一種制備α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯及合成比拉斯汀的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種制備α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯及合成比拉斯汀的方法。首先，提供一種α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯的制備方法；再次，提供利用該α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯制備比拉斯汀的方法。該方法避免了現(xiàn)有技術(shù)中苛刻的反應(yīng)條件，且原料和試劑簡單、廉價易得，原料和中間體性質(zhì)穩(wěn)定；反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，后處理簡單，環(huán)境相對友好；簡化了現(xiàn)有比拉斯汀的合成路線，降低了生產(chǎn)成本，符合工業(yè)化的生產(chǎn)的需要。
【專利說明】-種制備α, α-二甲基-4-(2-鹵乙基）苯乙酸酯及合成 比拉斯汀的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種比拉斯汀的制備方法，具體涉及一種制備 α，α-二甲基-4-(2-鹵乙基）苯乙酸酯的方法，以及合成比拉斯汀的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 比拉斯汀（Bilastine)，為第2代口服非鎮(zhèn)靜性組胺H1受體拮抗劑，由西班牙FAES 制藥公司開發(fā)，于2010年獲歐盟批準(zhǔn)，用于治療變應(yīng)性鼻炎及慢性特發(fā)性蕁麻疹。本品具 有需要劑量小，安全范圍大，無常用抗組胺藥物常見的鎮(zhèn)靜作用及心臟毒性等優(yōu)點(diǎn)。其化學(xué) 結(jié)構(gòu)式見式1。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種a，a-二甲基-4-(2-鹵乙基）苯乙酸酯的制備方法，其特征在于包括以下步 驟： (1) 在無溶劑或溶劑中，a，a-二甲基-苯乙酸酯與鹵乙酰鹵在催化劑作用下發(fā)生傅 克?；磻?yīng)，得到a，a-二甲基-4-(2-鹵乙?；┍揭宜狨ィ? (2) 在溶劑中，a，a-二甲基-4-(2-鹵乙?；┍揭宜狨ピ谌宜峒叭一柰樽?用下發(fā)生還原反應(yīng)，得到a，a-二甲基-4-(2-鹵乙基）苯乙酸酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 步驟⑴中所述的a，a-二甲基-苯乙酸酯、鹵乙酰鹵與催化劑的摩爾比為I :(1.2? 2) :(1. 5 ?3)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 步驟⑴中所述的鹵乙酰鹵為溴乙酰溴、氯乙酰氯、溴乙酰氯和氯乙酰溴中的任一種； 步驟（1)中所述的催化劑為三氯化鋁、三氟化硼、三氯化鐵和氯化鋅中的任一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 步驟（1)中所述的反應(yīng)的條件為-KTC?0°C反應(yīng)1?20h ; 步驟（2)中所述的還原反應(yīng)的條件為50?100°C反應(yīng)20?40h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 步驟⑴中所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和四氯化碳中的任 一種； 步驟（1)中所述的a，a _二甲基-苯乙酸酯的結(jié)構(gòu)式如下式所示：
其中，R1為碳鏈長度是Cl、C2的烷基； 步驟（2)中所述的溶劑為二氯甲烷。
6. 利用權(quán)利要求1?5任一項所述的制備方法獲得的a，a-二甲基-4-(2-鹵乙基） 苯乙酸酯制備比拉斯汀的方法，其特征在于包括以下步驟： (I )在溶劑中，a，a-二甲基-4-(2-鹵乙基）苯乙酸酯和2_(哌啶-4-基）-IH-苯 并咪唑在堿的催化下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基） 乙基]-a，a二甲基苯乙酸酯； (II )在溶劑中，4-[2-[4_(lH苯并咪唑-2基]哌啶-1基）乙基]-a，a二甲基苯乙 酸酯和2-鹵乙基乙醚在堿的催化下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到酯化比拉斯?。? (III)在溶劑中，酯化比拉斯汀在催化劑作用下發(fā)生水解反應(yīng)，得到比拉斯汀。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于： 步驟（I )中所述的2_(哌啶-4-基）-IH-苯并咪唑、a, a-二甲基-4-(2-鹵乙基） 苯乙酸酯和堿的摩爾比為I :1. 2 : (1. 5?2)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于： 步驟（II )中所述的4-[2-[4_(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基）乙基]-a, a二甲基 苯乙酸酯、2-鹵乙基乙醚和堿的摩爾比為I :(1. 2?2) :(2?3); 步驟（III)中所述的酯化比拉斯汀與催化劑的摩爾比為1 : (2?3)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于： 步驟（I )中所述的反應(yīng)的條件為20?70°C反應(yīng)7?24h ; 步驟（II )中所述的反應(yīng)的條件為20?80°C反應(yīng)5?24h ; 步驟（III)中所述的水解反應(yīng)的條件為50?100°C反應(yīng)3?20h。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于： 步驟（I )中所述的溶劑為四氫呋喃、乙腈、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和丙酮中的任一 種； 步驟（I )中所述的堿為吡陡、N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、氫氧化鈉、碳酸鉀和碳酸 鈉中的任一種； 步驟（II )中所述的溶劑為四氫呋喃、乙腈、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮和氫氧化 鈉水溶液中的任一種； 步驟（II )中所述的2-鹵乙基乙醚為2-氯乙基乙醚； 步驟（II )中所述的堿為氫化鈉、氫氧化鈉、乙醇鈉和碳酸鈉中的任一種； 步驟（III)中所述的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、水、異丙醇和四氫呋喃中的至少一種； 步驟（III)中所述的催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰和硫酸中的 任一種。
【文檔編號】C07C69/65GK104326909SQ201410486112
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年9月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月22日
【發(fā)明者】孫平華, 郭嘉亮, 陳衛(wèi)民, 梅玉丹, 何宇軒, 譚沛鴻 申請人:暨南大學(xué)