專利名稱：：旋光性苯并嗪和苯并噻嗪及其立體有擇制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及旋光性苯并噁嗪和旋光性苯并噻嗪、其制備方法、用于制備旋光性吡啶并苯并噁嗪和吡啶并苯并噻嗪的用途以及含有這些吡啶并苯并噁嗪和吡啶并苯并噻嗪的藥物組合物。喹諾酮類是一組最近研制出的對各種革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均有效的抗菌劑。迄今合成的喹諾酮中幾乎沒有不對稱中心。但是，在以吡啶并苯并噁嗪環(huán)系為特征的一組特定的喹諾酮中，有些化合物的噁嗪環(huán)的3位上有唯一的一個甲基，因此這些化合物具有一個不對稱中心而且存在一對(R)-和(S)-立體異構(gòu)體。作為這組化合物一個實例的ofloxacin，直到最近人們一直使用的是其僅僅兩種立體異構(gòu)體的外消旋混合物。人們知道，許多生物活性化合物均以立體異構(gòu)體混合物形式存在。迄今為止，在藥用中這些混合物常常原樣使用。所需的生物活性通常主要取決于一種立體異構(gòu)體，所以所說混合物的效力可能減半。但是繼續(xù)采用立體異構(gòu)體混合物的主要理由是在權(quán)衡有可能提高活性的優(yōu)點和分離所說立體異構(gòu)體的花費后，認為分離立體異構(gòu)體并不合算。例如，最近人們發(fā)現(xiàn)6，7-二氫-5，8-二甲基-9-氟-1-氧-1H，5H-苯并(ij)喹嗪-2-甲酸的(S)-(-)-異構(gòu)體在體外具有有效的抗菌活性，而其(R)-(+)-異構(gòu)體的活性卻小得多(J.F.Gerster，論文摘要，化學會第25屆抗菌劑和化學療法國際科學會議，美國明尼阿波利斯，1985年，第114頁)。據(jù)報導(dǎo)，(S)-(-)-ofloxacin的活性是(R)-(+)-ofloxacin的8-128倍(I.Hayakawa，化學會抗菌劑化學療法，29，1986年，163頁)。利用已知方法，例如分步結(jié)晶適當?shù)柠}法或酶解適當酯或酰胺的辦法可以拆開外消旋混合物。為了拆開外消旋的ofloxacin，人們采用下列方法1.對中間體，例如外消旋9，10-二氟-2，3-二氫-3-羥甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸乙酯的3，5-二硝基苯甲酰酯用高效液相色譜法拆開(I.Hayakawa，化學會抗菌劑化學療法，29，1986年，163頁)并且用已知方法將所說的(S)-異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成(S)-ofloxacin。但是這種方法不適于分離較大量的旋光性異構(gòu)體。更適宜的一些方法如下2.用酶拆開外消旋的3-乙酰氧甲基-7，8-二氟-3，4-二氫-2H-(1，4)苯并嗪中間體(K.Sakano化學會農(nóng)業(yè)生物化學，51，1987年，1265頁)并且用已知方法將得到的(S)-異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成(S)-Ofloxacin。3.制備7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-(1，4)苯并噁嗪外消旋中間體的N-對甲苯磺酰基-(L)-脯氨酰胺，用結(jié)晶法和柱色譜法分離(R)-(+)-異構(gòu)體和(S)-(-)-異構(gòu)體(S.Atarashi，化學學會，化學藥物會志，55，1987年，1896頁)并且用已知方法將得到的(S)-異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成S-Ofloxacin。4.在DE-A-3639465中介紹了一種拆開外消旋奎諾酮結(jié)構(gòu)(包括ofloxacin)的方法，其中包括引入肼基，將該分子轉(zhuǎn)變成內(nèi)銨鹽形和制備含有旋光性有機酸的非對映體鹽的混合物。用結(jié)晶法分離兩種鹽，接著游離出所說酸，最后還原成旋光純形式的初始化合物。5.EP-A-0304684中披露了另一種方法，此法用于光學拆開在3位有一個不對稱碳原子的外消旋苯并噁嗪。最后制得含有(R)-(-)-2-莰酮-10-磺酸的一種旋光性鹽。將不需要的異構(gòu)體外消旋化并送入一個新的拆開循環(huán)之中。這些所說方法的缺點在于作為所需產(chǎn)物開始回收的不足原料物質(zhì)的50%。而且為了制備和連接這些對于通常分離方法可處理的旋光性衍生物需要一些附加步驟。按照EP-A-0273399中介紹，利用立體有擇還原相應(yīng)的3，4-二氫苯并噁嗪的方法制備苯并噁嗪類物質(zhì)。需要十分昂貴的還原劑。另一個缺點是需要額外步驟導(dǎo)入和除去保護基團。