專利名稱：苯并吡喃衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并吡喃衍生物。更具體地說，本發(fā)明涉及具有血管擴(kuò)張活性的新的苯并吡喃衍生物及其制備方法，涉及包括它們的藥物組合物以及它們作為藥劑在治療人類和動物中如高血壓疾病的用途。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供用作血管擴(kuò)張劑的新的苯并吡喃衍生物。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備所述苯并吡喃衍生物的方法。
本發(fā)明的又一個目的是提供包括所述苯并吡喃衍生物作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明還有一個目的是提供所述苯并吡喃衍生物作為藥劑在治療人類或動物中如高血壓疾病的用途。
本發(fā)明的苯并吡喃衍生物是新的并由式(Ⅰ)來表示
其中R1和R2各為低級烷基，R3是羥基或酰氧基以及R4是氫，或者R3和R4可以連接形成一個鍵，和
(ⅰ)Y是-S-、-O-或下式基團(tuán)
其中R7是氫、?；蚴强梢跃哂泻线m取代基的低級烷基，和R5和R6各為氫或低級烷基，(ⅱ)Y如上述定義，R5和R6連接形成低級亞烷基，或(ⅲ)Y-R5是可以具有合適取代基的雜環(huán)基，和R6是氫或低級烷基。
有關(guān)本發(fā)明的化合物(Ⅰ)，應(yīng)注意到由于它們存在一個或多個不對稱碳原子或雙鍵，因此它們可能有一個或多個立體異構(gòu)對，并且這些異構(gòu)體或其混合物包括在本發(fā)明化合物(Ⅰ)的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明，目的化合物(Ⅰ)可以通過下列方法制備方法1
其中R1、R2、R3、R5、R6和Y各如上述定義，R3a是酰氧基，R3b是羥基或酰氧基，R5a和R6a各為低級烷基，R7a是?；蚴强梢跃哂泻线m取代基的低級烷基，R8是下式基團(tuán)
其中R5是氫或低級烷基，和R7如上述定義;1-吡咯烷基;嗎啉代;哌啶子基;可以具有合適取代基的1-piperadinyl;或低級烷氧基，Xa和Xb各是酸殘基，和Z是離去基。
合適的式(Ⅰ)、(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)、(Ⅰ-c)、(Ⅰ-d)、(Ⅰ-e)、(Ⅰ-f)、(Ⅰ-g)、(Ⅰ-h)、(Ⅰ-i)、(Ⅰ-j)、(Ⅰ-k)、(Ⅲ)、(Ⅴ)和(Ⅶ)的鹽是常規(guī)的無毒的可藥用的鹽，可以包括與堿形成的鹽或酸加成鹽例如與無機(jī)堿形成的鹽如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等)，堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽;與有機(jī)堿形成的鹽例如有機(jī)胺鹽(如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-二芐基-1，2-乙二胺鹽等)等等;無機(jī)酸的加成鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等);有機(jī)的羧酸或磺酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等);與堿性或酸性氨基酸形成的鹽(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)等。
在本說明書的上文以及后面的敘述中，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的合適實施例和各種定義的解釋將在下面詳細(xì)敘述。
術(shù)語“低級”除另有說明外，它是意指1至6個碳原子，最好是1至4個碳原子。
合適的“低級烷基”可以包括具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
通過連接R5和R6形成的合適的“低級亞烷基”可以包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，1-二甲基-1，2-亞乙基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或其它類似基團(tuán)。
合適的“可以具有合適取代基的雜環(huán)基”可以包括至少含有一個雜原子如氮原子的5元或6元的雜單環(huán)基團(tuán)，例如吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、piperadinyl等，它們可以具有如上述舉例說明的低級烷基取代基，最優(yōu)選的實例可以是1-吡咯烷基、嗎啉代、哌啶子基和如下列說明的4-(低級)烷基-1-piperadinyl。
合適的“可以具有合適取代基的1-piperadinyl”可以包括1-piperadinyl;4-低級烷基-1-piperadinyl(如4-甲基-1-piperadinyl、4-乙基-1-piperadinyl、4-丙基-1-piperadinyl、4-異丙基-1-piperadinyl、4-丁基-1-piperadinyl等)等。
合適的“低級烷氧基”可以包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等，優(yōu)選的是具有1至4個碳原子的烷氧基。
合適的“酸殘基”可以包括囟素〔如氟、氯、溴、碘〕、酰氧基〔如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等〕等。
合適的“?；焙汀磅Ｑ趸钡孽；糠质强捎糜谒幬镱I(lǐng)域的常規(guī)?；?，可以包括有機(jī)的羧?；陀袡C(jī)的磺?；绲图夋溚轷；?如甲?；?、乙?；⒈；⒍□；⑽祯；?，芳基磺?；?如苯磺?；?、甲苯磺酰基等)，低級鏈烷磺酰基(如甲磺?；⒁一酋；?等。
合適的“可以具有合適取代基的低級烷基”是可用于藥物領(lǐng)域的常規(guī)烷基，可以包括低級烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)，取代的或未取代的芳(低級)烷基如可以有合適取代基的一或二或三苯基(低級)烷基(如三苯甲基、芐基、苯乙基、二苯甲基、對硝基芐基等)等。
合適的“離去基”可以包括低級烷硫基(如甲硫基、乙硫基等)等。
下文將詳述用于制備本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)的方法1至7。
方法1通過化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)或其鹽進(jìn)行反應(yīng)能夠制備目的化合物(Ⅰ-a)或其鹽。
通常該反應(yīng)在下列堿存在下進(jìn)行，如堿性鋰(如正丁基鋰等)，堿金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)三(低級)烷基胺(如三甲胺、三乙銨等)，吡啶或其衍生物(如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等)或其它類似物。
通常該反應(yīng)在下列溶劑中進(jìn)行，如二噁烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、苯、四氫呋喃、或其它對反應(yīng)無不利影響的溶劑。在使用的堿是液體的情況下，此堿還可以用作溶劑。
該反應(yīng)對溫度的要求并不嚴(yán)格，通常該反應(yīng)在冷的、室溫或加熱條件下進(jìn)行。
該目的化合物(Ⅰ-a)能用作下文提到的方法2的起始化合物，它可以分離或者不用分離。
方法2通過化合物(Ⅰ-a)或其鹽的?；軌蛑苽淠康幕衔?Ⅰ-b)。
用于該反應(yīng)的?；瘎┦且环N常規(guī)的?；瘎?，它能將上述提到的酰基引入羥基，優(yōu)選的是低級鏈烷羧酸、芳基磺酸、低級鏈烷磺酸及它們的酸酐、酰鹵、活性酯、酯胺等。
在?；瘎┮杂坞x酸的形式使用時，通常該反應(yīng)在常規(guī)縮合劑如碳化二亞胺化合物等存在的條件下進(jìn)行。
最好該反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，這些堿如同上述方法1中舉例的堿。
通常該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、吡啶或任何對反應(yīng)無不利影響的其它溶劑。
該反應(yīng)的溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)能在冷的至溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
方法3通過將化合物(Ⅰ-c)或其鹽經(jīng)過對該化合物的R3b-H消去反應(yīng)能夠制備目的化合物(Ⅰ-d)或其鹽。
通常該消去反應(yīng)能借助無機(jī)堿如堿金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)或類似物，和有機(jī)堿如三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬-5-酮、1，4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷、1，5-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕+--5-烯、1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕+--7-烯或類似物。
該反應(yīng)能在常規(guī)的對反應(yīng)無不利影響的例如于方法1中列舉的那些溶劑中進(jìn)行。
該反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，通常該反應(yīng)在冷的、室溫或加熱條件下進(jìn)行。
方法4通過化合物(Ⅰ-e)或其鹽與化合物(Ⅳ)反應(yīng)能制備目的化合物(Ⅰ-f)或其鹽。
通常該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，這類溶劑如醇〔如甲醇、乙醇等〕、N，N-二甲基甲酰胺或其它對反應(yīng)無不利影響的任何溶劑。
該反應(yīng)可以在無機(jī)的或有機(jī)的堿存在條件下進(jìn)行，這些堿例如堿金屬氫氧化物〔如氫氧化鈉、氫氧化鉀等〕、堿金屬碳酸鹽〔如碳酸鈉、碳酸鉀等〕、堿金屬碳酸氫鹽〔如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等〕、三(低級)烷基胺〔如三甲胺、三乙胺等〕、吡啶或其衍生物〔如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等〕或其它類似物。在使用的堿是液體的情況下，該堿還能用作溶劑。
該反應(yīng)的溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)能在冷的、室溫或溫?zé)峒凹訜岬臈l件下進(jìn)行。
方法5通過化合物(Ⅴ)或其鹽與化合物(Ⅵ)反應(yīng)能制備目的化合物(Ⅰ-g)或其鹽。
通常該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，這類溶劑如醇〔如甲醇、乙醇等〕、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或其它任何對反應(yīng)無不利影響的溶劑。
該反應(yīng)可以在無機(jī)的或有機(jī)的堿存在下進(jìn)行，這類堿如三(低級)烷基胺〔如三甲胺、三乙胺等〕、吡啶或其衍生物〔如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等〕或類似物。在使用的堿是液體的情況下，該堿還能用作溶劑。
該反應(yīng)的溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)能在溫?zé)峄蚣訜岬臈l件下進(jìn)行。
方法6通過化合物(Ⅰ-h)或其鹽與化合物(Ⅶ)或其鹽反應(yīng)能制備目的化合物(Ⅰ-i)或其鹽。
該反應(yīng)可以在無機(jī)的或有機(jī)的堿存在下進(jìn)行，這類堿如三(低級)烷基胺〔如三甲胺、三乙胺等〕、吡啶或其衍生物〔如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等〕或其它類似物。
通常該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，這類溶劑如醇〔如甲醇、乙醇等〕、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或任何其它對反應(yīng)無不利影響的溶劑。
在化合物(Ⅶ)或其鹽或所使用的堿是液體的情況下，它們還能用作溶劑。
該反應(yīng)的溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)能在溫?zé)峄蚣訜岬臈l件下進(jìn)行。
方法7通過化合物(Ⅰ-j)或其鹽與化合物(Ⅷ)反應(yīng)能制備目的化合物(Ⅰ-k)或其鹽。
該反應(yīng)能大體上按與方法4相同的方法進(jìn)行，因此，該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件〔如溶劑、堿、反應(yīng)溫度等〕可以參考方法4中的敘述。
