專(zhuān)利名稱(chēng)：光學(xué)活性的吡啶酮羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于用于人體和獸用的藥物、魚(yú)類(lèi)藥物、農(nóng)業(yè)化學(xué)藥品和防腐劑的抗菌化合物。
已知具有稠合的吡啶酮羧酸骨架的喹諾酮衍生物是合成的抗菌劑，并提供了在其1-位上有環(huán)丙基取代的，優(yōu)良的抗菌化合物。
還知道在環(huán)丙基的2-位上引入與吡啶酮羧酸部分為順式構(gòu)型的氟原子的1-環(huán)丙基喹諾酮衍生物也顯示了良好的抗菌活性，正如JP-A-87-12760中所公開(kāi)的(這里所用的術(shù)語(yǔ)“JP-A”的意思是指未經(jīng)審查的、公開(kāi)的日本專(zhuān)利申請(qǐng))。人們認(rèn)為它們不僅有良好的抗菌活性，而且有更好的安全性。在1-位上帶有順式-氟代環(huán)丙基基團(tuán)的喹諾酮衍生物的一個(gè)實(shí)例如下圖所示
上述在1-位上有包括順式-氟代環(huán)丙基在內(nèi)的順式-鹵代環(huán)丙基的喹諾酮衍生物在抗菌活性和安全性上具有優(yōu)良的性能。在這些化合物中，既使在吡啶酮羧酸部分的7-位上只有一個(gè)沒(méi)有立體異構(gòu)的取代基，由于吡啶酮羧酸部分與鹵原子之間相對(duì)于環(huán)丙烷環(huán)的立體關(guān)系，鹵代環(huán)丙烷環(huán)本身就給出了兩種對(duì)映體，如下圖所示
其中R1、R2、A、X1和X2的定義見(jiàn)下文。只要這些喹諾酮衍生物是外消旋體，它們就可用作藥物。另一方面，當(dāng)吡啶酮羧酸部分的7-位取代基有立體異構(gòu)現(xiàn)象時(shí)，這些喹諾酮衍生物包括四種非對(duì)映體。對(duì)于非對(duì)映體的混合物來(lái)說(shuō)，很難確定出具有優(yōu)良性能的物質(zhì)并把它們作為藥物供應(yīng)。
由以上情況看來(lái)，發(fā)明者們已經(jīng)做了很大的努力，從它們的非對(duì)映體中得到1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-取代的喹諾酮衍生物的單一異構(gòu)體。他們已經(jīng)成功地得到了順式-2-氟代環(huán)丙基胺的各種對(duì)映體的純異構(gòu)體，作為更進(jìn)一步研究的結(jié)果，他們還成功地由上述胺開(kāi)始合成了僅僅是由氟代環(huán)丙烷環(huán)的立體構(gòu)型引起的喹諾酮衍生物的各種對(duì)映體。
成功地得到用作中間體的對(duì)映體的喹諾酮衍生物使之有可能由與在7-位上引入了環(huán)氨基團(tuán)的胺的單一異構(gòu)體反應(yīng)，合成含有一種非對(duì)映體的光學(xué)活性的喹諾酮衍生物。已經(jīng)證明，這樣的非對(duì)映體，每一種都比只有環(huán)丙基基團(tuán)的取代的，相應(yīng)的喹諾酮衍生物的抗菌活性更高，而且還由于選擇性毒性明顯得到改善而具有更高的安全性。本發(fā)明就是基于這一發(fā)現(xiàn)完成的。
本發(fā)明涉及由式(Ⅰ)表示的N1-(1，2-順式-2-鹵代環(huán)丙基)-取代的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽
其中R1表示取代或未取代的氨基、羥基、硫羥基或氫原子;R2表示取代或未取代的環(huán)氨基，在其環(huán)上至少含有一個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子;A表示C-X3或氮原子;X1和X2可以相同或不同，都表示鹵原子;X3表示鹵原子、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、三氟甲基或氫原子;條件是R1為氫原子和R2為哌嗪或4-烷基取代的哌嗪殘基的情況除外。
式(Ⅰ)表示的化合物和其鹽具體地包括R2為可以被取代的環(huán)氨基的化合物;R2為可以被羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基或者是取代或未取代的氨基取代的4-7節(jié)環(huán)氨基的化合物;R2為吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氮雜二環(huán)庚烷或二氮雜二環(huán)辛烷殘基的化合物;R2為含有單一立體異構(gòu)體的環(huán)氨基的化合物;R2為3-氨基吡咯烷基的化合物;R2為7-氨基-5-氮雜螺〔2，4〕-庚烷-5-基的化合物;以及X2為氟原子的化合物。更具體地說(shuō)，按照本發(fā)明的化合物包括7-〔3-(S)-氨基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、7-〔3-(S)-氨基-1-吡咯烷基〕-8-氯-6-氟-1-(1，2-順式-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、7-〔7-氨基-5-氮雜螺〔2，4〕庚烷-5-基〕-8-氯-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、5-氨基-7-〔3-(S)-氨基-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、7-〔4-(S)-氨基-2-(S)-甲基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-羧酸、7-〔3-(R)-〔1-(S)-氨基乙基〕-1-吡咯烷基〕-8-氯-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、7-〔3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、7-〔4-(S)-氨基-2-(S)-甲基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸、5-氨基-7-〔7-氨基-5-氮雜螺〔2，4〕-庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，以及它們的鹽。
在式(Ⅰ)中，當(dāng)X3表示鹵原子時(shí)，X1和X3最好都為氟原子或氯原子，X2最好是氟原子。R1表示取代或未取代的氨基、羥基、硫羥基或氫原子，最好是未取代的氨基、甲氨基或氫原子。
R2表示環(huán)氨基，優(yōu)選的是4-7節(jié)，更優(yōu)選的是5-6節(jié)環(huán)環(huán)氨基。環(huán)氨基可進(jìn)一步含有一個(gè)或數(shù)個(gè)氧原子、硫原子和/或氮原子，如惡唑烷、嗎啉、噻唑烷、硫代嗎啉、咪唑烷、吡唑烷和哌嗪殘基，在這些環(huán)氨基中優(yōu)選的是吡咯烷殘基和哌嗪殘基。環(huán)氨基可以有取代基，如極性基團(tuán)(例如取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、5-取代-2-氧代-1，3-二惡戊環(huán)4-基甲基、羥基)和最多含6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基。優(yōu)選的極性基團(tuán)是未取代的氨基、氨基甲基、1-氨基乙基和羥基;優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基、偕二甲基、偕二乙基，且更進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，這些偕-烷基最好是形成環(huán)丙烷或環(huán)丁烷環(huán)，它們通過(guò)螺接鍵合到環(huán)氨基骨架上。環(huán)氨基還包括由接于4-7節(jié)環(huán)氨基所形成的二環(huán)氨基。
這些環(huán)氨基的說(shuō)明實(shí)例，特別是含有二級(jí)胺部分的實(shí)例如下所示
其中R3、R4、R5、R6可以相同或不同，它們均表示氫原子或有1-6個(gè)碳原子的烷基;R7、R8和R9可以相同或不同，均表示氫原子或有1-6個(gè)碳原子的烷基，條件是R7、R8和R9均為氫原子以及R7和R9為氫原子、R8為有1-6個(gè)碳原子的烷基的情況除外;R10和R11可以相同或不同，都表示氫原子或含1-6個(gè)碳原子的烷基;R12和R13可以相同或不同，都表示氫原子或含1-6個(gè)碳原子的烷基，或可以相互連接形成由亞甲基鏈組成的3-6節(jié)環(huán);星號(hào)表示不對(duì)稱(chēng)中心。
這種環(huán)氨基的實(shí)例有3-氨基吡咯烷基、3-甲氨基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、3-乙氨基吡咯烷基、3-丙氨基吡咯烷基、3-異丙氨基吡咯烷基、3-氨基-4-甲基吡咯烷基、3-氨基-5-甲基吡咯烷基、3-氨基-4，5-二甲基吡咯烷基、3-甲氨基-4-甲基吡咯烷基、3-甲氨基-5-甲基吡咯烷基、3-甲氨基-4，5-二甲基吡咯烷基、3-二甲氨基-4-甲基吡咯烷基、3-二甲氨基-5-甲基吡咯烷基、3-二甲氨基-4，5-二甲基吡咯烷基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、4-乙基-3，5-二甲基哌嗪基、4-異丙基-3，5-二甲基哌嗪基、3-氨基甲基吡咯烷基、3-甲氨基甲基吡咯烷基、3-(1-氨基)乙基吡咯烷基、3-(1-甲氨基)乙基吡咯烷基、3-(1-乙氨基)乙基吡咯烷基、3-(1-氨基)丙基吡咯烷基、3-(1-甲氨基)丙基哌嗪基、3-氨基吡咯烷基、3-氨基-4，4-二甲基吡咯烷基、7-氨基-5-氮雜螺〔2，4〕庚烷-5-基、8-氨基-6-氮雜螺〔3，4〕-辛烷-6-基、3，4-二氮雜二環(huán)〔3，2，1〕辛烷-3-基、9-甲基-3，9-二氮雜二環(huán)〔3，2，1〕辛烷-3-基和9-乙基-3，9-二氮雜二環(huán)〔3，2，1〕辛烷-3-基。
7-位上環(huán)氨基的結(jié)構(gòu)對(duì)抗菌活性、毒性、口服吸收以及諸如水溶性的物理性質(zhì)有很大影響。例如，已知3-氨基吡咯烷基取代的喹諾酮對(duì)包括革蘭氏(染色)陽(yáng)性到革蘭氏(染色)陰性的細(xì)菌在內(nèi)的寬范圍的微生物具有很強(qiáng)的抗菌譜，而某些此類(lèi)喹諾酮衍生物卻很容易代謝或只顯示出低水溶性。
在與氨基相鄰的碳原子上有一螺環(huán)的3-氨基吡咯烷基所給出的喹諾酮衍生物顯示了較好的口服吸收速率以及在體內(nèi)對(duì)代謝作用有更好的穩(wěn)定性，但保留了良好的抗菌活性。還證實(shí)這類(lèi)化合物較少引起痙攣，這是喹諾酮類(lèi)合成抗菌劑已知的付作用。
更進(jìn)一步，氨基是借助于碳原子鍵合到吡咯烷基上的3-氨基甲基吡咯烷基所給出的喹諾酮衍生物對(duì)革蘭氏(染色)陽(yáng)性的細(xì)菌表現(xiàn)出更大的抗菌活性。特別是發(fā)現(xiàn)連接著氨基和吡咯烷基的碳原子被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的那類(lèi)喹諾酮比沒(méi)有這些取代基的喹諾酮顯示出更好的口服吸收速率、安全性和水溶性。
其它優(yōu)選的環(huán)氨基有哌嗪殘基，如烷基哌嗪殘基和帶有螺環(huán)的哌嗪殘基。
含有除氨基以外的取代基的環(huán)氨基的例子有3-羥基吡咯烷基、3-巰基吡咯烷基、3-羥基-4-甲基吡咯烷基、3-巰基-4-甲基吡咯烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、2-甲基嗎啉代、2-甲基硫代嗎啉代、2，6-二甲基嗎啉代、2，6-二甲基硫代嗎啉代、2，2-二甲基嗎啉代和2，2-二甲基硫代嗎啉代基團(tuán)。
連接在吡啶酮羧酸骨架7位上的環(huán)氨基最好鍵連于環(huán)氨基的氮原子上，當(dāng)然，也可以鍵連于其它原子上。
下面解釋7-位上的環(huán)氨基部分的立體異構(gòu)現(xiàn)象。在環(huán)胺有異構(gòu)體的情況下，如果它以異構(gòu)體混合物的形式與1-(1，2-順式-鹵代環(huán)丙基)喹諾酮衍生物反應(yīng)，基于與1-位上的1，2-順式-鹵代環(huán)丙基的空間排列關(guān)系，所得到的喹諾酮衍生物是非對(duì)映體的混合物。因此，在這種情況下，起始原料胺必須只用一種異構(gòu)體進(jìn)行反應(yīng)。
7-位的環(huán)氨基上的官能團(tuán)，如氨基、羥基、和硫羥基團(tuán)可以在取代到喹諾酮骨架上之前用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，這些保護(hù)基團(tuán)的例子包括烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等等;芳烷氧基羰基，如芐氧基羰基、p-甲氧基芐氧基羰基、p-硝基芐氧基羰基等等;?；缫阴；?、甲氧基乙?；⑷阴；?、氯乙酰基、叔戊?；⒓柞；?、芐?；鹊?烷基或芳烷基，如叔丁基、芐基、p-硝基芐基、p-甲氧基芐基、三苯甲基等等;醚，如甲氧甲基、叔丁氧甲基、2，2，2-三氯乙氧甲基、四氫呋喃-2-基等等;甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基等等。
下面講述N1-位上的1，2-順式-鹵代環(huán)丙基。在環(huán)丙基上引入鹵原子，特別是氟原子產(chǎn)生了減少整個(gè)分子親油性的作用。我們知道，由于藥物親油性增加，它們更可能分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。就這一方面來(lái)說(shuō)，引入了1，2-順式-鹵代環(huán)丙基生成的喹諾酮與相應(yīng)的1-環(huán)丙基喹諾酮相比毒性減小，但卻保留了良好的抗菌活性。所引入的鹵原子包括氟原子和氯原子，優(yōu)選的是氟原子。
特別優(yōu)選的鹵原子和吡啶酮羧酸部分相對(duì)于環(huán)丙烷環(huán)是順式的。不管7-環(huán)氨基是否有立體異構(gòu)體，式(Ⅰ)的喹諾酮衍生物都具有由1-位的順式-2-鹵代環(huán)丙基部分所產(chǎn)生的對(duì)映體時(shí)，如下圖所示。已經(jīng)觀察到，這二種對(duì)映體都有良好的活性和高安全性。
按照本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物包括相應(yīng)的游離酸，它們的酸加成鹽及其羧基的鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸鹽，如氫氯化物、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴化物、氫碘化物和磷酸鹽;有機(jī)酸鹽，如乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽和乳酸鹽。
羧基的鹽可以是有機(jī)的或無(wú)機(jī)的鹽，包括堿金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽;堿土金屬鹽如鎂鹽或鈣鹽;銨鹽，三乙胺鹽，N-甲基葡糖酸鹽和三(羥甲基)氨基甲烷鹽。
某些游離酸和鹽以水合物的形式存在。