在第4777253號美國專利中，介紹了一種利用帶有N-1-(羥甲基)乙基不對稱取代基的4-氧代喹啉-3-甲酸酯的一個對映體制備旋光性ofloxacin用方法。用氫氧化鉀加熱法閉環(huán)后，得到的吡啶并苯并噁嗪在C2上有一個手性甲基。本發(fā)明找到一種在低成本下制備一組重要的具有Ⅲ式結(jié)構(gòu)的旋光性7-氟-8-X-3，4-二氫-2H-(1，4)苯并嗪和一苯并噻嗪類用的先進手性保持方法。其中R1、R2、R3和R4中一個為-CH2OH或-CH2Z(Z是H、氟或經(jīng)保護的羥基)，其余為氫;Y是氧或硫而X是氟、氯、甲基或氫。適于本發(fā)明反應(yīng)的羥基保護基團，例如是三苯甲基、芐基、甲氧甲基、1-乙氧乙基和四氫吡喃基。本發(fā)明方法的特征在于使用某些被羥丙氧基或羥異丙氧基取代的氟代硝基苯作原料化合物，尤其是Ⅰ和Ⅱ式的4-氟-3-Ⅹ′-2-(羥基(3C)烷氧基)硝基苯類作原料物質(zhì)其中Ⅹ1是氟或氯而且Z定義如上。術(shù)語“羥基(3C)烷氧基”是指2-羥丙氧基或1-羥異丙氧基。應(yīng)當注意式Ⅰ和Ⅱ中的星號是指不對稱中心。因此，這兩種化合物均存在對映體異構(gòu)體(R)和(S)。為了制得與Ⅲ式類似的苯并噻嗪類，人們以含有2-羥丙硫基或1-羥丙硫基取代基的Ⅰ和Ⅱ式的相應(yīng)硫代類似物為原料。按照本發(fā)明的多步法，首先用傳統(tǒng)方法將化合物Ⅰ和Ⅱ的硝基還原為氨基，然后(最好事先)例如用離去基團取代的方法活化游離的羥基，所說的離去基團例如是適于閉環(huán)的甲基磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、溴或含有式為(苯基)3P+-O-的基團。在-10℃至室溫下例如可以與甲基磺酰氯進行此反應(yīng)。僅需要幾分鐘。適宜的氨基還原劑是阮內(nèi)鎳存在下的氫、乙醇中的二氯化錫或金屬錫和氯化氫。在含硫化合物基團的化合物不存在時，還可以使用鈀或鉑催化劑存在下的氫化法。乙醇和甲苯是適宜的溶劑。氫氣可以用甲酸銨代替。還原反應(yīng)在室溫下進行并且在15分鐘-5小時之內(nèi)終止。隨后使得到的帶有已活化羥基的產(chǎn)物苯胺在相轉(zhuǎn)移催化劑(例如+N(C4H9)-4HSO4)存在下用堿(例如叔丁醇鉀或堿金屬氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鉀，更優(yōu)選含碳酸鉀的氫氧化鉀)處理，產(chǎn)生閉環(huán)，生成所需的式Ⅲ苯并噁嗪其中X、Y和R1-R4定義同上。作為堿使用氫氧化鉀，尤其是其與碳酸鉀的混合物極為有利，因為制得的苯并噁嗪產(chǎn)率高、含付產(chǎn)物很少。據(jù)發(fā)現(xiàn)所說閉環(huán)反應(yīng)的適用溶劑是一組非極性有機溶劑，例如二氯甲烷。優(yōu)選甲苯。當在-10℃-室溫下進行此反應(yīng)時，需要0.5-5小時。采用單釜法(one-pot-process)時，最好使用甲苯作溶劑可以進行上面提到的羥基(3C)烷氧基苯胺的羥基活化反應(yīng)和隨后的閉環(huán)反應(yīng)。采用相同的反應(yīng)順序但是卻用前面所說的相應(yīng)的硫代類似物作原料制得相應(yīng)的苯并噻嗪。Ⅹ是氫或甲基的化合物Ⅲ是一些新物質(zhì);它們可用Ⅹ為氟的相應(yīng)化合物來制備。所用方法為本領(lǐng)域已知的方法，例如在室溫至各自回流溫度下于二甲基甲酰胺中用氫化鈉還原，在同樣反應(yīng)條件下于適當溶劑中(例如在乙醚或四氫呋喃中)用二甲基銅鋰之類金屬有機化合物進行甲基化反應(yīng)。從帶丙氧基取代基的初始化合物Ⅰ出發(fā)產(chǎn)出3-CH2Z-苯并噁嗪，而帶異丙氧基取代其的化合物Ⅱ產(chǎn)出2-CH2Z-苯并噁嗪。這種3-CH2Z-苯并噁嗪和相應(yīng)的2-CH2Z-苯并噁嗪被稱作是互為部位異構(gòu)體(regioisomer)。用在前一步驟中得到的Ⅰ和Ⅱ的混合物作原料經(jīng)同一反應(yīng)可以同時形成此二物質(zhì)。所說的化合物Ⅰ和Ⅱ均包含用星號標出的一個不對稱中心?？梢杂猛庀旌衔飦碇苽浔讲f嗪Ⅲ，但是優(yōu)選立體化學純的初始化合物Ⅰ或Ⅱ。在這種場合下由于在基本上沒有或者甚至于沒有外消旋作用條件下進行此反應(yīng)，所以得到的是立體化學純的或基本上立體化學純的苯并噁嗪Ⅲ。因此，本發(fā)明反應(yīng)提供了一種合成具有所需立體化學構(gòu)型的CH2OH-或CH2Z-取代的苯并噁嗪Ⅲ(及相應(yīng)的苯并噻嗪)類用方法。為了制備上面提到的初始化合物Ⅰ和Ⅱ(必要時以旋光純形式的)，本發(fā)明提供出幾種或多或少保留手性的反應(yīng)，這些反應(yīng)以市場上購得的而且必要時以旋光性的化合物為原料。表Ⅰ列出了方法a-j的反應(yīng)物一覽表。對于下面列舉的化合物Ⅰ和Ⅱ，Z是氫，但是對于Z為氟或被護羥基的那些化合物此方法也有效a.