在起始化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)中有一些是新的，它們能通過下述的制備方法來制備。
本發(fā)明的目的化合物能按常規(guī)方法分離和純化，這些方法如萃取、沉淀、分級結(jié)晶、重結(jié)晶、色譜法等。
有關(guān)本發(fā)明的化合物(Ⅰ)，當(dāng)R3是羥基或酰氧基和R4是氫時，優(yōu)選的是位于1-苯并吡喃環(huán)3位的羥基與位于4位的下式基團(tuán)互為反式，另外，最優(yōu)選的是它們?yōu)?3S，4R)異構(gòu)體。
化合物(Ⅰ)的異構(gòu)體的旋光拆分能通過常規(guī)的方法進(jìn)行，例如通過異構(gòu)體混合物與旋光的試劑反應(yīng)來拆分。這類試劑包括旋光的酸(如芐氧羰基-L-苯丙氨酸等)或酸性衍生物如酰氯(如1-薄荷氧基乙酰氯等)或酸酐等。
關(guān)于制備本發(fā)明化合物(Ⅰ)的起始化合物(Ⅴ)可以將化合物(Ⅴ)的異構(gòu)體進(jìn)行旋光拆分后使用。
關(guān)于最優(yōu)選的化合物(Ⅰ)的(3S，4R)異構(gòu)體，能按方法1的方法從化合物(Ⅱ)的(3S，4S)異構(gòu)體制備，或按方法5的方法從化合物(Ⅴ)的(3S，4R)異構(gòu)體制備，這些立體有擇的異構(gòu)體能通過下述步驟從化合物(Ⅸ)制備。
其中R1和R2各如上述定義。
這些反應(yīng)能按常規(guī)方法進(jìn)行，最好用旋光的試劑來進(jìn)行上述的旋光拆分，這類試劑如N-被保護(hù)的旋光氨基酸(如芐氧羰基-L-丙氨酸、芐氧羰基-L-脯氨酸等)、旋光的羧酸(如2-乙酰氧基丙酸、樟腦酸、2-苯基丁酸等)等。
此外，化合物(Ⅴ)的(3S，4R)異構(gòu)體還能通過例如在本說明書的制備中提到的旋光拆分方法，從化合物(Ⅴ)的(3S，4R)和(3R，4S)異構(gòu)體的混合物來制備。
本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)是新的，并顯示有血管擴(kuò)張活性和長的持續(xù)時間，并能用于治療如高血壓疾病。
為說明目的化合物(Ⅰ)的有效性，下文列示本發(fā)明代表性化合物的降血壓活性。
(1)對血壓正常的大鼠的作用試驗化合物
反式-4-(2-氰基亞氨基-3-甲基咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈試驗方法將體重約為250g的10-11周令的雄性Wistar種大鼠禁食過夜后使用。在乙醚麻醉的條件下，將聚乙烯管插入股動脈用于測量血壓，并在股靜脈上插入聚乙烯管用于注射試驗化合物。手術(shù)約2小時后，經(jīng)靜脈注射試驗化合物。通過血壓變換器裝置在股動脈上測量血壓并胺平均動脈壓的電結(jié)合值進(jìn)行記錄。
試驗結(jié)果最有效降低血壓(mmHg)的平均比率列于下表中。
劑量(mg/kg)最大有效作用(%)1.048.0(2)對患自發(fā)性高血壓的大鼠的作用。
試驗化合物(3S，4R)-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈試驗方法取用體重為300-375g的14至17周令雄性的患有自發(fā)性高血壓的大鼠，其股動脈血壓平均為約150mmHg。在大鼠的左股動脈進(jìn)行插管并用血壓變換計測量平均血壓和心率。禁食約18小時后給其口服藥物。該試驗藥物是懸浮在0.5%的甲基纖維素中的，口服劑量為0.1mg/kg和1.0mg/kg。
試驗結(jié)果最有效降低血壓的平均比率和半持續(xù)時間(T)列于下列表中劑量(mg/kg)最大有效作用(%)T1/2(分)0.120.71351.060.0225
為供治療給藥，本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)可以以常規(guī)的藥物制劑形式使用，該制劑含有所述化合物作為活性成分與藥物上可接受的載體相混合，這些載體例如是能適于口服、胃腸道外、和表面給藥的有機(jī)的或無機(jī)的固體或液體賦形劑。這類藥物制劑可以是固體形式如片劑、顆粒、粉劑和膠囊或可以是液體形式如溶液、懸浮液、糖漿、乳劑、檸檬水等。
如有需要，上述制劑中可以包括輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤劑和其它常用的添加劑如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可口脂、乙二醇等。
然而，化合物(Ⅰ)的劑量是可以變化的，這取決于患者的年齡、身體狀況、疾病的種類和使用化合物(Ⅰ)的方式。通常每天給患者可以使用的劑量在約1mg與約1000mg之間或者也可以更多些。本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)可用于治療疾病的平均單一劑量為約1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg。
下列給出制備和實施例，其目的是用于說明本發(fā)明。
制備1于室溫，將N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯(14.62g)分小批量加至1，3-二氨基丙烷(9.64g)在四氫呋喃(80ml)中的溶液里。反應(yīng)混合物于同樣溫度攪拌3小時。濾出形成的沉淀，用四氫呋喃洗滌得到2-氰基亞氨基六氫化嘧啶(10.28g)。
熔點176至184℃IR(液體石蠟)3320，3270，2160，1635，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.72(2H，quintet，J＝6Hz)，3.12(4H，t，J＝6Hz)，7.29(2H，br s)
質(zhì)譜124，68，56制備2按類似于制備1的方法得到下列化合物2-氰基亞氨基-1-甲基六氫化嘧啶熔點156至158℃IR(液體石蠟)3280，2175，2150cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.84(2H，quintet，J＝6Hz)，3.91(3H，s)，3.10-3.50(4H，m)，7.26(1H，br s)質(zhì)譜138制備3在回流條件下，將反式-4-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(193g)和(-)-二-對甲苯磺?；?L-酒石酸單水化合物(358g)的混合物溶于乙醇(600ml)?；旌衔锢渲潦覝夭⒎胖?天，得到白色沉淀。過濾收集沉淀，用少量乙醇洗滌，從乙醇重結(jié)晶兩次，得到(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈的(-)-二對甲苯磺?；?L-酒石酸鹽(43.1g)。
熔點1175-176℃IR(液體石蠟)3510，3390，3210，2720，2625，2230，1710，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.05(3H，s)，1.37(3H，s)，2.34(6H，s)，3.57(1H，d，J＝9Hz)，4.12(1H，d，J＝9Hz)，5.66(2H，s)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.27(4H，d，J＝8Hz)，7.63(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.83(4H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，6.7-8.2(5H，br)
〔α〕24D-55.9°(c＝1.0，乙醇)制備4將(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈的(-)-二-對甲苯磺?；?L-酒石酸鹽(42.0g)在甲醇(500ml)中的溶液通過離子交換樹脂“IRA-910”(商標(biāo)，由JapanOrganoCo.，Ltd.制造)柱，然后再用甲醇(17.升)洗脫。該洗脫液在減壓條件下進(jìn)行濃縮，得到(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(15.09g)。
IR(CHCl3，δ)3400，2220，1605，1570cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.12(3H，s)，1.40(3H，s)，2.02(2H，br s)，3.21(1H，d，J＝9.4Hz)，3.55(1H，d，J＝9.4Hz)，5.58(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.5Hz，2Hz)，7.97(1H，d，J＝2Hz)〔α〕23D＝81.00°(c＝1，乙醇)制備5在回流條件下，將反式-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(32.74g)和(+)-二-對甲苯磺?；?D-酒石酸(57.95g)的混合物溶于乙醇(85ml)。混合物冷卻至室溫并放置4天，得到白色沉淀，過濾收集沉淀，用乙醇和二異丙醚(100ml，1∶2)的混合物洗滌，從乙醇(80ml)重結(jié)晶得到(3R，4S)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈的(+)-二-對甲苯磺酰基-D-酒石酸鹽(19.20g)。
熔點176至178.5℃IR(液體石蠟)3520，3390，3210，2720，2625，2230，1705，1610cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.05(3H，s)，1.39(3H，s)，2.37(6H，s)，3.60(1H，d，J＝9Hz)，4.14(1H，d，J＝9Hz)，5.69(2H，s)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.32(4H，d，J＝8Hz)，7.67(1H，dd，J＝9Hz)，7.87(4H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，br s)制備6(3R，4S)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈的(+)-二-對甲苯磺?；?D-酒石酸鹽(6.32g)用碳酸氫鈉的飽和水溶液中和，用乙酸乙酯萃取四次。合并乙酸乙酯萃取液，用無水硫酸鎂干燥，然后在真空條件下濃縮，得到(3R，4S)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.40g)IR(CHCl3，溶液)3400，2225，1610，1570cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，s)，1.50(3H，s)，2.41(3H，br s)，3.34(1H，d，J＝9.7Hz)，3.72(1H，d，J＝9.7Hz)，6.83(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.5Hz，1.8Hz)，7.79(1H，d，J＝1.8Hz)〔α〕23D＝-72.9°(c＝1，乙醇)制備7將N-溴丁二酰亞胺(6.208g)加至2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(5.55g)和N-芐氧羰基-L-丙氨酸(6.69g)在氯仿(60ml0中的溶液里。在回流條件下攪拌16小時后，混合物倒入碳酸氫鈉的飽和水溶液中，分離有機(jī)層，依次用5%的硫代硫酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空條件下蒸發(fā)。油狀剩余物溶于二異丙醚，于室溫放置。過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用二異丙醚洗滌，干燥后得到(3R，3S)-4-｛(2S)-2-芐氧羰基-氨基丙氧基｝-3-溴-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(4.26g)。
熔點137至138℃。
IR(液體石蠟3315，2230，1750，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50(3H，s)，1.52(3H，d，J＝6Hz)，1.61(3H，s)，4.23(1H，d，J＝8Hz)，4.44(1H，quintet，J＝6Hz)，5.16(2H，s)，5.33(1H，b.d.，J＝6Hz)，6.27(1H，d，J＝8Hz)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.26-7.39(5H，m)，7.49-7.54(2H，m)〔α〕21D+69.9°(c＝1，CHCl3)制備8將氫氧化鈉(0.672g)在水(16ml)中的溶液滴加至攪拌著的(3R，4S)-4-｛(2S)-2-芐氧羰氨基丙氧基｝-3-溴-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(3.89g)在1，4-二噁烷(24ml)中的溶液里。于室溫攪拌1小時后，混合物制入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，硫酸鎂干燥，并在真空條件下蒸發(fā)。結(jié)晶的剩余物用異丙醚洗滌，干燥后得到(3S，4S)-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.401g)。