式(Ⅰ)的吡啶酮羧酸衍生物羧酸部分酯化生成的化合物可用作合成的中間體或前驅(qū)藥(pro-drugs)。例如，烷基酯、芐基酯、烷氧烷基酯、苯基烷基酯和苯基酯用作合成中間體。在體內(nèi)容易斷開(kāi)形成游離羧酸的酯用作前驅(qū)藥。這些酯的例子有乙酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙氧基碳酰氧基酯、氯酯、二甲氨基乙基酯、5-(2，3-二氫化茚基)酯、phthalidinyl酯和氧代烷基酯(如5-取代-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基-甲基酯和3-乙酰氧基-2-氧代丁基酯)。
合成式(Ⅰ)的吡啶酮羧酸衍生物的方法如下圖所示，以A＝C-H、R1＝H、X1＝X2＝F，R3＝Et(乙基，下文同)的化合物為例。
其中R4與R2的定義相同，或者是與R2具有同樣結(jié)構(gòu)的環(huán)氨基，但是被保護(hù)的環(huán)氨基。
在酸性或堿性條件下水解光學(xué)活性的1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(6a)或(6b)給出游離羧酸衍生物(7a)或(7b)。游離酸(7a)或(7b)與環(huán)胺R4-H反應(yīng)得到目的化合物(Ⅲa)或(Ⅲb)。如果必要，按照保護(hù)基選擇適當(dāng)?shù)臈l件從所得化合物上去除保護(hù)基團(tuán)得到目的化合物(Ⅳa)或(Ⅳb)。
與環(huán)胺的取代反應(yīng)可在溶劑，如二甲亞砜、吡啶、乙腈和3-甲氧基丁醇中進(jìn)行，反應(yīng)溫度從室溫到150℃，優(yōu)選的是40-120℃，時(shí)間為0.5-5小時(shí)，通常0.5-2小時(shí)。
另一種方法是使化合物(6a)或(6b)在與上述相同的條件下與環(huán)胺反應(yīng)，然后將所生成的化合物(Ⅱa)或(Ⅱb)在酸性或堿性條件下水解，必要時(shí)，脫去保護(hù)基團(tuán)得到目的化合物(Ⅲa)或(Ⅲb)或(Ⅳa)或(Ⅳb)。
光學(xué)活性的順式-2-氟代環(huán)丙胺按下法合成。2-氟代環(huán)丙烷羧酸與(R)-(+)-α-甲基芐基胺反應(yīng)生成N-〔1-(R)-苯基乙基〕-1，2-順式-氟代環(huán)丙烷碳酰胺。反應(yīng)可在N，N-羰基二咪唑存在下于四氫呋喃中進(jìn)行。反應(yīng)也可以按照混合酸酐的方法進(jìn)行，使羧酸溶于非質(zhì)子傳遞溶劑，并在低溫及堿存在下與鹵代甲酸酯反應(yīng)，然后與芐基胺反應(yīng)得到碳酰胺。所得到的碳酰胺可用色譜技術(shù)分離成各種異構(gòu)體。
在混合酸酐法中使用的非質(zhì)子傳遞溶質(zhì)沒(méi)有特別的限制，它們包括醚、例如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、1，4-二惡烷和1，2-二甲氧基乙烷;鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷;芳烴，如苯、甲苯、和二甲苯;以及脂族烴，如戊烷、己烷、庚烷和環(huán)己烷。它們之中常用的是四氫呋喃或氯仿。在所用的溶劑中含有的水通常要在使用前除去。
鹵甲酸酯的鹵原子通常是氯原子。鹵甲酸酯包括甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、苯基、p-硝基苯基和芐基酯。
所用的堿可以是有機(jī)堿，也可以是無(wú)機(jī)堿。無(wú)機(jī)堿包括堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。有機(jī)堿包括三烷基胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二異丙基乙基胺;二烷基苯胺，如二乙基苯胺和二甲基苯胺;以及雜環(huán)化合物，如N-甲基嗎啉、吡啶和N，N-二甲氨基吡啶。
把碳酰胺分離成光學(xué)異構(gòu)體可用已知技術(shù)進(jìn)行，如常壓或加壓的硅膠柱色譜，制備薄層色譜和高效液相色譜(HPLC)。分離光學(xué)異構(gòu)體也可以用其它常用的分離技術(shù)進(jìn)行，如重結(jié)晶和再沉淀。
這樣選擇性分離出的活性碳酰胺水解可產(chǎn)生光學(xué)活性的順式-2-氟代環(huán)丙烷羧酸。反應(yīng)可以先把碳酰胺溶解，如溶于濃鹽酸中，然后加熱來(lái)完成。鹽酸可以用硫酸和硝酸代替?？梢允褂弥T如乙酸和低級(jí)醇作溶劑。
生成的羧酸在叔丁醇存在下可立即由庫(kù)爾提斯反應(yīng)轉(zhuǎn)化成保護(hù)的順式-1-(叔丁氧基碳酰胺基)-2-氟代環(huán)丙烷。用二苯基磷?；B氮化物可以很方便的進(jìn)行此反應(yīng)，但中間體疊氮化物的合成并不限于此。一般的合成方法都可以使用。
可以用所得到的光學(xué)活性的順式-2-氟代環(huán)丙胺衍生物來(lái)得到單一異構(gòu)體的、1-位上有順式-氟代環(huán)丙基的喹諾酮衍生物。然后，如上文所述使該異構(gòu)體與環(huán)胺反應(yīng)可以得到本發(fā)明的喹諾酮衍生物。
按照本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物顯示了良好的抗菌活性，因此可用作人體和獸用藥物，魚(yú)類(lèi)藥物、農(nóng)業(yè)化學(xué)藥品和食品防腐劑。
吡啶酮羧酸衍生物用作人體藥物的劑量范圍是成人每天50mg-1g，最好是100mg-300mg。用作獸用藥物的一般劑量范圍是每公斤體重每天1mg-200mg，最好是5mg-100mg，但可以根據(jù)給藥的目的(治療用或預(yù)防用等)、動(dòng)物的種類(lèi)及大小、致病生物體(PothogenicOrganisms)的種類(lèi)和癥狀增加或減少。上述每天的劑量可分成每天2-4劑。如果必要，有時(shí)每天的劑量也可以與上述范圍不同。
本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物對(duì)能引起多種傳染病的多種微生物具有活性，并能治愈或減輕和/或預(yù)防由這些病原體引起的疾病。
本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物對(duì)其有效的細(xì)菌或細(xì)菌樣微生物的說(shuō)明例有葡萄球菌屬、釀膿鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、消化鏈球菌屬、淋病萘瑟氏菌、大腸桿菌、檸檬酸細(xì)菌屬、志賀氏菌屬、肺炎桿菌、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、不動(dòng)桿菌屬、彎曲桿菌屬和Chlamidiae。
由這些病原體引起的疾病的實(shí)例包括毛囊炎、癤、癰、丹毒、蜂窩織炎、淋巴管炎/淋巴結(jié)炎、指頭膿炎、皮下膿腫、汗腺炎、聚會(huì)性痤瘡、傳染性粉瘤、肛周的膿腫、乳腺炎、外傷后淺表的二次感染、燒傷或外傷、咽喉炎、急性支氣管炎、扁桃體炎、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、彌漫性毛細(xì)支氣管炎、慢性呼吸道疾病的二次感染、肺炎、腎盂腎炎、囊腫、前列腺炎、附睪炎、淋球菌尿道炎、非淋球菌尿道炎、膽囊炎、膽管炎、桿菌性痢疾、腸炎、子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、前庭大腺炎、瞼炎、瞼腺炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、鼻竇炎、牙周炎、牙冠周炎、角膜炎、頷炎、腹膜炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥、腦膜炎和皮膚感染。
對(duì)引起家畜傳染病的敏感的微生物的實(shí)例包括家禽的疾病，如希氏桿菌屬、沙門(mén)氏菌屬、巴斯德氏菌屬、嗜血桿菌屬、博代氏桿菌屬、葡萄球菌屬和支原菌屬。這些微生物所引起的家畜疾病的具體實(shí)例包括大腸桿菌病、雞白痢桿菌病、鳥(niǎo)傷寒(avianparatyphosis)雞霍亂、傳染性鼻炎、葡萄球菌感染和支原菌病;豬的疾病，如大腸桿菌病、malmonelosis、巴斯德氏菌病、嗜血桿菌感染(haemophylusinfection)、萎縮性鼻炎、表皮炎(exduadativeepidermitis)和支原菌疾病;牛的疾病如大腸桿菌病、沙門(mén)氏菌病、出血敗血癥、支原菌病、牛接觸性傳染胸膜肺炎、牛的乳腺炎;狗的疾病，如篩狀膿毒癥、沙門(mén)氏菌病、出血敗血癥、子宮積膿和膀胱炎;以及貓的疾病，如出血胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血桿菌感染、小貓腹瀉和支原菌病。
本發(fā)明的化合物可以根據(jù)給藥的方式，選擇適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)制備方法制成適當(dāng)劑型的抗菌制劑?？诜o藥劑型包括片劑、粉劑、粒劑、膠囊、溶液、糖漿、酏劑(elixiers)以及油或水的懸浮劑。注射劑除了包括活性組分以外，還可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑和增溶劑。將含有這些賦形劑的溶液放置于一容器中，再使溶液經(jīng)過(guò)冷凍干燥或類(lèi)似步驟以制備使用時(shí)可溶解的固體制劑。該容器可以含一次的劑量，也可以含數(shù)次的劑量。
外用的劑型包括溶液、懸浮液、乳液、軟膏、膠體、乳脂、洗滌液和噴霧液。
在固體制劑的制備中，可以把活性組分與適當(dāng)選用的藥物可接受賦形劑混合，賦形劑如填充劑、補(bǔ)充劑、粘合劑、分解劑、溶解加速劑、潤(rùn)濕劑和潤(rùn)滑劑。
液體制劑包括溶液、懸浮液和乳液，它們也可含有賦形劑，如懸浮穩(wěn)定劑和乳化劑。
本發(fā)明的化合物可以給動(dòng)物口服使用，或者直接使用，或者與飼料混合，即或者直接給出溶液，或者給出與水或飼料的混合物。該化合物也可以非口服使用，如注射。
用常用的制劑方法可以把本發(fā)明的化合物為動(dòng)物配成制劑，例如粉劑、細(xì)粒、增溶粉劑、糖漿、溶液和注射液。
下面給出的配方實(shí)施例只是為了說(shuō)明但不受此限制。
配方實(shí)施例1膠囊實(shí)施例8化合物100.0mg谷物淀粉23.0mg羧甲基纖維素鈣22.5mg羥丙基甲基纖維素3.0mg硬脂酸鎂1.5mg總量150.0mg配方實(shí)施例2溶液實(shí)施例7的化合物1-10g乙酸或氫氧化鈉0.5-2gp-羥基苯甲酸乙酯0.1g凈化水88.9-98.4g總量100g
配方實(shí)施例3用于和飼料混合的粉劑實(shí)施6化合物1-10g谷物淀粉89.5-98.5g輕無(wú)水硅酸0.5g總量100g現(xiàn)在，將通過(guò)下面的實(shí)施例和參照實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更為詳盡的說(shuō)明，但應(yīng)該清楚，不能認(rèn)為本發(fā)明被局限于此，參照例敘述了由光學(xué)活性的順式-2-氟代環(huán)丙烷羧酸合成光學(xué)活性的骨架。
實(shí)施例中制備的光學(xué)活性的化合物的抗菌活性按照日本營(yíng)養(yǎng)科學(xué)學(xué)會(huì)(Nippon Kagakuryoho gakkai)制定的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，所得結(jié)果列于表1，以最小抑制細(xì)菌濃度(MICμg/m2)表示。
參照實(shí)施例1N-〔1-(R)-苯基乙基〕-1.2-順式-2-氟代環(huán)丙烷碳酰胺(2a，2b)1-1.羰基二咪唑法將1g順式-2-氟代環(huán)丙烷羧酸溶于30ml四氫呋喃(THF)，并加入1.78gN，N′-羰基二咪唑，在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。在溶液中加入1.45g(R)-(+)-α-甲基芐基胺，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。減壓去除溶劑，殘余物用氯仿萃取。萃取液依次用10%，檸檬酸水溶液和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下去除溶劑。用HPLC按下面列出的條件從殘余的粘稠油狀物中分離出各種立體異構(gòu)體，將每種異構(gòu)體用異丙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(2a)或(2b)。
HPLC條件柱Nucleosil50-5(20mmID×250mmL)(SenshupacksscSilica，782-IN，由SenshuKagaku生產(chǎn))溶劑乙酸乙酯-四氫呋喃(9∶1，體積比)流速9.0ml/min保留時(shí)間11min，化合物(2a)13min，化合物(2b)化合物(2a)熔點(diǎn)108℃元素分析，C12H14FNO計(jì)算值(%)C69.55;H6.81;N6.76實(shí)測(cè)值(%)C69.31;H7.01;N6.65〔α〕D+61.96°(C＝0.965，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.92-1.34(2H，m)，1.50(3H，d，J＝7Hz)，1.50-1.96(1H，m)，4.68(1H，dm，J＝64Hz)，5.14(1H，m)，7.40(5H，S)化合物(2b)的生物化學(xué)性質(zhì)熔點(diǎn)102℃元素分析，C12H14FNO計(jì)算值(%)C69.55，H6.81，N6.76
實(shí)測(cè)值(%)C69.45，H6.87，N6.70〔α〕D+143.61°(C＝0.830，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.98-1.34(2H，m)，1.52(3H，d，J＝7Hz)，1.64-1.96(1H，m)，4.58(1H，dm，J＝66Hz)，5.24(1H，m)，7.40(5H，m)1-2混合酸酐法把4.19g2-氟代環(huán)丙烷羧酸(順-反混合物)和4.07g三乙胺溶于50ml四氫呋喃中，并將該溶液冷卻至-10℃，再在其中加入4.73g氯甲酸乙酯在20ml四氫呋喃中的溶液，將混合物攪拌10分鐘。然后在該溫度下向溶液中滴加4.88g(R)-(+)-α-甲基芐基胺在30ml四氫呋喃中的溶液，在室溫下攪拌該混合物15小時(shí)。減壓去除溶劑，殘余物用苯萃取。萃取液依次用10%檸檬酸水溶液、1N氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，所得到的淺黃色油狀物用硅膠柱色譜法，以苯和乙酸乙酯混合溶劑作洗脫液純化成各種標(biāo)題化合物(2a)和(2b)。
參照實(shí)施例2(+)-順式-2-氟代環(huán)丙烷羧酸(3a);
將530g按參照實(shí)施例1制得的酰胺化合物(2a)溶于15ml濃鹽酸，將該溶液于100-110℃加熱5小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行攪拌。在反應(yīng)混合物中加20ml水，并用乙酸乙酯萃取該混合物，然后用碳酸氫鈉水溶液萃取該萃取液，用乙酸乙酯洗滌含水萃取液。用濃鹽酸調(diào)節(jié)含水萃取液的pH值至5，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓去除溶劑，得到標(biāo)題化合物(3a)，為淺黃色油。
