨的碳酸氫鹽，-胺，多元胺和堿性的聚氨基酸，且它們既可以存在于溶液中也可以固定在載體上，-堿性離子交換劑，其中優(yōu)選的是pKB為8-11的弱堿性化合物。
優(yōu)選作為釋放劑的是那些能抑制3，3-二苯丙胺單酯在各溶劑中產(chǎn)生沉淀的試劑。另外還應(yīng)能避免酯鍵的水解。
在水性環(huán)境中，通式II的化合物與碳酸氫鹽進(jìn)行例如如下轉(zhuǎn)化，即首先生成一種水溶性的3，3-二苯丙胺基單酯的碳酸氫鹽作為中間產(chǎn)物。在用有機(jī)溶劑，比如二氯甲烷進(jìn)行振蕩萃取時(shí)會(huì)放出CO2，并且無需進(jìn)一步提取即能從有機(jī)相中得到高純度油形式且水溶性較差的3，3-二苯丙胺單酯的游離堿。
通過這種方法就能避免在釋放出之后直接出現(xiàn)3，3-二苯基單酯的沉淀，否則這會(huì)導(dǎo)致純度和/或產(chǎn)率更低。同樣這樣做還避免了酯鍵的水解。
作為優(yōu)選的中間產(chǎn)物的通式I化合物的碳酸氫鹽，特別是Fesoterodine的碳酸氫鹽，很清楚地也屬于本發(fā)明的主題。
因此，特別優(yōu)選的釋放劑是堿金屬、堿土金屬或銨的碳酸氫鹽，其中又以碳酸氫鈉為極其優(yōu)選。
因此，在優(yōu)選的生產(chǎn)方法中，首先將通式II的鹽溶于水中并加入例如碳酸氫鹽的堿性釋放劑。然后，用合適的溶劑進(jìn)行振蕩萃取并濃縮有機(jī)相，直至留下粘稠的油形式的通式I的高純度堿。該方法將詳細(xì)地在實(shí)施例1C中進(jìn)行描述。
特別適于提純游離堿的溶劑是二氯甲烷、叔丁基甲醚、乙醚、醋酸乙酯、乙基甲基酮、以及甲苯，其中又極其優(yōu)選二氯甲烷。
在另一作為替代方案的生產(chǎn)方法中，將通式II的高純鹽溶于合適的溶劑中，然后引導(dǎo)其流經(jīng)含有，比如，固定離子交換劑的載體。該洗出液含有通式I的高純度堿。
特別優(yōu)選將(R)-2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯用作初始化合物來制備(R)-2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯的富馬酸氫鹽。
因此，本發(fā)明的主題還在于一種制備具有通式I的高純度游離堿的方法 式I其中A表示氫或氘，R表示選自C1-6的烷基、C3-10的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)，且其各自還可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、氧、巰基或氘所取代，并且其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或這兩種構(gòu)型的混合物形式存在，并且其純度為至少高于97重量％、優(yōu)選高于98重量％、特別優(yōu)選高于98.5重量％、極其優(yōu)選高于99重量％，所述方法的特征在于，使通式I的高純度游離堿從通式II的結(jié)晶鹽中釋放出來，
式II其純度為97重量％，優(yōu)選高于98重量％、特別優(yōu)選高于98.5重量％、極其優(yōu)選高于99重量％，其中的A和R具有如上所述的意義，X-是生理相容性較好的酸的酸根離子，而其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或它們的混合物形式存在。
優(yōu)選用本發(fā)明的制備方法來制備其中以“*”標(biāo)記的C原子以(R)-構(gòu)型存在且/或其中取代基選自甲基、乙基、異丙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、異丁基、戊基和己基的通式I的高純度堿。
特別優(yōu)選用本發(fā)明的制備方法來制備(R)-2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯的高純度游離堿，且其中特別優(yōu)選將(R)-2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯的富馬酸氫鹽用作通式II的初始化合物。
WO 01/35957中公開了通式II的高純度鹽的制備方法。為此，首先使2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯酚于堿性溶液中形成的溶液與酰基氯，比如異丁酰氯進(jìn)行反應(yīng)。然后使所得的純度較低的堿在加熱條件下與酸，比如富馬酸混合。在合適的溶劑中會(huì)結(jié)晶析出所生成的通式II的鹽。將結(jié)晶體重新溶解并重結(jié)晶。
重復(fù)該操作直至得到理想純度值的通式II的化合物。如上所述地從這些鹽中得到通式I的高純度游離堿。
其中，通式I的高純度游離堿的產(chǎn)率理論值通常為高于90％，以所用的通式II的3，3-二苯胺基單酯的量計(jì)。
表1所示為通過本發(fā)明方法提純Fesoterodin堿
a)A，B，C，ER＝i-Pr，參見圖1/4本發(fā)明的通式I的純堿在制得后是以油的形式存在并在-20℃下穩(wěn)定。
如果在更高一些的溫度下，比如2℃-8℃，則本發(fā)明的游離堿優(yōu)選在有干燥劑存在的條件下存放。
本發(fā)明的方法首次實(shí)現(xiàn)了高效地制備高純形式的通式I的游離堿。該方法是可放大的，能實(shí)現(xiàn)以工業(yè)規(guī)模來制備高純的化合物，并且也首次提供了含有通式I的高純度堿的藥物制劑。
因此，本發(fā)明的另一項(xiàng)主題在于一種藥物制劑，其含有通式I的化合物以及至少一種藥物學(xué)上可接受的載體， 式I其中的A表示氫或氘，R表示選自C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)，且其各自還可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、氧、巰基或氘所取代，并且其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或這兩種構(gòu)型的混合物形式存在，并且該化合物I的游離堿的純度為高于97重量％、優(yōu)選高于98重量％、特別優(yōu)選高于98.5重量％、極其優(yōu)選高于99重量％。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物制劑含有具有通式I且其中R選自甲基、乙基、異丙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、異丁基、戊基和己基的化合物，特別優(yōu)選其中的R為異丙基且以“*”標(biāo)記的C原子特別優(yōu)選以(R)-構(gòu)型存在。
在本發(fā)明的一個(gè)極其優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物制劑含有(R)-2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯(Fesoterodin游離堿)的游離堿，且其純度為至少97重量％、優(yōu)選超過98重量％，特別優(yōu)選超過98.5重量％，極其優(yōu)選超過99重量％。
由于本發(fā)明的游離堿易于發(fā)生水解或酯交換，所以優(yōu)選在＜25℃、特別優(yōu)選＜8℃的溫度下并在有干燥劑存在的條件下存放藥物制劑。
優(yōu)選使本發(fā)明藥物制劑中的游離堿存在于弱酸環(huán)境中，即pH為3-7、優(yōu)選pH3-6或pH3-5，因?yàn)橛坞x堿的穩(wěn)定性在這些條件下才是最高的。
此外，出于穩(wěn)定性原因，藥物制劑中優(yōu)選不含短鏈的C1-8的醇，特別是不含C1-4的醇。
藥物制劑的形式首先取決于使用途徑以及各給藥方式的所需性質(zhì)。
因此可以是 口服形式粉劑、粒劑、片劑、糖錠劑、膠囊、溶液或懸浮液 注射形式溶液或懸浮液 透皮形式透皮治療系統(tǒng)(TTS)、膏劑、乳劑、涂劑、洗劑、噴霧劑、凝膠或起泡劑 透過粘膜的形式·經(jīng)口腔或舌下的形式快速釋放的片劑、噴霧劑、滴劑、扁囊形式的藥劑形式以及有粘膜粘附性的丸劑或貼劑·經(jīng)鼻的形式洗劑、滴劑、噴霧劑、膏劑·經(jīng)肺的形式氣霧劑原則上，可用作藥物學(xué)上可接受的載體物質(zhì)的是那些對(duì)于制藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員來說公知的助劑，如記載在Sucker，F(xiàn)uchs undSpeiser，Pharmazeutische Technologie，Georg Thieme出版社，斯圖加特中，以及其他有關(guān)相應(yīng)藥劑形式的綜述性文獻(xiàn)中記載的那些。
這種藥物制劑可以是傳統(tǒng)方式的，但也可以根據(jù)患者的特殊需求而設(shè)計(jì)成快速釋放的或緩釋的制劑。
通式I，例如Fesoterodine的堿具有令人驚奇的膜透過性。因此，藥物制劑可特別適用于透皮或透過粘膜給藥。
優(yōu)選將本發(fā)明藥物制劑中的通式I的高純度堿用于可控制釋放活性成分的透皮或透過粘膜給藥。特別優(yōu)選的藥劑能保證在經(jīng)過初期的涌出期后，具有在至少24小時(shí)內(nèi)、優(yōu)選至少48小時(shí)內(nèi)恒定透過患者皮膚或粘膜的通透速率。
為了保證這種活性成分的控制釋放，就須優(yōu)選藥物制劑中含有至少一個(gè)其中分散或溶有通式I的高純度堿的聚合物層。
這種聚合物層的組成會(huì)影響到活性成分的釋放性。因此，比如，活性成分在聚合物基質(zhì)中的溶解性就在很大程度上決定了活性成分從透皮/透過粘膜的治療系統(tǒng)中釋放出來的釋放情況，并因此也就決定了透過皮膚或粘膜的通透速率。
另外，聚合物層中還可包含粘結(jié)材料，其能實(shí)現(xiàn)將藥劑組合物固定在患者的皮膚或粘膜上。
例如，可將口腔制劑設(shè)計(jì)成粘膜粘附體系，從中protahiert地釋放出活性成分來。為粘附在粘膜上可使用粘性聚合物/共聚物，比如PVP、果膠、聚羰乙烯、聚丙烯酸酯、纖維素衍生物、殼聚糖或聚氧化乙烯。相應(yīng)的例子和概述記載在，比如，US 6210699；US 4855142；US 4680323；US 5700478；US 4948580；US 4715369；US 4876092；US 5750136；Woodley，Clin Pharmacokinet 40，2001，77或Singla，DrugDev Ind Pharm 26(2000)913中。這些粘性聚合物/共聚物可起到，比如片劑的粘性殼層的作用，但也可以是，比如口腔貼劑中的溶解或分散有活性成分的粘性聚合物基體組分(Wong，Int JPharm.178，1999，11)。