熔點142.5至143.5℃IR(液體石蠟)2230cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，s)，1.60(3H，s)，3.55(1H，d，J＝4Hz)，3.92(1H，d，J＝4Hz)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.66(1H，d，J＝2Hz)〔α〕21D76.1°(c＝1，CHCl3)制備9將(3S，4S)-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g)在乙醇(5ml)和28%的氨水(10ml)中的溶液于室溫攪拌4天。
在真空條件下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.1g)。
IR(CHCl3)3400，2220，1610，1570cm-1制備10在室溫條件下，向3-乙?；?4-羥芐腈(10.48g)和3-戊酮(10.3ml)在甲苯(20ml)中的懸浮液里加入吡咯烷(2.7ml)。反應(yīng)混合物在同樣溫度攪拌過夜，再回流3.5小時，用乙酸乙酯稀釋，然后依次用水、10%鹽酸水溶液、在醞酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌。萃取液用無水硫酸鎂干燥并在真空條件下蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷和正己烷(1∶10→1∶1)的混合物作洗脫劑。將含目的化合物的部分在真空條件下濃縮，剩余物研制后得到2，2-二乙基-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.51g)。
熔點69至70℃IR(液體石蠟)2225，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95(6H，t，J＝7.4Hz)，1.70-1.90(4H，m)，2.78(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，8.15(1H，d，J＝2.2Hz)質(zhì)譜229，200，146制備11于室溫，向2，2-二乙基-3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.29g)在甲醇(23ml)和四氫呋喃(5ml)的混合物的溶液中加入硼氫化鈉(0.37g)。反應(yīng)混合物在同樣溫度攪拌1小時，在真空條件下蒸發(fā)。剩余物溶于乙酸乙酯，然后依次用水和鹽水洗滌。萃取液用無水硫酸鎂干燥，在真空條件下蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱色譜法純化，用甲醇和二氯甲烷(1∶20)的混合物作洗脫劑，得到2，2-二乙基-3，4-二氫-4-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.34g)。
IR(薄膜)3400，2220cm-1NMR(CDCl3，δ)0.85-1.05(6H，m)，1.45-1.95(5H，m)，2.15-2.40(2H，m)，4.75-4.90(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，dd，J＝20，8.5Hz)，7.80(1H，br s)質(zhì)譜231，213，201制備12將2，2-二乙基-3，4-二氫-4-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.28g)和對甲苯磺酸水合物(0.19g)在甲苯中的混合物回流1小時20分鐘，共沸除去形成的水。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再依次用水和鹽水洗滌。萃取液用無水硫酸鎂干燥，在真空條件下蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷和正己烷(1∶5)的混合物作洗脫液，得到2，2-二乙基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.47g)。
IR(薄膜)2225，1645cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93(6H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.90(4H，m)，5.54(1H，d，J＝10.2Hz)，6.39(1H，d，J＝10.2Hz)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)質(zhì)譜213，184，169
制備13在水冷卻條件下，向2，2-二乙基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.44g)在二甲亞砜(3ml)和水(0.14g)的混合物中的溶液里，一次加入N-溴丁二酰亞胺(1.38g)。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水和鹽水洗滌。萃取液經(jīng)無水硫酸鎂干燥后在真空條件下蒸發(fā)，剩余物用二異丙醚研制，得到反式-3-溴-2，2-二乙基-3，4-二氫-4-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.98g)。
熔點105至106℃IR(液體石蠟)3475，2220cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.65-2.20(4H，m)，2.85(1H，brs)，4.28(1H，d，J＝9.4Hz)，5.00(1H，d，J＝9.4Hz)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝2，8.6Hz)，7.83(1H，brs)質(zhì)譜311，309，282，280，212制備14將反式-3-溴-2，2-二乙基-3，4-二氫-4-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.95g)和碳酸鉀(1.74g)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物于室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，再先后用水和鹽水洗滌，萃取液經(jīng)無水硫酸鎂干燥后用活性炭處理，在真空條件下干燥，剩余物用硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷和正己烷(1∶2)的混合物作洗脫液，得到3，4-環(huán)氧-2，2-二乙基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.17g)。
RI(薄膜)2220cm-1
NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.09(3H，t，J＝7.6Hz)，1.45-1.75(2H，m)，1.75-2.10(2H，m)，3.61(1H，d，J＝4.4Hz)，3.88(1H，d，J＝4.4Hz)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，dd，J＝2，8.5Hz)，7.65(1H，d，J＝2Hz)質(zhì)譜229，201實施例1于水冷卻下，將60%氫化鈉(0.15g)加入2-氰基亞氨基咪唑烷(0.42g)的二甲亞砜(12.5ml)的懸浮液中，室溫攪拌混合物0.5小時。分批加入3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.50g)，混合物于室溫攪拌過夜后，倒入冰鹽水(50ml)中，并用乙酸乙酯(50ml)萃取，鹽水洗滌萃取液，無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，殘留物用氯仿磨成粉狀，乙醇重結(jié)晶，制得反式-4-(2-氰基亞氨基咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.15g)。
mp245-248℃(分解)IR(液體石蠟)3350，3250，2225，2175，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.43(3H，s)，2.99-3.57(5H，m)，4.80(1H，d，J＝10Hz)，5.77(1H，d，J＝5Hz)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，br s)，7.58(1H，dd，J＝2.8Hz)，7.99(1H，br s)質(zhì)譜310(M+-1)，293(M+-H2O)，278元素分析C16H17N5O2·1/2C2H5OH計算值C61.06，H6.03，N20.94實測值C60.92，H6.08，N20.99
實施例2反式-4-(2-氰基亞氨基咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.62g)和乙酸酐(0.47ml)的吡啶(3.1ml)混合物于室溫攪拌3天。用乙酸乙酯(30ml)稀釋混合物，并依次用5%鹽酸(20ml×2)、鹽水(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)以及鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)，殘留物于硅膠(50g)進(jìn)行柱層析，以氯仿和甲醇(50∶1)的混合物洗脫，合并含有目的化合物的部分，減壓濃縮，殘留物于二氯甲烷和正己烷的混合物中重結(jié)晶，得到反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亞氨基咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.44g)。
mp223-224℃(分解)IR(液體石蠟)3220(肩峰)，3180，2235，2180，1757，1620cmNMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，s)，1.38(3H，s)，2.08(3H，s)，3.00-3.74(4H，m)，5.13(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝2Hz)，7.68(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.12(1H，br s)質(zhì)譜293(M+-CH3COOH)，278(M-CH3COOH-CH3)元素分析C18H19N5O3計算值C61.18，H5.42，N19.82實測值C60.60，H5.44，N19.55實施例3將1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕+-7-烯(0.19ml)加入反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亞氨基咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.35g)的甲苯(7ml)的懸浮液中，于回流加熱下攪拌混合物2.5小時，真空蒸發(fā)溶劑，并將殘留物溶于乙酸乙酯和水的混合物，分離有機(jī)層，鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，殘留物于乙醇重結(jié)晶，得到4-(2-氰基亞氨基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.17g)。
mp249-252℃(分解)IR(液體石蠟)3215，2230，2175，1657，1611，1275cmNMR(DMSO-d6，δ)1.46(6H，s)，3.40-4.00(4H，m)，5.99(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，br s)，7.63(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.33(1H，br s)質(zhì)譜293(M+)，278元素分析C17H17N5O計算值C65.52，H5.15，N23.88實測值C65.23，H5.26，N23.87實施例4將碘代甲烷(0.30ml)加入反式-4-(2-氰基亞氨基咪唑烷-1-基)-3，3-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.50g)和碳酸鉀(0.66g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物中，于80℃，攪拌反應(yīng)混合物5小時，倒入水(50ml)并用乙酸乙酯(50ml)萃取，依次用亞硫酸氫鈉水溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，殘留物于硅膠(15g)進(jìn)行柱層析，先用氯仿洗脫，再用氯仿和甲醇(50∶1)的混合物洗脫，合并含有目的化合物的部分，減壓濃縮，殘留物于異丙醇中重結(jié)晶，得到反式-4-(2-氰基亞氨基-3-甲基咪唑烷-1-基)-3，4-2H-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.10g)。
