專利名稱：制備反式或順式結(jié)構(gòu)半蒈醛衍生物之對(duì)映選擇性方法及所得之中間體，的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明之目的是制備反式或順式結(jié)構(gòu)半蒈醛衍生物之新式對(duì)映選擇性方法以及新的中間體。
因此，本發(fā)明之目的是具下式(Ⅰ)的化合物之順式或反式結(jié)構(gòu)及外消旋或旋光性產(chǎn)物之制備方法
其中R代表氫原子、C1-C4烷基和不超過12個(gè)碳原子的芳基，其特征在于將具下式(Ⅱ)之任一種經(jīng)解析或外消旋異構(gòu)物形式之二酯與一種受控的還原劑進(jìn)行反應(yīng)
其中R1代表C1-C4烷基、不超過12個(gè)碳原子的芳基或不超過8個(gè)碳原子的芳烷基，從而制得具下式(Ⅲ)的一種醛的前體
將之與具下式的Wittig-Emmons-Horner試劑反應(yīng)
其中R按前述定義，A代表所述試劑之有機(jī)磷殘基，以制得具下式(Ⅳ)之化合物
其中R按述定義，波浪線表示為順式或反式構(gòu)型，將之與一種偕二甲基環(huán)丙烷化劑反應(yīng)，以制成或者如下式(Ⅴ)之化合物
其中R與波浪線如前述定義，或者如下式(Ⅴa)之化合物;
其中R與波浪線按前述定義，若需要，可將式(Ⅴa)之化合物與一種偕二甲基環(huán)丙烷化劑反應(yīng)，以制成按前述定義之式(Ⅴ)化合物，或是將式(Ⅴ)或(Ⅴa)產(chǎn)物中之二氧戊環(huán)殘基水解，以相應(yīng)地制得或者具下式(Ⅵ)之化合物;
其中R及波浪線按前述定義，或者制得具下式(Ⅵa)的化合物
其中R及波浪線按前述定義，再將式(Ⅵ)的(Ⅵa)的化合物中4，5鍵斷開以制得具式(Ⅰ)的目的化合物，或是在該二氧戊環(huán)殘基水解的同時(shí)將4，5鍵斷開，以得到具式(Ⅰ)的目的化合物。
R代表甲基、乙基、直鏈或支鏈丙基、直鏈或支鏈丁基。
當(dāng)R1代表烷基時(shí)，它可以按前述R之定義。
當(dāng)R1代表芳基時(shí)，例如可以是苯基、甲苯基或萘基。
當(dāng)R1代表芳烷基時(shí)，例如可以是芐基或苯乙基。
A代表Wittig-Emmons-Horner試劑之有機(jī)磷殘基，即一種膦酸酯的殘基，或一種三芳基磷鹽或一種二芳基膦氧化物。
實(shí)行本發(fā)明的方法的優(yōu)選條件如下-該受控還原劑為氫化二異丁基鋁，-該Wittig-Emmons-Horner試劑為按下式之試劑
其中R按前述定義，alk2代表甲基、乙基、直鏈或支鏈丙基以及直鏈或支鏈丁基，φ代表苯基，-該偕二甲基環(huán)丙烷化劑是具下式之試劑
其中X代表P(Ar)3、S(Ar)2或
之殘基，其中Ar代表芳基，主要是苯基，R2代表氫原子或C1-C4烷基。
-二氧戊環(huán)殘基的水解劑是一種無機(jī)酸或有機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、乙酸、高氯酸或?qū)妆交撬帷?br> -4，5鍵斷開劑是一種氧化劑，例如高碘酸鹽、四乙酸鉛或高錳酸鉀;
-能同時(shí)水解二氧戊環(huán)殘基和斷開4，5鍵的試劑是一種氧化劑，例如高碘酸或在硫酸存在下的高碘酸鹽。
按通式
的試劑可轉(zhuǎn)化成具E-E幾何構(gòu)型之二酯，或者具Z-Z和Z-E幾何構(gòu)型二酯之可用常規(guī)方法分開之混合物。
該種偕二甲基環(huán)丙烷化試劑與具式(Ⅳ)之化合物反應(yīng)，根據(jù)所用試劑量之多少，或是生成其式(Ⅴ)的二環(huán)丙烷化合物，或是生成具式(Ⅴa)的單環(huán)丙烷化合物，它可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成為式(Ⅴ)的化合物。
按本發(fā)明的目的，具體是制備具下式(ⅠA)之反式結(jié)構(gòu)、外消旋或旋光性化合物之方法