因此在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，將用于通式I的高純度堿的透皮給藥的藥物制劑設(shè)計(jì)成口腔制劑，特別是設(shè)計(jì)為口腔貼劑，并且其中還要包含至少一個(gè)溶解或分散有通式I的高純度堿的聚合物層。該含有高純度堿的聚合物層優(yōu)選具有粘膜粘附性。
在本發(fā)明一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，將藥物制劑設(shè)計(jì)成透皮貼劑用于通式I的高純度堿的透皮給藥。
透皮貼劑(常常也被稱作透皮治療系統(tǒng)，TTS)可按不同的方法進(jìn)行劃分，其中最常劃分為以下三個(gè)主要類別-儲(chǔ)集(Reservoir)型，其中的活性成分存在于溶液或凝膠中并透過一種速度可調(diào)膜而作用到患者的皮膚上去。
-基質(zhì)型，其又可進(jìn)一步劃分為 層合型，其中的活性成分存在于非粘性聚合物的層(基質(zhì))中。該TTS可再含有其它層用于固定在皮膚上，比如粘貼層，但也可以通過可分離的粘貼膜(“膠條”)而附著在皮膚上。
單片型，其中的活性成分存在于粘貼層(粘結(jié)基質(zhì))中。這種單片型TTS的典型結(jié)構(gòu)的一種例子如附圖4/4所示。例舉的單片TTS由含活性成分的粘結(jié)基質(zhì)(1)，對(duì)于粘結(jié)基質(zhì)內(nèi)含物呈惰性且不可透過、并且在TTS貼到皮膚上去之后位于TTS背面上的背覆層(2)以及一個(gè)在TTS貼到皮膚上之前除去的可揭去層(3)組成。
-離子電滲系統(tǒng)，其中是通過設(shè)置電壓來保持活性成分透過皮膚的通量。
根據(jù)本發(fā)明的思想，特別優(yōu)選的藥物組合物是基質(zhì)型的TTS，其中又極其優(yōu)選活性成分存在于粘結(jié)基質(zhì)中的單片型TTS。
在以下的本專利申請(qǐng)中，術(shù)語“聚合物基質(zhì)”或“基質(zhì)”應(yīng)理解為是一種含聚合物的層或材料，其中也包括術(shù)語“粘結(jié)基質(zhì)”。
術(shù)語“聚合物基質(zhì)的總重”在該專利申請(qǐng)中應(yīng)理解為包括混入其中的活性成分和可能用到的助劑在內(nèi)的聚合物基質(zhì)的重量。
適于制備透皮給藥藥具且可含有溶解、部分溶解或分散形式的通式I活性成分的粘性聚合物/共聚物的非限制性例子有，硅酮粘結(jié)劑，乙基醋酸乙烯酯(EVA)粘結(jié)劑，苯乙烯嵌段共聚物(SXS)粘結(jié)劑，丙烯酸酯粘結(jié)劑，聚氨酯粘結(jié)劑，醋酸乙烯酯粘結(jié)劑以及粘性橡膠，比如聚異丁烯、聚丁二烯、氯丁橡膠或聚異戊二烯以及這些粘結(jié)劑合適的混合物。
特別合適的粘結(jié)劑是那些在貼劑技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)公知的硅酮型、丙烯酸酯型、SxS型以及乙基醋酸乙烯酯型(EVA型)的聚合物粘結(jié)劑，它們均已為現(xiàn)有技術(shù)公開。這些粘結(jié)劑的性質(zhì)將在以下詳細(xì)論述。
本發(fā)明化合物的劑量取決于患者的年齡、重量和狀態(tài)，使用方式和施用間隔。通常，有效的日劑量在0.5-20mg的范圍內(nèi)。典型的口服給藥使用至少3mg/天，例如3-15mg/天，優(yōu)選4-12mg/天。比如對(duì)于Fesoterodine和對(duì)于一個(gè)成年患者來說，典型的透皮或透過粘膜的日劑量為至少3mg，優(yōu)選在3-15mg的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在4與12mg之間。
因此，適用于一次日給藥量的藥劑組合物中應(yīng)優(yōu)選含有3-15mg的通式I的高純度堿。
如果藥劑組合物是一種透皮制劑，則出于可靠性的原因通常其中應(yīng)含有約兩倍于給藥量的活性成分。因此，用于對(duì)通式I的高純化合物進(jìn)行透皮給藥的典型的本發(fā)明的制劑含有至少6mg的活性成分，但是根據(jù)劑量水平和施用間隔的不同，其中也可含有超過每個(gè)劑量單位10mg、20mg、30mg、40mg或50mg的通式I，例如Fesoterodine的高純度活性成分。如果計(jì)劃五天或七天的施用間隔，則各劑量單位的活性成分含量也可超過70、80、90甚或超過100mg。
術(shù)語“劑量單位”在本專利申請(qǐng)中應(yīng)理解為是一種含有一定量活性成分，且能在對(duì)患者進(jìn)行一次給藥后而在確定的一段時(shí)間內(nèi)釋放出治療有效量的活性成分來的藥物制劑。因此術(shù)語“劑量單位”在本專利申請(qǐng)中既包括可用于一日三次服用的片劑，也包括可用于一周內(nèi)給藥的貼劑。
因此本發(fā)明的主題還在于一種劑量單位，其含有至少3mg的具有通式I的化合物以及至少一種藥物學(xué)上可接受的載體， 式I其中的A表示氫或氘，R表示選自C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)，且其各自還可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、氧、巰基或氘所取代，并且其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或這兩種構(gòu)型的混合物形式存在，并且該化合物I的游離堿的純度為高于97重量％、優(yōu)選高于98重量％、特別優(yōu)選高于98.5重量％、極其優(yōu)選高于99重量％。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，劑量單位含有至少10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、70mg、80mg、90mg甚或超過100mg的通式I的高純度活性成分。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的劑量單位中所含有的通式I的化合物中，R選自甲基、乙基、異丁基(i-Pr)、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、異丁基、戊基和己基，其中R又以異丙基為特別優(yōu)選，并且以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子特別優(yōu)選以(R)-構(gòu)型存在。
在本發(fā)明的一個(gè)極其優(yōu)選的實(shí)施方式中，劑量單位含有(R)-2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯的游離堿(Fesoterodin游離堿)，且其純度為至少97重量％、優(yōu)選超過98重量％、特別優(yōu)選超過98.5重量％、極其優(yōu)選超過99重量％。
如果將藥物制劑設(shè)計(jì)成透皮給藥的形式，則透過患者皮膚的通透速率應(yīng)盡可能保持恒定，從而避免血漿中產(chǎn)生濃度變化。
因此，在貼附面積為50cm2、優(yōu)選最大40em2時(shí)，日劑量應(yīng)保持在透過人體皮膚的穩(wěn)態(tài)通量為超過6μg/cm2/h、優(yōu)選超過8μg/cm2/h、特別優(yōu)選超過10μg/cm2/h、極其優(yōu)選超過12μg/cm2/h的給藥水平上，其中通透速率是在體外人皮模型中根據(jù)Tanojo法測(cè)定的，即如在實(shí)施例3.2中所記載的那樣。
本發(fā)明還涉及到藥物組合物的制備。
本發(fā)明的高純度堿適合用于制備特別是用于治療失禁，極其優(yōu)選用于治療急迫性尿失禁以及用于治療排尿肌亢進(jìn)、膀胱亢進(jìn)，治療尿頻、夜尿癥或強(qiáng)迫性尿急的藥物組合物。
因此，本發(fā)明的一項(xiàng)主題在于通式I的游離堿用于制備藥物組合物的用途，優(yōu)選是用于透皮或透過粘膜給藥的藥物組合物， 式I其中的A表示氫或氘，R表示選自C1-6的烷基、C3-10的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)，且其各自還可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、氧、巰基或氘所取代，并且其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或這兩種構(gòu)型的混合物形式存在，并且該游離堿的純度為高于97重量％、優(yōu)選高于98重量％、特別優(yōu)選高于98.5重量％、極其優(yōu)選高于99重量％。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，使用其中R選自甲基、乙基、異丙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、異丁基、戊基和己基的通式I的化合物來制備上述藥物組合物，并且特別優(yōu)選R為異丙基且以“*”標(biāo)記的C原子特別優(yōu)選以(R)-構(gòu)型存在。
式I的高純度堿可用于制備諸如可用于口腔的藥物組合物，如噴霧劑、粘膜粘附性丸劑或速溶扁囊，如在WO 02/02085中所記載的那些。
其它優(yōu)選的通式I的堿的藥物組合物形式是透皮制劑，如膏劑、乳劑、洗劑、噴霧劑、糊劑、涂劑或含活性成分的貼劑。
其中，優(yōu)選將通式I的高純度堿用于制備能延緩?fù)钙せ蛲高^粘膜給藥的藥物組合物，為此目的就要優(yōu)選置入粘性或非粘性的聚合物基質(zhì)。