在堿性條件下使2，4-二氟-3-鹵硝基苯與(R)-1，2-丙二醇反應(yīng)，同時生成(R)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙氧基)硝基苯(Ⅰ)及其部位異構(gòu)體(R)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙氧基)硝基苯(Ⅱ)，其中鹵是氟或氯而且兩種部位異構(gòu)體之摩爾比大約從60/40至大約70/30。從相應(yīng)的(S)-1，2-丙二醇出發(fā)，同時生成有相同摩爾比的兩種相應(yīng)的(S)-產(chǎn)物。采用(R)-或(S)-2-羥基丙硫醇時，生成相應(yīng)的(R)-和(S)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙硫基)硝基苯，但是不含其部位異構(gòu)體。利用1-4個碳原子的鏈烷醇之鋰、鈉或鉀鹽，1-4個碳原子的烷基鋰化合物(如丁基鋰)、堿金屬氫化物(如氫化鈉)或叔胺(如三乙胺建立適宜的堿性條件。適用的溶劑是四氫呋喃或甲苯。最好在室溫至回流溫度間溫度下進行此反應(yīng)。應(yīng)當注意的是，在此制備期間化合物的手性得以保留，所以在這種情況下使用旋光純的初始化合物，得到立體化學純產(chǎn)物。b.在堿存在下使3-氟-2-鹵-6-硝基苯酚與(R)-或(S)-2-甲基環(huán)氧乙烷反應(yīng)，同時生成(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙氧基)硝基苯(Ⅰ)及其部位異構(gòu)體(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯(Ⅱ)，其中鹵為氟或氯，而且兩種部位異構(gòu)體之摩爾比從約60/40至約70/30。正如各分別用手性記號(R)和(S)所標明的那樣，此反應(yīng)在保留手性的條件下進行。使用3-氟-2-鹵-2-硝基硫代苯酚與所說的(R)-或(S)-環(huán)氧乙烷反應(yīng)時，形成(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙硫基)硝基苯而沒有其部位異構(gòu)體。幾種堿，例如乙基二異丙基胺等是適用的，但是優(yōu)選無機堿，因為使用無機堿時外消旋作用較小。適用的無機堿是鋰、鈉或鉀的氫氧化物。此反應(yīng)應(yīng)當在充足的極性溶劑(如乙醇)中進行，但是四氫呋喃也是適用的溶劑。反應(yīng)溫度優(yōu)選在室溫和150℃之間，更優(yōu)選在溶劑的沸點下。所說的硫類似物在室溫就已經(jīng)反應(yīng)。c.在無機或有機堿存在下，使3-氟-2-鹵-6-硝基苯酚與(R)-或(S)-1-L-2-丙醇(其中L表示易于離去的原子或原子團，例如溴、碘或甲苯磺酸鹽而且鹵定義如上)反應(yīng)，同時生成(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙氧基)硝基苯(Ⅰ)及其中位異構(gòu)體(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯(Ⅱ)，其摩爾比為約60/40至約70/30。正如用分別用手性標化(R)和(S)所表明的那樣，此反應(yīng)在手性轉(zhuǎn)化條件下進行。將3-氟-2-鹵-6-硝基硫代苯酚同(R)-或(S)-1-L-2-丙醇反應(yīng)時，生成(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙硫基)硝基苯而無其部位異構(gòu)體。適用的無機堿例如是碳酸鉀，而其它的鉀、鈉或鋰的堿類，例如氫氧化物也可以使用。此反應(yīng)在極性溶劑(如二甲基甲酰胺)中進行。同時使用有機堿(如乙基二異丙基胺或三乙胺)及四氫呋喃或二噁烷之類溶劑時，也得到良好的結(jié)果。反應(yīng)溫度處于室溫和回流溫度之間，最好低于100℃。d.在活化劑(如三苯膦)存在下，于室溫下使3-氟-2-鹵-6-硝基苯酚和(R)-或(S)-1，2-丙二醇混合物與偶氮二甲酸二烷基酯(如偶氮二甲酸二乙酯)反應(yīng)(所謂的Mistsunobu反應(yīng))，同時分別生成(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙氧基)硝基苯(Ⅰ)以及它們的部位異構(gòu)體(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯(Ⅱ)。使用3-氟-2-鹵-6-硝基硫代苯酚和(R)-或(S)-1，2-丙二醇時，同時分別形成相應(yīng)的(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙硫基)硝基苯以及它們的部位異構(gòu)體(S)-或(R)-4-氟-3-鹵-2-(1-羥異丙硫基)硝基苯。