專利名稱：：新的喹啉衍生物和它們的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于有良好殺菌活性的新的喹啉衍生物，它們的制備方法和含有該喹啉衍生物的殺菌劑。首先簡略地討論一下在此領(lǐng)域內(nèi)藥理上有效的化合物的現(xiàn)有技術(shù)。歐洲專利78，362和同族的日本專利公開74667/1983中公開了化學式(10)表示的1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-哌嗪基喹啉-3-羧酸和它們藥學上可用的酸加成鹽或水合物。(其中R是H、CH3、C2H5或HOCH2CH2-)歐洲專利113093和同族的日本專利公開130880/1984中公開了化學式(11)表示的化合物和它們藥用的酸加成鹽、堿金屬或堿土金屬鹽或水合物。(其中R1是H或一個1到12個碳原子OH任意取代的烷基基團，R2、R3、R4和R5相同或不同它們分別是1到4個碳原子的烷基基團，條件是R2到R5中至少一個是烷基基團)。從這些化學式中可以看出化學式(10)和化學式(11)的化合物在喹啉環(huán)的5-位上沒有取代基。日本專利公開174367/1983(德溫特世界專利索引，入芷號83-823272給出文摘)公開了下述通式的化合物(其中R是H或一個低級烷基基團)。歐洲專利公開172，651和同族的日本專利公開43186/1986公開了下述通式的化合物(其中Z表示一個指定的吡咯烷基基團或一個螺-氨基團，X是CH、CF或N，R1是H、C1-6烷基或一種陽離子，R2是C1-4烷基、烯基、鹵代烷基或C2-4羥烷基或C2-6環(huán)烷基)。但是這些文獻都沒有描述Z是哌嗪基基團的化學式(13)的化合物。歐洲專利202763和同族的日本專利公開243077/1987公開了下述化學式(14)的化合物(其中Z是一種特定的吡咯烷基基團或一種螺-氨基基團，X是CF或N，R1和R2定義如化學式(13))這些專利文獻既沒有描述也沒有提出Z是哌嗪基團的化學式(14)的化合物。歐洲專利公開221463和同族的日本專利公開277362/1987公開了下述化學式(15)的化合物和它們的藥用酯或鹽(其中Z是一個氨基基團或一個鹵原子，R1是H、CH3或C2H5，R2是H、CH3或CH2F，R3和R4相同或不同，每個表示H或CH3，n是1或2)。歐洲ɡ26961和同族的日本專利公開187459/1987公開了下述化學式(16)的化合物(其中R是H、一個陽離子或C1-6烷基，R1是氨基、HO或C1-8烷氧基，X是CH、CBr、CCl、CF、CCF3或N，三個R2各自表示H或C1-6烷基。但是這些專利文獻的實施例中僅公開了其中R1是氨基，X是CF的兩種化合物;R1是氨基，X是CCl的一種化合物;R1是OH，X是CF的一種化合物。這些專利文獻沒有用具體的數(shù)據(jù)公開上述化學式范圍內(nèi)的其它化合物的制備、性質(zhì)和殺菌活性美國專利4，668，680(原美國專利申請?zhí)枮?08122，它是上面引用的歐洲專利226961和日本專利公開187459/1987的二個在先申請之一)以其具體實施例為依據(jù)只要求保護R1是氨基且X是CF的化學式(16)的二種化合物。本發(fā)明的第一個目的是提供化學式(Ⅰ)的新的喹啉衍生物和它們的藥用酯和鹽。本發(fā)明的第二個目的是提供在體內(nèi)和體外對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌都具有優(yōu)異殺菌活性的新的喹啉衍生物(Ⅰ)和它們的藥用酯和鹽。本發(fā)明的第三個目的是提供一種廣譜殺菌范圍的并對枝原體屬菌和衣原體屬菌表現(xiàn)出優(yōu)良活性的化合物。本發(fā)明的第四個目的是提供一種新的化合物(Ⅰ)和它們的藥用酯和鹽。它們作藥物使用時具有優(yōu)良的性質(zhì)，如在水中有較高的溶解性，水溶液中有良好的光穩(wěn)定性并且易于尿排泄。本發(fā)明的第五個目的是提供一種制備這些新化合物的方法。本發(fā)明的第六個目的是提供一種含有效量化學式(Ⅰ)化合物或其藥用酯或鹽的藥用組合物。本發(fā)明的第七個目的是提供一種治療溫血動物細菌感染的方法，它包括對動物體服用本發(fā)明的化合物或藥用組合物。本發(fā)明的目的和優(yōu)點通過以下的描述將會變得更為明顯。根據(jù)本發(fā)明，它的這些目的和優(yōu)點主要是通過化學式(Ⅰ)表示的一種喹啉衍生物或它們的酯，其衍生物的酯和鹽來達到的。(其中Z是一個氨基基團或一個鹵原子，R1、R2和R3相同或不同且分別表示氫原子或含有1到5個碳原子的一種低級烷基)。在上述化學式(Ⅰ)中，Z是一個氨基基團或一個鹵原子。鹵原子可以是氟和氯，特別優(yōu)選的是氟。R1、R2和R3相同或不同，分別表示一個氫原子或一個含有1到5個碳原子的烷基基團。該烷基基團可以是直鏈或支鏈的，例如可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基、異-丁基、叔-丁基或戊基。化學式(Ⅰ)的化合物，它的酯和這些化合物的鹽一般來說是本發(fā)明優(yōu)選的化合物。本發(fā)明的化合物也可以以水合物的形式存在，因此，這些水合物也在本發(fā)明化合物范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物還包括那些具有不對稱碳原子的化合物〔例如，在化學式(Ⅰ)中當R2是含有1到5個碳原子的烷基時，連接該烷基的碳原子就是不對稱碳原子〕和它們?nèi)我獯嬖诘挠行问?，因此它們?yīng)包括D異構(gòu)體、L異構(gòu)體和兩種異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的某些化合物具有多個不對稱碳原子(例如R2和R3是含有1到5個碳原子的烷基時，連接R2和R3的兩個碳原子都是不對稱碳原子)，因此能以各種具有不同構(gòu)型的立體異構(gòu)體存在。所以這些立體異構(gòu)體和它們的混合物也包括在本發(fā)明化合物范圍之內(nèi)?；瘜W式(Ⅰ)化合物的酯包括，如脂族酯，特別是含有1到5個碳原子的低級烷基酯，例如甲基和乙基酯;這些酯的醇部分在體內(nèi)容易被分開并轉(zhuǎn)化成化合物(Ⅰ)，例如乙酸基甲基酯，新戊酰氧基甲基酯，乙氧基羰基氧基乙基酯，膽堿酯，氨基乙基酯(如二甲氨基乙基酯或哌啶子基乙基酯)，5-2，3-二氫化茚基酯，酞基酯和羥烷基酯(例如2-羥基乙基酯和2，3-二羥基丙基酯)?；瘜W式(Ⅰ)化合物的鹽或化學式(Ⅰ)化合物的酯的鹽應(yīng)該被認為是化學式(Ⅰ)化合物或它的酯與藥用的酸或堿生成的一種鹽。這些鹽包括化學式(Ⅰ)化合物或它們的酯與無機酸如鹽酸和磷酸形成的鹽;與有機酸如乙酸、乳酸、草酸、琥珀酸、甲磺酸、馬來酸、丙二酸和葡糖酸形成的鹽，與酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸形成的鹽;與金屬如鈉、鉀、鈣、鎂、鋅和銀形成的鹽;與有機堿如二甲胺、三乙胺、二環(huán)己基胺和芐胺形成的鹽;與堿性氨基酸如賴氨酸和精氨酸形成的鹽。