因此，本發(fā)明的主題還在于通式I的游離堿用于制備能透皮或透過粘膜給藥的藥物組合物的用途， 式I其中A表示氫或氘，R表示選自C1-6的烷基、C3-10的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)，且其各自還可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、氧、巰基或氘所取代，并且其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或這兩種構(gòu)型的混合物形式存在，并且該游離堿的純度為高于97重量％、優(yōu)選高于98重量％、特別優(yōu)選高于98.5重量％、極其優(yōu)選高于99重量％，其特征在于，化學(xué)式I的化合物存在于聚合物層中，優(yōu)選溶解或分散于自粘性的聚合物層。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，為制備上述的透皮藥物組合物而使用的通式I的化合物中，R選自甲基、乙基、異丙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、異丁基、戊基和己基，并且特別優(yōu)選為異丙基，同時(shí)其中以“*”標(biāo)記的C原子特別優(yōu)選以(R)-構(gòu)型存在。
優(yōu)選通式I的高純化合物以游離堿的形式存在，且其連有的鹽部分少于10重量％、特別優(yōu)選少于5％或3％、極其優(yōu)選少于1％。
WO 01/35957中公開的3-3-二苯丙胺衍生物，例如Fesoterodine的富馬酸鹽在透皮給藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)對(duì)于治療通透速率不夠的情況。哪怕再向含活性成分鹽的基質(zhì)中添加入載體分子，如硅酸鹽或殼聚糖，或者添加皮膚滲透增強(qiáng)劑，如油酸或PGML，也不會(huì)得到滿意的通透速率(表2)。
哪怕如WO 94/07486中所記載的那樣，在制備粘結(jié)基質(zhì)的同時(shí)通過添加硅酸鈣而使堿從相應(yīng)的鹽中原位釋放出來，仍然是不能獲得理想的透過人皮的通透速率(表2)，因?yàn)樵晦D(zhuǎn)化成游離堿的過程通常不完全，從而使得過多量的活性成分以質(zhì)子化形式存在于基質(zhì)中。
因此，在制備本發(fā)明藥具的過程中，應(yīng)該將通式I的化合物以已經(jīng)成為高純度游離堿的形式添加到聚合物基質(zhì)材料中。
表2
n.b.＝不確定；1＝向基質(zhì)中添加Fesoterodin作為游離堿；2＝比較例，通過使用Fesoterodin-富馬酸鹽來制得；3＝比較例，通過使用Fesoterodin-富馬酸鹽與作為滲透增強(qiáng)劑的油酸而制得；4＝比較例，通過基質(zhì)中堿從富馬酸鹽中原位釋放出來而制得；5＝比較例，通過使用Fesoterodin的二羥基代謝物(2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯酚)而制得；6PVAc＝聚醋酸乙烯酯。
圖2表明，如果TTS中(R)-Fesoterodine的高純度堿以15重量％的量混入到合適的SXS或EVA型粘結(jié)基質(zhì)中，則在用人皮進(jìn)行的體外試驗(yàn)中在對(duì)應(yīng)于貼覆面積為5-50cm2時(shí)，能獲得具有理想的治療日劑量的通透速率，即如以下所示(表3)表3 根據(jù)Tanojo(J.Control Rel.45(1997)41-47)所用的體外模型經(jīng)證明是非常出色的模型，其中所測(cè)得的體外通透速率與在各種臨床研究中所測(cè)得的體內(nèi)通透速率相關(guān)度非常好。從中得出，通過使用本發(fā)明的TTS，理想的每日治療活性成分通透速率可達(dá)到至少3mg，例如3-15mg，優(yōu)選4-12mg或6-12mg。
從丙烯酸酯和硅酮基基質(zhì)中也能得到堪相比較的透過哺乳動(dòng)物皮膚的Fesoterodin(高純度游離堿)體外通透速率(圖3，表2)。
因此在一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及到通式I的游離堿用于制備用于透皮給藥的藥物組合物的用途， 式I其中的A表示氫或氘，R表示選自C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)，且其各自還可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、氧、巰基或氘所取代，并且其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或這兩種構(gòu)型的混合物形式存在，并且該游離堿的純度為高于97重量％、優(yōu)選高于98重量％、特別優(yōu)選高于98.5重量％、極其優(yōu)選高于99重量％，其特征在于，將通式I的化合物混入到聚合物層，優(yōu)選是混入到自粘性的聚合物層中，并且所述藥物組合物能以0.5mg-20mg/天，優(yōu)選至少3mg/天，例如3-15mg/天，特別優(yōu)選4-12mg，極其優(yōu)選6-12mg的日劑量釋放出通式I的化合物來，使其透過哺乳動(dòng)物的皮膚，特別是透過人皮。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，為制備上述藥劑而使用的通式I的化合物中，R選自甲基、乙基、異丙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、異丁基、戊基和己基，并且特別優(yōu)選為異丙基，同時(shí)其中以“*”標(biāo)記的C原子特別優(yōu)選以(R)-構(gòu)型存在。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物組合物中含有Fesoterodin作為活性成分。
因此在一特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及通式I的高純化合物用于制備藥物組合物的用途，其中的藥物組合物(a)包括其中含有Fesoterodin的高純度堿的自粘性聚合物層和(b)Fesoterodin的高純度堿能以0.5-20mg/天，優(yōu)選至少3mg/天，例如3-15mg/天，特別優(yōu)選4-12mg/天的通透速率釋放透過人體皮膚。
如圖2所示，在經(jīng)過第一個(gè)涌出期后，活性成分能在至少24小時(shí)內(nèi)基本上保持恒定地從這些藥物組合物中釋放出。
因此在另一特別的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及通式I，例如Fesoterodin的高純度化合物在制備藥物組合物中的用途，且其中的藥物組合物在經(jīng)歷初期的涌出期之后能在至少24小時(shí)、優(yōu)選36或48h內(nèi)以恒定的通透速率釋放出通式I的溶液。
術(shù)語“穩(wěn)態(tài)”在本專利申請(qǐng)中應(yīng)理解為一種動(dòng)態(tài)平衡，這種平衡在將本發(fā)明的藥具進(jìn)行第一次貼覆后并經(jīng)歷了初始的滯后期之后能進(jìn)行自我調(diào)節(jié)。
術(shù)語“穩(wěn)態(tài)通透速率”指的是在經(jīng)歷了初始的滯后期之后能自行調(diào)節(jié)的通透速率。
術(shù)語“恒定通透速率”在本專利申請(qǐng)中是指一種穩(wěn)態(tài)通透速率，且此時(shí)的通式I的化合物能以平均通透速率透過人皮，該平均通透速率具有一個(gè)關(guān)于時(shí)間的最大30％、優(yōu)選最大為20％的個(gè)體變量CV，而CV可根據(jù)方程CV＝(sdx)×100％確定(參見“Parameters forCompartment-free Pharmacokinetics”中的Cawello(ED)算式，Shaker出版社，亞琛，1999，112頁(yè))。以日劑量的平均通透速率24(mg/小時(shí))且CV為30％來確定給藥的日劑量。對(duì)于技術(shù)人員來說顯而易見地，在將藥具第一次貼覆后且經(jīng)歷了初始的涌出期(“滯后期”)之后即能自行調(diào)節(jié)出恒定通透速率。因此，在計(jì)算恒定通透速率時(shí)不能計(jì)及滯后期。
術(shù)語“透過人皮的通透速率”在本專利申請(qǐng)中如無其他說明均是指如實(shí)施例3.2中所述的，在根據(jù)Tanojo體外人皮模型中測(cè)得的通透速率。
優(yōu)選的聚合物基質(zhì)是自粘性的EVA、SXS、硅酮或丙烯酸酯型的聚合物基質(zhì)，他們的性質(zhì)和制備過程將在以下詳細(xì)論述。
硅酮粘結(jié)劑優(yōu)選的硅酮粘結(jié)劑是耐胺、壓敏的聚有機(jī)硅氧烷粘結(jié)劑。
在絕大多數(shù)情況下，硅酮粘結(jié)劑即為聚二甲基硅氧烷，但是原則上也可以用其它有機(jī)基團(tuán)來代替甲基，比如乙基或苯基。通常，耐胺的硅酮粘結(jié)劑的特征在于，其不含有或只含有很少量的游離硅醇官能團(tuán)，因?yàn)镾i-OH基團(tuán)會(huì)被烷基化。這些粘結(jié)劑記載在EP180377中。特別優(yōu)選的粘結(jié)劑是硅酮樹脂和聚有機(jī)硅氧烷的縮合物或混合物，如記載在US RE 35474中的那些。
合適的粘結(jié)劑為，比如，從Dow Corning購(gòu)得的所謂Bio-PSA粘結(jié)劑。特別合適的是粘結(jié)劑Bio PSA Q7-4301和Q7-4201以特別優(yōu)選的40∶60至60∶40的比例混合而成的混合物。
基于硅酮粘結(jié)劑的貼劑基質(zhì)主要是基于溶劑法來加工處理的。為此，需要在第一步中制備由粘結(jié)劑和活性成分在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物中形成的溶液。然后在第二步中涂抹該溶液并對(duì)其層壓，接著去除溶劑。這種方法記載在比如WO 99/49852中。
另一種可棄用有機(jī)溶劑的替代方法是熱熔法。在該方法中，將聚合物或粘結(jié)劑在70至200℃之間、優(yōu)選90至160℃之間、極其優(yōu)選在100至150℃之間的溫度下熔融，并將活性成分混入到均化的基質(zhì)熔體中。短暫的攪拌均勻后，再次將含活性成分的粘結(jié)劑基質(zhì)冷卻，從而使活性成分通常接受小于5分鐘，理想情況下甚至小于4、3、2甚或小于1分鐘的熱負(fù)荷。然后，活性成分就存在于凝固的聚合物熔體中了。在該過程中要基本上保護(hù)活性成分不受苛刻的環(huán)境影響(光、氧)。