〔α〕D-23.13°(C＝1.020，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.0-1.42(1H，m)，1.60-2.10(2H，m)，4.82(1H，dm，J＝65Hz)，12.0(1H，S)參照實(shí)施例3(+)-順式-2-氟代環(huán)丙烷羧酸(3b)將1.65g按參照實(shí)施例1制得的酰胺化合物(2b)溶于30ml濃鹽酸，將該溶液在100-110℃加熱5小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行攪拌。用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的PH至8-9，然后用氯仿洗滌。水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值至4并用乙酸乙酯萃取，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑給出標(biāo)題化合物(3b)，為淺黃色油。
〔α〕D+21.56°(C＝1.113，氯仿)1H-NMR(CDCl3)，δppm1.0-1.42(1H，m)，1.56-1.98(2H，m)，4.76(1H，dm，J＝66H2)，11.32(1H，S)參照實(shí)施例4(+)-順式-1-(叔丁氧基碳酰氨基)-2-氟代環(huán)丙烷(4a)將200mg在參照實(shí)施例2中得到的羧酸(3a)、603mg二苯基磷?；B氮化物和203mg三乙胺溶于5ml叔丁醇，并使溶液加熱迴流4.5小時(shí)。減壓去除溶劑以后，殘余物用氯仿萃取。萃取物依次用10%檸檬酸水溶液，2%氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜處理，用氯仿作洗脫液，得到標(biāo)題化合物(4a)，為無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)73℃〔α〕D+65.57°(C＝0.610，氯仿)1H-NMR(CDCl3)，δ ppm0.6-1.3(2H，m)，1.46(9H，S)，2.48-2.74(1H，m)，4.62(1H，dm，J＝65Hz)，4.6-5.1(1H，寬)參照實(shí)施例5(-)-順式-1-(叔丁氧基碳酰氨基)-2-氟代環(huán)丙烷(4b)將265mg由參照實(shí)施例3得到的羧酸(3b)、800mg二苯基磷酰基疊氮化物和270mg三乙胺溶于6ml叔丁醇，使溶液按與參照實(shí)施例4相同的方式進(jìn)行反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物(4b)。
熔點(diǎn)63℃〔α〕D-60.27(C＝0.740，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.66-1.3(2H，m)，1.46(9H，S)，2.48-2.74(1H，m)，4.58(1H，dm，J＝65Hz)，4.6-5.1(1H，寬)參照實(shí)施例6(-)-乙基-2-〔(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙烷-1-基)氨基亞甲基〕-3-氧代-3-(2，4，5-三氟苯基)丙酸酯(5a)把2，4，5-三氟苯甲?；宜嵋阴?234mg)、2ml原甲酸乙酯和4ml乙酸酐混合，并將混合物在110-120℃加熱2小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行攪拌。減壓除去溶劑，把殘余物溶于10ml二氯甲烷。
把參照實(shí)施例4得到的化合物(4a)(167mg)和5ml三氟乙酸混合，將該混合物在室溫下攪拌20分鐘，并在減壓下蒸發(fā)至干(所得到的三氟乙酸胺鹽可不經(jīng)純化使用)。把殘余物溶于10ml二氯甲烷，冷卻至-10℃，并在其中滴加230mg三乙胺的10ml二氯甲烷溶液。然后，把上面制得的二氯甲烷溶液滴加到該混合物中，接著在室溫下攪拌過(guò)夜。溶劑在減壓下蒸發(fā)至干，殘余物經(jīng)過(guò)使用苯和乙酸乙酯(2∶1，體積比)混合溶劑的硅膠柱色譜處理，在去除溶劑后從洗脫液中得到黃色油狀物，產(chǎn)物用異丙醚-正己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(5a)，為無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)69-70℃〔α〕D-10.29°(C＝1.088，氯仿)參照實(shí)施例7(+)-乙基-2-〔1，2-順式-2-氟代環(huán)丙烷-1-基)氨基亞甲基〕-3-氧代-3-(2，4，5-三氟苯基)丙酸酯(5b)把2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯(337mg)、2ml原甲酸乙酯和4ml乙酸酐混合，混合物在110-120℃加熱2小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行攪拌。減壓去除溶劑，殘余物溶于10ml二氯甲烷中。
把參照實(shí)施例5得到的化合物(4b)(240mg)和5ml三氟乙酸混合，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，接著減壓濃縮(三氟乙酸胺鹽可不經(jīng)純化使用)。將殘余物溶于10ml二氯甲烷中，并將溶液冷卻至-10℃，滴加230mg三乙胺的10ml二氯甲烷溶液，再把上面制備的二氯甲烷溶液加入混合物中，接著在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓去除溶劑，殘余物經(jīng)過(guò)使用苯和乙酸乙酯(2∶1，體積比)混合溶劑的硅膠柱色譜處理，從洗脫液去除溶劑后得到黃色油狀物，用異丙醚-正己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(5b)，為無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)69-70℃〔α〕D+12.09(C＝0.645，氯仿)參照實(shí)施例8(+)-6.7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫 3-羧酸酯(6a)將由參照實(shí)施例6中得到的化合物(5a)180mg溶于15ml無(wú)水二惡烷中，在溶液中加入200mg60%氫化鈉，接著在室溫下攪拌2天。把反應(yīng)混合物加入到10%檸檬酸水溶液中，接著減壓濃縮，殘余物用氯仿萃取，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，殘余物用硅膠制備TLC純化，用苯-乙酸乙酯(1∶2，體積比)作展開(kāi)劑，得到標(biāo)題化合物(6a)，為無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)231-232℃〔α〕D+27.20°(C＝0.610，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.6-1.9(2H，m)，3.28-3.56(1H，m)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，5.11(1H，dm，
J＝63Hz)，7.60(1H，dd，J＝11Hzδ7Hz)，8.28(1H，dd，J＝10Hzδ11Hz)，8.58(1H，s)參照實(shí)施例96.7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸-(-)-乙酯(6b)將267mg按參照實(shí)施例7所得到的化合物(5b)溶于15ml無(wú)水二惡烷，加入200mg60%的氫化鈉，并將混合物在室溫下攪拌2天。將反應(yīng)混合物加入到10%檸檬酸水溶液中，接著減壓濃縮，殘余物用氯仿萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，殘余物用硅膠制備TLC純化，以苯-乙酸乙酯(1∶2，體積比)作展開(kāi)劑，得到標(biāo)題化合物(6b)，為無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)226-227℃〔α〕-31.36°(C＝0.610，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.5-1.9(2H，m)，3.26-3.52(1H，m)，4.40(2H，q，J＝7Hz)，5.10(1H，dm，J＝63Hz)，7.58(1H，dd，J＝11Hzδ7Hz)，8.26(1H，dd，J＝10Hzδ11Hz)，8.55(1H，s)參照實(shí)施例10(+)-6，7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(7a)將106mg按參照實(shí)施例8得到的酯(6a)溶于15ml濃鹽酸中，該溶液在100-110℃加熱2小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行攪拌。在反應(yīng)混合物中加15ml水，過(guò)濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(7a)，為無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)265-270℃[α]D+3.66°(C＝0.383，乙酸)1H-NMR(CDCl3)δppm1.75-1.95(2H，m)，3.58(1H，m)，5.18(1H，dm，J＝64Hz)，7.82(1H，dd，J＝12Hz，δ 7Hz)，8.37(1H，dd，J＝18Hzδ8Hz)，8.94(1H，s)參照實(shí)施例11(-)-6，7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(7b)將150mg按參照實(shí)施例9得到的酯(6b)溶于10ml濃鹽酸中，該溶液在110℃加熱2小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行攪拌。在反應(yīng)混合物中加入20ml水，混合物用氯仿萃取，萃取物用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑。殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(7b)，為無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)261-264℃[α]D-4.08°(c＝0.343，乙酸)1H-NMR(CDCl3)δppm1.75-1.95(2H，m)，3.58(1H，m)，5.18(1H，dm，J＝64Hz)，7.82(1H，dd，J＝12Hzδ7Hz)，8.37(1H，dd，J＝12Hzδ8Hz)，8.94(1Hs)實(shí)施例17-〔3-(S)-叔丁氧基碳酰氨基-1-吡咯烷基〕-6-氟代-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(8a)將70mg按參照實(shí)施例10得到的羧酸(7a)、150mg(S)-3-(叔丁氧基碳酰氨基)吡咯烷、200mg三乙胺和20ml乙腈混合，混合物迴流加熱4小時(shí)。減壓去除溶劑，在殘余物中加入10%檸檬酸水溶液，接著用氯仿萃取。萃取物用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑。殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(8a)，為黃色結(jié)晶。
熔點(diǎn)236-239℃[α]D+1.0°(c＝0.200，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δppm1.2-1.7(2H，m)，1.46(9H，s)，1.7-1.9(1H，m)，2.0-2.36(1H，m)，3.3-4.0(5H，m)，4.2-4.4(1H，m)，5.06(1H，dm，J＝68Hz)，6.68(1H，d，J＝7Hz)，7.84(1H，d，J＝14Hz)，8.46(1H，s)實(shí)施例27-〔3-(S)-叔丁氧基碳酰氨基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(8b)把由參照實(shí)施例11得到的羧酸(7b)(112mg)、200mg(S)-3-(叔丁氧基碳酰氨基)吡咯烷、220mg三乙胺和15ml乙腈混合，混合物迴流加熱4小時(shí)。減壓去除溶劑，在殘余物中加入10%檸檬酸水溶液，接著用氯仿萃取。萃取物用無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓去除溶劑。殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(8b)，為黃色結(jié)晶。
熔點(diǎn)242-243℃[α]D-4.0°(c＝0.448，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δppm1.0-1.7(2H，m)，1.40(9H，s)，1.6-1.8(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，3.3-3.9(5H，m)，4.2-4.5(1H，m)，5.00(1H，dm，J＝68Hz)，6.58(1H，d，J＝7Hz)，7.72(1H，d，J＝14Hz)，8.32(1H，s)實(shí)施例37-〔3-(S)-氨基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(9a)把實(shí)施例1所得到的羧酸(8a)80mg溶于10ml三氟乙酸中，攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)至干。在殘余物中加水5ml，再加入1N氫氧化鈉水溶液以溶解殘余物。用1N鹽酸調(diào)節(jié)水層的PH值至7.5，接著用氯仿萃取，萃取物用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓去除溶劑。殘余物用乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)248-252℃[α]D-31.35°(c＝0.370，在氫氧化鈉水溶液中)1H-NMR(CDCl3)δppm1.52-1.68(2H，m)，1.68-1.80(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.25-3.45(2H，m)，3.45-3.65(3H，m)，5.12(1H，dm，J＝65Hz)，6.58(1H，d，J＝7Hz)，7.58(1H，d，J＝14Hz)，8.29(1H，s)