mp243-246℃(分解)IR(液體石蠟)3335，2225，2170，1608cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，s)，1.43(3H，s)，3.11(3H，s)，3.38-3.84(5H，m)，5.18(1H，br d，J＝10Hz)，5.78(1H，d，J＝6Hz)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，d，J＝2Hz)，7.60(1H，dd，J＝2，8Hz)質(zhì)譜325，307，292元素分析C17H19N5O2計算值C62.76，H5.89，N21.52實測值C62.26，H5.93，N20.88實施例5于室溫下，將乙酸酐(0.68ml)加入反式-4-(2-氰基亞氨基-3-甲基咪唑-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.95g)的無水吡啶(9.5ml)的溶液中，于室溫攪拌反應(yīng)混合物21小時20分鐘，再用乙酸乙酯(90ml)稀釋，依次用10%鹽酸(50ml，30ml)、水(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌所得到的溶液，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，殘留物用二異丙醚研制，于乙醇中重結(jié)晶，得到反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亞氨基-3-甲基咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.57g)。
mp212-214℃(分解)IR(液體石蠟)2230，2165，1742，1603cmNMR(CDCl3，δ)1.33(3H，s)，1.41(3H，s)，2.14(3H，s)，3.23(3H，s)，2.93-3.67(4H，m)，5.06(1H，d，J＝10Hz)，5.61(1H，d，J＝10Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.44(1H，dd，J＝2，8Hz)質(zhì)譜367，307，292元素分析C19H21N5O3
計算值C62.11，H5.76，N19.06實測值C62.13，H5.90，N19.03實施例6將1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕+-7-烯(0.23ml)加入反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亞氨基-3-甲基咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.45g)的甲苯(9ml)的懸浮液中，于100℃攪拌反應(yīng)混合物2小時40分鐘，減壓除去溶劑，殘留物倒入水(30ml)中，用乙酸乙酯(45ml)萃取，鹽水(30ml)洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，殘留物于乙醇中重結(jié)晶，得到4-(2-氰基亞氨基-3-甲基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.27g)。
mp222-225℃(分解)IR(液體石蠟)2225，2170，1655，1605，1280cm-1NMR(CDCl3，δ)1.54(6H，s)，2.99(3H，s)，3.62(4H，s)，5.74(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，d，J＝2Hz)，7.41(1H，dd，J＝2，8Hz)質(zhì)譜307(M+)，292元素分析C17H17N5O計算值C66.43，H5.57，N22.79實測值C66.74，H5.69，N22.67實施例7反式-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.18g)和N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯〔(CH3S)2C＝N-CN〕(1.54g)的無水吡啶(11ml)的混合物，于80℃攪拌2.5小時，回流加熱2.5小時，用乙酸乙酯(40ml)稀釋反應(yīng)混合物，用5%鹽酸(30ml×2)洗滌，依次用水(30ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，殘留物于硅膠(70g)進(jìn)行柱層析，用氯仿和氯仿與甲醇(先50∶1，后20∶1)的混合物洗脫，合并含有目的化合物的部分，減壓濃縮，殘留物用二異丙醚研制，晶體用乙醇重結(jié)晶，得到反式-4-(3-氰基-2-甲基-1-異硫脲基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.01g)。
mp208-210℃(分解)IR(液體石蠟)3390，3350，2230，2185，1618，1081cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，s)，1.41(3H，s)，2.62(3H，s)，3.78(1H，dd，J＝6，10Hz)，5.04(1H，br t，J＝6Hz)，5.86(1H，d，J＝6Hz)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，d，J＝2Hz)，7.61(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.53(1H，br d，J＝6Hz)質(zhì)譜316，298，272，268，253元素分析C15H16N4O2S計算值C56.95，H5.10，N17.71實測值C56.93，H5.14，N17.46實施例8將反式-4-(3-氰基-2-甲基-1-異硫脲基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.50g)和25%甲胺(10ml)的乙醇(10ml)的混合物于回流下攪拌1小時10分鐘，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(30ml)，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物于硅膠(10g)上進(jìn)行柱層析并先用氯仿，后用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物洗滌。合并含有目的化合物的部分，減壓濃縮，殘留物用二異丙醚研制，得到反式-4-(2-氰基-3-甲基胍基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.38g)。
mp127-133℃，分解)
IR(液體石蠟)3310(寬)，2220，2160，1605cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.40(3H，s)，2.78(3H，d，J＝4Hz)，3.69(1H，dd，J＝6，9Hz)，4.78(1H，t，J＝9Hz)，5.72(1H，d，J＝6Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，7.00-7.33(2H，m)，7.46(1H，d，J＝2Hz)，7.58(1H，dd，J＝2，8Hz)質(zhì)譜299，281，266實施例9按類似于實施例1的方法制得下列化合物。
反式-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp262-267℃(分解)IR(液體石蠟)3280，2225，2190，1610，1077cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，s)，1.44(3H，s)，3.33-4.00(5H，m)，5.21(1H，br d，J＝10Hz)，5.98(1H，d，J＝6Hz)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.47(1H，br s)，7.63(1H，dd，J＝2，9Hz)質(zhì)譜328，310，295實施例10將乙酸酐(0.076ml)加入反式-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.21g)的無水吡啶(2.1ml)的懸浮液中，于室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后用乙酸乙酯(20ml)稀釋，依次用5%鹽酸(20ml×2)，水(20ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌所得到的溶液，無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到殘留物反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，將其懸浮于甲苯(2ml)中并加入1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕+--7-烯(0.10ml)，于100℃攪拌反應(yīng)混合物1小時，減壓除去溶劑，殘留物于95%乙醇中重結(jié)晶，得到4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.11g)。
mp261-263℃(分解)IR(液體石蠟)2230，2095，1655cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.43(6H，s)，3.69(2H，t，J＝7Hz)，4.09(2H，t，J＝7Hz)，6.14(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，br s)，7.61(1H，dd，J＝2，8Hz)質(zhì)譜310，295元素分析C16H14N4OS計算值C61.92，H4.55，N18.05實測值C62.00，H4.49，N18.19實施例11按類似于實施例4的方法，制得下列化合物。
反式-4-(3-丁基-2-氰基亞氨基咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp202-203℃IR(液體石蠟)3330，2225，2165，1595，1280，1075cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.93(3H，t，J＝6Hz)，1.19(3H，s)，1.43(3H，s)，1.10-1.81(4H，m)，2.87-3.93(7H，m)，5.19(1H，br d，J＝10Hz)，5.80(1H，d，J＝6Hz)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.42(1H，d，J＝2Hz)，7.61(1H，dd，J＝2，9Hz)
質(zhì)譜367，349，334元素分析C20H25N5O2計算值C65.37，H6.86，N19.06實測值C65.74，H6.92，N18.70實施例12按類似于實施例10的方法，制得下列化合物。
4-(3-丁基-2-氰基亞氨基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp202-204℃IR(液體石蠟)2230，2175，1650，1607，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.93(3H，t，J＝6Hz)，1.48(6H，s)，1.08-1.74(4H，m)，3.30(2H，t，J＝7Hz)，3.64(4H，br s)，5.99(1H，s)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，d，J＝2Hz)，7.61(1H，dd，J＝2，8Hz)質(zhì)譜349，334元素分析C20H23N5O計算值C68.75，H6.63，N20.04實測值C68.82，H6.34，N19.97實施例13按類似于實施例8的方法，制得下列化合物。
反式-4-(3-丁基-2-氰基胍基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-腈。
mp105-110℃(分解)IR(液體石蠟)3325(寬)，2225，2170，1580(寬)cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)0.89(3H，t，J＝6Hz)，1.16(3H，s)，1.40(3H，s)，1.03-1.70(4H，m)，3.16(2H，q，J＝6Hz)，3.68(1H，dd，J＝6，9Hz)，4.77(1H，t，J＝9Hz)，5.70(1H，d，J＝6Hz)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，6.98-7.27(2H，m)，7.39(1H，d，J＝2Hz)，7.67(1H，dd，J＝2，8Hz)質(zhì)譜341，323，308實施例14按類似于實施例1的方法，制得下列化合物。