相對(duì)于基于溶劑的方法，該方法的優(yōu)點(diǎn)在于，通式I的高純度堿不會(huì)受到溶劑的影響，而是可立即被添加到熱的熔體中，并且在熔體中通過短暫的混合均化活性成分就能穩(wěn)定地存在于冷卻的聚合物基質(zhì)中。熱熔法優(yōu)選在擠出機(jī)，比如雙軸擠出機(jī)中進(jìn)行，如WO 99/48493中所述。
在上述的加工溫度下，硅酮粘結(jié)劑通常會(huì)很粘，即其具有超過150Pa.S的動(dòng)態(tài)粘度。在專利文獻(xiàn)中記載了各種不同的方法來通過混入合適的添加劑(軟化劑)而使硅酮粘結(jié)劑的粘度具有熱熔能力。這種用于硅酮的軟化劑的例子是如EP 835136中所記載的甘油單月桂酸酯或醋酸月桂酯，如EP 360467中所記載的具有式R-C(O)-OR’的蠟，如EP 524775中所記載的烷基甲基硅氧烷，如EP 663431中所記載的硅氧烷化的聚醚蠟或是如US RE 36754中所記載的有機(jī)蠟。
通常以相對(duì)于具熱熔能力的粘結(jié)劑混合物的全體混合物來說1-30重量％的量將軟化劑添加到硅酮粘結(jié)劑中。優(yōu)選的軟化劑是如在USRE 36754中記載的有機(jī)蠟，比如地蠟、白地蠟、石蠟、坎臺(tái)里蠟、棕櫚蠟、蜂蠟或這些蠟的混合物，其中極其優(yōu)選的又是地蠟和白地蠟。
預(yù)制的具熱熔能力的硅酮粘結(jié)劑，特別是由硅酮粘結(jié)劑與白地蠟或地蠟組成的混合物，可以從Dow Corning，密歇根購(gòu)得。如果添加10重量％的白地蠟到硅酮粘結(jié)劑中去，則在150℃的加工溫度下，所得粘結(jié)劑混合物的動(dòng)態(tài)粘度能從超過150Pa.s降低到50Pa.s以下。這種硅酮基的粘結(jié)劑混合物可以在70℃至200℃，特別是在100℃至150℃之間的溫度范圍很好地用熱熔法進(jìn)行加工。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，具熱熔能力的硅酮粘結(jié)劑特別能適于透皮給藥具通式I的化合物。
因此本發(fā)明的主題還在于一種用于透皮給藥具通式I的化合物的藥具，
式I其中的A表示氫或氘，R表示選自C1-6的烷基、C3-10的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)，且其各自還可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、氧、巰基或氘所取代，并且其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或這兩種構(gòu)型的混合物形式存在，其特征在于，將純度為高于97重量％、優(yōu)選高于98重量％、特別優(yōu)選高于98.5重量％、極其優(yōu)選高于99重量％的游離堿形式的具通式I的化合物混入到自粘性的聚合物層(粘結(jié)層)中去，且其中的粘結(jié)基質(zhì)包含有耐胺的硅酮。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，粘結(jié)基質(zhì)所基于的具熱熔能力的混合物由硅酮基的粘結(jié)劑和至少一種軟化劑，如地蠟構(gòu)成。優(yōu)選在本發(fā)明的硅酮基的基質(zhì)中混入作為活性成分的Fesoterodin的高純度游離堿。
術(shù)語“具熱熔能力”在此應(yīng)理解為在常用的熱熔法加工溫度，例如160℃下，粘結(jié)劑應(yīng)具有至多150、優(yōu)選至多120Pa.s的動(dòng)態(tài)粘度。
本發(fā)明的另一方面在于一種用于透皮給藥具通式I的化合物且其中含有粘結(jié)基質(zhì)的藥物組合，該粘結(jié)基質(zhì)中包含(a)50-99重量％的粘結(jié)劑混合物，其由以下組成(i)70-99重量％的耐胺硅酮粘結(jié)劑(ii)1-30重量％、優(yōu)選3-15重量％的合適的軟化劑，優(yōu)選為特別優(yōu)選自地蠟、白地蠟、石蠟、坎臺(tái)里蠟、棕櫚蠟、蜂蠟或這些蠟的混合物的有機(jī)蠟，其中又以地蠟和白地蠟為極其優(yōu)選(b)1-40重量％的通式I的化合物，其以高純度游離堿的形式混入基質(zhì)中。
硅酮粘結(jié)劑是可商購(gòu)得的，例如從Dow Corning公司購(gòu)得的Bio-PSA Q7-4300或Bio-PSA Q7-4200。由PSA 7-4300與有機(jī)蠟如地蠟或白地蠟的混合物構(gòu)成的具熱熔能力的硅酮粘結(jié)劑同樣也可從DowCorning公司購(gòu)得。
圖3/4顯示了透過鼠皮的體外通量，該通量是通過使用以熱熔法制得的基于硅酮的貼劑而得到的，且所述貼劑中含有地蠟作為粘結(jié)基質(zhì)的軟化劑，并在粘結(jié)基質(zhì)中含F(xiàn)esoterodin的高純度游離堿。
EVA粘結(jié)劑EVA粘結(jié)劑是基于乙烯醋酸乙烯酯共聚物的具熱溶能力的粘結(jié)劑(“EVA-粘結(jié)劑”)。這類EVA粘結(jié)劑記載在比如US 4144317中。EVA粘結(jié)劑的特征在于具有很好的粘結(jié)性能，生產(chǎn)簡(jiǎn)便且易于加工以及良好的皮膚相容性。EVA粘結(jié)劑可從，比如Beardow Adams(13/BA)購(gòu)得。
對(duì)于以熱熔法進(jìn)行加工，原則上那些在有關(guān)硅酮的介紹中所述的內(nèi)容也同樣適用，并且其中通常不必向EVA粘結(jié)劑中添加入軟化劑。
因此本發(fā)明主題在于用于透皮給藥具有式I的化合物的藥具， 式I其中的A表示氫或氘，R表示選自C1-6的烷基、C3-10的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)，且其各自還可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、氧、巰基或氘所取代，并且其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或這兩種構(gòu)型的混合物形式存在，其特征在于，游離堿形式的具通式I的化合物以高于97重量％、優(yōu)選高于98重量％、特別優(yōu)選高于98.5重量％、極其優(yōu)選高于99重量％的純度混入到其中的粘結(jié)基質(zhì)含有EVA型粘結(jié)劑的自粘性聚合物層(粘結(jié)基質(zhì))中去。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，EVA基的粘結(jié)基質(zhì)以熱熔法制備。優(yōu)選在本發(fā)明的基于EVA的基質(zhì)中混入Fesoterodin的高純度游離堿作為活性成分。
圖2和3顯示了透過人皮或鼠皮的體外通透速率，其是通過使用一種以熱熔法制得的且在粘結(jié)基質(zhì)中含有Fesoterodin的高純度游離堿的EVA基貼劑而得到的。
SxS粘結(jié)劑SxS粘結(jié)劑可以基于溶劑生產(chǎn)法和熱熔法進(jìn)行加工。在本專利申請(qǐng)中，術(shù)語“SxS粘結(jié)劑”應(yīng)理解為是基于苯乙烯嵌段共聚物的粘結(jié)劑，該共聚物中端部上是非彈性的苯乙烯嵌段而在中間則是彈性嵌段。該彈性嵌段可由，比如聚乙烯丁烯、聚乙烯丙烯、聚丁二烯、聚異丁烯或聚異丙烯構(gòu)成。
合適的SxS粘結(jié)劑記載在比如US 5559165或US 5527536中，且其特征在于有著良好的粘結(jié)性，制備和加工簡(jiǎn)單以及有著很好的皮膚相容性。
SxS粘結(jié)劑既可商購(gòu)得(比如以Duro Tak 378-3500從NationalStarch&Chemical處購(gòu)得)，也可以利用熱熔擠出機(jī)設(shè)備在生產(chǎn)含活性成分的貼劑過程中自行制得。
為此，可以比如從各個(gè)計(jì)量添加位置處將相應(yīng)量(至少以下組分)的含脂族和/或芳族樹脂(例如Keyser Mackay Regalite R1090或Regalite R1010或Regalite R1100)和油(例如Shell Ondina 933或Ondina 941)的苯乙烯嵌段共聚物(例如Shell Kraton GX1657或KratonD-1107CU)計(jì)量添加到擠出機(jī)中去，在那里進(jìn)行混合和熔融。在接下來的步驟中再在擠出機(jī)中將活性成分計(jì)量加入到如此制得的粘結(jié)劑中去并將物料層壓到膜上。典型的示例性的重量比聚合物∶樹脂∶油為，比如100∶120∶20或100∶200∶50。通過變化用量比，可以調(diào)節(jié)SxS粘結(jié)劑的性質(zhì)使其均與TTS的理想性質(zhì)(粘結(jié)力、最小冷塑變形、粘結(jié)持久性、活性成分的釋放特性等)相適應(yīng)。
因此，本發(fā)明的主題還在于一種用于透皮給藥具有式I的化合物的藥具，
式I其中的A表示氫或氘，R表示選自C1-6的烷基、C3-10的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)，且其各自還可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、氧、巰基或氘所取代，并且其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或這兩種構(gòu)型的混合物形式存在，其特征在于，將純度為高于98重量％、優(yōu)選高于97重量％、特別優(yōu)選高于98重量％、特別優(yōu)選高于98.5重量％、極其優(yōu)選高于99重量％的游離堿形式的具通式I的化合物混入到自粘性的聚合物層(粘結(jié)基質(zhì))中去，且其中的粘結(jié)基質(zhì)包含有基于SXS的粘結(jié)劑。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于SXS的粘結(jié)基質(zhì)是以熱熔法制備的。優(yōu)選在本發(fā)明的基于SXS的基質(zhì)中混入Fesoterodin的高純度游離堿作為活性成分。
圖2和3顯示了透過人皮或鼠皮的通透速率，該通透速率值是通過使用以熱熔法制得的且其中混入有Fesoterodin的高純度游離堿的基于SxS的貼劑而得到的。
由于SxS粘結(jié)劑的氧化作用，優(yōu)選向基于SxS的粘結(jié)基質(zhì)中添加入抗氧化劑?？缮藤?gòu)得的合適的抗氧化劑的例子是IrganoxR(CIBA)。