本發(fā)明實例中包括如下化合物5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，化學式為5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，化學式為5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，化學式為5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，化學式為1-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，化學式為1-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，化學式為1-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，化學式為1-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，化學式為本發(fā)明的化合物在體外實驗中顯示出優(yōu)異的殺菌活性和殺菌廣譜性。它們不僅對含有銅綠色假單胞菌和賽氏桿菌屬(genusseratia)的革蘭氏陰性菌具有高的活性，而且對含有鏈球菌和甲氧苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌的革蘭氏陽性菌同樣具有高的活性，而常用的喹諾酮型殺菌劑對上述菌類只有相當?shù)偷幕钚?。另外，本發(fā)明的化合物對葡萄糖-非發(fā)酵劑、厭氧菌和枝原體菌屬、衣原體屬和分支菌屬都具有高的活性，目前對這些菌尚沒有有效藥劑。本發(fā)明的化合物對于在體內(nèi)各種細菌引起的局部或系統(tǒng)的感染顯示出優(yōu)異的保護作用，在動物身上進行的一般毒性試驗中顯示出低毒。再者，這些化合物在水中顯示出良好的溶解性，在水溶液中有良好的光穩(wěn)定性。這樣的性質(zhì)對于注射劑形式的使用是十分重要的，同時這些化合物也表明良好的尿排泄。因此，本發(fā)明的化合物口服或以注射劑施用都是有用的殺菌劑。下面將描述本發(fā)明化合物的制備方法。A.通過哌嗪衍生物的取代反應(yīng)本發(fā)明的化合物可以通過下述通式(Ⅱ)(其中Z是一個氨基基團或一個鹵原子，X是一個鹵原子，Y是一個氫原子、一個有1到5個碳原子的低級烷基基團、一個二酸基硼烷基基團或一個二氟代硼烷基基團)的化合物與下述通式(Ⅲ)(其中R1、R2和R3定義如上)的哌嗪衍生物反應(yīng)來制備。上述反應(yīng)可以在10-180℃溫度下，10分鐘至24小時內(nèi)在一種惰性溶劑中通過攪拌起始化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)來進行。惰性溶劑包括醇如乙醇;醚如二惡烷、四氫呋喃和1，2-二甲氧基乙烷;芳香烴如苯、甲苯、二甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲亞砜;吡啶和水。在有酸接受體存在下進行上述優(yōu)選的反應(yīng)。其中化學式(Ⅲ)的起始化合物對化學式(Ⅱ)的起始化合物用量為等當量或略過量。如果需要，起始化合物(Ⅲ)可以過量使用使其同樣也做為酸接受體。酸接受體可以是碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)〔5，4，0〕+-烯-7-(DBU)和吡啶。如果需要，在這個反應(yīng)中使用的起始化合物(Ⅱ)可以以硼螯合物衍生物的形式應(yīng)用(Y是二酸基硼烷基或二氟硼烷基的化合物)。反應(yīng)后分解產(chǎn)物(螯合物)得到本發(fā)明的化合物。這種分解反應(yīng)可以通過在一種溶劑中用酸或堿處理反應(yīng)所得的螯合物來進行。酸可以是鹽酸、硫酸和對-甲苯磺酸。堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀和三乙胺。所用的溶劑沒有特別的限定，但是優(yōu)選的是水或含水溶劑。反應(yīng)溫度為10至150℃。如果可能，在此反應(yīng)中使用的起始化合物(Ⅱ)和/或(Ⅲ)可以在后面下述反應(yīng)C中描述的保護基團保護的形式使用，反應(yīng)結(jié)束后用常用的方法除去保護基團。起始化合物(Ⅱ)可以參考實施例1～3中描述的方法或?qū)嵸|(zhì)上按照這些實施例所得的方法制備。B.胺化反應(yīng)本發(fā)明的化合物可以通過下述通式(Ⅳ)(其中X是一個鹵原子，y1是一個氫原子或一個含有1～5個碳原子的低級烷基基團，R1、R2和R3定義如上所述)的羧酸與氨反應(yīng)制備。在1～50小時內(nèi)，在50～150℃的溫度，在一種惰性溶劑中如象乙醇這樣的醇、吡啶、二甲基甲酰胺或水，優(yōu)選的是在封管中由起始化合物(Ⅳ)與氨相接觸進行反應(yīng)。也可以在酸接受體存在下進行反應(yīng)，其中氨對起始化合物(Ⅳ)的用量為當量或略過量。通常都使用過量的氨使其在反應(yīng)中用作酸接受體，象乙酸銨這樣的鹽也可以代替氨起到酸接受體的作用。如果可能，在這個反應(yīng)中使用的起始化合物(Ⅳ)可以以下面反應(yīng)C中描述過的一種保護基團保護的形式使用。反崾罌梢允褂貿(mào)Ｓ梅椒ǔケ；せ擰起始化合物(Ⅳ)是新化合物，它可以用上述反應(yīng)A來制備。C.氨基保護基團的消除本發(fā)明的化合物可以通過去除溶劑分解(也可以是水解)或還原下述通式(Ⅴ)(其中Z′是一個氨基基團，一個鹵原子或一個保護的氨基基團，R1′是一個氫原子、一個含有1～5個碳原子的低級烷基基團或一個氨基-保護基團，條件是Z′和R1′中必須至少有一種氨基保護基團，、R2、R3和y′定義如上)的化合物保護基團制備。保護基團可以是任何在去除時不破壞制得的本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)的保護基團。通常使用在肽氨基糖、核酸或β-內(nèi)酰胺的化學領(lǐng)域中的氨基保護基團，都可以用于本發(fā)明。根據(jù)保護基團的性質(zhì)通過溶劑分解(包括水解)或還原可以除去氨基保護基團。能夠通過溶劑分解除去的具體保護基團包括?；鶊F如甲?；?、乙?；腿阴；?取代或未取代的烷氧基羰基基團如乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、芐氧基羰基、對-甲氧基芐氧基羰基和β-(對-甲苯磺酰基)-乙氧基羰基;一種三苯甲基基團、三甲基硅烷基基團、一個鄰-硝基苯基亞磺?；鶊F、一個二苯基氧膦基基團和一個四氫吡喃基基團。在一種溶劑中，在0-150℃溫度下，在有或無催化劑如有或無酸或堿存在下進行上述反應(yīng)。