其中R按前述定義，其特征在于將按前述定的具式(Ⅱ)的二酯以其經(jīng)解析或外消旋異構(gòu)物之任一種形式與一種受控還原劑反應(yīng)，以制得具式(Ⅲ)并按前述定義為相應(yīng)之異構(gòu)結(jié)構(gòu)的二醛前體再將之與具下式之試劑反應(yīng)
其中A與R按前述定義，以得到具下式(Ⅳ′)之化合物
其中R按前述定義，其雙鍵之幾何構(gòu)型為反式，將之與一種偕二甲基環(huán)丙烷化劑反應(yīng)，制得按下式(Ⅴ′)之化合物
其中R按前述定義，環(huán)丙烷環(huán)之構(gòu)型為反式，然后或是將其二氧化戊環(huán)殘基水解以制得具式(Ⅵ′)之化合物
其中R與環(huán)丙烷環(huán)之構(gòu)型按前述定義，再將4，5鍵斷開以得到具式(ⅠA)之相應(yīng)化合物，或是在二氧戊環(huán)殘基水解之同時(shí)將4，5鍵斷開，以制得具式(ⅠA)之目的化合物。
更具體講，本發(fā)明之目的是制備按式(ⅠA)并具1R反式構(gòu)型之化合物，其特征在于將具下式(Ⅱ1)的(4R，5R)構(gòu)型二酯
其中R按前述定義，與氫化二異丁基鋁反應(yīng)，以制得具下式(Ⅲ1)的該種二醛的(4R，5R)構(gòu)型相應(yīng)前體
將之與具下式之試劑反應(yīng)
其中A和R按前述定義，以制得具下式(Ⅳ′1)之(4S，5S)構(gòu)型化合物
其中R按前述定義，雙鍵之幾何構(gòu)型為反式，將之與亞異丙基三苯基正膦反應(yīng)，以制得具下式(Ⅴ′1)之(4S，5S)構(gòu)型、和在環(huán)丙烷環(huán)為(1R反式)構(gòu)型之化合物
其中R按前述定義，然后或是將其二氧戊環(huán)殘基水解以得到具下式(Ⅵ′)之(4S，5S)構(gòu)型和在環(huán)丙烷環(huán)為(1R反式)構(gòu)型之化合物
其中R按前述定義，再將4，5鍵通過氧化劑之作用而斷開，以制得按式(ⅠA)的(IR反式)構(gòu)型的化合物，或是在二氧戊環(huán)殘基水解之同時(shí)將4.5鍵斷開，以制得具式(ⅠA)的(IR反式)構(gòu)型之化合物。
按本發(fā)明之目的，重點(diǎn)為具下式(ⅠB)之順式結(jié)構(gòu)并為外消旋或旋光性化合物之制備方法
其中R按前述定義，其特征在于將前述定義具式(Ⅱ)之二酯以其經(jīng)解析或外消旋之任一種形式與一種受控還原劑反應(yīng)，以制得按前述定義具相應(yīng)異構(gòu)結(jié)構(gòu)之按式(Ⅲ)的一種二醛前體，將之與具下式之試劑反應(yīng)
其中A與R按前述定義，以制得具下式(Ⅳ″)之化合物
其中R按前述定義，該雙鍵之幾何構(gòu)型為順式，將之與亞異丙基二苯基磺烷(sulfurane)反應(yīng)，以制得具下式(Ⅴ″)的化合物
其中R按前述定義，環(huán)丙烷環(huán)的構(gòu)型為順式，然后或是將其二氧戊環(huán)殘基水解以制得具下式(Ⅵ″)之化合物
其中R和環(huán)丙烷環(huán)之構(gòu)型均按前述定義，再將4，5鍵斷開以制得按式(ⅠB)的相應(yīng)化合物，或是在二氧戊環(huán)殘基水解的同時(shí)將4.5鍵斷開，以制得按式(ⅠB)的目的化合物。
更具體講，本發(fā)明的主題是具1R順式構(gòu)型的按式(ⅠB)化合物之制備方法，其特征在于將(4R，5R)構(gòu)型的按下式(Ⅱ1)的一種二酯
其中R1按前述定義，與氫化二異丁基鋁反應(yīng)，以制得按下式(Ⅲ1)的(4R，5R)構(gòu)型二醛前體
將之與具下式之試劑反應(yīng)
其中R與A均按前述定義，以制得按下式(Ⅳ″1)的(4S，5S)構(gòu)型的化合物
其中R按前述定義，該雙鍵之幾何構(gòu)型為順式，將之與亞異丙基二苯基磺烷反應(yīng)，以制得按下式(Ⅴ″1)的(4S，5S)構(gòu)型和在環(huán)丙烷環(huán)為(1R順式)構(gòu)型的化合物