丙烯酸酯粘結(jié)劑聚丙烯酸酯可通過(甲基)丙烯酸衍生物的自由基聚合反應(yīng)而制得，其中還可使用其他合適的化合物，比如醋酸乙烯酯作為其他單體。術(shù)語“聚丙烯酸酯”在本專利申請(qǐng)中包括那些具有基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸單元的聚合物以及共聚物和它們的混合物。
原則上，通過挑選合適的單體可以對(duì)最終所制得的粘結(jié)劑進(jìn)行設(shè)計(jì)，使其具有特殊的性質(zhì)，即良好的活性成分溶解容量，活性成分在基體中理想的活動(dòng)性以及理想的透過皮膚的遷移速率。遷移速率實(shí)際上受到分布系數(shù)和活性成分透過皮膚的再吸收性的限制。
聚丙烯酸酯型的壓敏粘結(jié)劑可以是以在有機(jī)溶劑中形成溶液的形式存在的，至少一種丙烯酸和/或甲基丙烯酸衍生物的均聚物和/或共聚物。聚丙烯酸酯型的粘結(jié)劑可以是交聯(lián)或非交聯(lián)的。交聯(lián)的試劑會(huì)通過反應(yīng)性基團(tuán)而將聚合物鏈連接起來。如此就增大了粘結(jié)劑的內(nèi)聚力。
優(yōu)選聚丙烯酸酯型的聚合物粘結(jié)劑至少由以下單體構(gòu)成丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸己酯、2-乙基己基酰胺丙烯酸酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸烯丙酯。
優(yōu)選的丙烯酸酯型聚合物粘結(jié)劑是可交聯(lián)的粘結(jié)劑，其可從以下單體的組合聚合而來丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸丁酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸烯丙酯，丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/二乙烯基苯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/甲基丙烯酸烯丙酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸2-羥乙酯，丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/甲基丙烯酸2-羥乙酯，丙烯酸2-乙基己酯/富馬酸二乙酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/馬來酸二乙酯/丙烯酸2-羥乙酯。
值得一提的優(yōu)選可作為可交聯(lián)試劑的是下列化合物二苯基甲烷-4-二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯、乙酰丙酮絡(luò)鈦、乙酰丙酮絡(luò)鋁、乙酰丙酮絡(luò)鐵、乙酰丙酮絡(luò)鋅、乙酰丙酮絡(luò)鎂、乙酰丙酮絡(luò)鋯、2-乙基-1，3-己二醇鈦酸酯、四異辛基鈦酸酯、四壬基鈦酸酯、多官能的丙烯-亞胺-衍生物、蜜胺-甲醛樹脂的醚衍生物、高甲基化的聚氨酯樹脂、亞氨基-蜜胺樹脂。
非交聯(lián)的粘結(jié)劑可優(yōu)選由以下單體的組合聚合而來丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯，丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸烯丙酯，
丙烯酸2-乙基己酯/N-N-丁基丙烯酸酯/甲基丙烯酸烯丙酯，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/二乙烯基苯，丙烯酸2-乙基己酯/富馬酸二乙酯/丙烯酸烯丙酯，丙烯酸2-乙基己酯/馬來酸二乙酯/丙烯酸烯丙酯，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酰胺/醋酸乙烯酯/丙烯酸烯丙酯，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸異丁酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸烯丙酯。
此外，也可使用一些水分散體(分散體型)形式的粘結(jié)劑。使用這種分散體型粘結(jié)劑的優(yōu)點(diǎn)在于，在涂覆和干燥過程中不會(huì)有可燃的或有毒的溶劑揮發(fā)出來。
分散體型的粘結(jié)劑可優(yōu)選從以下單體的組合聚合而得N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸異丁酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/2-羥乙基丙烯酸酯，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/丙烯酰胺，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸2-羥乙酯，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸烯丙酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/二乙烯基苯。
適用于本發(fā)明的聚丙烯酸酯可通過多價(jià)金屬離子來進(jìn)行交聯(lián)，從而改善粘結(jié)劑的物理性質(zhì)或使其適應(yīng)于特殊場(chǎng)合。金屬離子通常以可溶于有機(jī)溶劑中的金屬螯合物的形式使用。特別合適的交聯(lián)劑是乙酰丙酮絡(luò)鋁和乙酰丙酮絡(luò)鈦。
如果根據(jù)本發(fā)明，使用的粘結(jié)劑是聚丙烯酸酯粘結(jié)劑，則溶解能力通常取決于粘結(jié)劑中游離官能團(tuán)的種類和用量。
最為優(yōu)選用在本發(fā)明的藥具中的粘結(jié)劑是具有極性基團(tuán)、特別是具有游離羥基的聚丙烯酸酯。這種粘結(jié)劑的例子是使用極性單體如丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸或甲基丙烯酸，且以約1-10重量％(w/w)、優(yōu)選3-8％(w/w)、極其優(yōu)選4-6％(w/w)的量而制得的聚丙烯酸酯。這種粘結(jié)劑可商購(gòu)得，其商品名為Duro-Tak(NationalStarch&Chemicals；漢堡)。
極其優(yōu)選用于本發(fā)明的藥具中的是其中丙烯酸羥乙酯和/或甲基丙烯酸羥乙酯單體在聚合過程中以3-8％(w/w)的量、特別優(yōu)選4-6％(w/w)的量混入的聚丙烯酸酯型粘結(jié)劑。
這種粘結(jié)劑可以以如US專利5498418中所述的常規(guī)方法制得即通過自由基聚合反應(yīng)可制得粘結(jié)劑。第一步中首先要制備由21至40重量％的醋酸乙烯酯、55至70重量％的丙烯酸C2-8的烷基酯和3至10重量％的丙烯酸C2-4的羥基丙烯酯組成的100重量％的單體混合物于有機(jī)溶劑中形成的溶液。
第二步中，向有機(jī)溶劑中混入傳統(tǒng)的交聯(lián)劑和——任選的——以為使用透皮給藥藥具(貼劑)而所需特性加入活性成分，并且如果需要可溶于有機(jī)溶劑中。
最后，在第三步中，在額外的階段來使特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物所形成的混合物進(jìn)行交聯(lián)，同時(shí)加熱和去除有機(jī)溶劑或所用的溶劑混合物。以特殊方法通過依次地和附加地交聯(lián)特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物的過程而“嵌入”所得的活性成分。
另一替代方案是可在沒有活性成分存在的條件下聚合和交聯(lián)丙烯酸酯-醋酸乙烯酯。然后在使用丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物進(jìn)行生產(chǎn)貼劑時(shí)再首次將活性成分添加進(jìn)去。丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物具有20℃時(shí)3.0至4.2的相對(duì)粘度。
除了醋酸乙烯酯外，單體混合物中還優(yōu)選含有丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸羥乙酯。接著，優(yōu)選使用相對(duì)于共聚物重量?jī)?yōu)選為0.3至3重量％的，且由聚丁基-鈦酸酯和/或鈦-乙酰丙酮絡(luò)合物組成鈦-酸-酯來交聯(lián)特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物。
用于制備本發(fā)明所述的TTS的過程包含如下步驟第一步制備共聚物的溶液，且該溶液中含有任選的以為使用TTS而所需的量加入的活性成分以及傳統(tǒng)的交聯(lián)劑或它們的混合物，并且其中的共聚物是通過由21至40重量％的醋酸乙烯酯、55至70重量％的丙烯酸-C2-8烷基酯和1至10重量％的丙烯酸-C2-4的羥烷基酯組成的單體混合物的自由基聚合反應(yīng)而制得的，然后將上述溶液以所需的層厚度涂覆到TTS的保護(hù)膜上，并通過加熱去除溶劑或溶劑混合物，而這會(huì)起到額外的交聯(lián)特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物的作用。
該過程的一種實(shí)施方式的特征在于，在起始時(shí)即將丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物以及任選的活性成分和可交聯(lián)的試劑溶于含有20至40重量％乙醇或乙醇-甲醇混合物的溶劑中，并且固體組分的比例由40至60重量％的特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物、可交聯(lián)的試劑和活性成分組成的混合物構(gòu)成。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，在丙烯酸酯進(jìn)行了交聯(lián)后再將活性成分加入到分散液中，然后在攪拌均勻后再將其涂覆到保護(hù)膜上去。
制備這種丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘結(jié)劑的特殊實(shí)施例可參考公開于US-A-5498418，第2欄61行至第3欄10行中的內(nèi)容。