酸可以是無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸;有機酸如乙酸、三氟乙酸、甲酸和甲苯磺酸;路易斯酸如三溴化硼和氯化鋁。堿可以是氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鋇;碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀;堿金屬烷氧化物如甲醇鈉和乙醇鈉和乙酸鈉。通常水作為溶劑。根據(jù)化合物的性質(zhì)也可以使用其他溶劑如乙醇、二噁烷、乙二醇、二甲醚、苯或乙酸，或一種這些溶劑與水的混合溶劑。可以通過還原方法除去的保護基團包括芳基磺?；鶊F如對-甲苯磺?；?一種被苯基或芐氧基取代的甲基如芐基、三苯甲基或芐氧基甲基;芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基和對-甲氧基芐氧基羰基;鹵代乙氧基羰基如β，β，β-三氯乙氧羰基和β-碘代乙氧羰基基團。根據(jù)要去除的保護基的性質(zhì)，反應(yīng)可以采用不同的條件。例如，反應(yīng)可以在惰性溶劑中，在10-60℃溫度下，在催化劑如鈀、鉑或Raney鎳(催化還原)存在下用氫氣流處理進行;或者在液氨中，在-50～-20℃溫度下用金屬鈉處理該化合物進行;或在乙酸或醇中如甲醇中用金屬如鋅處理該化合物進行。在催化還原中所用的溶劑可以包括乙二醇二甲醚、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯和乙酸。起始化合物(Ⅴ)是一種新化合物，它可以通過上述A和B反應(yīng)制備。在上述方法所制得的本發(fā)明的化合物為酯處，用常用的方法水解其中的酯部分可以將它們轉(zhuǎn)化成化學式(Ⅰ)的化合物。如果需要，化學式(Ⅰ)的化合物也可使用常用的方法酯化成化學式(Ⅰ)化合物的酯?；瘜W式(Ⅰ)化合物的藥用鹽或它們的藥用酯可以通過用酸處理化學式(Ⅰ)化合物或它的酯，或用堿或金屬鹽處理化合物(Ⅰ)來制備。適于形成鹽的酸包括鹽酸、磷酸、乙酸、乳酸、草酸、琥珀酸、甲磺酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、天冬氨酸和谷氨酸。適于生成鹽的堿或金屬鹽包括金屬的氫氧化物和氫氧化鈉和氫氧化鉀、金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀、氯化鋅、硫酸鋅、硝酸鋅和硝酸銀。上述方法制得的本發(fā)明化合物可以用常用的方法分離和提純。根據(jù)分離和提純的條件可以制得其鹽或其酸的化合物。它們也可以互相轉(zhuǎn)化制得本發(fā)明化合物的所需形式。本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體可以用一種常規(guī)的方法如部分結(jié)晶或色譜法來分離。用一種具有相應(yīng)構(gòu)型的起始化合物(Ⅲ)采用上述的反應(yīng)可制得特定構(gòu)型的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物的光學活性異構(gòu)體可用已知的方法分離。這樣制得的化合物(Ⅰ)、它們的酯和由化合物(Ⅰ)和它們的酯制得的鹽都是新的化合物和有價值的殺菌劑，因為這些化合物都有非常高的殺菌活性。化合物(Ⅰ)和它們的鹽不僅可以作為藥劑用于人和動物，也可以用作魚藥、農(nóng)業(yè)化學品和食品保鮮劑?；衔?Ⅰ)的酯當然是合成化合物(Ⅰ)的有價值的起始原料。當這些酯在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)變成化合物(Ⅰ)時，它們也能起到同樣的作用并且也被用作殺菌劑。Z是一個鹵原子的本發(fā)明化合物(Ⅰ)由于它們的殺菌活性可以用作殺菌劑。同時它們用作制備Z是氨基的化合物(Ⅰ)的起始原料也是有價值的。當本發(fā)明的化合物作為殺菌劑用于人時，盡管使用的劑量要根據(jù)年令、體重和病況服用方式等變化，但是建議使用量是每天一次或數(shù)次，每次5毫克～5克?？梢钥诜蚍悄c道給藥。本發(fā)明的化合物可以粉劑形式給藥，也可以與藥用輔劑結(jié)合以一種藥用制劑的形式給藥。具體的藥用制劑是片劑、溶液、膠囊劑、顆粒劑、細粒劑、丸劑、粉劑、糖漿劑、注射劑和軟膏。這些藥用制劑可分別用已知的方法制備。用于口服藥的輔劑可以是配制藥用制劑領(lǐng)域中常用的輔劑并且這些輔劑不與本發(fā)明的化合物發(fā)生反應(yīng)，如淀粉、甘露醇、晶體纖維素、CMCNa、水、乙醇等等。用于注射劑的輔劑是注射領(lǐng)域中常用的輔劑如水、等滲氯化鈉溶液、葡萄糖溶液和轉(zhuǎn)輸溶液。上述的液態(tài)制劑和軟膏也可以用于耳-鼻-喉科或眼科的局部治療。下列實施例將更具體地說明本發(fā)明化合物的制備。參考實施例11-環(huán)丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1)將38.8克的已知化合物2，3，4，6-四氟苯甲酸用亞硫酰氯處理制得36克油狀的2，3，4，6-四氟苯甲酰氯，b.p.87℃～89℃(36毫米汞柱)。(2)將所得的化合物(36克)與在無水甲苯中的二乙基丙二酸鈉反應(yīng)得到油狀的二乙基2，3，4，6-四氟苯甲?；岫阴ィ缓蠹尤胨痛呋康膶?甲苯磺酸。所得的混合物在回流下加熱2.5小時得到28.4克油狀的2，3，4，6-四氟苯甲?；宜嵋阴?，b.p.103℃～104℃(3毫米汞柱)。(3)將所得的化合物(28.4克)用原甲酸乙酯和乙酸酐處理使其轉(zhuǎn)化成3-乙氧基-2-(2′，3′，4′，6′-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯，然后用環(huán)丙基胺處理該化合物得到32.8克3-環(huán)丙基-氨基-2-(2′，3′，4′，6′-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯，m.p.107℃～108℃。(4)將33克上述所得的化合物，8.85克氟化鉀和100毫升二甲基甲酰胺的混合物在150℃～160℃溫度下攪拌2小時，然后將其冷卻到室溫。再將水(300毫升)加入到反應(yīng)混合物中，過濾收集結(jié)晶。將氯仿和水加入到晶體中，水層用飽和的碳酸鈉水溶液處理成堿性，分離出氯仿層，在無水硫酸鈉上干燥。減壓下蒸除溶劑，分離出殘留物并用柱色譜法提純得到下列化合物。1-環(huán)丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2.0克)，m.p.220℃～221℃。1-環(huán)丙基-5，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(27克)，m.p.211℃～212℃。