一種卡格列凈的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種卡格列凈的制備方法。該方法為：(1)以DMF為溶劑，采用苯甲酰氯對主原料SM1的羥基進行保護反應(yīng)得到中間體I；(2)以乙腈為溶劑，中間體I在亞磷酸三甲酯作用下脫除甲氧基得到中間體II；(3)以四氫呋喃和無水乙醇或甲醇為溶劑，中間體II在甲醇鈉作用下脫除苯甲?；Ｗo得到卡格列凈，產(chǎn)品的純度≥99.9％，收率≥81.6％。該方法的反應(yīng)條件溫和，經(jīng)濟環(huán)保，且收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，易于工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】一種卡格列凈的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種卡格列凈的制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 卡格列凈，中文化學名：（1S)-1，5-脫氫-l-{3-[(5-(4-氟苯基）-2_噻吩基）甲 基]-4-甲基苯基}-D-葡萄糖醇，結(jié)構(gòu)式：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種卡格列凈的制備方法，其特征是， (1) 以DMF為溶劑，采用苯甲酰氯對主原料SM1的羥基進行保護反應(yīng)得到中間體I ; (2) 以乙腈為溶劑，中間體I在亞磷酸三甲酯作用下脫除甲氧基得到中間體II ; (3) 以四氫呋喃和無水乙醇或甲醇為溶劑，中間體II在甲醇鈉作用下脫除苯甲?；?護得到卡格列凈； 其中，SM1為甲基1-C- (3- {[5- (4-氟苯基）-2-噻吩基]甲基} -4-甲基苯基）-D-批 喃葡萄糖苷；中間體I為（23,35,41?，51?，61〇-6-(苯甲酰基甲基）-3,4,5-三基三苯甲酰 基-2-{3-[ (5-(4-氟苯基）-2-噻吩基）甲基]-4-甲基苯基}-2-甲氧基四氫-2H-吡喃 葡萄糖苷；中間體Π 為（2S，3S，4R，5R，6R)-6-(苯甲酰基甲基）-3,4,5_三基三苯甲酰 基-2-{3-[(5-(4-氟苯基）-2-噻吩基）甲基]-4-甲基苯基}-2H-吡喃葡萄糖苷。
2. 如權(quán)利要求1所述的卡格列凈的制備方法，其特征是， (1) 反應(yīng)容器中加入溶劑DMF和主原料SM1，攪拌溶解至料液澄清，待料液澄清后加入 苯甲酰氯，室溫反應(yīng)3?5h ;反應(yīng)完畢后加入萃取溶劑和水攪拌萃取，有機相經(jīng)鹽洗、干燥 及減蒸至干后得到中間體I ;所述苯甲酰氯與主原料SM1的摩爾比為4. 0?6. 0 :1 ; (2) 將中間體I用乙腈溶解后，加入亞磷酸三甲酯，加畢后升溫至回流，保溫反應(yīng)6? l〇h;反應(yīng)完畢后加入萃取溶劑和水攪拌萃取，有機相經(jīng)鹽洗、干燥及減蒸至干后加入甲醇， 攪拌升溫至回流并保溫1. 5?2. 5小時，然后降溫至5?15°C進行保溫析晶3?6h，抽濾， 烘干得到中間體Π ;所述亞磷酸三甲酯與中間體I的摩爾比為1. 5?3 :1 ; (3) 將步驟（2)所得中間體II以四氫呋喃和無水乙醇或甲醇溶解后，加入甲醇鈉， 30?50°C攪拌反應(yīng)2?4h ;反應(yīng)完畢后加入萃取溶劑和水攪拌萃取，有機相經(jīng)鹽洗、干燥 及減蒸至干后得到粗品卡格列凈，該粗品由乙酸異丙酯或丙酮溶解后滴加至純化水中，攪 拌析晶8?12h，抽濾得到成品卡格列凈成品；所述甲醇鈉與中間體II的摩爾比為2?5 : 1 ;所述四氫呋喃和無水乙醇或甲醇的體積比為1 :1. 5?2. 5。
3. 如權(quán)利要求2所述的卡格列凈的制備方法，其特征是，所述步驟（1)中苯甲酰氯與主 原料SM1的摩爾比4. 5?5. 5 :1。
4. 如權(quán)利要求2所述的卡格列凈的制備方法，其特征是，所述步驟（1)中以主原料SM1 的用量計，DMF的用量為6. 0?10. 0ml/g。
5. 如權(quán)利要求2所述的卡格列凈的制備方法，其特征是，所述步驟（2)中亞磷酸三甲酯 與中間體I的摩爾比為2?3 :1。
6. 如權(quán)利要求2所述的卡格列凈的制備方法，其特征是，所述步驟（3)中甲醇鈉與中間 體II的摩爾比為3?4 :1。
7. 如權(quán)利要求2所述的卡格列凈的制備方法，其特征是，所述步驟（3)中乙酸異丙酯或 丙酮與純化水的體積比為1 :1?2。
8. 如權(quán)利要求2-7中任意一項所述的卡格列凈的制備方法，其特征是，所述步驟 (1)-(3)中的萃取溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙腈、四氫呋喃、三氯甲燒、二氯甲 烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基乙基酮中的一種、兩種或多種的混合溶劑。
9. 如權(quán)利要求8所述的卡格列凈的制備方法，其特征是，所述步驟⑴中的萃取溶劑為 二氯甲烷。
10. 如權(quán)利要求8所述的卡格列凈的制備方法，其特征是，所述步驟（2)和（3)中的萃
【文檔編號】C07D409/10GK104119324SQ201410352407
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年7月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月23日
【發(fā)明者】常寶磊, 王樹鵬, 秦春霞, 李保勇, 吳柯, 張兆珍, 董廷華, 柏明士, 李德才 申請人:齊魯天和惠世制藥有限公司