其中R按前述定義，然后或是將其二氧戊環(huán)殘基水解以制得按下式(Ⅵ″1)的4S，5S)構(gòu)型和在環(huán)丙烷環(huán)為(1R順式)構(gòu)型的化合物
其中R按前述定義，再與氧化劑反應(yīng)將其4，5鍵斷開，以制得按式(ⅠB)的(1R順式)構(gòu)型的化合物，或是在二氧化戊環(huán)殘基水解的同時(shí)將4，5鍵斷開，以制得按式(ⅠB)的(1R順式)構(gòu)型的化合物。
除去根據(jù)式(Ⅱ)起始化合物中4，5位置處之構(gòu)型，以及根據(jù)與
試劑反應(yīng)所得式(Ⅳ)化合物中雙鍵的構(gòu)型，而使式(Ⅰ)化合物具有1R反式及1R順式結(jié)構(gòu)之外，本發(fā)明的方法許可按對(duì)映選擇性得到具式(Ⅰ)化合物的全部可能的異構(gòu)結(jié)構(gòu)物。
于下表中示出由式(Ⅱ)之各手性化合物起始，所得具順式或反式幾何構(gòu)型之按式(Ⅰ)化合物之構(gòu)型，以及離析的中間體之構(gòu)型
本發(fā)明的另一目的為在具式(Ⅰ)的化合物制備過程中同時(shí)得到式(Ⅳ)，(Ⅴ)，(Ⅴa)，(Ⅵ)和(Ⅵa)的化合物。
已知按式(Ⅰ)化合物之名稱為半蒈醛，是在菊酸或其類似物，特別是其囟代物合成中有用的中間體。
本發(fā)明的最后一個(gè)目的是一種新化合物，即按前述定義式(Ⅱ1)的二酯用氫化二異丁基鋁還原所得之化合物。
按式(Ⅱ)的酯是已知化合物，它可以按后文實(shí)驗(yàn)部分所述從酒石酸制得。
以下各實(shí)例是闡明本發(fā)明，但并非對(duì)本發(fā)明之限定。
實(shí)例1(1R，3R)-3-甲酰-2，2-二甲基-環(huán)丙基羧酸甲酯。
步驟A[(4S，5S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基]-3，3′-二[(E)丙烯酸甲酯]二[(E)丙烯酸甲酯]在惰性氣體氣氛中，將按以下制備法所得產(chǎn)物4.36g于50cm3甲苯中之溶液冷卻至-78℃，慢速加入氫化二異丁基鋁于甲苯中的1.5M溶液26.6cm3，將全體反應(yīng)物在攪拌下保持-78℃2小時(shí)。向所得溶液中逐滴加入按后述所制備的二乙基膦酸鈉在二甲氧基乙烷中的溶液，讓反應(yīng)混合物回升到室溫，于20℃攪拌4小時(shí)后，加入20cm3水，用乙醚萃取，然后干燥和減壓脫除溶劑。得到4.7g粗制產(chǎn)物，用二氧化硅色譜提純(洗脫劑己烷-乙酸乙酯9/1)。得到2.3g目的產(chǎn)物，將之用于下步驟中。20D＝-70.2°(C＝6mg/ml，CHCl3)。
上述所用膦酸二乙酯鈉溶液為按后述制備-于0℃和惰性氣體氣氛中，將1.4g氫化鈉于20cm3二甲氧基乙烷中制成懸浮液，加入9.45g二乙基膦酰乙酸甲酯于50cm3二甲氧基乙烷中之溶液，并于20℃攪拌30分鐘。
制備(4R，5R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二(羧酸甲酯)將50.5g(2R，3R)酒石酸溶于80g2，2-二甲氧基丙烷，加入0.2g對(duì)甲苯磺酸于20cm3甲醇中之溶液，將全部反應(yīng)物加熱回流15小時(shí)。加入40g2，2-二甲氧基丙烷稀釋于225cm3環(huán)己烷中之溶液，將反應(yīng)介質(zhì)于79℃慢速蒸餾24小時(shí)。加入0.5g碳酸鉀，將余下的環(huán)己烷蒸發(fā)除掉，在減壓條件下分餾提純?cè)摦a(chǎn)物，得到67g目的產(chǎn)物，沸點(diǎn)86-91℃(0.4mm，Hg)。紅外光譜(cm-1)3，480-2，980-2，950-1，750-1，440-1，350-1，210-1，160-1，100-1，010-860-840-810-780-750-700.