幾種極性的溶劑可以使用，但是四氫呋喃是優(yōu)選的。應(yīng)當注意的是，在此制備期間化合物的手性得以保留，所以在這種情況下使用旋光純初始化合物時得到的是立體化學純的產(chǎn)物。所述的反應(yīng)均生成立體化學純形式下的部位異構(gòu)體混合物，但須旋光純度等級在表Ⅰ所規(guī)定的反應(yīng)物2范圍內(nèi)變化。但是可以將中間體部位異構(gòu)體的分離操作推遲。然后在隨后的苯并噁嗪合成時使用此混合物，生成能夠用通常物理方法，例如柱色譜法容易分離的3-甲基苯并噁嗪和相應(yīng)的2-甲基苯并噁嗪的混合物。但是，式Ⅰ或Ⅱ的4-氟-3-鹵-2-(羥基(3C)烷氧基)硝基苯之下列制備法(e-j)是優(yōu)選方法，因為在這些方法中根本不生成部位異構(gòu)體，這對于方法的經(jīng)濟性作出了顯著貢獻。e.在三苯膦之類活化劑存在下，使3-氟-2-鹵-6-硝基苯酚和(R)-或(S)-2-OR”-丙醇(式中R”是前面列舉的羥基保護基的混合物，在室溫下與偶氮二甲酸二乙酯之類的偶氮二甲酸二烷基酯反應(yīng)(Mitsunobu反應(yīng))，在溫和的酸性條件下用例如酸性離子交換樹脂〔如Dowex50w-x8-400H+(RTM)〕除去保護基后分別生成(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙氧基)硝基苯(Ⅰ)而無其部位異構(gòu)體。在較強酸性環(huán)境下所說的部位異構(gòu)體確實存在。使用3-氟-2-鹵-6-硝基硫代苯酚和(R)-或(S)-2-OR”-丙醇反應(yīng)時，分別生成(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙硫基)硝基苯而無其部位異構(gòu)體?？梢允褂脦追N極性足夠的溶劑，但是優(yōu)選四氫呋喃。應(yīng)當注意的是，在此制備期間化合物手性得以保留，所以在這種情況下使用旋光純初始化合物時可得到立體化學純產(chǎn)物。f.為了制得方法e.中產(chǎn)物的部位異構(gòu)體，在三苯膦之類活化劑存在下，使3-氟-2-鹵-6-硝基苯酚和(R)-或(S)-1-(OR”)-2-丙醇(式中R”是以前列舉的羥基保護基)的混合物與偶氮二甲酸二乙酯等偶氮二甲酸二烷基酯在室溫下反應(yīng)，在已知的適當條件下除去所說的保護基后分別生成(S)-或(R)-4-氟-3-鹵-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯(Ⅰ)而無其部位異構(gòu)體。使3-氟-2-鹵-6-硝基硫代苯酚和(R)-或(S)-1-(OR”)-2-丙醇反應(yīng)時，分別生成(S)-或(R)-4-氟-3-鹵-2-(1-羥異丙硫基)硝基苯，也無部位異構(gòu)體。幾種極性溶劑可以使用，但是優(yōu)選四氫呋喃。應(yīng)當注意的是在此制備期間，化合物的手性得以保留，所以在此情況下使用旋光純初始化合物時，得到立體化學純產(chǎn)物。g.在無機或有機堿存在下，使3-氟-2-鹵-6-硝基苯酚與(R)-或(S)-1-L-2-OR”-丙烷反應(yīng)(L和鹵素如方法C。中所定義的，而且R”如前面列舉的為苯酚環(huán)境下應(yīng)當是穩(wěn)定的羥基保護基)在已知的適當條件下除去所說的保護基后分別生成(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙氧基)硝基苯(Ⅰ)而無其部位異構(gòu)體。使3-氟-2-鹵-6-硝基硫代苯酚和(R)-或(S)-1-L-2-OR”-丙烷反應(yīng)時，分別生成(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙硫基)硝基苯，也不生成部位異構(gòu)體。優(yōu)選的堿是乙基二異丙基胺(在二甲基甲酰胺中，最好于80-100℃下使用)，但是也可以使用其它的叔胺和鈉、鉀和鋰的無機堿?？梢允褂脦追N極性溶劑，但是優(yōu)選二甲基甲酰胺。n.為了獲得方法g.中產(chǎn)物的部位異構(gòu)體，在無機或有機堿存在下使3-氟-2-鹵-6-硝基苯酚與(R)-或(S)-2-L-1-OR”-丙烷反應(yīng)，這里的L和鹵如方法c.中定義的而且R”是前面列舉的羥基保護基，在適當?shù)囊阎獥l件下除去所說的保護基后分別生成(S)-或(R)-4-氟-3-鹵-2-((1-羥異丙氧基)硝基苯(Ⅱ)而無其部位異構(gòu)體。使3-氟-2-鹵-6-硝基硫代苯酚和(R)-或(S)-2-L-1-OR”-丙烷反應(yīng)時，分別生成(S)-或(R)-4-氟-3-鹵-2-(1-羥異丙硫基)硝基苯，也不生成部位異構(gòu)體。優(yōu)選反應(yīng)條件堿和溶劑和方法g.中所提到的相同。i.然而最優(yōu)選的方法，如方法a.