用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的粘結(jié)劑是可商購(gòu)得的粘結(jié)劑Duro-Tak387-2287和Duro-Tak(3)87-4287(National Starch&Chemicals；漢堡)。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，要在合適的溶劑中將Duro-Tak粘結(jié)劑與理想量的活性成分相混，然后將所得的均勻分散體涂刷到理想的厚度。最后，在較高溫度(50-70℃)下去除溶劑或溶劑混合物。
因此本發(fā)明的主題還在于一種用于透皮給藥具有式I的化合物的藥具 式I其中的A表示氫或氘，R表示選自C1-6的烷基、C3-10的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)，且其各自還可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、氧、巰基或氘所取代，并且其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或這兩種構(gòu)型的混合物形式存在，其特征在于，將純度為高于97重量％、優(yōu)選高于98重量％、特別優(yōu)選高于98.5重量％、極其優(yōu)選高于99重量％的游離堿形式的具通式I的化合物混入到聚合物層中，優(yōu)選混入到自粘性的聚合物層(粘結(jié)層)中去，且其中的聚合物層包含有至少一種丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯型的聚合物。
在根據(jù)本發(fā)明的基于丙烯酸酯的基質(zhì)中，優(yōu)選混入Fesoterodin的高純度游離堿作為活性成分。
圖3顯示了透過鼠皮的體外通透速率，該值是通過使用以熱熔法制得的基于丙烯酸酯的且其中混入有Fesoterodin的高純度游離堿的貼劑而得到的。
助劑和添加劑上述本發(fā)明透皮給藥藥具中的含活性成分的聚合物基質(zhì)可以含有其它助劑和添加劑。這些例子有緩沖劑、溶液分散劑、化學(xué)穩(wěn)定劑、抗氧化劑、其它延遲助劑以及皮膚滲透增強(qiáng)劑。
例如，可以添加皮膚滲透增強(qiáng)劑來增大透過皮膚的活性成分量，或是減小藥具的貼附面積。通用的滲透增強(qiáng)劑的非限制性例子有醇，特別是短鏈的醇如乙醇，脂肪醇如月桂醇，多元醇如甘油；酰胺，例如芳族酰胺如N，N-二乙基間甲苯酰胺；氨基酸；氮酮；油，例如薄荷醇或薄荷油；脂肪酸極其酯，如油酸、月桂酸、肉豆蔻酸異丙酯或甘油單月桂酸酯；大環(huán)化合物，如環(huán)十五烷酮；磷脂如卵磷脂；2-吡咯烷酮；亞砜，如二甲基亞砜。
由于通式I的游離堿具有很好的滲透性，因此優(yōu)選在本發(fā)明的實(shí)施方式中不必添加增強(qiáng)劑。
粘結(jié)基質(zhì)中還可添加入作為其它成分的親水成分，如親水聚合物。這種親水聚合物可以用作具有通式I的化合物的溶解介質(zhì)或結(jié)晶抑制劑，并有助于活性成分在粘結(jié)基質(zhì)中均勻分散。
適合用于本發(fā)明的TTS中的親水聚合物可以是，比如，選自多糖、取代多糖、聚環(huán)氧乙烷、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，含有合適軟化劑的PVP、聚乙二醇、聚丙二醇、聚丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮和(聚)醋酸乙烯酯的共聚物、乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物以及含有適當(dāng)軟化劑如甘油的聚乙烯醇。
優(yōu)選的親水聚合物是PVP、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、聚醋酸乙烯酯(PVAc)以及PVP與醋酸乙烯酯的共聚物。
親水聚合物可以以，比如相對(duì)于粘結(jié)層總重量的0.5-40重量％的份數(shù)添加到粘結(jié)層中。優(yōu)選添加2-25重量％、特別優(yōu)選2-15重量％或2-10重量％的親水聚合物。
特別適合用于熱熔法的是那些在低于170℃的溫度下，動(dòng)態(tài)熔融粘度最大為150Pa·s、優(yōu)選小于120Pa·s且極其優(yōu)選低于80Pa·s的那些親水聚合物。如果在所需加工溫度下親水聚合物的動(dòng)態(tài)粘度過小，則必須任選地事先添加入合適的軟化劑，如甘油。
還可特別有利地將上述親水聚合物添加在非常疏水的粘結(jié)基質(zhì)中，例如硅酮基質(zhì)、聚異丁烯基質(zhì)或SXS基質(zhì)。
如WO 01/35957中所述，3，3-二苯丙胺單酯的游離堿含量易于下降，例如由于水解和酯交換反應(yīng)而造成的?，F(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用親水組分可以使3，3-二苯丙胺單酯在基質(zhì)中顯著穩(wěn)定。
例如，F(xiàn)esoterodin的游離堿以油的形式于5℃下存放6個(gè)月后會(huì)有約3-4％分解掉，然而發(fā)現(xiàn)如果將Fesoterodin混入其中含有極性組分的基質(zhì)中，則根本不會(huì)發(fā)生含量的下降或只會(huì)發(fā)生在實(shí)際上很小的程度內(nèi)。
這種能穩(wěn)定具有通式I的單酯的基質(zhì)有，例如那些其中含有聚丙烯酸酯，特別是帶有極性基團(tuán)的聚丙烯酸酯，EVA或硅酮粘結(jié)劑和親水聚合物如PVP或PEO的混合物的基質(zhì)(表4)。
表4存放時(shí)各種基質(zhì)中的Fesoterodin的穩(wěn)定化情況
1穩(wěn)定因子是通過作為原料(油)存放時(shí)的Fesoterodin堿含量的平均月下降值除以在基質(zhì)中存放時(shí)的含量的平均月下降值來確定；2直至6個(gè)月的測(cè)量時(shí)期結(jié)束；3Cer＝白地蠟如表4所示，如果將Fesoterodin混入到由EVA粘結(jié)劑、聚丙烯酸酯粘結(jié)劑或硅酮粘結(jié)劑與親水聚合物如PEO或PVP的混合物組成的基質(zhì)中，則就能明顯地穩(wěn)定Fesoterodin，也即這種效果并不取決于制備方法(熱熔法或溶劑法)。
因此，本發(fā)明的實(shí)施方式中還涉及到一種基質(zhì)或藥物制劑或藥物藥具，且其中游離堿形式的通式I的化合物所經(jīng)歷的含量值下降過程，要慢于在相同條件下不將游離堿混入到聚合物中而作為油存放時(shí)含量值下降過程。因此，優(yōu)選的實(shí)施方式應(yīng)該是相比于作為游離堿存放時(shí)的情況，在5℃和/或25℃下3，3-二苯丙胺單酯能獲得至少2倍、3倍、7倍或10倍的穩(wěn)定性。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的藥物制劑或藥具是那些位于聚合物層中的游離堿中具有通式I的化合物的含量在經(jīng)過4℃儲(chǔ)存6個(gè)月之后下降幅度小于3％，優(yōu)選小于2％或1％，并且在經(jīng)過25℃和60％空氣濕度的條件下儲(chǔ)存3個(gè)月后下降幅度小于10％，優(yōu)選小于5％，特別優(yōu)選小于3％或1.5％。
優(yōu)選的基質(zhì)含有50-95重量％的粘結(jié)劑，且該粘結(jié)劑選自如下幾組-丙烯酸酯粘結(jié)劑及其共聚物，特別是具有極性基團(tuán)的丙烯酸酯粘結(jié)劑，比如含有游離羥基，-EVA粘結(jié)劑，-硅酮粘結(jié)劑，且其中含有2-25重量％、優(yōu)選2-10重量％的特別是選自PEO、PVP或PVAc的親水聚合物，-SXS粘結(jié)劑或PIB粘結(jié)劑，且其中含有2-25重量％、優(yōu)選2-10重量％的親水聚合物，-親水粘結(jié)劑(例如極性聚丙烯酸酯)與疏水粘結(jié)劑(例如硅酮粘結(jié)劑、SXS粘結(jié)劑或PIB粘結(jié)劑)的混合物。
極其優(yōu)選的用于制備本發(fā)明的基質(zhì)的粘結(jié)劑是聚丙烯酸酯，特別是含有極性基團(tuán)的聚丙烯酸酯。這種基質(zhì)既具有卓越的Fesoterodin釋放性又具有出色的對(duì)于3，3-二苯丙胺單酯的穩(wěn)定性。
患者所能接受的TTS尺寸從一般經(jīng)驗(yàn)的基面至最大約50cm2。一般而言，TTS的尺寸大小為不超過40cm2，優(yōu)選在5至35cm2之間，極其優(yōu)選在10至30cm2之間。
TTS的基質(zhì)重量一般可在30至300g/m2之間變化，其中優(yōu)選基質(zhì)的重量為40-200g/m2，特別優(yōu)選為40-150g/m2。
活性成分的載有量取決于各基質(zhì)對(duì)于活性成分的吸收/釋放容量以及制備方法。
通常，活性成分的承載率比較理想的是以含活性成分的基質(zhì)的總重量計(jì)，在5至約40重量％之間，并且其中為了制備1-3天的TTS，優(yōu)選較低的在7至30重量％之間的最大承載率，特別優(yōu)選在8至20重量％之間。如果要制備能七天內(nèi)給藥具有通式I的化合物的藥物組合物，則可以選用相對(duì)較高的比如15-14重量％的活性成分濃度。
由此得到的活性成分載有量(mg/cm2基質(zhì)面積)為0.1-12，優(yōu)選0.25-7.5，特別優(yōu)選為0.3至4，極其優(yōu)選為0.6-2.5。如果是作為7天用的藥具，則載有量?jī)?yōu)選為至少2mg/m2。
本發(fā)明的另一主題在于一種通過給藥一種作為游離堿的具通式I且具有如本文所述純度的化合物，來預(yù)防和/或治療失禁、排尿肌亢進(jìn)、膀胱亢進(jìn)、尿頻、夜尿癥或強(qiáng)迫性尿急的方法，并且是用于哺乳動(dòng)物，特別是需要預(yù)防或治療上述疾病的人。