(5)將1.54克1-環(huán)丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，8毫升冰醋酸，6毫升水和1毫升濃硫酸的混合物在120℃溫度下攪拌1.5小時，冷卻后過濾收集結(jié)晶，并連續(xù)地用水和乙醇洗滌得到1.34克無色針狀1-環(huán)丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸晶體，m.p.295℃～297℃(分解)。參考實施例25-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1)將2.57克1-環(huán)丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，1.8毫升芐胺和180毫升三氯乙烯的混合物在回流下加熱3小時40分鐘。然后將10%的鹽酸和水加入到反應(yīng)混合物中使成酸性。分出三氯乙烯層并在無水硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸去溶劑，分離出殘留物并用硅膠柱色譜法提純得到2.78克5-芐氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，m.P.144°～145℃。(2)將所得的化合物(2.78克)溶解在100毫升冰醋酸中并在60℃溫度下用0.2克5%鈀-碳作為催化劑進行催化還原。在吸收了理論值的氫氣后，過濾除去催化劑并在減壓下蒸出溶劑。從乙腈中重結(jié)晶殘留物得到2.1克無色針狀的5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，m.p.240°～241℃。(3)將2.09克上述得到的化合物，8毫升冰醋酸，6毫升水和1毫升濃硫酸的混合物在110℃溫度下攪拌1.5小時。然后將水(30毫升)加入到反應(yīng)混合物中，過濾收集析出的結(jié)晶，連續(xù)用水和乙醇洗滌得到1.71克淡黃色針形的5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m·p.＞300℃。參考實施例35-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1)將19.4克2，3，4，6-四氟苯甲酸，200毫升二噁烷和35.3毫升芐胺的混合物回流加熱3小時。反應(yīng)混合物在減壓條件下濃縮至干。然后將水加入到殘留物中并用鹽酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)到3。用乙酸乙酯萃取該溶液。將萃取液干燥，用活性碳處理并濃縮。然后將乙醚和正-己烷加入到殘留物中，過濾收集結(jié)晶，得到20.2克2-芐氨基-3，4，6-三氟苯甲酸，m·p.140°～141℃。(2)將21.7克上述得到的化合物，16.8毫升乙酸酐和200毫升氯仿的混合物回流下加熱9小時。反應(yīng)混合物用pH為9～10的氫氧化鈉水溶液萃取，用鹽酸將萃取液的pH值調(diào)節(jié)至3～4，然后再用乙酸乙酯萃取。所得的萃取液在減壓下干燥和濃縮。將異丙醚加入到殘留物中，并過濾收集析出的結(jié)晶，得到17.6克2-(N-乙?；S氨基)-3，4，6-三氟苯甲酸，m.p.150°-153℃。(3)將1.6克上述所得的化合物，0.99毫升三乙胺和10毫升甲苯的混合物用冰冷卻，并將3毫升的0.62毫升氯代碳酸乙酯的溶液在10分鐘時間內(nèi)逐滴加入到上述混合物中?；旌衔飻嚢?小時，過濾分離沉淀(反應(yīng)混合物A)。將780毫克92%的乙醇鈉加入到1.67毫升丙二酸二乙酯的甲苯溶液中，混合物在室溫下攪拌1小時，蒸出生成的乙醇，將反應(yīng)混合物A在室溫下逐滴加入到上述殘留物中，混合物攪拌2小時。反應(yīng)混合物用pH為10-11的氫氧化鈉水溶液萃取。用鹽酸把萃取液酸化為pH3～4，然后再用乙酸乙酯萃取。在減壓條件下干燥萃取液并濃縮至干。殘留物用硅膠色譜法提純(洗脫液為氯仿)，得到2.3克3-(N-乙酰基芐氨基)-3，4，6-三氟苯甲?；岫阴ァＨ缓蠹尤胨?10毫升)和480毫克對-甲苯磺酸-水合物。將所得的混合物回流加熱1小時，冷卻后，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液在減壓下干燥和濃縮，得到1.9克2-(N-乙?；S氨基)-3，4，6-三氟苯甲?；宜嵋阴?4)將1克上述所得的化合物，0.6克乙酸酐和0.64毫升原甲酸乙酯的混合物回流加熱1.5小時。所得的反應(yīng)混合物在減壓條件下濃縮至干。將殘留物溶解在異丙醚中并在冰冷卻下加入0.2毫升環(huán)丙基胺。將混合物攪拌1小時，然后加入10毫升正-己烷，用過濾收集析出的結(jié)晶，得到993毫克2-(N-乙?；?2′-芐氨基-3′，4′，6′-三氟苯甲酰基)-3-環(huán)丙基氨基丙烯酸乙酯，m.p.119℃～121℃。(5)將上述所得的化合物(26.3克)溶解在150毫升的四氫呋喃中，并在冰冷卻下一點一點地把7.1克叔-丁醇鉀加入到混合物中，然后將其攪拌30分鐘，在室溫下再攪拌1.5小時。加入冰水并用鹽酸將混合物PH調(diào)至4～5。用氯仿萃取，在減壓下干燥萃取液并濃縮至干。將乙醚加入到殘留物中，過濾收集結(jié)晶，得到21.4克5-(N-乙?；S氨基)-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，m.p.147°～150℃。(6)將上述所得的化合物(1.0克)溶解在乙醇中，并在50～55℃溫度下，用鈀碳作為催化劑進行催化還原。過濾除去催化劑，減壓下濃縮濾液至干。將10毫升的濃硫酸/冰醋酸/水(1∶8∶6)混合溶液加入到殘留物中，并將所得混合物回流加熱2小時。然后加水到反應(yīng)混合物中并過濾收集析出的結(jié)晶，用乙醇洗滌，得到0.3克5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.＞300℃。參考實施例45-芐氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸將20毫升濃硫酸，冰醋酸和水(1∶8∶6)的混合物加入到4.4克5-(N-乙?；S氨基)-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯中，并將所得的混合物回流加熱6小時。冷卻后，將水加入到反應(yīng)混合物中，過濾收集結(jié)晶并連續(xù)用水和乙醇洗滌。將該晶體從氯仿/乙醇中重結(jié)晶得到3.0克5-芐氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.214℃～216℃。