中提到的那樣從2，4-二氟-3-鹵-硝基苯出發(fā)，在室溫和回流溫度間的某一溫度下使之與(R)-或(S)-2-OR”-丙醇在堿性條件下反應(yīng)，這里的R”是前面列舉的羥基保護基而且鹵是氟或氯，在適當?shù)囊阎獥l件下除去所說的保護基后，分別生成(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙氧基)硝基苯(Ⅰ)而無其部位異構(gòu)體。采用(R)-或(S)-2-OR”-丙硫醇時，制得(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(2-羥丙硫基)硝基苯。正如方法a.中列舉的那樣，用價廉的無機堿(例如氫氧化鉀或碳酸鉀)建立適用的堿性條件，而且用碳酸鉀和氫氧化鉀的混合物時獲得了優(yōu)良結(jié)果，產(chǎn)率高于90%。相轉(zhuǎn)移催化劑，例如+N(C4H9)-4HSO4可能是有益的。適用的溶劑是四氫呋喃，優(yōu)選甲苯，但是其它溶劑也可以使用。例如利用被護化合物的甲醇溶液與強酸型離子交換樹脂〔如Dowex50W-X8-400H+(RTM)〕接觸法即可除去所說的羥基保護基。應(yīng)當注意的是在此制備期間化合物的手性得以保持，所以本法最便于由旋光純的丙醇衍生物出發(fā)制備立體化學純的產(chǎn)物。j.按照與方法i.類似的方式，分別使用(R)-或(S)-1-OR”-2-丙醇專門制得方法i.中化合物的部位異構(gòu)體，即(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯(Ⅱ)。使用相應(yīng)的硫醇(與方法i類似)時，得到(R)-或(S)-4-氟-3-鹵-2-(1-羥異丙硫基)硝基苯。應(yīng)當注意，按照i和j方法和使用2，4-二氟-3-鹵-硝基苯作原料時，取代4-氟的情況如果有的話也很少發(fā)生。這種選擇性又進一步降低了本法的成本。a.-j.中介紹的方法也適于分別使用表Ⅰ中用為反應(yīng)物2提到的化合物作為初始化合物來制備相應(yīng)的旋光性3-Z-取代的丙氧基和3-Z-取代的異丙氧基化合物，其中Z是氟或被保護的羥基(及其硫代類似物);所說的反應(yīng)物2中Z為氟或被保護的羥基，R”是羥基保護基，L是上面列舉的離去基團。如果此反應(yīng)生成部位異構(gòu)體混合物，則其比例取決于Z的負電性，這一點在方法b.中使用環(huán)氧乙烷時特別明顯。采用各種初始化合物制備時，關(guān)于手性保留情況和部位異構(gòu)體的存在情況匯集于表Ⅰ之中。就得到的Z-取代的化合物而言，采用上述本發(fā)明方法制得旋光性2-CH2Z-和3-CH2Z-苯并噁嗪和相應(yīng)的苯并噻嗪。通式為Ⅲ的(R)-和(S)-7-氟-8-X-3，4-二氫-2H-(1，4)苯并噁嗪和-苯并噻嗪，以及相應(yīng)的苯并噻嗪化合物，都是新化合物。在Ⅲ中R1-R4取代基中一個是CH2OH或CH2Z，其余為氫，而Z是氫、氟或被保護的羥基，X是氟、氯、甲基或氫，條件是在苯并噁嗪中，R3和R4都是氫，X是甲基或氫。按本發(fā)明制備的旋光性取代的苯并噁嗪和苯并噻嗪是有用的化合物。這組化合物中的代表性化合物是按已知方法制備吡啶并苯并嗪和吡啶并苯并噻嗪的初始化合物，(S)-ofloxacin(式Ⅳ)等喹諾酮類是吡啶并苯并噁嗪和吡啶并苯并噻嗪類物質(zhì)中的重要抗菌劑由于適宜于生產(chǎn)吡啶并苯并噁嗪和吡啶并苯并噻嗪的現(xiàn)有技術(shù)常常采用外消旋的初始化合物，所以當需要旋光性最終產(chǎn)物時拆開步驟就是不可避免的。本發(fā)明提供了一種無需昂貴的拆開步驟的方法，因為本發(fā)明方法提供了一些價格相當?shù)土某跏蓟衔铮@些化合物本身已經(jīng)是旋光純的或至少基本上純的而且在隨后的已知方法步驟中由于手性得以保持而依然保持著這種純態(tài)按最佳的具體實施方案制得的產(chǎn)物中，所能檢測出的其它立體異構(gòu)體不超過2%。因此。按照本發(fā)明的另一內(nèi)容是由本發(fā)明得到的而且具有為獲得專門需要的旋光性最終產(chǎn)物所必須的立體化學構(gòu)形的苯并噁嗪和苯并噻嗪出發(fā)，借助于本身已知的方法制備旋光性吡啶并苯并嗪和吡啶并苯并噻嗪。這些產(chǎn)物屬于一組(R)-和(S)-10-A-9-氟-2，3-二氫-2(或3)-CHZ-7-氧代-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)-苯并噁嗪-6-甲酸及相應(yīng)的噻類似物，這組物質(zhì)用式Ⅴ表示式中R1、R2、R3和R4中一個是CH2Z或CH2OH而且其余的是氫，A是X或NQ1Q2，X、Y和Z定義如上，而且Q1和Q2可以相同或不同且各自為氫或1-6個碳原子烷基;條件是Q1和Q2不同時為氫或者Q1和Q2共同形成一個3-7個碳原子的雜環(huán)，這種環(huán)包含一或兩個環(huán)氮原子和/或環(huán)氧原子而且可以被一個1-4個碳原子的烷基取代。