反式-4-(2-氰基-1，3-二甲基胍基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp247-249℃(分解)IR(液體石蠟)3270，3160(寬)，2225(肩)，2185，1600，1070cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，s)，1.42(3H，s)，2.59(3H，s)，2.99(3H，s)，3.67(1H，br d，J＝10Hz)，5.26(1H，br d，J＝10Hz)，5.78(1H，br s)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，br s)，7.43(1H，d，J＝2Hz)，7.59(1H，dd，J＝2，8Hz)質(zhì)譜313，295，280元素分析C16H19N5O2計算值C61.33，H6.11，N22.35實測值C61.06，H6.06，N22.22實施例15反式-4-(3-氰基-2-甲基-1-異硫脲基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(4.90g)和50%二甲胺水溶液(24.5ml)的混合物，于80℃攪拌2小時20分鐘，過濾收集生成的沉淀并用水洗滌，產(chǎn)物于25%乙醇水溶液(40ml)中重結(jié)晶，得到反式-4-(2-氰基-3，3-二甲基胍基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(3.30g)。
mp174-175℃(分解)IR(液體石蠟)3650，3345，3240，3150，3075，2225，2175，1600，1268，1062cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.13(3H，s)，1.46(3H，s)，3.01(6H，s)，3.64(1H，dd，J＝5，9Hz)，4.96(1H，t，J＝9Hz)，5.74(1H，d，J＝5Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，d，J＝9Hz)，7.54(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.61(1H，br s)質(zhì)譜313，295，280，242元素分析C16H19N5O2·H2O計算值C 59.61，H 6.25，N 21.72，H2O 2.79實測值C 59.79，H 6.32，N 21.70，H2O 2.19實施例16按類似于實施例15的方法，制得下列化合物。
(1)反式-4-(2-氰基-3-甲基胍基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp218-221℃IR(液體石蠟)3625，3470，3415，3345，3275，3170，2230，2180，1605，1277，1090，1069cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.13(3H，s)，1.40(3H，s)，2.76(3H，d，J＝5Hz)，3.71(1H，dd，J＝5，9Hz)，4.78(1H，t，J＝9Hz)，5.71(1H，d，J＝5Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，7.00-7.33(2H，m)，7.47(1H，br s)，7.56(1H，dd，J＝2，8Hz)
質(zhì)譜299，281，266(2)反式-4-(2-氰基-3-乙基胍基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp165-166℃IR(液體石蠟)3540，3430，3350，3240，3130，2220，2148，1580，1262，1060cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.09(3H，t，J＝7Hz)，1.16(3H，s)，1.40(3H，s)，3.16(2H，q，J＝7Hz)，3.71(1H，dd，J＝6，9Hz)，4.79(1H，t，J＝9Hz)，5.73(1H，d，J＝6Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.00-7.29(2H，m)，7.42(1H，br s)，7.58(1H，dd，J＝2，8Hz)質(zhì)譜313，295，280，242元素分析C16H19N5O2·H2O計算值C 57.99，H 6.39，N 21.13，H2O 5.75實測值C 57.58，H 6.41，N 21.05，H2O 6.01(3)反式-4-(2-氰基-3-異丙基胍基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
IR(液體石蠟)3300(寬)，2225，2165，1575(寬)，1262，1068cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(6H，d，J＝7Hz)，1.17(3H，s)，1.40(3H，s)，3.69(1H，dd，J＝6，9Hz)，3.67-4.10(1H，m)，4.79(1H，t，J＝9Hz)，5.78(1H，d，J＝6Hz)，6.78(1H，d，J＝7Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.41(1H，br s)，7.58(1H，dd，J＝2，8Hz)
(4)反式-4-(2-氰基胍基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp238-239℃(分解)IR(液體石蠟)3455，3385，3345，3250，2190，1630，1058cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.39(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝6，9Hz)，4.66(1H，t，J＝9Hz)，5.69(1H，d，J＝6Hz)，6.83(2H，br s)，6.86(1H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.42(1H，br s)，7.57(1H，dd，J＝2，8Hz)質(zhì)譜267，252元素分析C14H15N5O2計算值C58.94，H5.30，N24.55實測值C58.73，H5.41，N24.08(5)反式-4-〔〔(氰基亞氨基)(1-吡咯烷基)甲基〕氨基〕-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp253-255℃(分解)IR(液體石蠟)3455，3385，3345，3250，2190，1630，1058cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.39(3H，s)，1.67-2.00(4H，m)，3.37-3.77(5H，m)，4.97(1H，t，J＝9Hz)，5.69(1H，d，J＝6Hz)，6.60-7.00(2H，m)，7.43-7.68(2H，m)質(zhì)譜339，321，306，268元素分析C18H21N5O2計算值C63.70，H6.24，N20.63實測值C63.30，H6.37，N19.98(6)反式-4-〔〔(氰基亞氨基)(嗎啉代)甲基〕氨基〕-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp218-221℃(分解)IR(液體石蠟)3340，2225，2175，1605cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，s)，1.41(3H，s)，3.33-3.81(9H，m)，4.94(1H，t，J＝9Hz)，5.80(1H，d，J＝6Hz)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，d，J＝9Hz)，7.59(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.68(1H，br s)質(zhì)譜355，337，322，284元素分析C18H21N5O3計算值C60.83，H5.96，N19.71實測值C60.75，H5.92，N19.60(7)反式-4-〔〔(氰基亞氨基)(4-甲基-1-哌嗪基)甲基〕氨基〕-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp211-212℃(分解)IR(液體石蠟)3220，3120，2225，2155，1610，1284，1080cmNMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，s)，1.41(3H，s)，2.19(3H，s)，2.26-2.43(4H，m)，3.37-3.78(5H，m)，4.90(1H，br t，J＝9Hz)，5.78(1H，d，J＝6Hz)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，7.39(1H，d，J＝9Hz)，7.58(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.64(1H，br s)質(zhì)譜368，350，339，335，325，312，298(8)反式-4-〔〔(氰基亞氨基)(哌啶子基)甲基〕氨基〕-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp204-206℃IR(液體石蠟)3340，2220，2175，1570cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.14(3H，s)，1.40(3H，s)，1.56(6H，br s)，3.46(4H，br s)，3.62(1H，dd，J＝6，9Hz)，4.88(1H，t，J＝9Hz)，5.71(1H，d，J＝6Hz)，6.89(1H，d，J＝9Hz)，7.39(1H，d，J＝9Hz)，7.57(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.62(1H，br s)質(zhì)譜353，335，320，311，282，240元素分析C19H23N5O2計算值C64.57，H6.56，N19.82實測值C64.37，H6.70，N19.68實施例17反式-4-(3-氰基-2-甲基-1-異硫脲基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.48g)和三乙胺(0.635ml)的乙醇(5.0ml)的混合物，于回流加熱下攪拌7小時，減壓除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯(15ml)萃取，依次用5%鹽酸(15ml)和飽和氯化鈉水溶液(15ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥有機(jī)溶液并真空蒸發(fā)，殘留物于硅膠(17g)上進(jìn)行柱層析，用甲醇和氯仿(1∶50V/V)的混合物洗脫，合并含有目的化合物的部分，減壓濃縮，殘余物于乙醇(1.5ml)和正-己烷(3ml)的混合物中重結(jié)晶，得到反式-4-(3-氰基-2-乙基-1-異脲基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.22g)。
mp193-196℃IR(液體石蠟)3440，3300，3160，2220(肩)，1605(寬)，1260，1070，1040cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.14(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.40(3H，s)，3.71(1H，dd，J＝5，10Hz)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.62(1H，br t，J＝9Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，6.88(1H，d，J＝9Hz)，7.44-7.80(2H，m)，8.17-8.63(1H，m)
質(zhì)譜314，296，281，243元素分析C16H18N4O3計算值C61.14，H5.77，N17.82實測值C61.27，H5.82，N17.74實施例18反式-4-(2-氰基亞氨基咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.78g)、乙基溴(1.08g)碳酸鉀(1.38g)的N，N-二甲基甲酰胺(7.8ml)的混合物，于63℃加熱3小時，將反應(yīng)混合物倒入冰水(50ml)，乙酸乙酯萃取，水洗滌萃取液，無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，殘余物于乙醇中重結(jié)晶，得到反式-4-(2-氰基亞氨基-3-乙基咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.58g)。
mp231-233℃IR(液體石蠟)3240，2220，2170，1590，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.19(3H，t，J＝7Hz)，1.20(3H，s)，1.45(3H，s)，2.80-3.90(7H，m)，5.21(1H，d，J＝10Hz)，5.80(1H，d，J＝6Hz)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，7.44(1H，d，J＝2Hz)，7.59(1H，dd，J＝2，9Hz)質(zhì)譜339，321，306，268元素分析C18H21N5O2計算值C63.70，H6.24，N20.63實測值C63.75，H6.35，N20.52實施例19按類似于實施例18的方法，制得下列化合物。