以下實(shí)施例用于進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1.Fesoterodin的高純度游離堿的制備A.Fesoterodin堿(參見圖1的B，R＝i-Pr)的制備在攪拌且置于冰浴中冷卻的條件下，在約10分鐘內(nèi)，向已冷卻到-3℃的59.8g(175.1mol)(R)-2-[3-(二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯酚(參見圖1的A)于750ml二氯甲烷溶液中形成的溶液中，滴加入18.6g異丁酰氯于250ml二氯甲烷中形成的溶液。約5分鐘后析出白色物質(zhì)。在攪拌且置于冰浴中冷卻的條件下，在5分鐘內(nèi)向其中滴加17.7g三乙胺于250ml二氯甲烷中形成的溶液。然后，對(duì)于所得物料相繼分別以250ml的水、250ml的約5％的NaHCO3水溶液和250ml水洗滌一次。經(jīng)由Na2SO4干燥過的二氯甲烷提取物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至重量恒定，其中殘留下淡黃色粘稠的油。
粗制產(chǎn)率63.7g(88.5％)。
該實(shí)施例中，HPLC中的B的純度在94.1％。B的一般的范圍在90.5％-94.4％。在高真空精餾試驗(yàn)中出現(xiàn)了生成A和C的分解現(xiàn)象。
B.Fesoterodin的富馬酸鹽(E；圖1R＝i-Pr，X＝富馬酸氫根)的制備在加熱條件下向41.87g(102mmol)的(R)-2-(3-二異丙胺基-1-苯丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯(B)于90ml的2-丁酮中形成的溶液中加入富馬酸(11.81g，102mmol)。在酸溶解之后，在攪拌條件下緩緩加入環(huán)己烷(20-30ml)直至出現(xiàn)渾濁。首先將無色均勻的物料置于室溫下18個(gè)小時(shí)，然后在0℃下再放置若干小時(shí)。抽濾其中沉淀析出的無色晶體，利用少量環(huán)己烷/2-丁酮(90∶10，體積％)對(duì)其洗滌并在真空中于30℃下進(jìn)行干燥。
產(chǎn)率44.6g(83.1％的理論值)的以無色小片形式的(R)-2-(3-二異丙胺基-1-苯丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯的富馬酸氫-鹽(E)。
熔點(diǎn)98.8℃，從相同溶劑混合物中進(jìn)行第二次結(jié)晶后得到的產(chǎn)品具有103℃的熔點(diǎn)。D20＝+6.0(c＝1.0，乙醇)；-19.3(c＝1.0，乙腈)。
1H-NMR(CDCl3)對(duì)于CH＝富馬酸氫根的陰離子，尤其是6.84ppm。
13C-NMR(CDCl3)對(duì)于富馬酸氫根陰離子的烯烴和羰基烴，尤其是135.58ppm和170.56ppm。
該實(shí)施例中E的純度為99.2％(以HPLC測(cè)定)。
C.Fesoterodin高純度堿的制備(B圖1；R＝i-Pr)在攪拌條件下向250g(0.474mol)的結(jié)晶(R)-2-[3-(二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)-苯基-2-甲基丙酸酯-富馬酸鹽(E)中加入1l水，并加熱到30℃。在約30分鐘后出現(xiàn)幾乎澄清的溶液。在攪拌下，在約10分鐘之內(nèi)向冷卻至室溫的溶液中逐份加入96.0g的碳酸氫鈉。然后向幾乎澄清的Fesoterodin-碳酸氫鹽的無色水溶液中加入1l二氯甲烷。在室溫下攪拌一段時(shí)間(強(qiáng)烈釋放CO2)后分離二氯甲烷相，然后相繼地分別以0.2升5％的碳酸氫鈉水溶液和0.2l的水洗滌。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將經(jīng)過濾的澄清無色二氯甲烷相在約40℃的浴溫下濃縮至重量恒定，該過程中，在最后要施加隔膜泵抽成真空(極限真空5mbar)。其中殘留有以幾乎無色的粘稠油形式存在的(R)-2-(3-二異丙胺基-1-苯丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯(B)。
產(chǎn)率180.6g(92.6％)[α]D20＝+5.9(c＝1.0，乙醇)；-6.7(c＝1.0，乙腈)NMR(CDCl3)19.01，19.95，20.59，21.12，34.28，36.89，41，88，42.32，43.90，48.78，64.68，122.57，125.59，126.16，126.86，127.96，128.54，136.88，138.82，143.92，147.90，175.69(ppm)。
在該實(shí)施例中，HPLC中的純度值為99.0％。一般的純度值在98.7％至99.5％。
1H-和13C-NMR檢測(cè)不到富馬酸氫根陰離子的共振信號(hào)(參見E)優(yōu)選在昏暗環(huán)境下并于氬氣氛中且在-20℃下進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間存儲(chǔ)。
D.碳酸氫鹽(E；圖1R＝i-Pr，X＝碳酸氫鹽)的制備用蒸餾水覆蓋Fesoterodin(107.7mg，(R)-2-(3-二異丙胺基-1-苯丙基)-4-羥甲基苯基異丁酸酯，B)并在室溫下進(jìn)行攪拌。經(jīng)過兩天的攪拌之后，反應(yīng)物料就不再變化地保持呈兩相。在上層的水相中，薄層色譜法證實(shí)沒有有機(jī)材料存在(B或E)(硅膠，展開劑系統(tǒng)石油醚/丙酮/三乙胺，70/20/10體積％)。
在兩相的反應(yīng)物料中，在室溫下并在攪拌條件下導(dǎo)入微弱的二氧化碳?xì)怏w流。兩天后，下方的油相(Fesoterodin)已完全溶解并澄清地溶于水相中。
Fesoterodin的碳酸氫鹽的13C-NMR譜(δ-值)14.11，15.36，15.51，29.32，31.09，38.95，43.41，52.38，60.45，120.04，124.07，124.33，124.83，126.12，131.97，136.55，139.06，144.60，157.46(HCO3-)，175.75。
結(jié)果與通過將堿溶解在1M的鹽酸水溶液中而制得的Fesoterodin的鹽酸鹽的13C-NMR譜有著很好的一致性(δ-值)13.26，15.32，15.48，29.29，31.06，38.95，43.34，52.42，60.49，120.10，124.18，124.38，124.85，126.13，131.97，136.50，139.02，144.61，175.94。
2.TTS基質(zhì)的制備2.1.以熱熔法制備基于硅酮的基質(zhì)將硅酮粘結(jié)劑Bio-PSA7-4300(Dow Corning，Michigan)和5重量％的地蠟(從Dow Corning公司購(gòu)得)組成的基于硅酮的粘結(jié)混合物8.5g在150℃下加熱約20分鐘內(nèi)直至形成均勻熔體。然后添加入1.5g的Fesoterodine(高純度游離堿)，并在150℃下再保持5分鐘。接著手工將混合物混合均勻并層壓成預(yù)熱的膜(120℃，縫寬250μm)。為進(jìn)行釋放性測(cè)試要剪切成5cm2見方的小塊。
2.2.以溶劑法制備基于丙烯酸酯的基質(zhì)將1.5g高純度的Fesoterodin堿溶于二氯甲烷中，并向溶液中加入8.5g的Duro TakR387-2287(于醋酸乙酯中)。攪拌所得混合物，直至形成均勻分散液。然后將分散液涂刷到膜上(艾氏試驗(yàn)100μm，6mm/秒，干燥時(shí)間在50℃下30分鐘)。
2.3.以熱熔法制備基于SXS的基質(zhì)將100份的SIS(Draton D1107CU)，150份的Regalite R 1090，20份的Ondinal和1份的Irganox混合并加熱到140℃使其熔融。向每8.5g的熔體中加入1.5g的Fesoterodin(高純度游離堿)并再保持混合物在140℃下1-5分鐘。然后將混合物進(jìn)行機(jī)械混合均勻并層壓到預(yù)熱的膜上(120℃，250μm)。將其切割成理想尺寸的小塊。
2.4.以熱熔法制備基于EVA的基質(zhì)在160℃下加熱8.5g的EVA熱熔粘結(jié)劑約20分鐘直至得到均勻熔體。然后向其中添加1.5g或1.65g高純度的Fesoterodin堿，并手動(dòng)將混合物混合均勻。接著將混合物層壓到預(yù)熱(120℃)的冷輥上。切割成各5cm2大小(用于滲透性試驗(yàn))。
3.釋放性試驗(yàn)3.1.在鼠皮模型中確定活性成分的通量為了測(cè)定透過鼠皮的通量，就要取用厚度為約120至150μm的腹部和背部皮膚，將其至于水平擴(kuò)散池中。介質(zhì)磷酸鹽緩沖溶液(0.066摩爾)pH為6.2；32℃。
通過HPLC來確定活性成分的釋放情況。
3.2.在人皮模型中確定活性成分通量(a)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)際上根據(jù)在H.Tanojo等人的J.Control Rel.45(1997)41-47中所述方法來測(cè)定透過人皮的Fesoterodin通量，其中使用一種透析膜[Diachema透析膜，10.14型，從Dianorm，慕尼黑，DE公司購(gòu)得；由中性纖維素制得，排阻大小5000Da，厚度(干燥)25μm；根據(jù)生產(chǎn)商的規(guī)定進(jìn)行預(yù)處理]來代替硅酮膜。
從腹部取下一塊厚度約為250μm的人皮。并將面積為2.545cm2的TTS貼覆到人皮上相同面積處，其中使皮膚背離受體那一面置于硅酮膜上(圖1)。用作受體相的是PBS(0.066摩爾)且pH為6.2，溫度為32±0.5℃。試驗(yàn)進(jìn)行中是以5mL/h的通量經(jīng)歷72小時(shí)，其中每3小時(shí)取一次樣。在取樣時(shí)刻，以新鮮的且恒溫于32±0.5℃的介質(zhì)代替釋放介質(zhì)，并通過HPLC測(cè)量所釋放的Fesoterodin的量。
通透速率Q(t)的測(cè)定根據(jù)以下公式，以測(cè)量槽面積(0.552cm2)來進(jìn)行計(jì)算Q(t)＝μg/cm2＝Fesoterodin濃度受體體積/0.552cm2。
圖1 (b)活性成分釋放情況分析通過HPLC(Sule Spherisorb 5CN 25cm)并在以下條件下測(cè)定活性成分透過皮膚樣本的通量4體積份乙腈/6體積份H2O/0.1％體積份TFA；35℃，225nm，1ml通量4.分析確定活性成分的純度使用HPLC法來測(cè)定Fesoterodin的化學(xué)純度，該方法的基礎(chǔ)是在穩(wěn)態(tài)的倒相(reversed phase)上進(jìn)行分離并使用溶劑梯度進(jìn)行洗提。