適當?shù)碾s環(huán)是哌嗪、1-甲基派嗪、吡咯烷、2-或3-甲基吡咯烷和咪唑。在式Ⅴ化合物中，A和R1-R4定義如上而且吡啶并苯并嗪中R3和R4均為氫以及A為甲基或氫的化合物是新化合物。由本發(fā)明得到的式Ⅲ之苯并噁嗪和苯并噻嗪出發(fā)，制備這些化合物用本領(lǐng)域中已知的適宜方法包括a.使所說的苯并噁嗪或苯并噻嗪與乙氧亞甲基丙二酸二(1-6C)烷基酯(優(yōu)送二乙酯)反應(yīng)。b.然后在酸存在下閉環(huán)，c.使得到的乙酯Ⅵ水解生成相應(yīng)的甲酸式中R1、R2、R3、R4、X和Y定義如上;d.用胺(NHQ1Q2，其中Q1和Q2定義如上)任意取代所制得甲酸中10-氟原子。如果要取代的是10-氯-吡啶并苯并噻嗪，則應(yīng)當首先將所說的硫氧化為亞砜或砜，待取代反應(yīng)后再將其還原。表Ⅱ示出的化合物，是按本發(fā)明制備的新化合物吡啶并苯并噻嗪，這些化合物顯示出顯著抗菌活性，因與ofloxacin的抗菌活性相等或稍小。這些化合物具有另一種優(yōu)點，即它們不能通過血腦屏障。表II細菌(S)-ofloxacinMICMBCGBR23790MICMBC1(金黃色葡萄球菌)2(大腸桿菌)3(糞鏈球菌)4(銅綠假芽胞桿菌)0.040.040.160.320.040.040.040.041.251.251.251.250.631.250.630.630.080.080.160.320.080.080.080.081.252.51.252.51.252.51.252.5</table></tables>GBR23790是(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸，即S-ofloxacin，但是環(huán)氧原子被環(huán)硫原子取代。MIC最低抑制濃度(mg/L)MBC最低細菌濃度(mg/L)每次試驗均做雙份。外消旋形的GBR23790是已知化合物，出自EP0165375(表Ⅰ中化合物(P))。對于上表Ⅱ中的細菌1、2和4來說，其MIC值分別為0.78、0.78和50。顯然，此外消旋形物質(zhì)的效力要小得多。本發(fā)明的進一步內(nèi)容是直接使用抗菌有效量的、本發(fā)明制得的可以用于治療的典型的式Ⅴ之吡啶并苯并嗪或相應(yīng)的吡啶并苯并噻嗪，尤其是旋光性(S)-ofloxacin及其藥物適用鹽，來予制備藥物組合物。這些化合物可以單獨給藥，但是一般情況下以混合物形式給藥，即以與針對預(yù)定的給藥途徑和慣常藥實踐選出的藥物適用的稀釋劑或載體制成的混合物形式給藥。例如，這些化合物的口服劑形，既可以是含有淀粉或乳糖之類賦形劑的片劑，也可以是只有這些化合物或合與賦形劑之混合物的膠囊，也可以是包含加香劑和著色劑的酏劑或懸浮液。這些化合物可以包含在適于非腸道、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下給藥用的組合物之中。對于非腸道給藥來說，最好以可以含有其它溶質(zhì)的無菌水溶液形式使用這些化合物，例如含有足夠的鹽和葡萄糖使所說的溶液制成等滲液。下列實施例旨在詳細說明本發(fā)明，不應(yīng)當將其視為對本發(fā)明的限制。通用的說明核磁共振譜(NMR)通常用一臺BruckerAM360MHZ分光光度計測量，有時使用另一臺BruckerAM600MHZ型分光光度計測量。用NMR測定旋光純度時，最好在253°K下加入(R)-2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇。使用(R)-乳酸異丁酯、(S)-乳酸乙酯和(R)-2，3-異亞丙基二氧-1-丙醇(R-solketal)作原料，利用公知方法制備旋光性(3C)-原料化合物。而且直接使用(R)-和(S)-1，2-環(huán)氧丙烷和(R)-2，3-異亞丙基二氧-1-丙醇。這些化合物均可從市場上買到。通常在干燥的N氣流中進行這些反應(yīng)。關(guān)于命名上的問題，使用的”取代的異丙氧基”與“取代的1-甲基乙氧基”同義。例如，對于3，4-二氟-2-(2-羥基-1-甲基乙氧基)硝基苯來說，使用名稱3，4-二氟-2-(1-羥基異丙氧基)硝基苯。實施例1(R)-3，4-二氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯和(R)-3，4-二氟-2-(1-羥基異丙氧基)硝基苯將11.4克(R)-1，2-丙二醇的50ml四氫呋喃溶液加入1.8克氫化鈉在75ml四氫呋喃內(nèi)的懸浮液中，同時在0℃下攪拌。形成一種油狀鈉鹽沉淀。攪拌20分鐘后冷卻反應(yīng)混合物到-40℃，并且加入13.28克2，3，4-三氟硝基苯的(75ml)四氫呋喃溶液。-40℃下反應(yīng)1小時和0℃下反應(yīng)1小時后，將反應(yīng)混合物蒸干，殘渣溶于乙醚中并且用水洗滌此溶液。