核磁共振光譜(CCl4)甲基的H1.46ppm(S)CO2CH3的H3.79ppm(S)-CH-O的H4.66ppm(S)
步驟B[(4S，5S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲基]-3，3′-二[2，2-二甲基-(1R，3R)-環(huán)丙基羧酸甲酯]將正丁基鋰于己烷中之溶液加入異丙基三苯基碘化鏻于四氫呋喃的溶液之中，制備成三苯基亞異丙基正膦于四氫呋喃中的溶液(12.5×10-3M)。于0℃，c將20cm3該溶液加入到1.35g步驟A所制備之產(chǎn)物于25cm3四氫呋喃的溶液之中，并保持于0℃攪拌1小時(shí)，于回升至室溫后再攪拌1小時(shí)。用10cm3水稀釋該反應(yīng)介質(zhì)，用乙醚萃取，干燥，減壓脫除溶劑。
經(jīng)色譜法提純后，得到該目的產(chǎn)物，收率為50-60%，然后從環(huán)己烷中重結(jié)晶[α]20D＝-55.5°(C20.25 CHCl3)。
步驟C[1S，2S)-1，2-二羥基-亞乙基]-3，3′-二[2，2-二甲基-(1R，3R)-環(huán)丙基羧酸甲酯]將180mg步驟B所得產(chǎn)物溶于4cm3四氫呋喃，加入5cm3高氯酸2N水溶液，于20℃攪拌8小時(shí)。用碳酸氫鈉飽和水溶液中和該反應(yīng)介質(zhì)，經(jīng)乙醚萃取后，將有機(jī)物相干燥并減壓脫除溶劑?；厥盏玫?60mg粗制產(chǎn)物，直接用于下一步驟。20D＝-67.5℃(C13.96 CHCl3)。
步驟D(1R，3R)-3-甲酰-2，2-二甲基-環(huán)丙基羧酸甲酯將步驟C所得二醇105mg溶于4cm3甲醇，用2cm3磷酸鹽緩沖劑將其pH調(diào)節(jié)至7，然后將107mg高碘酸鈉一次加入。經(jīng)室溫?cái)嚢?0分鐘后，將殘余物過濾分出并用乙醚洗滌，然后減壓脫除溶劑。用乙醚溶出該殘余物，用水洗滌并干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，收集到82mg粗制產(chǎn)物，用二氧化硅色譜提純(洗脫劑戊烷-乙醚，7-3)。得到72mg目的產(chǎn)物。20D＝+18.85°(18.25丙酮)實(shí)例2(1S，3S)-3-甲酰-2，2-二甲基-環(huán)丙基羧酸甲酯步驟A[(4S，5S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基]-3，3′-二[2，2-二甲基-(1S，3S)-環(huán)丙基羧酸甲酯]將0.915g四氟硼酸異丙基二苯基锍和0.255g無水二氯甲烷于12cm3無水二甲氧基乙烷中之溶液冷卻至-78℃并置于惰性氣體中，向其中加入一份二異丙基氨化鋰溶液(此溶液制法為于-78℃以15分鐘時(shí)間，用2.1cm3正丁基鋰于己烷中之1.55M溶液處理0.325g二異丙胺于3cm3二甲氧基乙烷中之溶液)。經(jīng)過于-78℃攪拌15分鐘后，將0.27g按實(shí)例1步驟A所述而制得之二酯于2cm3二甲氧基乙烷中之溶液加入。于-78℃攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘，然后于-65°至-50℃攪拌45分鐘。然后以15分鐘時(shí)間使其溫度回升，再加入5cm3水。將有機(jī)物相于乙醚中稀釋，分出水相，用水洗滌并干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到0.75g粗制反應(yīng)混合物，用二氧化硅色譜提純(洗脫劑戊烷-乙醚，75-25)。得到0.29g目的產(chǎn)物，烷點(diǎn)136-137℃。20D＝-24.7°(C＝16.6mg/ml 氯仿)。