反式-4-(2-氰基亞氨基-3-異丙基咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp263-265℃(分解)IR(液體石蠟)3290，2230，2180，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.19(3H，s)，1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.46(3H，s)，3.20-3.60(4H，m)，4.61(1H，septet，J＝6.6Hz)，4.73(1H，br s)，5.36(1H，br s)，5.90(1H，br s)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，br s)，7.65(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)質(zhì)譜353，335，320，282元素分析C19H23N5O2計算值C64.57，H6.56，N19.82實測值C64.74，H6.61，N19.88實施例20于室溫下，將60%氫化鈉(0.40g)的礦物油分散液分小量加入2-氰基亞氨基-1-乙基咪唑烷(1.38g)的二甲亞砜(15ml)的溶液中，反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘，并加入3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.01g)，反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜，于40℃加熱1.5小時，然后倒入冰水(50ml)，過濾收集生成的沉淀，水洗滌，產(chǎn)物于乙醇中重結(jié)晶，得到4-(2-氰基亞氨基-3-乙基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.36g)。
mp197-199℃IR(液體石蠟)2225，2180，1655，1610，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.50(6H，s)，3.36(2H，quartet，J＝7Hz)，3.66(4H，s)，6.01(1H，s)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.60(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.62(1H，d，J＝2Hz)
質(zhì)量321，306元素分析C18H19N5O計算值C67.27，H5.96，N21.79實測值C67.25，H5.96，N21.67實施例21于室溫下，將60%氫化鈉(0.48g)的礦物油分散液，分小量加入2-氰基亞氨基六氫化嘧啶(1.49g)的二甲亞砜(18ml)的溶液中，反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘，加入3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.21g)，反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜，并倒入冰水(90ml)中，過濾收集生成的沉淀，用水洗滌，產(chǎn)物于乙醇中重結(jié)晶，得到反式-4-(2-氰基亞氨基六氫化嘧啶-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.12g)。
mp253-255℃(分解)IR(液體石蠟)3360，2220，2165，1580，1545cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.45(3H，s)，1.60-2.30(2H，m)，2.60-3.50(4H，m)，3.73(1H，dd，J＝5，10Hz)，5.57(1H，d，J＝10Hz)，5.73(1H，d，J＝5Hz)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.38(1H，d，J＝2Hz)，7.57(1H，br s)，7.59(1H，dd，J＝2，9Hz)質(zhì)譜325，307，292元素分析C17H17N5O2計算值C62.76，H5.89，N21.52實測值C63.24，H5.95，N21.09
實施例22于室溫下，將反式-4-(2-氰基亞氨基六氫化嘧啶-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(651mg)和乙酸酐(0.76ml)的吡啶(2ml)的混合物攪拌7天，減壓濃縮混合物，并將殘留物溶于乙酸乙酯，水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用二異丙醚磨成粉狀，得到反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亞氨基六氫化嘧啶-1-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.76g)。
mp245-246℃IR(液體石蠟)3350，3260，2230，2180，1750，1590，1545cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.26(3H，s)，1.38(3H，s)，1.75(2H，m)，2.09(3H，s)，2.6-3.3(4H，m)，5.13(1H，d，J＝10Hz)，5.90(1H，d，J＝10Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，7.5-7.8(2H，n)質(zhì)譜367，324，307，292元素分析C19H21N5O3·C2H6O計算值C61.00，H6.58，N16.94實測值C60.97，H6.44，N16.91實施例23將反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亞氨基六氫化嘧啶-1-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.37g)和1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕+--7-烯(0.46g)的甲苯(15ml)的混合物，于100℃攪拌24小時，減壓濃縮混合物，殘留物懸浮于水，過濾收集，乙醇重結(jié)晶，得到4-(2-氰基亞氨基六氫化嘧啶-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.24g)。
mp282-285℃(分解)IR(液體石蠟)3250，2220，2170，1665，1590，1550cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.40(3H，s)，1.46(3H，s)，1.75-2.25(2H，m)，3.15-3.6(4H，m)，5.91(1H，s)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，7.35(1H，d，J＝2Hz)，7.56(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.73(1H，br s)質(zhì)譜307，292元素分析C17H17N5O計算值C66.43，H5.57，N22.79實測值C66.53，H5.81，N22.80實施例24按類似于實施例21的方法，制得下列化合物。
反式-4-(2-氰基亞氨基-3-甲基六氫化嘧啶-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp252-254℃IR(液體石蠟)3240，2225，2170，1610，1560，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.45(3H，s)，1.70-2.30(2H，m)，2.70-3.60(7H，m)，3.70(1H，dd，J＝6，10Hz)，5.80(1H，d，J＝10Hz)，5.83(1H，d，J＝6Hz)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，7.50-7.80(2H，m)質(zhì)譜339，338，322，306，268元素分析C18H21N5O2計算值C63.70，H6.24，N20.63實測值C63.95，H6.37，N20.67實施例25按類似于實施例18的方法，制得下列化合物。
4-(2-氰基亞氨基-3-甲基六氫嘧啶-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp212-214℃IR(液體石蠟)2210，2150，1650，1570cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.46(3H，s)，1.48(3H，s)，2.00(2H，m)，3.02(3H，s)，2.90-3.70(4H，m)，5.83(1H，s)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，7.53(1H，br s)，7.58(1H，dd，J＝2，9Hz)質(zhì)譜321，306元素分析C18H19N5O計算值C67.27，H5.96，N21.79實測值C67.01，H5.99，N21.89實施例263，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.51g)、2-氰基亞氨基噻唑烷(0.64g)和吡啶(4.1ml)的混合物于100℃加熱1.5小時，減壓除去吡啶，殘留物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，溶液依次用水(20ml和15ml)、5%鹽酸水溶液(15ml×2)和飽和氯化鈉水溶液(15ml)洗滌，用活性炭處理，接著無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用乙酸乙酯研制，得到反式-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.47g)。
IR(液體石蠟)3280，2225，2190，1610，1077cm-1實施例273，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.51g)、2-氰基亞氨基噻唑烷(0.64g)和三乙胺(4.1ml)的混合物于100℃加熱1.5小時，減壓除去三乙胺，將乙酸乙酯(5ml)和水(15ml)的混合物加入殘留物，并攪拌混合物30分鐘，過濾收集沉淀，乙酸乙酯洗滌，得到反式-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.60g)。
IR(液體石蠟)3280，2225，2190，1610，1077cm-1實施例28于冰冷卻下，將1-薄荷氧基乙酰氯(1.86g)加入反式-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.31g)的無水吡啶(6.55ml)中，反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜，乙酸乙酯(50ml)稀釋，依次用5%鹽酸水溶液(30ml×2)和鹽水(30ml×2)洗滌，用活性炭處理乙酸乙酯層，無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，殘留物(3g)于硅膠(150g)上進(jìn)行柱層析，用乙酸乙酯和正己烷(1∶4→1∶1)的混合物洗脫，得到兩個非對映體，即具有較弱極性的粗制A-異構(gòu)體(0.85g)和具有較強(qiáng)極性的粗制B-異構(gòu)體(0.60g)。粗制A-異構(gòu)體于乙酸乙酯和正己烷(1∶3)的混合物中重結(jié)晶，得到白色針狀的(3S，4R)-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氫-3-(1-薄荷氧基乙酸基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.57g)。同樣地，粗制B-異構(gòu)體于乙酸乙酯和正己烷(1∶4)的混合物中重結(jié)晶，得到(3R，4S)-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氫-3-(1-薄荷氧基乙酸基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.41g)，為另一個對映體。
A-異構(gòu)體mp170-171℃IR(液體石蠟)2230，2175，1760cm-1NMR(CDCl3，δ)0.74-1.29(13H，m)，1.33(3H，s)，1.44(3H，s)，1.50-1.78(3H，s)，1.91-2.47(2H，m)，3.00-4.41(7H，m)，5.19(1H，d，J＝10Hz)，5.63(1H，d，J＝10Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，br s)，7.46(1H，br d，8Hz)