醚層用無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液乙醚-己烷1∶1混合物)。10.3克油狀產(chǎn)物經(jīng)證明是標題化合物的3∶2混合物，產(chǎn)率59%。此混合物的(α)22D＝+28.8(C＝2，CHcl3)，并且直接用在實施例2之中。1HNMR(CDcl3，ppm)主化合物δ＝1.26(d，3H)，2.66(br.s，1H)，4.11和4.39(2×m，2H)，4.23(m，1H)，7.02(m，1H)，7.74(m，1H)。次化合物δ＝1.40(d，3H)，2.66(br.s，1H)，3.80(m，2H)，4.71(m，1H)，7.02(m，1H)，7.72(m，1H)。實施例2(R)-3，4-二氟-2-(2-甲磺酰氧丙氧基)硝基苯和(R)-3，4-二氟-2-(1-甲磺酰氧異丙氧基)硝基苯向溶解在250ml無水己醚中的實施例1所述的14.67克混合物內(nèi)，加入12.0ml三乙胺。攪拌下向此混合物中滴加7.44克甲磺酰氯的75ml無水乙醚溶液，同時將溫度保持在15和20℃之間。攪拌0.5小時后轉(zhuǎn)化完全(用硅膠薄層色譜法證明，己烷-乙醚的2∶3混合液作展開劑)，加入水，分出的有機相用水洗滌五次，并且用無水硫酸鈉干燥。有機溶液經(jīng)過濾后減壓蒸發(fā)，得到標題化合物的3∶2混合物19.3克，產(chǎn)率為98.5%。在實施例3中直接使用這種甲磺酸酯的混合物。實施例3(R)-3，4-二氟-2-(2-甲磺酰氧丙氧基)苯胺和(R)-3，4-二氟-2-(1-甲磺酰氧異丙氧基)苯胺將18.7克按照實施例2制備的混合物溶解在60ml無水乙醇中，加入3克10%披鈀木炭，在攪拌下于20-25℃用氫飽和此混合物。吸收了所需量H2之后，用Hyflo(RTM)過濾此反應(yīng)混合物，濃縮濾液。將殘余物溶解在乙醚中，此醚溶液用水洗滌、無水硫酸鈉干燥、過濾和減壓蒸發(fā)，產(chǎn)出16.3克標題化合物的3∶2混合物(96%)。在實施例4中直接使用這種混合物。實施例4(S)-(-)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-(1，4)苯并嗪將16.02克按實施例3制備的混合物溶解在500ml無水四氫呋喃中，攪拌下逐漸加入14.2克叔丁醇鉀。在20-25℃下保溫并攪拌此反應(yīng)混合物30分鐘。然后將混合物蒸干，并把殘余物溶解在水和乙醚的1∶1混合物中。分出有機層，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)。此油狀殘余物含有兩種產(chǎn)物，用硅膠柱色譜法(洗脫液乙醚-乙烷的1∶1混合物)加以分離。合并含主產(chǎn)物的洗出液，蒸發(fā)得到3.5克(S)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-(1，4)苯并噁嗪，產(chǎn)率33%，(α)22D＝-6.3°(C＝2.1，CHcl3)。此產(chǎn)物中夾雜有小于2%的(R)-異構(gòu)體。1HNMR(CDcl3，ppm)δ＝1.19(d，3H)，3.50(m，1H)，3.79和4.28(2×dd，1H)，6.25(m，1H)，6.54(m，1H)。實施例5(R)-(+)-7，8-二氟-3，4-二氫-2-甲基-2H-(1，4)苯并噁嗪含有實施例4付產(chǎn)物的洗出液合并后蒸干，得到2.6克(R)-7，8-二氟-3，4-二氫-2-甲基-2H-(1，4)苯并噁嗪，產(chǎn)率25%，(α)22D＝+37。7°(C＝2.33，CHcl)。旋光純度高于99.0%，NMR分析證明了這一點。NMR譜與前面用(R)-1，2-環(huán)氧丙烷和乙基二異丙基胺在140℃轉(zhuǎn)化2，3-二氟-6-硝基苯酚而制得的(R)-7，8-二氟-3，4-二氫-2-甲基-2H-(1，4)苯并嗪的相同。按常法處理后，得到(R)-3，4-二氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯和(R)-3，4-二氟-2-(1-羥基異丙氧基)硝基苯的3∶2混合物。此混合物直接按實施例2、3和4所述進行甲磺酰化、還原、環(huán)化和分離。1HNMR(CDcl3，ppm)δ＝1.42(d，·3H)，3.10和3.36(2×dd，2H)，3.26(br.s，1H)，4.28(m，1H)，6.28(m，1H)，6.54(m，1H)。實施例6(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并嗪-6-甲酸乙酯把直接按實施例4所生產(chǎn)的2.66克(S)-(-)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-(1，4)苯并噁嗪和3.11克乙氧亞甲基丙二酸二乙酯組成的混合物，在氮氣氛下攪拌和140-145℃下加熱2小時。