核磁共振光譜(CDCl3)d＝1-1.6(m，1-1.2、1.24和1.35)(22H，CH3及H，環(huán)丙烷)，3.2-3.44(m，2H，H，二氧戊環(huán))，3.6(S，6H，CO2CH3)。
步驟B[(1S，2S)-1，2-二羥基-亞乙基]-3，3-二[2，2-二甲基-(1S，3S)-環(huán)丙基羧酸甲酯]20D按實(shí)例1步驟C所述之類似操作，用0.29g步驟A所得產(chǎn)物起始，得到目的產(chǎn)物，即以粗制狀態(tài)用于下一步驟。
步驟C(1S，3S)3-甲酰-2，2-二甲基-環(huán)丙基羧酸甲酯按實(shí)例1步驟D所述之類似操作，用0.31g步驟B所得產(chǎn)物起始，使用0.32g高碘酸鈉。過濾后，用乙醚洗滌，脫除溶劑，用二氧化硅色譜提純，用乙醚和戊烷(2-8)混合物洗脫，得0.21g目的產(chǎn)物。20D＝-18°(C＝25.5mg/ml，丙酮)。
實(shí)例3(1R，3S)-3-甲酰-2，2-二甲基-環(huán)丙基羧酸甲酯步驟A[(4S，5S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基]-3，3′-二[(Z)丙烯酸甲酯]于惰性氣體氣氛中，將2.18g按實(shí)例1步驟A制備所得產(chǎn)物于50cm甲苯中之溶液冷至-78℃，慢速加入13.5cm3氫化二異丁基鋁于甲苯中之1.5M溶液，將全體保持在-78℃攪拌2小時(shí)。向所得溶液中逐滴加入8.35g乙酸甲基三苯基亞膦酯(methyltriphenylphosphoranilideneacetate)150cm3甲醇中之溶液，并使反應(yīng)混合物溫度回升至室溫。于20℃攪拌3小時(shí)后，加入503cm水，減壓脫除甲醇，用乙醚萃取，將萃取物干燥，減壓脫除溶劑，向殘余物加入250cm3戊烷，過濾，減壓蒸發(fā)濾液。
得2.5g粗制產(chǎn)物，用二氧化硅色譜提純，用戊烷及乙醚(7-3)混合物洗脫，得到1.5g目的產(chǎn)物，熔點(diǎn)51-52℃。
元素分析C13H18O6計(jì)算值C%57.8，H%6.70實(shí)測值57.95，6.70步驟B[(4S，5S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二甲基]-3，3′-二[2，2-二甲基-(1R，3S)-環(huán)丙基羧酸甲酯]按實(shí)例2步驟A所述之類似方式進(jìn)行操作，使用0.27g前一步驟所得之二酯起始。得0.24g目的產(chǎn)物，熔點(diǎn)97-98℃。20D＝-10.1°(C＝5.6mg/ml，CHCl3)核磁共振光譜(CDCl3)d＝0.9-1.6(m，3S在1.16、1.25和1.36，22H，(CH3)2C和H環(huán)丙烷)，3.56(S，6H，CO2CH3)
4.1-4.35(m，2H，CHO)。
步驟C[(1S，2S)-1，2-二羥基亞乙基]-3，3′-二[2，2-二甲基-(1R，3S)-環(huán)丙基羧酸甲酯]。
按實(shí)例1步驟C所述之類似方式進(jìn)行操作，使用0.24g前一步驟所得之產(chǎn)物起始，得到目的產(chǎn)物，并以粗制狀態(tài)應(yīng)用于下一步驟。
步驟D(1R，3S)-3-甲酰-2，2-二甲基-環(huán)丙基羧酸甲酯按實(shí)例1步驟D所述之類似方式進(jìn)行操作，用0.31g前一步驟所得產(chǎn)物起始，使用0.32g高碘酸鈉。得到0.19g目的產(chǎn)物。20D＝-73.2°(C＝15.5mg/ml，丙酮)。
