間碘芐胍硫酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及放射性藥物【技術領域】，尤其涉及在治療和診斷人嗜鉻細胞瘤和神經(jīng)母細胞瘤等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面應用的放射性藥物*I-間碘芐胍的標記前體間碘芐胍硫酸鹽的制備方法。應用本發(fā)明所提供的間碘芐胍硫酸鹽的制備方法，能夠實現(xiàn)MIBG硫酸鹽純度達到95％以上，相較于現(xiàn)有MIBG硫酸鹽制備，工藝簡單優(yōu)化，經(jīng)濟成本大幅降低，適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)應用。
【專利說明】間砩芐胍硫酸鹽的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及放射性藥物【技術領域】，尤其涉及在治療和診斷人嗜鉻細胞瘤和神經(jīng)母 細胞瘤等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面應用的放射性藥物間碘芐胍的標記前體間碘芐胍硫酸鹽的 制備方法。

【背景技術】
[0002] 嗜鉻細胞瘤為起源于神經(jīng)外胚層嗜鉻組織的腫瘤，主要分泌兒茶酚胺，根據(jù)腫瘤 是來自交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)將副神經(jīng)節(jié)瘤分為副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤（包括化學感受 器瘤、頸動脈體瘤等）及交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤（包括腹膜后、盆腔及縱隔后的副神經(jīng)節(jié)瘤）。 此類瘤在機體內(nèi)可以分泌大量的兒茶酚胺類激素（如去甲腎上腺素與腎上腺素等），使得 患者因長期的高血壓而導致嚴重的心、腦、腎損害或因突發(fā)嚴重高血壓而導致危相，危及生 命。但如能及時、早期獲得診斷和治療，此類病則是一種可治愈的繼發(fā)性高血壓病。當前， 嗜鉻細胞瘤的診斷主要采用CT、核磁、B超等醫(yī)學影像技術，以及血、尿檢等生化方法，靈敏 度差、檢出率低，容易貽誤患者的病情。另外，治療嗜鉻細胞瘤的手段主要是α、β-腎上腺 素能受體阻斷劑類的降壓藥物治療以及外科手術治療。由于降壓藥物普遍有較大的副作用 且常具有劑量依賴性，而外科手術中卻常需冒瘤體破裂患者術中出現(xiàn)高血壓危相的風險。
[0003] 神經(jīng)母細胞瘤屬于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，可以起源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任意神經(jīng)脊部 位。此類腫瘤最常見的發(fā)生部位是腎上腺，但也可以發(fā)生在頸部、胸部、腹部以及盆腔的神 經(jīng)組織。嬰幼兒最常見的腫瘤是顱外腫瘤，有將近一半的神經(jīng)母細胞瘤患者為2歲以下 的嬰幼兒。神經(jīng)母細胞瘤的發(fā)病率約占兒童腫瘤的6-10%，死亡率占兒童腫瘤死亡率的 15%。對于4歲以下兒童，每一萬人口的死亡率為10例；對于4-9歲兒童，每一百萬人口的 死亡率為4例。本瘤采用生化以及免疫的方法進行篩查，而最終的診斷只依賴于術后的病 理切片。治療手段主要為外科手術及放化療，這些方法對于患者的損傷較大，對于嬰幼兒更 為不利。
[0004] 化合物的放射性標記指將放射性核素添入化合物或者取代化合物分子中的一種 或幾種原子，以便達到示蹤的目的。通常來說，化合物被放射性標記后，生物和化學性質(zhì) 不發(fā)生改變，而核性質(zhì)發(fā)生改變。核醫(yī)學利用此特點通過化合物將放射性核素載帶到病灶 部位，利用核素釋放的射線診斷或治療疾病。其中，放射性碘標記的MIBG就是一個核醫(yī) 學用于診斷和治療的藥物。間碘芐胍（MIBG)是一種胍乙啶衍生物，結構上類似于去甲腎 上腺素，是腎上腺神經(jīng)元的阻滯劑，可與腎上腺素能受體特異結合，并可以被交感神經(jīng)分 布豐富的臟器，如腎上腺髓質(zhì)、心肌、脾、肝和唾液腺等攝取和貯存。同時，放射性核素 123I 和131I具有優(yōu)良的核性質(zhì)。123I放出的I6OkeV的單光子特別適合于單光子發(fā)射斷層顯像 (SPECT)，而 131I放出的β和γ射線可以同時實現(xiàn)診斷和治療的效果。因此，放射性碘標 記的MIBGD-MIBG)被用來作為腎上腺髓質(zhì)顯像劑，應用于成人嗜鉻細胞瘤和兒童神經(jīng)母 細胞瘤的診斷和治療。