實施例15-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸將0.42克5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，0.39克無水哌嗪和10毫升吡啶的混合物回流下加熱2.5小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干。殘留物用乙醇洗滌，然后溶解在水和1N氫氧化鈉水溶液中。用10%乙酸水溶液中和上述溶液。過濾收集析出的結(jié)晶并用水洗滌，然后干燥，得到0.44克淡黃色針狀晶體的5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.214℃～216℃。實施例25-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸將5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-甲基哌嗪發(fā)生反應(yīng)，并用如實施例1的同樣方法處理，得到5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.216℃～218℃。實施例35-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸將1.0克5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1.18克2-甲基哌嗪和10毫升吡啶的混合物在回流下加熱3小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘留物溶解在28%的氨水中。用10%的乙酸水溶液中和，再用冰冷卻，過濾收集結(jié)晶溶解在10%乙酸水溶液中。用活性碳處理并用29%氨水將其pH調(diào)到8-9，用冰冷卻，過濾收集結(jié)晶，連續(xù)地用水和乙醇洗滌，得到0.80克5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.181°～183℃。實施例45-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(順-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和它的鹽酸鹽(1)將280毫克5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，542毫克順-2，6-二甲基哌嗪和10毫升吡啶的混合物在回流下加熱2.5小時。減壓下蒸出溶劑。將1N氫氧化鈉水溶液加入到殘留物中，過濾除去不溶物質(zhì)，然后將10%的乙酸水溶液加入到濾液中使其pH調(diào)到8。然后用氯仿萃取該溶液。用硫酸鈉干燥氯仿層并在減壓下濃縮。在所得的殘留物中加入乙腈，并用冰冷卻混合物。過濾收集晶體并從氨水中重結(jié)晶得到250毫克5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(順-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.253°～254℃。(2)將上述所得的化合物溶解在1N氫氧化鈉水溶液中，加入10%鹽酸酸化。過濾收集沉淀的晶體，然后連續(xù)用水和乙醇洗滌，得到5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(順-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽，m.p.＞300℃。實施例55-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(順-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1)用與實施例4相同的方法將5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯與順-3，5-二甲基哌嗪反應(yīng)，得到5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(順-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到該物，m.p.194°～196℃。(2)將濃硫酸、冰醋酸和水(1∶8∶6)的混合物加入到上述所得的化合物中，將形成的混合物在回流下加熱。然后按照實施例4的方法處理反應(yīng)混合物，得到5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(順-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.253～254℃。實施例65-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1)將5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-乙?；?2-甲基哌嗪和吡啶的混合物在回流下加熱5小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮并將殘留物溶解在氨水中。所得的溶液用乙酸水溶液中和并用冰冷卻，過濾收集晶體，得到7-(4-乙?；?3-甲基-1-哌嗪基)-5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，從乙醇/氯仿中重結(jié)晶，m.p.269°～271℃。(2)將上述所得的化合物，10%的氫氧化鈉水溶液和乙醇的混合物在回流下加熱12小時。所得的反應(yīng)混合物用乙酸水溶液中和，過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.181°～183℃。實施例75-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1)將3.0克5-芐氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，2.5克2-甲基哌嗪和30毫升吡啶的混合物在回流下加熱5小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。然后在殘留物中加入水，形成的溶液用乙酸酸化并用活性碳處理，然后用氨水中和。過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到2.9克5-芐氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.129°～130℃。(2)將上述所得的化合物溶解在乙酸和乙醇的混合物中，用5%鈀-碳作為催化劑催化還原。過濾除去催化劑，在減壓下濃縮濾液。然后在殘留物中加入水，并用氨水調(diào)pH值至8。