權(quán)利要求
1.按下式(Ⅰ)并為順式或反應(yīng)結(jié)構(gòu)、外消旋或旋光性化合物之制備方法
其中R代表氫原子，C1-C4烷基或不超過12個(gè)碳原子的芳基，其特征在于將按下式(Ⅱ)經(jīng)解析的或消旋異構(gòu)形式的任一種二酯，與一種受控還原劑反應(yīng)
其中R1代表C1-C4烷基、不超過12個(gè)碳原子的芳基或不超過8個(gè)碳原子的芳烷基，用以制備按下式(Ⅲ)的一種醛前體
將之與按下式的Wittig-Emmons-Horner試劑反應(yīng)
其中R按前述定義，A代表所述試劑之有機(jī)磷殘基，用以制備按下式(Ⅳ)的化合物
其中R按前述定義，波浪線表示順式或反式構(gòu)型，將之與一種偕二甲基環(huán)丙烷化試劑反應(yīng)，用以制備或是按下式(Ⅴ)之化合物
其中R和波浪線均按前述定義，或是按下式(Ⅴa)之化合物
其中R和波浪線均按前述定義，若需要，將其中按式(Ⅴa)之化合物與偕二甲基環(huán)丙烷化試劑反應(yīng)，制備前述定義之按式(Ⅴ)之化合物，對(duì)于按式(Ⅴ)或(Ⅴa)之產(chǎn)物，或是將其二氧戊環(huán)殘基水解，以相應(yīng)制備或者按下式(Ⅵ)的化合物
其中R及波浪線均按前述定義，或者按下式(Ⅵa)的化合物
其中R及波浪線均按前述定義，再將按式(Ⅵ)或(Ⅵa)化合物的4.5鍵斷開，以制備按式(Ⅰ)之目的化合物，或是在該二氧戊環(huán)殘基水解之同時(shí)將4，5鍵斷開，以制備按式(Ⅰ)之目的化合物。
2.按權(quán)利要求1的方法，制備按下式(ⅠA)并為反式結(jié)構(gòu)、外消旋或旋光性之化合物
其中R按前述定義，其特征在于將前述按式(Ⅱ)之二酯以其經(jīng)解析或消旋異構(gòu)之任一種形式與一種受控還原劑反應(yīng)，以制備按前述定義式(Ⅲ)并具相應(yīng)異構(gòu)結(jié)構(gòu)之二醛前體，再將之與按下式之試劑反應(yīng)
其中A和R均按前述定義，以制備按下式(Ⅳ′)之化合物
其中R按前述定義，該雙鍵之幾何構(gòu)型為反式，再將之與偕二甲基環(huán)丙烷化劑反應(yīng)，以制備按下式(Ⅴ′)之化合物
其中R按前述定義，其環(huán)丙烷環(huán)構(gòu)型為反式，然后或是將其二氧戊環(huán)殘基水解以制成按下式(Ⅵ′)之化合物
其中R和環(huán)丙烷環(huán)構(gòu)型按前述定義，再將4，5鍵斷開以制成按式(ⅠA)相應(yīng)化合物，或是在二氧戊環(huán)殘基水解之同時(shí)將4，5鍵斷開，以制成按式(ⅠA)之目的化合物。
3.按權(quán)利要求2之方法，制備按(ⅠA)并為1R反式構(gòu)型之化合物，其特征在于將按下式(Ⅱ1)并為(4R，5R)構(gòu)型之二酯
其中R按前述定義，與氫化二異丁基鋁反應(yīng)，以制備按下式(Ⅲ1)并為(4R，5R)構(gòu)型之二醛前體
再將之與按下式之試劑反應(yīng)
其中A與R均按前述定義，以制備按下式(Ⅳ′1)并為(4S，5S)構(gòu)型之化
其中R按前述定義，其雙鍵之幾何構(gòu)型為反式，將之與亞異丙基三苯基正膦反應(yīng)，以制備按式(Ⅴ′1)并為(4S，5S)構(gòu)型及環(huán)丙烷環(huán)為(1R反式)構(gòu)型之化合物
其中R按前述定義，然后或是將其二氧戊環(huán)殘基水解以制成按下式(Ⅵ′)并為(4S，5S)構(gòu)型及在環(huán)丙烷環(huán)為(1R反式)構(gòu)型之化合物