[0005] 根據(jù)放射性標記后有無載體，可以將放射性藥物間碘芐胍I-MIBG分為有載體 和無載體兩種。有載體的放射性藥物間碘芐胍I-MIBG是以MIBG硫酸鹽為標記前體，通 過同位素交換法標記制備。這種方法為當前臨床普遍采用的方法。無載體的I-MIBG 是以三甲基錫（或硅）芐胍為前體，通過取代法標記制備。通過以上方法制備的無載 體#1 一MIBG比有載體的產(chǎn)品在治療和顯像中所用的化學劑量更少，減輕了對病人的副作 用，使藥品使用更為安全[Friedrich, H. ;Herbert，K· ;Anna，S. ;Kurt，M. ;Reingard，M. SYNTHESIS.，2012, 44:3387-3391]。但是無載體藥物制備成本較高，且合成工藝較為復雜， 難于工業(yè)化或產(chǎn)業(yè)化轉型。另外，無載體標記前體目前暫處于科學研宄階段無臨床應用支 持，且錫元素對人體的毒性較大，用錫作為標記前體的取代基作為藥物用于人體的風險較 大。
[0006] 自從放射性藥物間碘芐胍一MIBG 1980年被發(fā)現(xiàn)以來，其已經(jīng)被作為藥物使用 了近20年，期間對于其標記方法以及對應的標記前體合成的研宄也有多年的歷史。早期 報道的多為針對有載體標記前體MIBG硫酸鹽的合成方法，如采用間碘芐胺與腈胺兩步合 成 MIBG 的方法[D. E Wieland et al.，J. NucL Med，21，349 (1980)]，此方法多年來為合成 MIBG的經(jīng)典方法，被廣為采用。在此方法的基礎上為了提高產(chǎn)率，出現(xiàn)采用碘化芳烷基溴與 胍直接縮合的方法，也得到了 MIBG硫酸鹽[劉長征等，核技術，5,47 (1986)]。上述有載體 標記前體MIBG硫酸鹽的合成成本較高，且合成工藝中皆采用了如腈胺等劇毒試劑，對生產(chǎn) 人員健康影響較大、環(huán)境污染較為嚴重，且造成了終產(chǎn)品中劇毒物質(zhì)殘留的風險，因此不適 用于藥品生產(chǎn)模式。另外，上述方法中產(chǎn)物的分離皆采用硅膠柱分離的方法，不利于大規(guī)模 產(chǎn)品的制備且對生產(chǎn)人員操作的技術要求較高，不利于節(jié)省成本。
[0007] 因此，本領域中需要改進方法，簡化工藝，提高產(chǎn)率，降低成本，以適于工業(yè)級規(guī)模 化生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是，針對現(xiàn)有技術存在的問題，提供間碘芐胍硫酸鹽的制備方法，采 用全新的工藝，簡化操作，提高產(chǎn)率，大幅降低經(jīng)濟成本，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
[0009] 放射性藥物間碘芐胍的標記前體間碘芐胍硫酸鹽（MIBG硫酸鹽）即（3-碘代芐基 胍）硫酸鹽的結構式如式（I )所示，
[0010]

【權利要求】
1. 一種間碘芐胍硫酸鹽的制備方法，包括如下步驟： (1) 合成N，N' -(叔丁基氧羰基）-N-(3-碘代芐基）胍 取N，N' -(叔丁基氧羰基）胍溶于無水DMF中，冰浴條件下加入堿金屬的氫化物，室溫 下攪拌反應完全，然后加入間碘溴芐，室溫下攪拌反應完全后終止反應，分離得到如下式所 示的化合物N，N' -(叔丁基氧羰基）-N- (3-碘代芐基）胍：
(2) 間碘芐胍硫酸鹽的制備 將步驟（1)所得化合物溶于酸中，室溫下攪拌混合完全，然后去除酸，向所余產(chǎn)品中加 入由濃硫酸、水和甲醇組成的混合液，攪拌反應完全后，分離得到如下式（I )所示的間碘 芐胍硫酸鹽：
2. 根據(jù)權利要求1所述的間碘芐胍硫酸鹽的制備方法，其特征在于， 在所述步驟（1)中，N，N' -(叔丁基氧羰基）胍與堿金屬氫化物的物質(zhì)的量之比為 1:1. 5, N，N' -(叔丁基氧羰基）胍與間碘溴芐的物質(zhì)的量之比為1:1 ; 在所述步驟⑵中，步驟⑴所得化合物N，N' -(叔丁基氧羰基）-N-(3-碘代芐 基）胍與溶解所用酸的物質(zhì)的量之比為1:15至1:13,所得化合物N，N' -(叔丁基氧羰 基）-N-(3-碘代芐基）胍與硫酸的物質(zhì)的量之比為2:1至5:1，所述由濃硫酸、水和甲醇組 成的混合液中，濃硫酸與水和甲醇之間的體積比為1 :1 :1。