實(shí)施例47-〔3-(S)-氨基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(9b)在10ml三氟乙酸中加入80mg由實(shí)施例2得到的羧酸(8b)，攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。在殘余物中加水5ml，再加入1N氫氧化鈉水溶液溶解殘余物。用1N鹽酸調(diào)節(jié)水層的PH值至7.5，接著用氯仿萃取。萃取物用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑。用乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(9b)，為無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)236-240℃[α]D+23.72(c＝0.413，在氫氧化鈉水溶液中)1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.69(2H，m)，1.69-1.77(1H，m)，2.07-2.15(1H，m)，3.15-3.22(1H，m)，3.37-3.47(2H，m)，3.52-3.58(2H，m)，3.58-3.66(1H，m)，5.13(1H，dm，J＝65Hz)，6.62(1H，d，J＝7Hz)，7.61(1H，d，J＝14Hz)，8.30(1H，s)參照實(shí)施例122-〔(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)氨基〕-亞甲基〕-3-氧代-3-(3-氯-2，4，5-三氟苯基)-丙酸(-)-乙酯(10a)將3-氯-2，4，5-三氟苯甲?；宜嵋阴?1.5g)、6ml原甲酸乙酯和10ml乙酸酐混合，將混合物在110-120℃加熱1.5小時(shí)，同時(shí)攪拌。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干，殘余物溶于5ml二氯甲烷中。
把7ml三氟乙酸用冰冷卻，并且把480mg(+)-順式-1-(叔丁氧基碳酰氨基)-2-氟代環(huán)丙烷(4a)溶于其中。溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著減壓蒸發(fā)至干。殘余物懸浮于10ml二氯甲烷中，并在冰冷卻下加入3ml三乙胺。攪拌20分鐘后，加入前面制備的二氯甲烷溶液，并將混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，殘余物用快速柱色譜(flashColumnChromatography)處理，用苯和乙酸乙酯混合溶劑(5∶1，體積比)作洗脫液。減壓去除溶劑，殘余物用異丙醚洗滌得到620mg標(biāo)題化合物(10a)。
熔點(diǎn)98-100℃[α]D-6.66°(c＝0.998，氯仿)元素分析，C15H12ClF4NO3計(jì)算值(%)C49.26;H3.31;N3.83實(shí)測(cè)值(%)C49.39;H3.22;N3.861H-NMR(CDCl3)δppm0.95，1.08(3H，1∶2.5，各為t，J＝7HZ)，1.0-1.5(2H，m)，2.8-3.15(1H，m)，4.03，4.07(2H，1∶2.5，各為q，J＝7Hz)，4.78(1H，dm，J＝65Hz)，7.13(1H，ddd，J＝5.9，8.6，δ9.5Hz)，8.20，8.25(1H，1∶2.5，各為d，J＝14HZ)參考實(shí)施例13(+)-2-〔(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)氨基〕亞甲基〕-3-氧代-3-(3-氯-2，4，5-三氟苯基)丙酸(10b)將3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯(1.5g)，6ml原甲酸乙酯和10ml乙酸酐混合，在攪拌下于110-120℃將混合物加熱1.5小時(shí)，于減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至干并將殘留物溶于10ml二氯甲烷中。
將10ml三氟乙酸用冰冷卻并將1.12g(-)-順式-1-(叔-丁氧羰基-氨基)-2-氟環(huán)丙烷(4b)溶于其中。于室溫下攪拌20分鐘后，將混合物于減壓下蒸發(fā)至于，將殘留物懸浮于20ml二氯甲烷中并于冰冷卻下將2.0g三乙胺加入到該懸浮液中。將上述制備好的二氯甲烷溶液加入其中，隨后攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。于減壓下除去溶劑，將殘留物通過(guò)快速柱色譜，用苯和乙酸乙酯(體積比4∶1)的混合溶劑洗脫。于減壓下除去洗脫液的溶劑。殘留物用二異丙基醚-正己烷洗滌得到1.74g標(biāo)題化合物的結(jié)晶(10b)。
熔點(diǎn)99-100℃[α]D+6.70°(c＝0.895，氯仿)元素分析C15H12ClF4NO3計(jì)算值(%)C49.26;H3.31;N3.83測(cè)定值(%)C49.41;H3.60;N4.061H-NMR(CDCl3)δppm0.95，1.08(3H，1∶2.5，每個(gè)均為t，J＝7HZ)，1.0-1.5(2H，m)，2.8-3.15(1H，m)，4.03，4.07(2H，1∶2.5，每個(gè)均為q，J＝7Hz)，4.78(1H，dm，J＝65Hz)，
7.13(1H，ddd，J＝5.9，8.6，δ9.5Hz)，8.20，8.25(1H，1∶2.5，每個(gè)均為d，J＝14HZ)參考實(shí)施例14(+)-8-氯-6，7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(11a)將參考實(shí)施例12制備的620mg化合物(10a)溶于7ml無(wú)水二惡烷中，再將80mg60%的氫化鈉加入該溶液中，隨后于室溫下攪拌1小時(shí)。將乙酸乙酯加入到上述反應(yīng)混合物中并用10%檸檬酸水溶液及水相繼洗滌混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相后于減壓下除去溶劑。用正己烷洗滌殘留物得到551mg標(biāo)題化合物(11a)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)181-184℃[α]D+45.1°(c＝1.18，氯仿)元素分析C15H12ClF4NO3計(jì)算值(%)C52.12;H3.21;N4.05測(cè)定值(%)C52.09;H3.33;N4.011H-NMR(CDCl3)δppm1.40(3H，t，J＝7HZ)，1.4-1.9(2H，m)，4.08(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7HZ)，4.90(1H，dm，J＝65Hz)，8.24(1H，dd，J＝10δ11Hz)參考實(shí)施例15(-)-8-氯-6，7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(11b)將560mg用無(wú)水正己烷洗滌兩次的60%氫化鈉懸浮于10ml無(wú)水二惡烷中，將該懸浮液加入到溶于20ml無(wú)水二惡烷的1.70g化合物(10b)的溶液中，隨后于室溫下攪拌2小時(shí)。于減壓下除去溶劑并往殘留物中加入0.1N鹽酸，過(guò)濾收集沉淀出的結(jié)晶，相繼用水和乙醚洗滌，減壓干燥得到1.44g標(biāo)題化合物(11b)是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)174℃[α]D-45.3°(c＝1.05，氯仿)元素分析C15H11ClF4NO3計(jì)算值(%)C52.12;H3.21;N4.05測(cè)定值(%)C51.80;H3.45;N4.151H-NMR(CDCl3)δppm1.40(3H，t，J＝7HZ)，1.4-1.9(2H，m)，4.08(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7HZ)，4.90(1H，dm琂＝65Hz)，8.24(1H，dd，J＝10δ11Hz)IR(KBr);νmaxcm-13100，2998，1731，1638，1614，1470，1317參考實(shí)施例16(+)-8-氯-6，7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(12a)將酯(11a)(540mg)，5ml濃鹽酸和5ml乙酸混合，并于攪拌下于120-130℃將混合物加熱2小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加50ml水，過(guò)濾收集沉淀出的結(jié)晶，相繼用水和乙醚洗滌，減壓干燥得到420mg標(biāo)題化合物(12a)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)170-171℃D+30.4°(c＝0.54，氯仿)元素分析C13H7ClF3NO3計(jì)算值(%)C49.16;H2.22;N4.41測(cè)定值(%)C49.21;H2.49;N4.271H-NMR(CDCl3)δppm1.3-2.0(2H，m)，4.12-4.34(1H，m)，4.95(1H，dm，J＝63Hz)，8.27(1H，dd，J＝8δ8Hz)，8.87，8.89(1H，每個(gè)均為S，裂分1∶1)參考實(shí)施例17(-)-8-氯-6，7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(12b)將酯(11b)(1.40g)和10ml濃鹽酸混合并在攪拌下于110℃將混合物加熱2.5小時(shí)，將50ml水加到該反應(yīng)混合物中，過(guò)濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水和乙醚洗滌，減壓干燥得到1.16g標(biāo)題化合物，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)177-182℃[α]D-26.8°(c＝0.90，氯仿)元素分析C13H7ClF3NO3計(jì)算值(%)C49.16;H2.22;N4.41測(cè)定值(%)C49.28;H2.40;N4.661H-NMR(CDCl3)δppm1.3-2.0(2H，m)，4.12-4.34(1H，m)，4.95(1H，dm，J＝63Hz)，8.27(1H，dd，J＝8δ8Hz)，8.87，8.89(1H，每個(gè)均為S，裂分1∶1)
實(shí)施例5(+)-7-〔3-(S)-氨基-1-吡咯烷基〕-8-氯-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(13a)將5ml三氟乙酸用冰冷卻并將230mg3-(S)-1-叔-丁氧羰基-3(叔-丁氧羰基氨基)吡咯烷溶于其中，隨后于室溫下攪拌20分鐘，于減壓下將反應(yīng)混合物蒸干并將殘留物溶于15ml乙腈中。將170mg羧酸(12a)和400mg三乙胺加入到上述溶液中，隨后回流6.5小時(shí)，于減壓下將反應(yīng)混合物蒸干并往殘留物中加入1N鹽酸，用氯仿洗滌反應(yīng)混合物，用1N氫氧化鈉水溶液將水相的pH調(diào)至12，再用氯仿洗滌。用鹽酸將水相的pH調(diào)至7.6并用氯仿提取。提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。殘留物用氨水-乙醇重結(jié)晶得到138mg標(biāo)題化合物(13a)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)214-217℃(伴隨分解)[α]D+120.8°(c＝0.475，0.1N NaOH水溶液)元素分析C17H16ClF2N3O3·1/2H2O計(jì)算值(%)C51.98;H4.36;N10.70測(cè)定值(%)C52.07;H4.71;N10.721H-NMR(NaOD)δ ppm1.28(1H，dm，J＝27Hz)，1.69-1.78(2H，m)，3.39-3.42(1H，m)，3.51-3.61(3H，m)，3.69-3.72(1H，m)，4.13-4.17(1H，m)，4.99(1H，dm，J＝70Hz)，7.72(1H，d，J＝14Hz)，8.44，8.45(1H，每個(gè)都為S，裂分，1∶1)
實(shí)施例6(-)-7-〔3-(S)-氨基-1-吡咯烷基〕-8-氯-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(13a)將5ml三氟乙酸用冰冷卻并將230mg3-(S)-叔-丁氧羰基-3-(叔-丁氧羰基氨基)吡咯烷溶于其中，隨后于室溫下攪拌20分鐘。于減壓下將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘留物溶于15ml乙腈中。將170mg羧酸(12b)和400mg三乙胺加入到上述溶液中并將混合物加熱回流6.5小時(shí)，于減壓下將反應(yīng)混合物蒸干，往殘留物中加入1N鹽酸并用氯仿洗滌反應(yīng)混合物，用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水相至pH12，再用鹽酸調(diào)節(jié)水相至pH為7.6并用氯仿提取。用無(wú)水硫酸鈉干燥提取液并蒸發(fā)溶劑。殘留物用氨水-乙醇重結(jié)晶得到158mg標(biāo)題化合物(13b)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)247-252℃(伴隨分解)[α]D-94.7°(c＝0.378，0.1N HaOH水溶液)元素分析C17H16ClF2N3O3·H2O計(jì)算值(%)C50.82;H4.52;N10.46測(cè)定值(%)C50.97;H5.14;N10.421H-NMR(NaOD)δppm1.32(1H，dm，J＝27Hz)，1.73-1.80(2H，m)，2.15-2.19(1H，m)，3.19-3.22(1H，m)，3.45-3.50(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.85-3.88(2H，m)，4.16-4.20(1H，m)，4.99(1H，dm，J＝63Hz)，7.76(1H，d，J＝14Hz)，8.54，8.44(1H，每個(gè)均為S，裂分，1∶1)
參考實(shí)施例18(-)2-〔〔(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)氨基-亞甲基〕-3-氧代-3-(2，3，4，5-四氟-6-硝基苯基)丙酸乙酯(14a)將2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲?；宜嵋阴?1.5g)，6ml原甲酸乙酯和10ml乙酸酐混合，將混合物于120℃下加熱2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干并將殘留物溶于10ml二氯甲烷中。
將10ml三氟乙酸用冰冷卻并將1.1g(+)-順式-1-(叔-丁氧羰基氨基)-2-氟環(huán)丙烷(4a)溶于其中。將該溶液于室溫下攪拌20分鐘，隨后在減壓下蒸干，將殘留物懸浮于20ml二氯甲烷中并在冰冷卻下加入2.0三乙胺，隨后攪拌20分鐘。將上述制備好的二氯甲烷溶液加入其中隨后攪拌30分鐘，用水洗滌反應(yīng)混合物并用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓下除去溶劑，殘留物通過(guò)快速柱色譜，用苯作洗脫劑。將化合物(14a)的餾分合并于減壓下除去溶劑，殘留物用正己烷洗滌得到1.57g標(biāo)題化合物(14a)的晶體。
熔點(diǎn)99-100℃(α〕D-10.3°(C＝1.25氯仿)元素分析(C15H11F5N2O5)計(jì)算值(%)C45.70;H2.81;N7.10測(cè)定值(%)C45.60;H3.01;N7.03