其中R按前述定義，并通過與一種氧化劑反應(yīng)而將4，5鍵斷開，以制得按式(ⅠA)并為(1R反式)構(gòu)型之化合物，或是在二氧戊環(huán)殘基水解之同時(shí)將4，5鍵斷開，以制得按式(ⅠA)并為(1R反式)構(gòu)型之化合物。
4.按權(quán)利要求1之方法，制備按下式(ⅠB)并為順式結(jié)構(gòu)和外消旋或旋光性之化合物
其中R按前述定義，其特征在于將按前述定義之式(Ⅱ)雙酯以其經(jīng)解析或外消旋異構(gòu)物之任一種形式與一種受控還原劑反應(yīng)，以制備按式(Ⅲ)并按前述定義為相應(yīng)異構(gòu)結(jié)構(gòu)之二醛前體，再將之與按下式試劑反應(yīng)
其中A與R均按前述定義，以制備按下式(Ⅳ″)之化合物
其中R按前述定義，并且其雙鍵之幾何構(gòu)型為順式，將之與亞異丙基二苯基磺烷反應(yīng)，以制備按下式(Ⅴ″)之化合物
其中R按前述定義，其環(huán)丙烷環(huán)之構(gòu)型為順式，然后或是將其二氧戊環(huán)殘基水解，以制備按下式(Ⅵ″)之化合物
其中R和環(huán)丙烷環(huán)構(gòu)型均按前述定義，再將4，5-鍵斷開以制備按式(ⅠB)之相應(yīng)化合物，或者在二氧戊環(huán)殘基水解之同時(shí)將4，5鍵斷開，以制備按式(ⅠB)之目的化合物。
5.按權(quán)利要求4之方法，制備按式(ⅠB)并為1R順式構(gòu)型之化合物，其特征在于將按下式(Ⅱ1)并為(4R，5R)構(gòu)型之二酯
其中R1按前述定義，與氫化二異丁基鋁反應(yīng)，以制備按下式(Ⅲ1)并為(4R，5R)構(gòu)型之相應(yīng)二醛前體
將之與按下式之試劑反應(yīng)
其中A和R均按前述定義，以制備按下式(Ⅳ″1)并為(4S，5S)構(gòu)型之化合物
其中R按前述定義，該雙鍵之幾何構(gòu)型為順式，將之與亞異丙基二苯基磺烷反應(yīng)，以制備按下式(Ⅴ″1)并為(4S，5S)構(gòu)型以及環(huán)丙烷環(huán)為(1R順式)構(gòu)型之化合物
其中R按前述定義，然后或是將該二氧戊環(huán)殘基水解，以制備按下式(Ⅵ″1)并為(4S，5S)構(gòu)型和在環(huán)丙烷環(huán)為(1R順式)構(gòu)型之化合物
其中R按前述定義，并通過一種氧化劑的作用將4，5鍵斷開，以制成按式(ⅠB)并為(1R順式)構(gòu)型之化合物，或是在該二氧戊環(huán)殘基水解之同時(shí)，將4，5鍵斷開，以制備按式(ⅠB)并為(1R順式)構(gòu)型之化合物。
6.按權(quán)利要求1定義的式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅴa)、(Ⅵ)和(Ⅵa)化合物。
7.通過氫化二異丁基鋁還原按權(quán)利利要求3所定義的式(Ⅱ1)之雙酯所制得之化合物。
全文摘要
本專利申請(qǐng)之目的是制備具反式或順式結(jié)構(gòu)之半蒈醛衍生物之對(duì)映選擇性方法，以2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-基二羧酸二甲酯為起始物，以及可用于其制備之中間產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07C62/32GK1040578SQ8810627
公開日1990年3月21日 申請(qǐng)日期1988年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月24日
發(fā)明者阿蘭·克里夫, 韋利·迪蒙 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司