過濾收集沉淀的結(jié)晶得到5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.181°～183℃實施例85-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(-3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1)將5-芐氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-乙?；?2-甲基哌嗪和吡啶的混合物在回流下加熱。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，把所得的殘留物中加入水，然后用氯仿萃取該混合物。干燥萃取液并蒸出氯仿。在所得的殘留物中加入乙醇，過濾收集結(jié)晶，得到7-(4-乙酰基-3-甲基-1-哌嗪基)-5-芐氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。從乙醇/二異丙醚中重結(jié)晶，m.p.235°～236℃。(2)將上述所得的化合物按照實施例7(2)的方法催化還原，然后按照實施例6(2)的方法水解，得到5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.181°～183℃實施例91-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1)將0.41克硼酸和5毫升乙酸酐的混合物在80℃溫度下加熱1.5小時。然后加入1.25克1-環(huán)丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。將該混合物回流2小時并在減壓下蒸發(fā)。所得的殘留物從氯仿/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到1.62克1-環(huán)丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸B(OCOCH3)2螯合物，m.p＞300℃。(2)將411毫克上述所得的化合物，0.11毫升1-甲基哌嗪，0.17毫升三乙胺和4毫升二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌2小時，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干。所得的殘留物溶解在2毫升丙酮中，并加入1.5毫升濃鹽酸。所得的混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干。殘留物溶解在水中，并用1N氫氧化鈉水溶液中和，然后再用氯仿萃取。減壓蒸出溶劑，殘留物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到320毫克1-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.253°～255℃(分解)。實施例101-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1)將1-環(huán)丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸B(OCOCH3)2螯合物，1-甲?；哙?，三乙胺和乙醇的混合物在室溫下攪拌1小時。用實施例9(2)的方法處理反應(yīng)混合物，得到1-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(4-甲?；?1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.297℃～299℃(分解)。(2)將120毫克上述所得的化合物和5毫升20%的鹽酸混合物在100～120℃溫度下攪拌1.5小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物至干。將所得的殘留物溶解在水中并用活性碳處理。用濃氨水使該溶液成堿性。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用水洗滌并干燥，得到80毫克1-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.＞300℃。實施例111-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸將1-環(huán)丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸B(OCOCH3)2螯合物，2-甲基哌嗪、三乙胺和二甲基亞砜的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將水加入到反應(yīng)混合物中，用過濾收集沉淀的結(jié)晶。在所得的結(jié)晶中加入1N氫氧化鈉水溶液，在80℃下將混合物攪拌10分鐘，用乙酸中和反應(yīng)混合物，過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到1-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。實施例121-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(順-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸將0.32克1-環(huán)丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸B(OCOCH3)2螯合物溶解在6毫升二甲基甲酰胺中。當所得的溶液在冰冷卻下攪拌時，將89毫克的順-2，6-二甲基哌嗪和0.13毫升三乙胺在2毫升二甲基甲酰胺中的溶液加入到上述溶液中，將形成的混合物攪拌30分鐘，然后在室溫下再攪拌40分鐘，并加入3毫升濃鹽酸。將該混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集結(jié)晶，然后將其溶解在10%的乙酸水溶液中。用1N氫氧化鈉水溶液將溶液pH值調(diào)至8。用冰冷卻后，過濾收集結(jié)晶。將該結(jié)晶溶解在1N的氫氧化鈉水溶液中。用10%的乙酸水溶液調(diào)溶液pH至8，然后用冰冷卻。過濾收集結(jié)晶并用水洗滌，得到80毫克1-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(順-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.259°～260℃。