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.2-1.55(2H，m)，2.88-3.16(1H，m)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，4.45(1H，dm，J＝63Hz)，8.29(1H，d，J＝14Hz)IR(KBr)νmaxcm-13454 1734，1626，1566，1521，1482參考實(shí)施例19(+)2-〔〔(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)氨基〕-亞甲基〕-3-氧代-3-(2，3，4，5-四氟-6-硝基苯基)丙酸乙酯(14b)將2，3，4，5-四氟-6-硝基苯甲?；宜嵋阴?1.5g)，6ml原甲酸乙酯和10ml乙酸酐混合，并在攪拌下于110-120℃將混合物加熱1小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干并將殘留物溶解于10ml二氯甲烷中。
將10ml三氟乙酸用冰冷卻并將1.10g(-)-順式-1-(叔-丁氧羰基氨基)-2-氟-環(huán)丙烷(4b)溶于其中，隨后于室溫下攪拌20分鐘，將反應(yīng)混合物于減壓下蒸干，并將殘留物懸浮于20ml二氯甲烷中。于冰冷卻下往懸浮液中加入1.8g三乙胺，隨后攪拌20分鐘。將上述制備好的二氯甲烷溶液加入到該混合物中，隨后攪拌2小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)混合物并用無(wú)水硫酸鈉干燥。于減壓下除去溶劑。殘留物通過(guò)快速柱色譜，用苯作洗脫劑。合并產(chǎn)品(14b)的餾分并于減壓下除去溶劑，用正己烷洗滌殘留物得到1.50g標(biāo)題化合物(14b)的晶體。
熔點(diǎn)98-100℃D-10.1°(c＝2.09，氯仿)元素分析 C15H11F5N2O5計(jì)算值(%)C45.70;H2.81;N7.10測(cè)定值(%)C45.77;H3.38;N7.181H-NMR(CDCl3)δ ppm1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.2-1.5(2H，m)，2.88-3.12(1H，m)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，4.45(1H，dm，J＝63Hz)，8.30(1H，d，J＝14Hz)IR(KBr)νmaxcm-13454 1695，1638，1554，1515參考實(shí)施例20(+)-6，7，8-三氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-5-硝基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(15a)將用正己烷洗過(guò)兩次的580mg60%氫化鈉懸浮于20ml無(wú)水二惡烷中，再將該懸浮液加入到1.90g化合物(14a)的20ml無(wú)水二惡烷溶液中。于室溫下將混合物攪拌1小時(shí)并于減壓下從反應(yīng)混合物中除去溶劑，往殘留物中加入0.1N鹽酸。過(guò)濾收集所生成的結(jié)晶并相繼用水和乙醚洗滌，于減壓下干燥得到1.65g標(biāo)題化合物(15a)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)172-176℃[α]D+10.7°(c＝1.12，氯仿)元素分析 C15H10F4N2O5計(jì)算值(%)C48.14;H2.69;N7.49測(cè)定值(%)C48.29;H2.78;N7.20
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.36(3H，t，J＝7Hz)，1.4-1.92(2H，m)，3.80-4.08(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，.4.99(1H，dm，J＝63Hz)，8.55(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-13454 1734，1626，1566，1521 1482參考實(shí)施例21(-)-6，7，8-三氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-5-硝基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(15b)將用正己烷洗過(guò)兩次的440mg60%氫化鈉懸浮于10ml無(wú)水二惡烷中，將該懸浮液加入到1.45g化合物(14b)的20ml無(wú)水二惡烷溶液中，隨后于室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓從反應(yīng)混合物中除去溶劑，往殘留物中加0.1N鹽酸，過(guò)濾收集生成的結(jié)晶，相繼用水和乙醚洗滌，減壓干燥得到1.18g標(biāo)題化合物(15b)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)171-175℃[α]D-11.1°(c＝0.27，氯仿)元素分析分析 C15H10F4N2O5計(jì)算值(%)C48.14;H2.69;N7.49測(cè)定值(%)C48.44;H3.17;N.7.481H-NMR(CDCl3)δ ppm1.36(3H，t，J＝7Hz)，1.4-1.92(2H，m)，3.74-4.02(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7Hz)，4.94(1H，dm，
J＝62Hz)，8.54(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-11731，1626，1566，1485，1323，1275參考實(shí)施例22(+)-5-氨基-6，7，8-三氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(16a)將硝基化合物(15a)(1.60g)，6ml阮內(nèi)鎳和200ml乙醇混合，于氫氣氛中將混合物震動(dòng)2.5小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾除去催化劑并于減壓下濃縮濾液，殘留物通過(guò)硅膠柱色譜，用氯仿作洗脫劑。合并產(chǎn)品(16a)的餾分，然后減壓除去溶劑。用乙醇將殘留物重結(jié)晶得到770mg標(biāo)題化合物(16a)，是淺黃色結(jié)晶。
熔點(diǎn)190-191℃〔α〕D+26.0°(C＝0.76，氯仿)元素分析 C15H12F4N2O3計(jì)算值(%)C52.33;H3.51;N8.14測(cè)定值(%)C52.13;H3.95;N8.131H-NMR(CDCl3)δ ppm1.39(3H，t，J＝7Hz)，1.4-1.8(2H，m)，3.60-3.88(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，4.87(1H，dm，J＝63Hz)，6.8-7.1(2H，m)，8.37(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-13436，1683，1653，1557，1461，1284
參考實(shí)施例23(-)-5-氨基-6，7，8-三氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(16b)將硝基化合物(15b)(1.60g)，3ml阮內(nèi)鎳和120ml乙醇混合，于氫氣氛下將混合物振蕩4.5小時(shí)，用硅藻土過(guò)濾除去催化劑并減壓濃縮濾液。將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜，用氯仿作洗脫劑，合并產(chǎn)品(16b)的餾分并減壓除去溶劑，用乙醇將殘留物重結(jié)晶得到620mg標(biāo)題化合物(16b)，是淺黃色晶體。
熔點(diǎn)191-193℃〔α〕D-25.9°(C＝0.65，氯仿)元素分析 C15H12F4N2O3計(jì)算值(%)C52.33;H3.51;N8.14測(cè)定值(%)C52.16;H3.54;N8.081H-NMR(CDCl3)δ ppm1.39(3H，t，J＝7Hz)，1.4-1.8(2H，m)，3.60-3.88(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，4.87(1H，dm，J＝63Hz)，6.8-7.1(2H，m)，8.38(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-13436，1683，1653，1593，1464，1284參考實(shí)施例245-氨基-6，7，8-三氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(17a)將酯(16a)(750mg)和10ml濃鹽酸混合并于攪拌下將混合物于100℃加熱2小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加20ml水并過(guò)濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到610mg標(biāo)題化合物(17a)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)297-300℃元素分析C13H8F4N2O3計(jì)算值(%)C49.38;H2.55;N8.86測(cè)定值(%)C49.43;H2.91;N8.841H-NMR(DMSO-d6)δ ppm1.4-2.1(2H，m)，3.9-4.2(1H，m)，5.08(1H，dm，J＝65Hz)，7.72(1H，s)，8.62(1H，s)IR(KBr)νmaxcm-13448，3334，1725，1656，1596，1566，1518參考實(shí)施例255-氨基-6，7，8-三氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(17b)將酯(16b)(588mg)和10ml濃鹽酸混合，于攪拌下將混合物于100-110℃加熱2小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加20ml水，過(guò)濾收集沉淀出的結(jié)晶得到514mg標(biāo)題化合物(17b)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)295-300℃元素分析 C13H8F4N2O3計(jì)算值(%)C49.38;H2.55;N8.86測(cè)定值(%)C49.41;H2.81;N8.88
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.4-2.1(2H，m)，3.9-4.2(1H，m)，5.08(1H，dm，J＝65Hz)，7.72(1H，s)，8.62(1H，s)IRνmaxcm-13448，3334，1725，1656，1596，1566，1518實(shí)施例7(-)-5-氨基-7-〔3-(S)-氨基-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(18a)將5ml三氟乙酸用冰冷卻，將230mg3-(S)-1-叔-丁氧羰基-3-(叔-丁氧羰基氨基)吡咯烷溶于其中，隨后于室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓將反應(yīng)混合物蒸干并將殘留物溶于25ml乙腈中，往該溶液中加160mg羧酸(17a)和400mg三乙胺并將混合物回流加熱12小時(shí)。減壓將反應(yīng)混合物蒸干，往殘留物中加1N鹽酸，用氯仿洗滌混合物后，用1N氫氧化鈉水溶液將其水相的pH調(diào)至12，隨后再用氯仿洗滌，再用鹽酸將水相的pH調(diào)至7.6，隨后用氯仿提取，用無(wú)水硫酸鈉干燥提取液并減壓除去溶劑。用氨水-乙醇將殘留物重結(jié)晶得到128mg標(biāo)題化合物(18a)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)224-230℃〔α〕D-4.72°(C＝0.888，0.1N NaOH水溶液)元素分析 C17H17F3N4O3計(jì)算值(%)C53.40;H4.48;N14.65
測(cè)定值(%)C53.28;H4.08;N14.541H-NMR(NaOD))δ ppm1.47-1.58(1H，m)，，1.67-1.78(2H，m)，2.07-2.11(1H，m)，3.28-3.44(1H，m)，3.48-3.52(1H，m)，3.60-3.66(1H，m)，3.71-3.78(2H，m)，4.92(1H，dm，J＝72Hz)，8.18(1H，s)IRνmaxcm-13400，1728，1635，1605，1518，1433，1350，1308實(shí)施例8(+)-5-氨基-7-〔3-(S)-氨基-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(18b)將5ml三氟乙酸用冰冷卻，將230mg3-(S)-1-叔-丁氧羰基-3(叔-丁氧羰基氨基)吡咯烷溶于其中，隨后于室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓將反應(yīng)混合物蒸干并將殘留物溶于25ml乙腈中，往該溶液中加160mg羧酸(17b)和400mg三乙胺并將混合物回流加熱12小時(shí)，減壓將反應(yīng)混合物蒸干，往殘留物中加1N鹽酸，用氯仿洗滌該混合物后，用1N氫氧化鈉水溶液將水相調(diào)至pH12，隨后用氯仿洗滌，再用鹽酸將水相調(diào)至pH7.6，隨后用氯仿提取。用無(wú)水硫酸鈉干燥提取液并減壓除去溶劑，殘留物用氨水-乙醇重結(jié)晶得到68mg標(biāo)題化合物(18b)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)214-217℃〔α〕D+31.3°(C＝0.268，0.1N NaOH水溶液)
元素分析 C17H17F3N4O3·1/2H2O計(jì)算值(%)C52.18;H4.64;N14.32測(cè)定值(%)C52.22;H4.93;N14.231H-NMR(NaOD)δ ppm1.48-1.58(1H，m)，，1.66-1.79(2H，m)，2.06-2.12(1H，m)，3.29-3.32(1H，m)，3.48-3.52(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.70-3.78(2H，m)，4.92(1H，dm，J＝72Hz)，8.19(1H，s)IRνmaxcm-13490，1716，1635，1521，1437，1356，1305參考實(shí)施例26光學(xué)活性7-氨基-5-氮雜螺-〔2，4〕庚烷的合成1)5-〔(1R)-苯乙基〕-4，7-二氧-5-氮雜螺〔2，4〕庚烷(19)往10.4g乙酰乙酸乙酯中加15g1，2-二溴乙烷，23g碳酸鉀和150mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)，并將混合物于室溫?cái)嚢?天，過(guò)濾除去不溶物并減壓將濾液蒸干，往殘留物中加水再用氯仿提取，用無(wú)水硫酸鈉干燥氯仿提取液并減壓除去溶劑，減壓蒸餾得到的淺黃色油狀物，得到7.5g1-乙?；?1-環(huán)丙烷羧酸乙酯，沸點(diǎn)70-71℃/2-3mmHg。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.48(4H，s)，2.49(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7Hz)