質(zhì)譜524，509元素分析C28H36N4O4S計算值C64.10，H6.92，N10.68實測值C64.08，H6.79，N10.62[α]23.2D-3.2°(C＝0.5，CHCl3)B-異構(gòu)體mp157℃IR(液體石蠟)2225，2180，1760cm-1NMR(CDCl3，δ)0.73-1.32(13H，m)，1.33(3H，s)，1.43(3H，s)，1.51-1.78(3H，m)，1.88-2.43(2H，m)，2.97-4.10(6H，m)，4.14(2H，s)，5.19(1H，d，J＝10Hz)，5.64(1H，d，J＝10Hz)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，br s)，7.51(1H，br d，J＝8Hz)質(zhì)譜524元素分析C28H36N4OS計算值C64.10，H6.92，N10.68實測值C63.73，H6.95，N10.54[α]23.2D-66.0°(C＝0.5，CHCl3)實施例29于室溫，將50%二甲胺水溶液(0.11ml)加入(3S，4R)-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氫-3-(1-薄荷氧基乙酸基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.40g)的甲醇(8.0ml)的溶液，反應(yīng)混合物于室溫攪拌5小時，真空蒸發(fā)。將殘留物溶于乙酸乙酯(4ml)和水(4ml)的混合物，分離有機(jī)層，鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，殘留物用乙酸乙酯研制，得到(3S，4R)-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.16g)。
mp272-274℃IR(液體石蠟)3300，2215，2180，1080cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.43(3H，s)，3.33-4.00(5H，m)，5.19(1H，br d，J＝10Hz)，5.94(1H，d，J＝5Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.40-7.77(2H，m)質(zhì)譜328，310，295〔α〕22.4D-76.6℃(C＝0.5，甲醇)實施例30按類似于實施例29的方法，制得下列化合物。
(3R，4S)-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp270-271℃(分解)IR(液體石蠟)3300，2100，2180，1078cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.43(3H，s)，3.33-4.00(5H，m)，5.20(1H，br d，J＝10Hz)，5.96(1H，d，J＝5Hz)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.39-7.72(2H，m)質(zhì)譜328，310，295〔α〕22.4D+75.3°(C＝0.3，甲醇)實施例31(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(15.00g)和N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯〔(CH3S)2C＝N-CN〕(10.05g)的吡啶(75ml)的溶液，于80℃攪拌10小時，真空濃縮，殘留物溶于乙酸乙酯，依次用5%鹽酸、鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，殘留物于硅膠(300g)上進(jìn)行柱層析，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物洗脫。合并含有目的化合物的部分，真空濃縮，得到(3S，4R)-4-(3-氰基-2-甲基-1-異硫脲基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(16.3g)。
mp193-194℃(分解)IR(液體石蠟)3490，3410，3220，2240，2200，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，s)，1.44(3H，s)，2.66(3H，s)，3.82(1H，dd，J＝9.6Hz，5.7Hz)，5.09(1H，br t，J＝8.5Hz)，7.54(1H，br s)，7.65(1H，dd，J＝8.5Hz，2Hz)，8.60(1H，d，J＝7.8Hz)〔α〕23D＝-202.40°(C＝1，乙醇)實施例32(3S，4R)-4-(3-氰基-2-甲基-1-異硫脲基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(16.3g)和50%二甲胺水溶液(81.5ml)的混合物，于回流加熱下攪拌1.5小時生成白色沉淀。過濾收集沉淀，冷水洗滌，乙醇重結(jié)晶，得到(3S，4R)-4-(2-氰基-3，3-二甲基胍基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(12.05g)。
mp224-226℃(分解)IR(液體石蠟)3380，3270，2220，2190，1610，1590，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.15(3H，s)，1.41(3H，s)，3.03(6H，s)，3.65(1H，dd，J＝9Hz，6Hz)，4.97(1H，t，J＝9Hz)，5.77(1H，d，J＝6Hz)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.5-7.8(2H，m)
〔α〕20D-310.7°(C＝1.0，甲醇)實施例33(3R，4S)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.40g)和N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯〔(CH3S)2C＝N-CN〕(1.61g)的吡啶(12ml)的溶液，于80℃攪拌10小時，真空濃縮，殘留物溶于乙酸乙酯，用5%鹽酸水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮。殘余物于硅膠(48g)上進(jìn)行柱層析，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物洗脫，合并含有目的化合物的部分，真空濃縮，得到(3R，4S)-4-(3-氰基-2-甲基-1-異硫脲基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.17g)。
mp193-193.5℃(分解)IR(液體石蠟)3490，3410，3220，2230，2200，1530cm-1〔α〕20D＝206.10°(C＝1，乙醇)實施例34(3R，4S)-4-(3-氰基-2-甲基-1-異硫脲基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.12g)和50%二甲胺水溶液(10.6ml)的混合物，于回流加熱下，攪拌1.5小時生成自色沉淀，過濾收集沉淀，用水洗滌，乙醇重結(jié)晶，得到(3R，4S)-4-(2-氰基-3-3-二甲基胍基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.03g)。
mp228-229℃IR(液體石蠟)3360，3250，2220，2180，1580，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，s)，1.41(3H，s)，3.04(6H，s)，3.64(1H，dd，J＝9Hz，6Hz)，4.96(1H，t，J＝9Hz)，5.76(1H，d，J＝6Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.45-7.75(1H，m)
〔α〕23D+312.1°(C＝1.0，甲醇)實施例35(3S，4S)-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.603g)和2-氰基亞氨基噻唑烷(0.762g)的三乙胺(4.2ml)的混合物，于回流下加熱9小時。過濾收集所得到的沉淀，用水洗滌，乙醇重結(jié)晶，得到(3S，4R)-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.56g)。
〔α〕20D-78.3°(C＝1，甲醇)實施例363，4-環(huán)氧-2，2-二乙基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.07g)和2-氰基亞氨基噻唑烷(0.89g)的N，N-二甲基甲酰胺-三乙胺(2∶1，7.5ml)的混合物，于100℃加熱攪拌8小時20分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)該溶液后，殘留物用硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)作洗脫劑，真空濃縮含有目的化合物的部分，殘余物于50%乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到反式-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-2，2-二乙基-3，4-二氫-3-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.48g)。
mp255-257℃(分解)IR(液體石蠟)3365，2210，2170，1605，1075cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35-2.00(4H，m)，3.40-3.65(2H，m)，3.75-3.95(2H，m)，3.98(1H，dd，J＝6，10Hz)，5.37(1H，d，J＝10Hz)，5.89(1H，d，J＝6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.5Hz)，7.53(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)
質(zhì)譜338，309元素分析C18H20N4O2S計算值C60.65，H5.66，N15.72實測值C60.25，H5.67，N15.83實施例37反式-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-2，2-二乙基-3，4-二氫-3-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.28g)和乙酸酐(0.15ml)的吡啶(1.4ml)的混合物，于室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用5%鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥萃取液，真空蒸發(fā)，得到殘留物反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-2，2-二乙基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-6-腈。將該殘留物溶于甲苯(12.5ml)并加入1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕+--7-烯(0.35ml)，反應(yīng)混合物于100℃加熱攪拌1小時40分鐘，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用乙酸乙酯研制，于85%乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到4-(2-氰基亞氨基噻唑烷-3-基)-2，2-二乙基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.18g)。
mp251-252℃IR(液體石蠟)2225，2180，1662cm-1NMR(Acetone-d6，δ)0.96(6H，t，J＝8Hz)，1.80(4H，q，J＝8Hz)，3.79(2H，t，J＝7Hz)，4.36(2H，t，J＝7Hz)，6.02(1H，s)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.49(1H，s)，7.54(1H，d，J＝9Hz)質(zhì)譜338，309元素分析C18H18N4OS計算值C63.88，H5.36，N16.56實測值C63.86，H5.31，N16.47
實施例38按類似于實施例2的方法，制得下列化合物。
(1)反式-3-乙酸基-4-(2-氰基-3-甲基胍基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp223-227℃(分解)IR(液體石蠟)3380，3250，2225，2170，1740，1604，1560cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.24(3H，s)，1.34(3H，s)，2.07(3H，s)，2.66(3H，d，J＝5Hz)，4.99(1H，d，J＝9Hz)，5.19(1H，d，J＝9Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，7.11-7.33(2H，m)，7.56(1H，br s)，7.61(1H，dd，J＝2，8Hz)質(zhì)譜281，266元素分析C17H19N5O3計算值C59.81，H5.61，N20.52實測值C60.20，H5.82，N20.58(2)反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亞氨基-4，4-二甲基咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp228-231℃(分解)IR(液體石蠟)3210，3160，2225，2175，1750，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.19(3H，s)，1.27(6H，s)，1.37(3H，s)，2.10(3H，s)，2.82(1H，d，J＝9Hz)，3.22(1H，d，J＝9Hz)，5.12(2H，s)，7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.46(1H，d，J＝2Hz)，7.66(1H，dd，J＝2，9Hz)，8.40(1H，s)質(zhì)譜381，380，321，306