實施例135-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸將1-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和28%氨水，在100℃下，在封管中加熱48小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物至干。將所得的殘留物溶解在1N的氫氧化鈉水溶液中并用10%的乙酸水溶液中和該溶液。過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.214°～216℃。實施例145-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸在封管中，用實施例13的方法由氨/乙醇胺化1-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，得到5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.216°～218℃。實施例155-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸在封管中，用實施例13的方法，由氨/二甲基甲酰胺胺化1-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，得到5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.181°～183℃。實施例165-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟代-7-(順-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸在封管中，在100℃，將1-環(huán)丙基-5，6-二氟-7-(順-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和28%的氨水加熱48小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮。將1N氫氧化鈉水溶液加入到殘留物中，過濾除去不溶物。然后將10%的乙酸水溶液加入到所得的溶液中并將pH值調(diào)至8，再用氯仿萃取。干燥和濃縮萃取液，在所得的殘留物中加入乙腈并用冰冷卻該混合物。過濾收集結(jié)晶，并從氨水中重結(jié)晶，得到5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(順-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.253°～254℃。實施例175-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1)在封管中，用實施例13的方法胺化7-(4-乙?；?3-甲基-1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-5，6-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，得到7-(4-乙酰基-3-甲基-1-哌嗪基)-5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.269°～271℃。(2)將上述所得的化合物用實施例6，(2)的方法水解，得到5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.181°～183℃實施例18～20說明含有本發(fā)明化合物作為活性組分的藥用組合物。實施例18本發(fā)明的化合物250克淀粉50克乳酸35克滑石15克按照通常的方法將上述各組分與乙醇混合，造粒，最后裝入1000個膠囊中。實施例19本發(fā)明的化合物250克淀粉54克羧甲基纖維素鈣40克微晶纖維素50克硬脂酸鎂6克將上述各組分分別用已知的方法與乙醇混合，造粒，制成片劑。在制得的1000片中每片重量為400毫克。實施例20本發(fā)明的化合物50克乳酸120克將上述各組分溶解在足夠量的蒸餾水中并制成10升的溶液。用氫氧化鈉水溶液將溶液PH調(diào)至4，然后將其裝入安瓿瓶中(-10毫升)制成注射液。本發(fā)明化合物的化療活性和一些其它的性質(zhì)在實施例21～26中表明。試驗的化合物包括化合物15-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，化合物25-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-7-(順-3.5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，化合物A1-環(huán)丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酐(cyprofloxacin)化合物B5-氨基-1-環(huán)丙基-6.8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。實施例21表1表明在體外試驗中的殺菌活性，表中的數(shù)據(jù)表明了游離堿條件下計算的最低抑制濃度(MIC)(微克/毫升)，最低抑制濃度是用二重瓊脂稀釋法測定的，該法由日本化學治療學會(化學治療術(shù)“chemotherapy”29(1)，76(1981))介紹。其中使用的是Mueller-Hinton瓊脂。在Mueller-Hinton肉湯中，隔夜培養(yǎng)的試驗細菌的一個菌環(huán)量接種到培養(yǎng)皿中含10毫升藥物的瓊脂層上。細菌接種物約含106菌落形成單位。在37℃接種20小時后觀察細菌的生長。MIC定義為預(yù)防可見細菌生長的最低藥物濃度。表1體外殺菌活性實施例22表2表明大鼠體內(nèi)對全身感染的藥效。將每種化合物懸浮在0.4%羧甲基纖維素中。在下述實驗條件下對于每種試驗細菌感染的鼠上服用得到的每種懸浮液，并且用概率值分析，計算出半有效量(ED50)。表中數(shù)據(jù)表明游離堿計算的ED50值(毫克/公斤)。實驗條件鼠雄鼠重量約20g感染金黃色葡萄球菌50774用懸浮在鹽水中的5×108細胞/鼠靜脈感染肺炎鏈球菌1諾伊費爾德用懸浮在腦心肉湯浸劑中的3×103細胞/鼠腹膜內(nèi)感染金黃色葡萄球菌A65用懸浮在腦心肉湯浸劑中的3×107細胞/鼠腹膜內(nèi)感染銅綠假單胞菌12用懸浮在含有4%粘蛋白的tryptosoy肉湯中的5×103細胞/鼠腹膜內(nèi)感染。藥物治療對于肺炎鏈球菌感染分四次給藥，即感染后立即給藥和感染后6小時、24小時、30小時給藥。對其它細菌感染分二次給藥，即感染后立即給藥和感染后6小時給藥。觀察對于金黃色葡萄球菌50774和肺炎鏈球菌1諾伊費爾德需觀察14天，對其它細菌觀察7天。