將35.7g上面得到的化合物溶于200ml乙醇中，室溫于攪拌下將40g溴滴入該溶液中，室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，減壓除去過(guò)量的溴及溶劑，得到1-溴乙酰基-1-環(huán)丙烷羧酸乙酯，不用進(jìn)一步提純將其溶于200ml乙醇中。于攪拌及冰冷卻下在1小時(shí)內(nèi)同時(shí)將33gR-(+)-1-苯基乙胺和27g三乙胺滴入上述溶液中，加完后，使反應(yīng)溫度升至室溫并于室溫下繼續(xù)攪拌2天。過(guò)濾除去不溶物并減壓從濾液中除去乙醇。將殘留物溶于300ml乙酸乙酯中，將該溶液相繼依次用1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相并減壓除去溶劑。將殘留物通過(guò)200g硅膠柱，用0-2%的甲醇氯仿洗脫，得到標(biāo)題化合物(19)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)98-103℃1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.62(3H，d，J＝7.2Hz)，3.5(1H，d，J＝18Hz)，3.9(1H，d，J＝18Hz)，5.82(1H，q，J＝7.2Hz)，7.36(5H，s)2)5-〔(1R)-苯乙基〕-7-羥亞胺基-4-氧-5-氮雜-螺〔2，4〕庚烷(20)往3.35g化合物(19)中加1.6g羥胺鹽酸鹽，2.3g三乙胺和80ml乙醇，于室溫將混合物攪拌2小時(shí)，減壓除去溶劑并往殘留物中加入氯仿。將混合物相繼用10%檸檬酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓除去溶劑得到3.5g標(biāo)題化合物(20)是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)188-194℃
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.2-1.4(2H，m)，1.53(3H，d，J＝7.2Hzδ2H，m)，3.8(1H，d，J＝18Hz)，4.16(1H，d，J＝18Hz)，5.63(1H，q，J＝7.2Hz)，7.32(5H，s)3)7-氨基-4-氧-5〔(1R)-苯乙基〕-5-氮雜螺〔2，4〕庚烷(21a、21b)往150ml甲醇中加3.5g化合物(20)和7.5ml阮內(nèi)鎳，催化還原于室溫下進(jìn)行12小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑后減壓從濾液中除去溶劑。殘留物通過(guò)100g硅膠柱，用5%甲醇/氯仿混合溶劑洗脫，從前面餾分中得到1.0g標(biāo)題化合物(21b)，從較后餾分中得到0.8g標(biāo)題化合物(21a)，均為無(wú)色油狀物。
化合物(21b)1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.8-1.4(4H，m)，1.52(3H，d，J＝7Hz)，2.87(1H，dd，J＝10，δ3Hz)，3.3-3.9(2H，m)，4.27(2H，br.s)，5.42(1H，q，J＝7Hz)，7.29(5H，s)化合物(21a)1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.6-1.3(4H，m)，1.40(2H，s)，1.53(3H，d，J＝7.2Hz)，2.99(1H，dd，J＝12.8，δ7.2Hz)，3.15-3.45(2H，m)，5.52(1H，q，J＝7.2Hz)，7.30(5H，s)4)7-氨基-5-〔(1R)-苯乙基〕-5-氮雜螺〔2，4〕庚烷(22a、22b)
往50ml無(wú)水四氫呋喃中加入1.0g化合物(21b)和500mg氫化鋁鋰，并將混合物回流17小時(shí)。冷后，依次相繼將0.5ml水，0.5ml15%氫氧化鈉水溶液及1.5ml水加進(jìn)反應(yīng)混合物中，隨后于室溫充分?jǐn)嚢?0分鐘，過(guò)濾除去不溶物并用四氫呋喃洗滌，將濾液和洗滌液合并并干燥，減壓除去溶劑得到940mg標(biāo)題化合物(22b)，是淺黃色油狀物。依同樣方法，從800mg化合物(21a)可得到755mg標(biāo)題化合物(22a)。化合物(22b)1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.2-0.8(4H，m)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.6-2.0(2H，br.m)，2.2-3.1(4H，m)，3.24(1H，q，J＝6.6Hz)，3.5-3.9(1H，m)，7.28(5H，br.s)化合物(22a)1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.3-0.9(4H，m)，1.36(3H，d，J＝6.7Hz)，1.8-2.2(2H，m)，2.2-3.2(4H，m)，3.24(1H，q，J＝6.7Hz)，3.6-3.9(1H，m)，7.28(5H，br.s)5)7-(叔-丁氧羰基氨基)-5-〔(1R)-苯乙基〕-5-氮雜螺〔2，4〕庚烷(23a、23b)往20ml無(wú)水四氫呋喃中加764mg化合物(22b)和1.3gBoc-ON〔Boc-ON;2-(叔丁氧羰氧亞氨基〕-2-苯基乙腈，
〕，于室溫將混合物攪拌4小時(shí)，將乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物中，并將混合物用1N氫氧化鈉水溶液洗兩次，然后用水洗一次，隨后用10%檸檬酸水溶液提取，將含水的提取液用乙酸乙酯洗一次，并于冷卻下將15%氫氧化鈉水溶液加到水相中使呈堿性。將混合物用氯仿提取三次再用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，然后干燥。減壓除去溶劑，殘留物通過(guò)硅膠柱色譜(硅膠20g，洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝20∶1，10∶1)，得到690mg標(biāo)題化合物(23b)。將此化合物靜置使結(jié)晶析出，隨后用正己烷洗滌。以同樣方法獲得標(biāo)題化合物(23a)?；衔?23b)(無(wú)色晶體)熔點(diǎn)103-105℃〔α〕D-15.2°(C＝1.475，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.4-0.9(4H，m)，1.36(3H，d，J＝7.2Hz)，1.44(9H，s)，2.42(2H，ABq，J＝10.2Hz)，2.79(2H，d，J＝5.6Hz)，3.24(1H，q，J＝7.2Hz)，3.6-4.0(1H，m)，4.6-5.1(1H，br.d)，7.28(5H，s)元素分析C19H28N2O2計(jì)算值(%)C72.12;H8.92;N8.85測(cè)定值(%)C71.63;H9.07;N8.64化合物(23a)(無(wú)色晶體)熔點(diǎn)94-97℃
〔α〕D+47.6°(C＝0.89，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.4-0.9(4H，m)，1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，1.40(9H，s)，2.29(1H，d，J＝9Hz)，2.44(1H，dd，J＝10.8δ3.6Hz)，2.77(1H，d，J＝9Hz)，2.88(1H，dd，J＝10.8δ5.3Hz)，3.22(1H，q，J＝6.6Hz)，3.6-3.9(1H，m)，4.7-5.2(1H，br.d)，7.27(5H，s)元素分析C19H28N2O2計(jì)算值(%)C72.12;H8.92;N8.85測(cè)定值(%)C71.86;H9.36;N8.686)7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺〔2，4〕庚烷(24a、24b)往30ml乙醇中加650mg化合物(23b)和500mg載于碳上的水合鈀，于4.2大氣壓及加熱條件下進(jìn)行催化還原。6小時(shí)后過(guò)濾除去催化劑，減壓除去溶劑，將乙酸乙酯加入到油狀殘留物中，隨后用10%檸檬酸水溶液提取兩次，加15%氫氧化鈉水溶液使含水的提取液呈堿性，然后用氯仿提取三次，用水洗滌氯仿相并干燥，減壓除去溶劑得到440mg標(biāo)題化合物(24b)的粗產(chǎn)品。標(biāo)題化合物(24a)以上述同樣方法被得到?；衔?24b)和(24a)的NMR-譜圖彼此完全相同。
化合物(24)1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.4-1.0(4H，m)，1，42(9H，s)，2.71(1H，d，J＝10.2Hz)，2.92(1H，dd，J＝10.8δ3.6Hz)，3.01
(1H，d，J＝10.2Hz)，3.33(1H，dd，J＝10.8δ5.4Hz)，3.5-3.9(1H，m)，5.0-5.4(1H，br，d)實(shí)施例97-(7-叔-丁氧羰基氨基-5-氮雜螺〔2，4〕庚烷-5-基)-8-氯-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-1，4-二氫-4氧代喹啉-3-羧酸(25bb)將160mg8-氯-6，7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-1，4-二氫-4氧代喹啉-3-羧酸(12b)，150mg胺化合物(24b)和0.5ml三乙胺溶于0.6ml乙腈中，將溶液回流加熱5小時(shí)。冷后過(guò)濾收集沉出的無(wú)色結(jié)晶，減壓除去母液中的溶劑，殘留物用硅膠制備TLC提純，展開(kāi)劑為氯仿-甲醇(體積比5∶1)，將提純的產(chǎn)物和上述得到的晶體合并得255mg標(biāo)題化合物(25bb)熔點(diǎn)213-218℃1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.6-1.0(6H，m)，1.45(9H，s)，7.99(1H，d，J＝13.1Hz)，8.74，8.78(每個(gè)均為0.5H，s)實(shí)施例10(-)-7-(7-氨基-5-氮雜螺〔2，4〕庚烷-5-基〕-8-氯-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(26bb)往255mg實(shí)施例9得到的Boc-化合物(25bb)中于冰冷卻下加入0.5ml茴香醚和10ml三氟乙酸。溫?zé)嶂潦覝睾髮⒒旌衔飻嚢?0分鐘，減壓除去溶劑，往殘留物中加1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至11-12，用氯仿將該堿性水溶液洗滌兩次。用濃鹽酸和10%檸檬酸水溶液調(diào)水相pH至7并用氯仿提取三次，提取液用水洗并用無(wú)水硫酸鈉干燥減壓除去溶劑，用乙醇-濃氨水重結(jié)晶所得固體，為142mg標(biāo)題化合物(26bb)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)127-140℃(伴隨分解)〔α〕D-199.2°(C＝0.24，1N NaOH)元素分析 C19H18N3O3F2Cl·1/4H2O計(jì)算值(%)C55.08;H4.50;N10.14測(cè)定值(%)C54.86;H4.80;N10.03實(shí)施例11化合物(26ab)的合成用實(shí)施例9和10所述的同樣方法，可從化合物(12a)及化合物(24b)得到化合物(26ab)熔點(diǎn)123-128℃(伴隨分解)〔α〕D+21.5°(C＝0.195，1N NaOH)元素分析C19H18N3O3F2Cl·1/2H2O計(jì)算值(%)C54.49;H4.57;N10.03測(cè)定值(%)C54.33;H4.73;N9.81實(shí)施物12化合物(26a)的合物用實(shí)施例9和10所述的同樣方法可從化合物(12b)和化合物(24a)合成化合物(26a)熔點(diǎn)121-127℃(伴隨分解)〔α〕D-21.1°(C＝0.275，1N NaOH)
元素分析C19H18N3O3F2Cl·1/2H2O計(jì)算值(%)C54.49;H4.57;N10.03測(cè)定值(%)C54.77;H4.43;N9.86實(shí)施例13化合物(26aa)的合成用實(shí)施例9及10中所述的相同方法可從化合物(12a)及化合物(24a)合成化合物(26aa)熔點(diǎn)126-145℃(伴隨分解)〔α〕D+186.6°(C＝0.228，1N NaOH)元素分析 C19H18N3O3F2Cl·3/4H2O計(jì)算值(%)C53.91;H4.64;N9.93測(cè)定值(%)C53.80;H4.47;N9.82參考實(shí)施例27(-)-8-氯-7-氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1.4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(29a)1g2，6-二氯-5-氟-煙酰乙酸乙酯，3ml原甲酸乙酯和6ml乙酸酐的混合物于攪拌及120℃條件下加熱1小時(shí)。減壓將反應(yīng)混合物蒸干并將殘留物溶于10ml二氯甲烷中將10ml三氟乙酸用冰冷卻，將750mg(+)-順式-1-(叔-丁氧羰基氨基)-2-氟環(huán)丙烷(4a)溶于其中。室溫下將溶液攪拌20分鐘，隨后減壓蒸干。殘留物懸浮于20ml二氯甲烷中并于冰冷卻下將2.0g三乙胺加入其中。往懸浮液中再加入上面制備好的二氯甲烷溶液，隨后于室溫?cái)嚢?0分鐘。
將反應(yīng)混合物用水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，殘留物通過(guò)50g硅膠的柱色譜，用氯仿作洗脫劑，得到1.29g2-(2，6-二氯-5-氟煙酰)-3-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)丙烯酸乙酯(28a)是無(wú)色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.06(3H，t，J＝7Hz)，1.1-1.6(2H，m)，2.86-3.18(1H，m)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，4.78(1H，dm，J＝63Hz)，7.36(1H，d，J＝7Hz)，8.31(1H，d，J＝14Hz)將1.29g化合物(28a)溶于25ml無(wú)水二惡烷中，并將300mg60%氫化鈉加入到該溶液中，隨后攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物并往殘余物中加0.1N鹽酸。過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶并連續(xù)用水和乙醚洗滌得到860mg標(biāo)題化合物(29a)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)184-185℃〔α〕D-1.26°(C＝0.793，氯仿)元素分析 C14H11F2N2O3計(jì)算值(%)C51.16;H3.37;N8.52測(cè)定值(%)C51.12;H3.26;N8.521H-NMR(CDCl3)δ ppm1.41(3H，t，J＝7Hz)，1.4-1.84(2H，m)，3.50(1H，m)，4.40(2H，q，J＝7Hz)，5.02(1H，dm，J＝65Hz)，8.43(1H，d，J＝7Hz)，8.66(1H，s)
