阿扎那韋及其硫酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿扎那韋及其硫酸鹽的制備方法，其中，阿扎那韋的制法包括步驟：1)將(a)與(b)置于醇溶劑中，反應(yīng)，得式(I)所示的中間體；2)將式(I)所示的中間體溶于脂肪醇類溶劑醇，降溫，滴加氯化氫的醇溶液，反應(yīng)得式(II)所示的中間體；3)將(c)溶于二氯甲烷中，降溫，加脫水劑反應(yīng)，加有機堿和式(II)所示的中間體，反應(yīng)得式(III)所示的阿扎那韋單體。該阿扎那韋單體能通過常規(guī)方法制備得到式(IV)所示的阿扎那韋硫酸鹽。本發(fā)明的阿扎那韋單體具有收率更高、有關(guān)雜質(zhì)含量更少、制備成本更低等優(yōu)點，且能制備高純度和高收率的阿扎那韋硫酸鹽。
【專利說明】阿扎那韋及其硫酸鹽的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種阿扎那韋及其硫酸鹽的制備方法，特別是涉及一種高純度的阿扎那韋及其硫酸鹽的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]阿扎那韋(如式(III)所示)，其是用于制備硫酸阿扎那韋(Atazanavir Sulfate)
的重要原料。
[0003]

【權(quán)利要求】
1.一種阿扎那韋的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)將式(a)所示的原料與式(b)所示的原料置于醇溶劑中，加熱反應(yīng)后，冷卻，加水，析出固體，過濾，濾餅打漿，過濾，得式(I)所示的中間體；
2)將步驟I)所得式(I)所示的中間體溶于脂肪醇類溶劑醇，滴加氯化氫的醇溶液進行反應(yīng)后，向反應(yīng)液中滴入有機溶劑,析出固體,過濾,干燥,得式(II)所示的中間體；
3)將式(c)所示的原料N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和1-羥基苯并三唑溶于二氯甲烷中，加入脫水劑進行反應(yīng)后，加入有機堿和步驟2)得到的式(II)所示的中間體進行反應(yīng)，并在反應(yīng)結(jié)束后過濾，洗滌濾液，旋干，固體用醚打漿，過濾，得式(III)所示的阿扎那韋單體。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，式(a)所示的原料與式(b)所示的原料的摩爾比為1:1~1:2 ; 醇溶劑為正丙醇、正丁醇、戊丁醇、異丁醇或叔丁醇中的一種或多種，式(a)所示的原料與醇溶劑的用量比范圍為0.1g式(a)所示的原料:lmL醇溶劑~Ig式(a)所示的原料:ImL醇溶劑； 加熱反應(yīng)的溫度為75~90°C，反應(yīng)時間為16~30小時； 步驟I)的加水中，水與醇溶劑的體積比為1.2:1~3:1 ; 步驟I)的濾餅打漿中，用醇的水溶液對濾餅進行打漿，其中，該醇包括:甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種；式⑴所示的中間體與醇的水溶液的質(zhì)量比為1:8~1:10，濾餅打漿中的溫度為60~65°C，對打漿后的體系進行冷卻，冷卻后的溫度為O~30°C。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，醇溶劑為戊丁醇或叔丁醇；加熱反應(yīng)的溫度為80~85°C，反應(yīng)時間為16~24小時； 步驟I)中，在加熱反應(yīng)后，對式(a)所示的原料進行HPLC檢測，如式(a)所示的原料含量小于1.5%，則再對反應(yīng)體系進行冷卻，其中，冷卻后的溫度為O~30°C ； 步驟I)的濾餅打漿中，用甲醇的水溶液對濾餅進行打漿，其中，甲醇與水的體積比為1:1.2 ~1:3。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，式(I)所示的中間體的純度為 98.5%~99.5%。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟2)中，將步驟I)所得式(I)所示的中間體溶于脂肪醇類溶劑醇，降溫至-5~5°C，滴加氯化氫的醇溶液，升溫至25~30°C進行反應(yīng)后，向反應(yīng)液中滴入有機溶劑，析出固體，過濾，干燥，得式(II)所示的中間體。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟2)中，脂肪醇類溶劑醇選自甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種； 式(I)所示的中間體與脂肪醇類溶劑醇的質(zhì)量比為1:0.5~1:5 ; 步驟2)中，氯化氫的醇溶液中的醇選自甲醇、乙醇中的一種或其混合物；氯化氫的醇溶液中的氯化氫質(zhì)量分數(shù)為25~35%，氯化氫與式(I)所示的中間體的用量摩爾比為5:1 ~10:1 ; 步驟2)中，反應(yīng)的時間為8~24小時； 步驟2)中，有機溶劑選自二氯甲烷、甲叔醚、乙酸乙酯或異丙醚中的一種或多種；有機溶劑的體積為溶液中醇的總體積的2~6倍。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟2)中，在反應(yīng)后，還對式(I)所示的中間體進行HPLC檢測，如式(I)所示的中間體含量小于1%,則再加有機溶劑； 步驟2)中，式(II)所示的中間體的純度為99.0%~99.8%。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟3)中，將式(c)所示的原料N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和1-羥基苯并三唑溶于二氯甲烷中，降溫至-10~(TC，加入脫水劑進行反應(yīng)后，加入有機堿和步驟2)得到的式(II)所示的中間體，升溫至20~30°C進行反應(yīng)，并在反應(yīng)結(jié)束后過濾，洗滌濾液，旋干，固體用醚打漿，過濾，得式(III)所示的阿扎那韋單體。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟3)中，1-羥基苯并三唑的用量為.1.0~3.0當(dāng)量； 脫水劑選自N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，脫水劑的用量為2~3.5當(dāng)量； 步驟3)中，加入脫水劑進行反應(yīng)的時間為0.2~2小時； 步驟3)中，有機堿為二異丙基乙胺、三乙胺或吡啶中的一種或多種，有機堿與式(II)所示的中間體的摩爾比為1:4~1:7 ;式(II)所示的中間體與式(c)所示的原料的摩爾比為 1:2.2 ~1:2.5 ; 步驟3)的加入有機堿和步驟2)得到的式(II)所示的中間體進行反應(yīng)中，反應(yīng)時間為9~16小時； 步驟3)的洗滌中，依次用水、碳酸氫鈉飽和溶液和氯化鈉飽和溶液洗濾液； 步驟3)中，醚為乙醚、異丙醚或甲叔醚中的一種或多種，醚與式(III)所示的阿扎那韋單體的質(zhì)量比為15mL醚:Ig阿扎那韋單體~25mL醚:Ig阿扎那韋單體；在固體用醚打漿中，先升溫至45~70°C，攪拌2~6小時，然后降溫至O~30°C。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟3)中的在反應(yīng)結(jié)束后過濾中，對反應(yīng)結(jié)束的判斷依據(jù)為:取樣進行HPLC檢測，當(dāng)式(II)所示的中間體含量低于0.1%時，結(jié)束反應(yīng)； 式(III)所示的阿扎那韋單 體的純度為98.5%~99.5%。
【文檔編號】C07D213/42GK104163787SQ201410387631
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年8月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月8日
【發(fā)明者】魏彥君, 張保軍 申請人:山東威智醫(yī)藥工業(yè)有限公司