表2鼠體內(nèi)全身感染的藥效實施例23表3表明殺枝原體菌屬的活性。表中的數(shù)據(jù)表明游離堿計算的最低抑制濃度(MIC)(微克/毫升)。最低抑制濃度(MIC)是用二重瓊脂稀釋法確定的。所用的培養(yǎng)基是Chanock肉湯和瓊脂〔添加有20%馬血清和10%鮮酵母萃取液的ppLD肉湯和瓊脂(Difco)〕。將2～3天的細菌肉湯培養(yǎng)物用chanock肉湯稀釋成一種約106細胞/毫升細胞密度。用一個多重接種器(CathraInternational)將細菌稀釋物的一個菌環(huán)量(約1微米)滴在培養(yǎng)皿中含有chanock肉湯的10毫升藥物上。在37℃培養(yǎng)皿對肺炎枝原體屬和其它枝原體屬SPP分別培養(yǎng)7天和2天。用Gaspak厭氧系統(tǒng)(BBL)對頰枝原體屬、發(fā)酵枝原體屬、人枝原體屬、口腔枝原體屬和唾液枝原體屬厭氧培養(yǎng)，并對其它枝原體屬SPP進行需氧培養(yǎng)。MIC定義為使細菌不生長的化合物最低濃度。表3殺枝原體屬活性實施例24表4表明殺衣原體屬活性。表中的數(shù)據(jù)表明對游離堿計算的最低抑制濃度(MIC)(微克/毫升)。最低抑制濃度由下述方法來確定。將McCoy細胞在帶有4%胎牛血清和0.03%L-谷酰胺的Eagle氏最低基本量的培養(yǎng)基中(EMEM)(液態(tài))進行培養(yǎng)。這些細胞經(jīng)受胰蛋白化并以1-2×105細胞/毫升的細胞濃度懸浮在同樣的培養(yǎng)基中。將1毫升細胞懸浮液吸入帶有蓋玻片(直徑12毫米)的平底塑料管中(直徑14毫米)。在36℃，在5%CO2-空氣中培養(yǎng)該管20小時。將半毫升衣原體屬懸浮液(約1-4×103內(nèi)含體生成單位)加到上述每個管中，將其離心分離(1500×g)60分鐘。36℃培養(yǎng)該管1小時。培養(yǎng)基隨附加有8%胎牛血清、0.03%L-谷酰胺、1微克/毫升的放線菌酮和0.5%葡萄糖的1毫升EMEM變化且含有各種濃度的藥物。36℃進一步培養(yǎng)40-48小時之后，用Giemsa溶液染色蓋玻片上的細胞。用一個200～400倍的顯微鏡觀察在蓋玻片細胞上的內(nèi)含體。MIC定義為在蓋玻片上所有細胞中不存在內(nèi)含體的最低藥物濃度。表4殺衣原體屬活性實施例25(急性毒性)將含有各種濃度本發(fā)明化合物的懸浮液以每10克體重0.1毫升的劑量給雄鼠口服用藥(ddy)，7天后計算死鼠的數(shù)量。根據(jù)Behrens-Kaerber方法，計算半致死量值(LD50，毫克/公斤)。結(jié)果列于表5中。表5鼠急性口服毒性</tables>實施例26表6表明在水溶液中的光穩(wěn)定性。將每種化合物溶解在0.1N的鹽酸中得到一種酸性溶液(化合物2為0.3毫克/毫升，其它化合物為0.5毫升/毫升)，或溶解在0.1N的氫氧化鈉水溶液中得到一種堿性溶液(所有化合物都為0.5毫克/毫升)。在20℃下，將無色燒瓶中的溶液在熒光燈(6000勒克司)下光照100小時。用高效液相色譜法測定在開始時和100小時后溶液中的化合物量。下列表中的數(shù)據(jù)表明100小時后殘留物的百分量(%)。表6水溶液中的光穩(wěn)定性實施例27將含有每種化合物的懸浮液以5毫克/公斤的劑量給鼠口服。服藥后在24小時期間收集鼠尿。以大腸桿菌KP為一種指示菌，通過薄層盤板法測定尿中的化合物量。表7鼠的尿排泄</tables>化合物C5-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。權(quán)利要求1.一種制備化學式(Ⅰ)(其中Z是一個氨基基團或一個鹵原子，R1、R2和R3相同或不同，它們分別表示一個氫原子或一個1～5個碳原子的低級烷基基團)的喹啉衍生物或一種藥學上可接受的酯，或者一種所說的衍生物或酯的藥學上可接受的鹽的方法，它包括(ⅰ)化學式(Ⅱ)(其中X是一個鹵原子，y是一個氫原子，一個1～5個碳原子的低級烷基基團，一個二酸基硼烷基或二氟硼烷基團，Z定義如上)的化合物與化學式(Ⅲ)(其中R1、R2和R3定義如上)的哌嗪衍生物反應(yīng)，如果需要，可以水解反應(yīng)所得的化合物；(ⅱ)化學式(Ⅳ)(其中X是一個鹵原子，y1是一個氫原子或一個1～5個碳原子的低級烷基基團，R1，R2和R3定義如上)的化合物與氨反應(yīng)，如果需要，可以水解反應(yīng)所得的化合物；或(ⅲ)消除化學式(Ⅴ)(其中Z1是一個氨基基團、一個鹵原子或一個保護的氨基基團，R′1是一個氫原子、一個1～5個碳原子的低級烷基基團或一個氨基保護基團，Z1和R1中至少有一個氨基保護基，R2，R3和Y′定義如上)的化合物的保護基團；和(ⅳ)如果需要將制得的化合物轉(zhuǎn)化成一種藥學上可接受的鹽。2.一種制備化學式(Ⅰ)(其中Z是一個氨基基團或一個鹵原子，R1，R2和R3相同或不同，它們分別表示一個氫原子或一個1～5個碳原子的低級烷基基團)的喹啉衍生物或一種藥學上可接受的酯，或者一種所說的衍生物或酯的藥學上可接受的鹽的方法，它包括化學式(Ⅱ)(其中X是一個鹵原子，Y是一個氫原子，一個1～5個碳原子的低級烷基基團，一個二酸基硼烷基或二氟硼烷基團，Z定義如上)的化合物與化學式(Ⅲ)(其中R1、R2和R3定義如上)的哌嗪衍生物反應(yīng)，如果需要，可將反應(yīng)所得的化合物水解和隨意地將制得的化合物轉(zhuǎn)化成一種它們藥學上可接受的鹽。3.一種制備化學式(Ⅰ′)(其中R1、R2和R3相同或不同，它們分別代表一個氫原子或一個1～5個碳原子的低級烷基基團)的喹啉衍生物或它們藥學上可接受的酯或所說的衍生物或酯的藥學上可接受的鹽的方法，它包括化學式(Ⅳ)(其中X是一個鹵原子，Y′是一個氫原子或一個1～5個碳原子的低級烷基基團，R1、R2和R3定義如上)的化合物與氨反應(yīng)，如果需要可以水解所得的化合物并且任意地將制得的化合物轉(zhuǎn)化成一種藥學上可接受的鹽。4.一種制備化學式(Ⅰ)(其中Z是一個氨基基團或一個鹵原子、R1、R2和R3相同或不同，它們分別表示一個氫原子或一個1～5個碳原子的低級烷基基團)的喹啉衍生物或一種它們藥學上可接受的酯，或者一種所說的衍生物或酯的藥學上可接受的鹽的方法，它包括化學式(Ⅴ)(其中Z′是一個氨基基團、一個鹵原子或一個保護的氨基基團，R1′是一個氫原子，一個1～5個碳原子的低級烷基基團或一個氨基保護團，Z′和R1′中至少有一個氨基保護基，R2、R3和y′定義如上)的保護基，如果需要，可以水解上述所得的反應(yīng)化合物并任意地將制得的化合物轉(zhuǎn)化成它們藥學上可接受的鹽。全文摘要一種化學式為(I)的喹啉衍生物和其酯，該衍生物的酯或鹽和它們的制備方法。這些化合物具有優(yōu)異的殺菌活性并可以做為殺菌劑。文檔編號C07D401/04GK1033996SQ8810843公開日1989年7月19日申請日期1988年10月15日優(yōu)先權(quán)日1987年10月16日發(fā)明者松本純一,南田明,藤田昌弘,廣瀨徹,中野純次,中村信一申請人:大日本制藥株式會社