參考實(shí)施例28(+)-8-氯-7-氟-1-(1.2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(29b)在攪拌下于120℃將1.0g2，6-二氯-5-氟煙酰乙酸乙酯(27)，3ml原甲酸乙酯和6ml乙酐的混合物加熱1.5小時(shí)，減壓蒸干反應(yīng)混合物并將殘留物溶于10ml二氯甲烷中。
將10ml三氟乙酸用冰冷卻，并將750mg(-)-順式-1-(叔-丁氧羰基氨基)-2-氟環(huán)丙烷(4b)溶于其中。室溫?cái)嚢柙撊芤?0分鐘后減壓蒸干。將殘留物懸浮于30ml二氯甲烷中并于冰冷卻下加入2.0g三乙胺。將上面制備好的二氯甲烷溶液再加進(jìn)到該懸浮液中并將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。
用水洗滌反應(yīng)混合物并用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸掉溶劑，殘留物用50g硅膠柱色譜提純，用氯仿作洗脫劑。得到1.29g2-(2，6-二氯-5-氟-煙酰基)-3-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)丙烯酸乙酯(28b)，是無(wú)色油狀物。
以處理化合物(28a)相同的方法，使化合物(28b)(1.29g)進(jìn)行反應(yīng)，得到936mg標(biāo)題化合物(29b)，為無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)183-185℃〔α〕D+1.12°(C＝1.07，氯仿)元素分析 C14H11F2N2O3計(jì)算值(%)C51.16;H3.37;N8.52測(cè)定值(%)C51.39;H3.24;N8.49
參考實(shí)施例29(-)-8-氯-7-氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(30a)在攪拌下于100℃將800mg化合物(29a)和15ml濃鹽酸的混合物加熱1.5小時(shí)，將水加到反應(yīng)混合物中，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶得到610mg標(biāo)題化合物(30a)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)215-219℃〔α〕D-20.65°(C＝0.910，氯仿)參考實(shí)施例30(+)-8-氯-7-氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(30b)在攪拌下100℃將870mg化合物(29b)和20ml濃鹽酸的混合物加熱2小時(shí)。將水加到反應(yīng)混合物中，過(guò)濾收集沉淀出的結(jié)晶得715mg標(biāo)題化合物(30b)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)218-220℃〔α〕D+22.34°(C＝0.555，氯仿)實(shí)施例147-〔4-(S)-氨基-2-(S)-甲基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(31a)在15ml三氟乙酸中溶解300mg4-(S)-氨基-1-叔-丁氧羰基-2-(S)-甲基吡咯烷(32)(參見(jiàn)TerryRonson等，J.Med.Chem，第31卷第1598頁(yè)(1988))，并將該溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后減壓蒸干。將殘留物溶在20ml乙腈中，并往該溶液中加150mg化合物(30a)和2ml三乙胺，隨后回流30分鐘。減壓將反應(yīng)混合物蒸干，并將鹽酸加入殘留物中。用氯仿洗滌混合物，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相至pH13，然后用氯仿洗滌。再將水相調(diào)至PH7.5并用氯仿提取用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓除去溶劑，用氨水-乙醇重結(jié)晶殘留物得150mg標(biāo)題化合物(31a)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)255-258℃〔α〕D-14.52°(C＝0.413，0.1N，NaoH元素分析，C17H18F2N4O3·1/4H2O計(jì)算值(%)C55.36;H5.06;N15.19測(cè)定值值(%)C55.09;H5.40;N15.04實(shí)施例15(-)-7-〔3-(R)-〔1-(S)-氨乙基〕-1-吡咯烷基〕-8-氯-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(34b)將159mg(-)-8-氯-6，7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(12b)，160mg3-(R)-〔1-(S)-叔-丁氧羰基氨乙基〕吡咯烷(參見(jiàn)JP-A-61-311992)，400mg三乙胺和20ml乙腈的混合物加熱回流12小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物并將殘留物溶于氯仿中，該有機(jī)溶液相繼用10%檸檬酸水溶液及水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘留物用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶，得到220mg(-)-7-〔3-(R)-〔1-(S)-叔-丁氧羰基氨乙基〕-1-吡咯烷基〕-8-氯-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(33b)熔點(diǎn)189-193℃〔α〕D-205°(C＝0.985，氯仿)元素分析 C24H28ClF2N3O5計(jì)算值(%)C56.31;H5.51;N8.21測(cè)定值(%)C56.16;H5.48;N8.21在10ml三氟乙酸中溶解200mg化合物(33b)并將溶液攪拌30分鐘。減壓將反應(yīng)混合物蒸干，將殘留物溶在1N氫氧化鈉水溶液中并用氯仿洗滌，用鹽酸調(diào)水相PH至7.4并用氯仿提取用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸掉溶劑。殘留物用氨水-乙醇重結(jié)晶得140mg標(biāo)題化合物(34b)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)204-207℃[α]D-160.0°(c＝0.605，0.1N NaOH)元素分析 C19H20ClF2N3O3·H2O計(jì)算值(%)C53.09;H5.38;N9.77測(cè)定值(%)C53.20;H5.17;N9.66參考實(shí)施 12-(3-乙酰氧基-2，4，5-三氟苯甲?；?-3-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)丙烯酸乙酯(36b)1.0g3-乙酰氧基-2，4，5-三氟苯甲?；宜嵋阴?35)(參見(jiàn)JP-A-87-175485)，6ml原甲酸乙酯和6ml乙酸酐的混合物在攪拌下于120℃加熱3小時(shí)。減壓將反應(yīng)混合物蒸干并將殘留物溶于10ml二氯甲烷中。
在5ml三氟乙酸中溶解467mg(-)-順式-1-叔-丁氧羰基氨基-2-氟環(huán)丙烷(4b)，并將溶液攪拌20分鐘，隨后減壓蒸干。將殘留物懸浮于20ml二氯甲烷中，在冰冷卻下將5ml含500mg三乙胺的二氯甲烷溶液滴入其中，隨后攪拌10分鐘。往該溶液中加上面制備好的二氯甲烷溶液，并在室溫下將混合物攪拌16小時(shí)，用10%檸檬酸水溶液及水相繼洗滌反應(yīng)混合物，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，隨后減壓蒸發(fā)得1.25g標(biāo)題化合物(36b)。
參考實(shí)施例32(-)-6，7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(37b)在40ml二惡烷中溶解1.25g化合物(36b)，并將440mg碳酸鉀和10ml水加入其中，隨后在室溫下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物用鹽酸中和，減壓濃縮并用氯仿提取，用無(wú)水硫酸鈉干燥提取液，并減壓除去溶劑。殘留物溶在40ml無(wú)水二惡烷中并將300mg60%氫化鈉和1ml乙基碘化物加入其中，隨后室溫?cái)嚢?4小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用氯仿提取，用水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸掉溶劑，殘留物用異丙醚重結(jié)晶得到235mg標(biāo)題化合物(37b)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)163-164℃〔α〕D-22.9°(C＝0.490，氯仿)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.40(3H，t，J＝7Hz)，1.3-1.8(2H，m)，3.7-4.0(1H，m)，4.10(3H，d，J＝2Hz)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，4.85(1H，dm，J＝63Hz)，8.02(1H，dd，J＝9Hz，δ8.5Hz)，8.55(1H，s)元素分析 C16H14F3NO4計(jì)算值(%)C56.31;H4.13;N4.10測(cè)定值(%)C56.62;H4.18;N4.11參考實(shí)施例33-1(±)-順式-4-氨基-1-芐基-3-甲基-2-氧代吡咯烷(45)將5.13g1-芐基-3-甲基-2-氧代-3-吡咯烷羧酸乙酯(42，參見(jiàn)JP-A-62-4284)，40ml50%乙醇和2g氫氧化鈉的混合物于室溫下攪拌42小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加100ml水，并用氯仿洗滌混合物，水相用鹽酸中和并用乙酸乙酯提取，提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑得到3.40g(±)-1-芐基-2-氧代-3吡咯烷羧酸(43)，是無(wú)色晶體。
將化合物(43)(3.40g)，4.45g二苯基磷?；B氮化物，1.9g三乙胺和50ml叔丁醇混合并將混合物加熱回流12小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物并將殘留物溶于氯仿中，溶液相繼用10%檸檬酸水溶液，2%氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘留物用硅膠柱色譜提純用氯仿-甲醇(體積比97.5∶2.5)作洗脫劑，得到1.76g(±)-順式-1-芐基-4-叔-丁氧羰基氨基-3-甲基-4-氧代吡咯烷(44)，是無(wú)色油狀物。
在15ml三氟乙酸中溶解1.76g化合物(44)，1小時(shí)后減壓濃縮該溶液。往殘留物中加100ml水并用苯洗滌該混合物，用氫氧化鈉將水相調(diào)至pH12并用氯仿提取，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑得標(biāo)題化合物(45)，是無(wú)色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.25(3H，d，J＝7Hz)，1.44(2H，s)，2.16(1H，dt，J＝7Hz)，2.83(1H，dd，J＝6.7Hz，δ8Hz)，3.14(1H，m)，3.38(1H，dd，J＝6.7Hz，δ8Hz)，4.48(2H，s)，7.28(5H，s)參考實(shí)施例33-2順式-4-氨基-1-芐基-3-甲基-2-氧代吡咯烷(45)的光學(xué)離析在40ml二氯甲烷中溶解4.17g化合物(45)和3.3ml吡啶，將7.7g(S)-N-對(duì)甲苯磺?；滨Ｂ鹊?0ml二氯甲烷溶液滴入其中，隨后攪拌4小時(shí)。
連續(xù)用1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌反應(yīng)混合物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通入硅膠柱色譜以離析異構(gòu)體，用乙酸乙酯作洗脫劑，每種異構(gòu)體均用乙酸乙酯重結(jié)晶分別得3.3g和3.6g順式-1-芐基-3-甲基-4〔(S)-N-對(duì)甲苯磺?；滨０被?2-氧代吡咯烷(46a)和(46b)。
化合物(46a)Rf(硅膠TLC;乙酸乙酯)0.69
熔點(diǎn)162℃〔α〕D-87.3°(C＝0.735，氯仿)化合物(46b)Rf(硅膠TLC;乙酸乙酯)0.61熔點(diǎn)175-177℃〔α〕D-148.6°(C＝0.665，氯仿)參考實(shí)施例33-3(+)-順式-1-芐基-3-叔-丁氧羰基氨基-4-甲基-吡咯烷(47a)3.23g化合物(46a)和50ml濃鹽酸的混合物加熱回流5小時(shí)，隨后減壓濃縮。往殘留物中加1N氫氧化鈉水溶液并將該溶液用氯仿提取，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑得1.48g化合物(45a)，是無(wú)色油狀物。
將產(chǎn)物溶于10ml四氫呋喃中并將該溶液滴加到2.0g氫化鋁鋰在50ml四氫呋喃的懸浮液中。將混合物回流加熱24小時(shí)，在冰冷卻下往反應(yīng)混合物中滴加10ml水，攪拌30分鐘后，過(guò)濾除去不溶物，往濾液中加1.92gBoc-ON，隨后攪拌24小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物并用氯仿萃取殘留物，萃取液相繼用5%氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后蒸掉溶劑。
殘留物用硅膠柱色譜提純，用氯仿-甲醇(1∶0至9∶1體積比)作洗脫劑，得到1.76g晶體。往該產(chǎn)物中加正己烷，攪拌該混合物，因之沉淀出dl化合物。過(guò)濾收集結(jié)晶并濃縮濾液。將該程序重復(fù)兩次。從濾餅中得100mgdl化合物并從母液中得1.61g標(biāo)題的光學(xué)活性化合物(47a)。