材料(示例性)用于HPLC的乙腈，甲磺酸(＜99％，F(xiàn)luka)，水(經(jīng)凈化的，HPLC-質(zhì)量)，水泵510，柱式爐(水柱式加熱器模塊，35℃)，出樣機(jī)(Waters Wisp 717，注射體積20μL)，UV-檢測(cè)器(Shimatzu SPD10A)，柱(150×3.9mm，Symmetry Shield RP8，Waters PartNo.WAT200655)。
流動(dòng)相
含有0.05％甲磺酸的乙腈(v/v％)，成分A含有0.05％甲磺酸的水(v/v％)，成分B梯度變化過程時(shí)間(分)0.0含有15％的成分A和85％的成分B，15分鐘后為60％的A和40％的B，20分鐘后為15％的A和85％的B。通透速率1.2ml/Min。
A，B和C(圖1/4，R＝i-Pr)的參考溶液濃度為10-250μg/mL。如果濃度更高，則會(huì)出現(xiàn)峰值重疊的拖尾現(xiàn)象。
評(píng)價(jià)將所有峰值面積的(三次測(cè)定的)平均值累加并使其等于100％用以根據(jù)100％法進(jìn)行評(píng)價(jià)。各個(gè)峰值(％)的面積都以該值計(jì)。A，B和C的保留時(shí)間(分)為5.9，9.0和12.6。
5.分析剩余鹽含量的測(cè)定記錄Fesoterodin游離堿在溶劑CDCl3中的200MHz或500MHz1H-NMR譜，對(duì)特征的共振信號(hào)-基團(tuán)進(jìn)行電子積分，如δ＝6.97ppm(雙峰，芳族氫，H6，1H)，δ＝4.59ppm(單峰，HO-CH2，2H)，δ＝4.10ppm(三重峰，H1-丙基，1H)。
陰離子，例如富馬酸氫根的共振信號(hào)關(guān)系(δ＝6.84ppm，＝CH-，2H)表示了剩余鹽的份數(shù)(Mol％)。
權(quán)利要求
1.具有通式I的化合物， 式I其中的A表示氘或氫，R表示選自C1-6的烷基、C3-10的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)，其各自還可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、氧代、巰基或氘所取代，并且其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或這兩種構(gòu)型的混合物形式存在，其特征在于，作為游離堿的所述化合物的純度高于97重量％。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R選自甲基、乙基、異丙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、異丁基、戊基和己基。
3.上述權(quán)利要求之一的化合物，其中所述化合物是2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯。
4.上述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于，以“*”標(biāo)記的C原子以(R)-構(gòu)型形式存在。
5.上述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于，其中該化合物是(R)-2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯(Fesoterodine)。
6.上述權(quán)利要求之一的化合物用作藥物組合物的用途。
7.制備具有通式I的化合物的方法， 式I其中A表示氘或氫，R表示選自C1-6的烷基、C3-10的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)，其各自還可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、氧代、巰基或氘所取代，并且其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或這兩種構(gòu)型的混合物形式存在，并且其純度為至少97重量％，所述方法的特征在于，使堿從通式II的純度至少為97重量％的結(jié)晶鹽中釋放出來， 式II其中的A和R具有如上所述的意義，X-是生理相容性較好的酸的酸根離子，且其中以“*” (星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或它們的混合物形式存在。
8.權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，式II的化合物與合適的釋放劑在水溶液中進(jìn)行反應(yīng)。
9.權(quán)利要求8的制備方法，其中的釋放劑具有8-11的pKB，并且不會(huì)導(dǎo)致化學(xué)式I的化合物沉淀。
10.前述權(quán)利要求之一的制備方法，其特征在于，通過添加選自如下物質(zhì)的試劑而使通式I的游離堿從通式II的結(jié)晶鹽中釋放出來，(a)堿金屬、堿土金屬或銨的碳酸氫鹽，(b)胺、聚胺和堿性聚氨基酸和(c)堿性離子交換劑。
11.前述權(quán)利要求之一的制備方法，其特征在于，通過添加堿金屬、堿土金屬或銨的碳酸氫鹽而使式I的化合物從式II的結(jié)晶鹽中釋放出來。
12.前述權(quán)利要求之一的制備方法，其特征在于，在式I的高純度堿從式II的鹽中釋放出之后添加入選自二氯甲烷、乙基甲基酮、醋酸乙酯、叔丁基甲醚、乙醚以及甲苯的溶劑。
13.上述權(quán)利要求之一的制備方法，其特征在于，R選自甲基、乙基、異丙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、異丁基、戊基和己基，并且其中以“*”標(biāo)記的C原子為(R)-構(gòu)型。
14.上述權(quán)利要求之一的制備方法，其中具有式I的化合物是(R)-2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯。
15.上述權(quán)利要求之一的制備方法，其中具有式II的化合物為(R)-2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯的富馬酸氫鹽。
16.制備含有權(quán)利要求1-5之一的化合物的藥物制劑的方法，其特征在于，所述化合物根據(jù)權(quán)利要求7-15之一的方法制備，然后將其與藥物學(xué)可接受的載體相混和。
17.含有權(quán)利要求1-5之一的化合物和藥物學(xué)可接受的載體的藥物制劑。
18.權(quán)利要求17的藥物制劑，其中，藥物學(xué)可接受的載體是聚合物。
19.上述權(quán)利要求之一的藥物制劑，其特征在于，式I的化合物在藥物制劑中獲得穩(wěn)定，其中的穩(wěn)定因子至少為2，該穩(wěn)定因子是通過在5℃下存儲(chǔ)藥物制劑時(shí)具有式I的化合物含量的平均月下降值，除以在以油的形式且無藥物學(xué)可接受的載體存在的條件下存儲(chǔ)時(shí)具有式I的相應(yīng)化合物含量的平均月下降值而得到的。
20.權(quán)利要求17-19之一的藥物制劑，其中，制劑的pH值為3.0-6.0。
21.上述權(quán)利要求之一的藥物制劑，其中該藥物制劑適用于透皮或透過粘膜給藥。
22.上述權(quán)利要求之一的藥物制劑，其中該藥物制劑含有其中溶解或分散有如權(quán)利要求1-5之一所述的化合物的聚合物層。
23.權(quán)利要求22的藥物制劑，其中所述聚合物層含有粘結(jié)劑且該粘結(jié)劑能將藥物制劑固定在患者的皮膚或粘膜上。
24.權(quán)利要求22的藥物制劑，其中所述聚合物層含有粘結(jié)劑且該粘結(jié)劑可將藥物制劑固定在患者皮膚上，并選自基于硅酮、丙烯酸酯、SXS、PIB或EVA的粘結(jié)劑。
25.上述權(quán)利要求之一的藥物制劑，其中該藥物制劑是粘結(jié)劑包裹活性成分型的透皮治療系統(tǒng)。
26.含有上述權(quán)利要求之一的藥物制劑和干燥劑的試劑盒。
27.含有至少3mg通式I的化合物以及至少一種藥物學(xué)可接受的載體物質(zhì)的劑量單位， 式I其中的A表示氫或氘，R表示選自C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基或苯基的基團(tuán)，其各自還可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、氧代、巰基或氘所取代，并且其中以“*”(星號(hào))標(biāo)記的C原子可以(R)-構(gòu)型、(S)-構(gòu)型或這兩種構(gòu)型的混合物形式存在，并且化合物I的游離堿的純度為高于97重量％。
28.權(quán)利要求27的劑量單位，其中所述化合物是(R)-2-[3-(1，1-二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯(Fesoterodine)。
29.權(quán)利要求1-5之一的化合物用于制備藥物組合物的用途。
30.權(quán)利要求29的用途，其中所述藥物組合物適用于治療失禁、排尿肌亢進(jìn)、膀胱亢進(jìn)、尿頻、夜尿癥或強(qiáng)迫性尿急。
31.上述權(quán)利要求之一的用途，其中所述藥物組合物適用于透皮或透過粘膜給藥。
32.上述權(quán)利要求之一的用途，其中所述藥物組合物是貼劑。
33.如上述權(quán)利要求之一所述的用途，其中所述藥物組合物(a)包括其中混有Fesoterodin高純度堿的自粘性聚合物層和(b)Fesoterodin能以3-15mg/天的通透速率釋放透過人體皮膚。
34.Fesoterodin的碳酸氫鹽。
35.治療失禁、排尿肌亢進(jìn)、膀胱亢進(jìn)、尿頻、夜尿癥或強(qiáng)迫性尿急的方法，其特征在于將權(quán)利要求1-5之一的化合物或權(quán)利要求17-25之一的制劑給藥到哺乳動(dòng)物上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有通式I的化合物，其中的A表示氫或氘，R表示選自C
文檔編號(hào)C07C213/00GK1802345SQ200480009224
公開日2006年7月12日 申請(qǐng)日期2004年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月8日
發(fā)明者A·布賴滕巴赫, C·梅澤, H·-M·沃爾夫, R·德魯斯 申請(qǐng)人:施瓦茨制藥有限公司