實施例39按類似于實施例3的方法，制得下列化合物。
(1)4-(2-氰基-3-甲基胍基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp240-243℃(分解)IR(液體石蠟)3300，2225，2190，1680，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.39(6H，s)，2.91(3H，s)，5.33(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.80(1H，d，J＝2Hz)，9.22(1H，br s)，11.73(1H，br s)質(zhì)譜281，266元素分析C15H15N5O計算值C64.04，H5.37，N24.89實測值C64.21，H5.55，N24.86(2)4-(2-氰基亞氨基-4，4-二甲基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp250-252℃(乙醇重結(jié)晶)IR(液體石蠟)3200，3150，2220，2180，1660，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.38(6H，s)，1.43(6H，s)，3.58(2H，s)，6.01(1H，s)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.38(1H，d，J＝2Hz)，7.59(1H，dd，J＝2，9Hz)，8.59(1H，s)質(zhì)譜321，306元素分析C18H19N5O計算值C67.27，H5.96，N21.79實測值C67.32，H6.04，N21.47
實施例40反式-4-(2-氰基-3，3-二甲基胍基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.76g)、甲基碘(0.60ml)和碳酸鉀(0.67g)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合物，于80℃加熱5小時，冷卻后，將乙酸乙酯和水的混合物加入該反應(yīng)混合物，過濾冷卻沉淀，乙醇重結(jié)晶，得到反式-4-(2-氰基-1，3，3-三甲基胍基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.11g)。
mp249-251℃(分解)IR(液體石蠟)3260，2225，2175，1603，1265，1069cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，s)，1.44(3H，s)，2.58(3H，s)，3.03(6H，s)，3.70(1H，dd，J＝6，10Hz)，4.91(1H，d，J＝10Hz)，5.86(1H，d，J＝6Hz)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.49-7.72(2H，m)質(zhì)譜327，309，294，256元素分析C17H21N5O2計算值C62.37，H6.47，N21.39實測值C61.97，H6.53，N21.33實施例41按類似于實施例10的方法，制得下列化合物。
(1)4-(2-氰基-1，3，3-三甲基胍基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp164-165℃IR(液體石蠟)2230，2175，1640，1605(肩)，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.44(6H，s)，2.86(6H，s)，3.03(3H，s)，5.72(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，d，J＝2Hz)，7.64(1H，dd，J＝2，8Hz)
質(zhì)譜309，294元素分析C17H19N5O計算值C66.00，H6.19，N22.64實測值C66.22，H6.18，N22.86(2)4-(3-芐基-2-氰基亞氨基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp177-179℃IR(液體石蠟)2225，2170，1675，1610，1282cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.50(6H，s)，3.39-3.89(4H，m)，4.51(2H，s)，6.08(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.36(5H，s)，7.60(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.64(1H，br s)質(zhì)譜383，368，292元素分析C23H21N5O計算值C72.04，H5.52，N18.26實測值C71.99，H5.68，N18.37實施例42按類似于實施例1的方法，制得下列化合物。
(1)反式-4-(2-氰基亞氨基-4，4-二甲基咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp168-171℃IR(液體石蠟)3560，3230，2225，2175，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.30(6H，s)，1.44(3H，s)，2.89(1H，d，J＝9Hz)，3.32(1H，d，J＝9Hz)，3.78(1H，dd，J＝6，10Hz)，4.81(1H，d，J＝10Hz)，5.79(1H，d，J＝6Hz)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.60(1H，dd，J＝2，9Hz)，8.27(1Hs)質(zhì)譜339，321，306元素分析C18H21N5O2計算值C63.70，H6.24，N20.63實測值C63.41，H6.30，N20.63(2)反式-4-(3-芐基-2-氰基亞氨基咪唑烷-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp250-253℃(分解)IR(液體石蠟)3305，2225，2175，1610，1079cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.20(3H，s)，1.46(3H，s)，3.00-4.00(5H，m)，4.60(1H，d，J＝16Hz)，4.91(1H，d，J＝16Hz)，5.35(1H，br d，J＝9Hz)，5.89(1H，d，J＝6Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.36(5H，br s)，7.49(1H，d，J＝2Hz)，7.61(1H，dd，J＝2，8Hz)質(zhì)譜401，383，368，330元素分析C23H23N5O2計算值C68.81，H5.77，N17.44實測值C68.18，H5.85，N17.08(3)反式-4-(2-氰基亞氨基噁唑烷-3-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp243-245℃(分解)IR(液體石蠟)3290，2210，2190，1625，1282cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.19(3H，s)，1.46(3H，s)，3.25-3.50(1H，m)，3.60-3.95(2H，m)，4.60-4.75(2H，m)，4.81(1H，br d，J＝10.3Hz)，6.03(1H，d，J＝5.2Hz0，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，dd，J＝1.8，8.5Hz)，7.81(1H，br s)質(zhì)譜313，312，294，274實施例434-(2-氰基亞氨基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.59g)和乙酸酐(0.94ml)的吡啶(5.9ml)的混合物，于100℃攪拌4小時，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)，殘留物溶于乙酸乙酯，5%鹽酸和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到4-(3-乙酰基-2-氰基亞氨基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.41g)。
mp200-210℃IR(液體石蠟)2220，2170，1690，1655，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.52(6H，s)，2.45(3H，s)，3.5-4.2(4H，m)，6.26(1H，s)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.63(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.85(1H，d，J＝9Hz)質(zhì)譜335，320，292，278元素分析C18H17N5O2計算值C64.47，H5.11，N20.88實測值C64.18，H5.13，N20.8權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物或其鹽的方法
其中R1和R2各為低級烷基，R3是羥基或酰氧基以及R4是氫，或者R3和R4可以連接形成一個鍵，和(i)Y是-S-、-O-、或下式基團(tuán)
其中R7是氫、?；蚴强梢跃哂泻线m取代基的低級烷基，和R5和R6各為氫或低級烷基，(ii)Y如上述定義，R5和R6連接形成低級亞烷基，或(iii)Y-R5是可以具有合適取代基的雜環(huán)基，和R6是氫或低級烷基。該方法包括(1)將下式化合物
其中R1和R2各如上述定義，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
其中R5、R6和Y各如上述定義，得到下式化合物或其鹽
其中R1，R2，R5，R6和Y各如上述定義，或者
2.將下式化合物或其鹽
其中R1、R2、R5、R6和Y各如上述定義，經(jīng)過?；磻?yīng)得到下式化合物或其鹽
其中R1、R2、R5、R6和Y各如上述定義，和R3a是酰氧基，或者
3.將下式化合物或其鹽
其中R1、R2、R4、R5和R6各如上述定義，和R3b是羥基或酰氧基，經(jīng)過R3b-H的消去反應(yīng)得到下式化合物或其鹽
其中R1、R2、R5、R6和Y各如上述定義，或者
4.將下式化合物或其鹽與式R7a-Xa化合物反應(yīng)
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各如上述定義，R7a是低級烷基和Xa是酸殘基，得到下式化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7a各如上述定義，或者，
5.將下式化合物或其鹽
其中R1和R2各如上述定義，與下式化合物反應(yīng)
其中R5a是低級烷基，得到下式化合物或其鹽
其中R1、R2和R5a各如上述定義，或者
6.將下式化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、R4、R5a和R6各如上述定義，與式R8-H化合物或其鹽反應(yīng)，其中R8是下式基團(tuán)
其中R5是氫或低級烷基，和R7如上述定義;1-吡咯烷基;嗎啉代;哌啶子基;可以具有合適取代基的1-piperadinyl;或低級烷氧基;得到下式化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、R4、R6和R8各如上述定義，或者
7.將下式化合物或其鹽與式R6a-X化合物反應(yīng)
其中R1、R2、R3、R4、R5和Y各如上述定義，R6a是低級烷基，和Xb是酸殘基，得到下式化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a和Y各如上述定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有血管擴(kuò)張活性的新的苯并吡喃衍生物及其制備方法、藥物組合物、作為藥劑治療高血壓病的用途。
文檔編號C07D311/04GK1038811SQ8910383
公開日1990年1月17日 申請日期1989年5月31日 優(yōu)先權(quán)日1988年6月2日
發(fā)明者鹽川洋一, 瀧本浩一, 竹中康平, 加藤毅 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社