3. 根據(jù)權利要求1所述的間碘芐胍硫酸鹽的制備方法，其特征在于，在所述步驟（1) 中，加入堿金屬的氫化物后，使混合物于室溫下攪拌反應5-20分鐘，緩慢加入間碘溴芐后， 于室溫下攪拌反應10分鐘以上，加入蒸餾水終止反應，然后，減壓蒸餾去除DMF，經(jīng)冷卻重 結晶得到化合物N，N' -(叔丁基氧羰基）-N-(3-碘代芐基）胍； 在所述步驟（2)中，步驟（1)所得化合物溶解于酸后，于室溫下攪拌1小時以上，加入 由濃硫酸、水和甲醇組成的混合液再次攪拌反應完全后，經(jīng)冷卻重結晶得到如式（I )所示 的間碘芐胍硫酸鹽。
4. 根據(jù)權利要求1所述的間碘芐胍硫酸鹽的制備方法，其特征在于，在所述步驟（1) 中，所加堿金屬的氫化物為堿金屬氫化物分散于石蠟油中所形成的粉末狀混合物，混合物 中堿金屬氫化物與石蠟油的質(zhì)量比為3:2。
5. 根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的間碘芐胍硫酸鹽的制備方法，其特征在于，在所 述步驟（1)中，間碘溴芐的合成方法包括如下步驟： 取間碘甲苯、N-溴代丁二酰亞胺和2, 2' -偶氮二異丁腈溶解于四氯化碳中，加熱回流 反應完全，然后，分離得到如下式（II )所示化合物間碘溴芐：
6. 根據(jù)權利要求5所述的間碘芐胍硫酸鹽的制備方法，其特征在于，在間碘溴芐的 合成步驟中，間碘甲苯與N-溴代丁二酰亞胺的物質(zhì)的量之比為3:5至3:4,間碘甲苯與 2, 2' -偶氮二異丁腈的物質(zhì)的量之比為1:0. 025至1:0.03。
7. 根據(jù)權利要求5所述的間碘芐胍硫酸鹽的制備方法，其特征在于，在間碘溴芐的合 成步驟中，加熱溫度控制在80-KKTC，反應時間為3-5小時，反應完全后，抽濾，減壓蒸餾去 除溶劑四氯化碳，柱色譜分離得到式（II )所示化合物。
8. 根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的間碘芐胍硫酸鹽的制備方法，其特征在于，在所 述步驟（1)中，N，N' -(叔丁基氧羰基）胍的合成方法包括如下步驟： ① 取S-甲基異硫脲硫酸鹽、二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，加入飽和NaHCO3溶液， 混合均勻后，于室溫攪拌反應完全，然后，分離得到如下式（III)所示化合物N，N' -(叔丁 基氧羰基）-S-甲基異硫脲：
② 取上述步驟①所得式（III)所示化合物溶解于甲醇中，并將氨氣持續(xù)通入反應液中， 室溫攪拌反應完全，分離即得如下式（IV )所示化合物N，N' -(叔丁基氧羰基）胍：
9. 根據(jù)權利要求8所述的間碘芐胍硫酸鹽的制備方法，其特征在于，在所述步驟（1) 中： 在N，N' -(叔丁基氧羰基）胍的合成步驟①中，S-甲基異硫脲硫酸鹽與二碳酸二叔丁 酯的物質(zhì)的量之比為1:2,二氯甲烷與飽和NaHCCV^液的體積比為1:1 ; 在N，N'_(叔丁基氧羰基）胍的合成步驟②中，式（III)所示化合物N，N'_(叔丁基氧 羰基）-S-甲基異硫脲與甲醇的物質(zhì)的量之比為13:1至14:1。
10. 根據(jù)權利要求8所述的間碘芐胍硫酸鹽的制備方法，其特征在于，在所述步驟（1) 中： 在N，N'-(叔丁基氧羰基）胍的合成步驟①中，各反應物混合均勻后于室溫下攪拌3天 以上，然后用二氯甲烷萃取，有機相干燥后，減壓蒸餾濃縮反應液，得到白色粉末為產(chǎn)物粗 品，粗品重結晶后即得如式（III)所示化合物； 在N，N'-(叔丁基氧羰基）胍的合成步驟②中，反應液于室溫下攪拌反應18小時以上， 減壓蒸餾去除甲醇，分離即得如式（IV)所示化合物。
【文檔編號】C07C279/06GK104496856SQ201410806393
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月22日 優(yōu)先權日:2014年12月22日
【發(fā)明者】林春平 申請人:北京智博高科生物技術有限公司, 林春平