熔點(diǎn)48-52℃〔α〕D+27.2°(C＝2.33，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.07(3H，d，J＝7Hz)，1.43(9H，s)，1.78-2.02(2H，m)，2.62(2H，d，J＝5Hz)，2.84-3.10(1H，m)，3.55(2H，s)，3.5-3.8(1H，m)，4.8-5.2(1H，broad)，7.23(5H，s)參考實(shí)施例33-4(-)-順式-1-芐基-3-叔-丁氧羰基氨基-4-甲基-吡咯烷(47b)用與合成化合物(47a)相同的方法，但從3.52g化合物(46b)開(kāi)始，得1.72g標(biāo)題化合物(47b)。
熔點(diǎn)57-61℃〔α〕D-31.21°參考實(shí)施例33-5順式-3-叔-丁氧羰基氨基-4-甲基吡咯烷(39a)(39b)將化合物(47a)(1.61g)，1.5g5%載于碳上的鈀和80ml乙醇相混合，在4個(gè)大氣壓氫氣氛中進(jìn)行催化還原反應(yīng)5小時(shí)，同時(shí)用紅外燈照射混合物。反應(yīng)后過(guò)濾除去催化劑、濃縮濾液得1.09g粗產(chǎn)品，是無(wú)色油狀物。靜置時(shí)產(chǎn)品以碳酸鹽形式固化，它可不經(jīng)提純被使用。
以與合成化合物(39a)相同的方法，從1.70g化合物(47b)得到1.1g化合物(39b)，是無(wú)色油狀物。
參考實(shí)施例342-(2，4，5-三氟-3-甲基苯甲?；?-3-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)丙烯酸乙酯(50b)將710mg2，4，5-三氟-3-甲基苯甲?；宜嵋阴?由2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸(48)制備，參見(jiàn)JP-A-62-215572)，6ml原甲酸乙酯和6ml乙酐的混合物在攪拌下于120℃加熱2小時(shí)。減壓把反應(yīng)混合物蒸干并將殘留物溶在10ml二氯甲烷中。
在5ml三氟乙酸中溶解580mg(-)-順式-1-叔-丁氧羰基氨基-2-氟-環(huán)丙烷(4b)，并將溶液攪拌30分鐘，隨后減壓蒸干。將殘留物懸浮于20ml二氯甲烷中，再于冰冷卻下將700mg三乙胺加入其中。攪拌10分鐘后，將上述制備好的二氯甲烷溶液加入其中，靜置過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸掉溶劑，用正己烷將殘留物重結(jié)晶得787mg標(biāo)題化合物(50b)，是淺黃色晶體。
參考實(shí)施例35(-)-6，7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(51b)在20ml無(wú)水二惡烷中溶解600mg化合物(50b)，將用正己烷洗過(guò)兩次的于少量無(wú)水二惡烷中的100mg60%氫化鈉懸浮液加進(jìn)該溶液中，在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，把10ml10%檸檬酸水溶液加入其中，隨后減壓濃縮。過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，連續(xù)用水，少量乙醇和乙醚洗滌，得480mg標(biāo)題化合物(51b)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)230-231℃〔α〕D-80.0°(C＝0.350，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.40(3H，t，J＝7Hz)，1.1-1.7(2H，m)，2.71(3H，d，J＝3.3Hz)，3.77-3.98(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，4.85(2H，dm，J＝64Hz)，8.12(1H，dd，J＝10Hz)，8.54(1H，d，J＝3Hz)參考實(shí)施例36(-)-6，7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(52b)將480mg酯化合物(51b)和10ml濃鹽酸的混合物在攪拌下于120℃加熱75分鐘，冷后過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，用水和乙醇洗滌得到380mg標(biāo)題化合物(52b)，是無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)204℃〔α〕D-60.0°(C＝0.100，氯仿)1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.3-1.9(2H，m)，2.80(3H，d，J＝5.8Hz)，4.1-4.4(1H，m)，4.15(1H，dm，J＝64Hz)，8.17(1H，dd，J＝16Hz)，8.82(1H，d，J＝4Hz)，14.2(1H，s)實(shí)施例16(-)-6-〔3-(R)-(1-(S)-氨乙基)-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(54b)198mg化合物(52b)，350mg3-(R)-〔1-(S)-叔-丁氧羰基氨乙基〕吡咯烷，5ml二甲亞砜和1.5g三乙胺的混合物在攪拌下于110-120℃加熱5小時(shí)。減壓蒸干反應(yīng)混合物。將殘留物溶于氯仿中，相繼用10%檸檬酸水溶液和水洗滌上述溶液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸掉溶劑。
殘留物通過(guò)制備TLC，用氯仿-甲醇(體積比95∶5)的混合溶劑展開(kāi)，得110mg7-〔3-(R)-〔1-(S)-叔-丁氧羰基氨乙基〕吡咯烷基〕-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(53b)，是郴粕勰 1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.24(3H，d，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，1.2-1.9(2H，m)，2.52(3H，s)，1.9-2.7(3H，m)，3.2-4.2(6H，m)，4.73(1H，d，J＝8Hz)，4.98(1H，dm，J＝65Hz)，7.77(1H，d，J＝13Hz)，8.70(1H，d，J＝3.5Hz)向110mg化合物(53b)中加5ml濃鹽酸，將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，隨后減壓蒸干，殘留物從乙醇-乙醚中重結(jié)晶得到62mg標(biāo)題化合物(54b)，是黃色晶體。
熔點(diǎn)149-153℃〔α〕D-34.4°(C＝0.168，1N HCl)實(shí)施例175-氨基-7-(7-氨基-5-氮雜螺〔2，4〕庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(56b)100mg(-)-5-氨基-6，7，8-三氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(17b)，100mg7-叔-丁氧羰基氨基-5-氮雜螺〔2，4〕庚烷(24b)，300mg三乙胺和20ml乙腈的混合物加熱回流23小時(shí)。
減壓將反應(yīng)混合物蒸干，殘留物溶于100ml氯仿中，溶液相繼用10%檸檬酸水溶液和水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。殘留物從乙腈中重結(jié)晶得到120mg5-氨基-7-〔7-叔-丁氧羰基氨基-5-氮雜螺〔2，4〕-庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(55bb)，是黃色針狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)250-253℃1H-NMR(CDCl3)δ ppm0.6-0.8(2H，m)，0.8-1.0(2H，m)，1.45(9H，s)，1.3-1.8(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.6-3.9(3H，m)，3.9-4.3(2H，m)，4.85(1H，dm，J＝63Hz)，4.7-5.0(1H，broad)，8.51(1H，s)在5ml三氟乙酸中溶解120mg化合物(55bb)，溶液被攪拌30分鐘，隨后減壓蒸干，將殘留物溶于鹽酸中并用氯仿洗滌該溶液，調(diào)節(jié)水相pH至7.4并用氯仿提取，用無(wú)水硫酸鈉干燥提取液并減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物用氨水-乙醇重結(jié)晶得65mg標(biāo)題化合物(56bb)，是黃色晶體。
熔點(diǎn)213-217℃〔α〕D-96.7°(C＝0.120，DMF)
實(shí)施例187-〔4-(S)-氨基-2-(S)-甲基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-4-氧代-1，4-二氫-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(31b)在15ml三氟乙酸中溶解300mg4-(S)-氨基-1-叔-丁氧羰基-2-(S)-甲基-吡咯烷(32)，該溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘，隨后減壓蒸干。殘留物溶于20ml無(wú)水乙腈中并往該溶液中加150mg化合物(30b)和2ml三乙胺，隨后回流15分鐘。減壓將反應(yīng)混合物蒸干并往殘留物中加1N鹽酸，混合物用氯仿洗滌。加1N氫氧化鈉水溶液使水相呈堿性，然后用氯仿洗滌，調(diào)水相pH至7，用氯仿提取。干燥有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑。殘留物用氨水-乙醇重結(jié)晶得130mg標(biāo)題化合物(31b)。
熔點(diǎn)247-255℃(伴隨分解)〔α〕D+120°(C＝0.950 1N NaOH)元素分析(C17H18F2N4O3·1/4H2O)計(jì)算值(%)C55.36;H5.06;N15.19測(cè)定值(%)C55.50;H5.25;N14.97實(shí)施例195-氨基-6，8-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-7-哌嗪-4-氧代-喹啉-3-羧酸(57b)75mg化合物(17b)和45mg于5ml乙腈中的無(wú)水哌嗪的混合物加熱回流2小時(shí)。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物從乙醇中重結(jié)晶得72mg標(biāo)題化合物(57b)，是黃色晶體。
熔點(diǎn)230-239℃
〔α〕D+8.00°(C＝0.225，1N NaOH)參考實(shí)施例376，7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟-1-環(huán)丙基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸BF2-螯合物(38b)230mg酯化合物(37b)和5ml42%氟硼酸的混合物在攪拌下于110℃加熱2小時(shí)，冷后過(guò)濾收集沉淀出的結(jié)晶并用水洗滌得210mg標(biāo)題化合物的無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)261-271℃反應(yīng)順式-3-叔丁羰基氨基-4-甲基吡咯烷(39a)和螯合物(38b)，得到7-(順式-3-氨基-4-甲基吡咯烷基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(40ba)。另外，反應(yīng)胺化合物(24b)和螯合物(38b)，得到7-(7-氨基-5-氮雜螺〔2，4〕庚烷-5-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(41bb)。
盡管對(duì)發(fā)明和其特定實(shí)施例已進(jìn)行了詳細(xì)的描述，但還是在其中作了一些不脫離其精神實(shí)質(zhì)和范圍的變革和改進(jìn)，這些對(duì)本專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
反應(yīng)路線(xiàn)
權(quán)利要求
1.制備由下式表示的N1-(1，2-順式-2-鹵代環(huán)丙基)取代的吡啶酮羧酸的方法，
其中R1表示取代或未取代的氨基、羥基、硫羥基或氫原子；R2表示取代或未取代的環(huán)氨基，在該環(huán)氨基的環(huán)上至少含有一個(gè)選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子；A表示C-X3或氮原子；X1和X2可以相同或不同，都表示鹵原子；以及X3表示鹵原子，有1-6個(gè)碳原子的烷基、有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、三氟甲基或氫原子；條件是R1為氫原子和R2為哌嗪或4-烷基-取代哌嗪的情況除外；該方法包括使下式的7-鹵代-1-(1，2-順式-2-氟代環(huán)丙基)-吡啶酮羧幔
其中R1、X1、X2和A的定義同上文，X表示鹵原子，與環(huán)胺化合物R2-H反應(yīng)，其中R2的定義同上文，該化合物可以用常用的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R2是可由一個(gè)或數(shù)個(gè)羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基或取代或未取代的氨基所取代的4-7節(jié)環(huán)氨基。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中環(huán)氨基R2的骨架是選自吡咯烷、哌啶、二氮雜二環(huán)庚烷和二氮雜二環(huán)辛烷中的一種。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中R2為含一種單一立體異構(gòu)體的環(huán)氨基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中R2為3-氨基吡咯烷基。
6.權(quán)利要求4的方法，其中R2為7-氨基-5-氮雜螺〔2，4〕庚烷-5-基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中X2為氟原子。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(I)表示的N
文檔編號(hào)C07D519/00GK1037507SQ8910391
公開(kāi)日1989年11月29日 申請(qǐng)日期1989年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1988年4月27日
發(fā)明者早川勇夫, 木村陽(yáng)一 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社