阿哌沙班重結晶的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿哌沙班重結晶的方法。其特征在于包括以下步驟：將阿哌沙班粗品加入DMF中，加熱至完全溶解后，加入活性炭，保溫脫色0.5h，趁熱過濾，向過濾后的，保溫，向母液中滴加水，滴加完畢后，保溫15分鐘至30分鐘，自然降溫至常溫，析出產(chǎn)品后，過濾，洗滌烘干得產(chǎn)品阿哌沙班；所述的DMF為阿哌沙班的重量比的4~6倍；水的用量為0.5~1.5倍阿哌沙班粗品的重量比。
【專利說明】
阿哌沙班重結晶的方法

【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種阿哌沙班重結晶的方法。

【背景技術】
[0002]阿哌沙班(Apixaban，ELIQUIS)是一種口服的選擇性活化X因子抑制劑，由輝瑞與百時美施貴寶聯(lián)合開發(fā)。Eliquis能預防血栓,但出血的不良反應低于老藥華法林,用于接受過髖部或膝部置換手術患者的血栓預防。
[0003]歐洲藥品監(jiān)管局已經(jīng)批準阿哌沙班在歐洲上市，現(xiàn)階段，在美國市場上還看不到新藥血管稀釋劑eliquis的身影,輝瑞和百時美施貴寶計劃今年晚些時候向FDA提交上市申請，他們正爭取將該藥用于預防中風，主要用于有心臟病的患者。但審批被FDA推遲了 3個月，F(xiàn)DA將在今年6月28日對該藥物進行裁決，2012年12月FDA批準了該藥在美國上市。
[0004]現(xiàn)有的的重結晶方法:將阿哌沙班粗品加入DMF和水的混合液中，加熱完全溶解后，加活性炭脫色，再過濾，母液自然降溫結晶，得產(chǎn)品阿哌沙班。
[0005]現(xiàn)有方法的缺點，在活性炭脫色后過濾的過程中容易有產(chǎn)品析出負在活性炭上，致使后面的產(chǎn)品收率偏低，現(xiàn)有方法產(chǎn)品收率在60°/Γ65%之間。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本專利的發(fā)明目的是:提供一種阿哌沙班重結晶的方法，以提高產(chǎn)品的收率，降低產(chǎn)品的單位成本，使產(chǎn)品的收率控制在73°/Γ80%之間。
[0007]為完成上述發(fā)明目的，本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的:一種阿哌沙班重結晶的方法，其特征在于包括以下步驟:將阿哌沙班粗品加入DMF中，加熱至完全溶解后，加入活性炭，保溫脫色0.5h，趁熱過濾，向過濾后的，保溫，向母液中滴加水，滴加完畢后，保溫15分鐘至30分鐘，自然降溫至常溫，析出產(chǎn)品后，過濾，洗滌烘干得產(chǎn)品阿哌沙班；所述的DMF為阿哌沙班的重量比的4飛倍；水的用量為0.5^1.5倍阿哌沙班粗品的重量比。
[0008]對上述技術方案作進一步的改進，所述的溶解溫度為80度左右。所述的洗滌液為乙酸乙酯。所述的DMF為阿哌沙班的重量比的5倍。
[0009]所述加入活性炭的重量為阿哌沙班粗品重量的0.1倍。所述母液中加滴水的用量為阿哌沙班粗品重量的I倍。
[0010]采用上述技術方案的優(yōu)點是提搞產(chǎn)出品率，將原來的60%，提高至80% ;從而大大提高了產(chǎn)出率。

【具體實施方式】
[0011]將阿哌沙班粗品加入DMF中，其中DMF為阿哌沙班的重量比的4飛倍重量比，優(yōu)選5倍重量比；加熱至完全溶解后，該處所指的溶解溫度為80度左右；加入活性炭；活性炭的加入量為阿哌沙班粗品重量的0.1倍；保溫脫色0.5h，趁熱過濾，向過濾后的，保溫，向母液中滴加水；此處的水的用量為0.5^1.5倍阿哌沙班粗品的重量比，優(yōu)選I倍重量比；滴加完畢后，保溫15分鐘至30分鐘，自然降溫至常溫，析出產(chǎn)品后，過濾，洗滌烘干得產(chǎn)品阿哌沙班，所述的洗滌液為乙酸乙酯。
[0012]實施例1
在250ml的四口燒瓶中加入20g阿哌沙班粗品，80gDMF，加熱至完全溶解后再加入2g活性炭，保溫脫色0.5小時，脫色完畢后，趁熱過濾，過濾完，保溫，向母液中滴加1g水，，滴加完畢后，保溫30分鐘，自然降溫至常溫，析出產(chǎn)品，再過濾洗滌，烘干得產(chǎn)品阿哌沙班14.8g，收率為 74%。
[0013]實施例2
在250ml的四口燒瓶中加入20g阿哌沙班粗品，10gDMF,加熱至完全溶解后再加入2g活性炭，保溫脫色0.5小時，脫色完畢后，趁熱過濾，過濾完，保溫，向母液中滴加20g水，，滴加完畢后，保溫30分鐘，自然降溫至常溫，析出產(chǎn)品，再過濾洗滌，烘干得產(chǎn)品阿哌沙班15g，收率為75%，當?shù)渭油戤吅螅?5-26分鐘，時率可至80%。
[0014]實施例3
在250ml的四口燒瓶中加入20g阿哌沙班粗品，120gDMF,加熱至完全溶解后再加入2g活性炭，保溫脫色0.5小時，脫色完畢后，趁熱過濾，過濾完，保溫，向母液中滴加25g水，，滴加完畢后，保溫30分鐘，自然降溫至常溫，析出產(chǎn)品，再過濾洗滌，烘干得產(chǎn)品阿哌沙班14.8g，收率為 74%。
【權利要求】
1.一種阿哌沙班重結晶的方法，其特征在于包括以下步驟:將阿哌沙班粗品加入DMF中，加熱至完全溶解后，加入活性炭，保溫脫色0.5h，趁熱過濾，向過濾后的，保溫，向母液中滴加水，滴加完畢后，保溫15分鐘至30分鐘，自然降溫至常溫，析出產(chǎn)品后，過濾，洗滌烘干得產(chǎn)品阿哌沙班；所述的DMF為阿哌沙班的重量比的4飛倍；水的用量為0.5?1.5倍阿哌沙班粗品的重量比。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種阿哌沙班重結晶的方法，其特征在于:所述的溶解溫度為80度左右。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種阿哌沙班重結晶的方法，其特征在于:所述的洗滌液為乙酸乙酯。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種阿哌沙班重結晶的方法，其特征在于:所述的DMF為阿哌沙班的重量比的5倍。
5.根據(jù)權利要求1所述的一種阿哌沙班重結晶的方法，其特征在于:所述加入活性炭的重量為阿哌沙班粗品重量的0.1倍。
6.根據(jù)權利要求1所述的一種阿哌沙班重結晶的方法，其特征在于:所述母液中加滴水的用量為阿哌沙班粗品重量的I倍。
【文檔編號】C07D471/04GK104356132SQ201410594995
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月30日 優(yōu)先權日:2014年10月30日
【發(fā)明者】姚勝宇, 張智紅, 陳榮 申請人:江蘇寶眾寶達藥業(yè)有限公司