冷卻后加入20克多磷酸乙酯，混合物再于140-145℃加熱1小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用氯仿萃取三次。用5%碳酸鈉溶液和水洗滌收集的有機層。有機溶液用無水硫酸鈉干燥、過濾后蒸干。向殘余物中加入乙醚，過濾結(jié)晶物質(zhì)、洗滌和干燥后得到3.1克標題產(chǎn)物(70%)，M.P.254-255℃，(α)22D＝-64.8°(C＝0.25，乙酸)。1HNMR(CF3COOD，ppm)δ＝1.19(tr，3H)，1.44(d，3H)，4.38(m，4H)，4.84(m，1H)，7.75(dd，1H)，8.97(s，1H)。實施例7(S)-(-)-9，10-二氟-2.3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸將3.2克(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸乙酯、32ml乙酸和8ml濃鹽酸的混合物，在回流溫度下加熱3小時。冷卻到5℃后，過濾收集沉淀的結(jié)晶，按順序用水、乙醇和乙醚洗滌。干燥后得到2.64克標題化合物，產(chǎn)率91%，M.P.＞300℃，(α)22D＝-64.9°(C＝1.0，DMSO)。1HNMR(CF3COOD，ppm)，δ＝1.46(d，3H)，4.38(ABq，2H)，4.85(m，1H)，7.75(dd，1H)，9.04(s，1H)。實施例8(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸將7mlBF醚合物在室溫和攪拌下滴加到1.41克(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸在150ml乙醚中的懸浮液內(nèi)。攪拌此反應(yīng)混合物5小時，然后抽濾收集沉淀，用乙醚洗滌和減壓下干燥。將得到的螯合物溶解在15ml無水二甲基亞砜中，向溶液中加入1.42ml三乙胺和0.8克N-甲基哌嗪。室溫下攪拌此混合物18小時，然后減壓濃縮至干。殘渣用乙醚處理，并將其溶解在40ml甲醇和1.42ml三乙胺中，在回流溫度下加熱此溶液24小時。冷卻后濃縮反應(yīng)混合物至干，殘留物溶解在50ml10%鹽酸中，溶液用氯仿萃取三次。分出水層，用4NNaOH調(diào)節(jié)PH＝11，然后用1NHcl調(diào)節(jié)PH＝7.3。用氯仿萃取此溶液三次，每次200ml氯仿。萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干。用乙醇-乙醚重結(jié)晶得到的粉末，得出1.0克標題產(chǎn)物，產(chǎn)率55%，MP.240-245℃(分解)，(α)22D＝-77.8°(C＝0.2，0.05NNaOH)。實施例9(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-派嗪基)-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸將1.2克N-甲基哌嗪加到溶解在6ml吡啶中的1.15克(S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸之內(nèi)。然后在120℃下加熱此混合物10小時，同時攪拌。冷卻后按實施例8所述方法進行處理。在本試驗中，向蒸發(fā)氯仿萃取液得到的殘留物中加入乙醚，過濾出此時生成的結(jié)晶物質(zhì)，洗滌干燥后得到1.3克粗品。經(jīng)用異丙醇重結(jié)晶后得到1.1克標題產(chǎn)物，產(chǎn)率74.3%，(α)22D＝-78.1(C＝0.2，0.05NNaOH)，M.P225-226℃。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.62(d，3H)，2.38(s，3H)，2.58(br.s，4H)，3.41(m，4H)，4.44(ABq，2H)，4.59(m，1H)，7.67(d，1H)，8.65(s，1H)。實施例10(R)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-2-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸乙酯使實施例5中直接產(chǎn)出的1.00克(R)-(+)-7，8-二氟-3，4-二氫-2-甲基-2H-(1，4)苯并噁嗪的混合物，與1.16克乙氧亞甲基丙二酸二乙酯在實施例6所述的條件下反應(yīng)，并且按實施例6中記載的方式處理。離析出1.3克標題化合物，產(chǎn)率78%，MP.254-255℃，(α)22D＝-88.4°(C＝0.16，CHcl3)。1HNMR(CF3COOD，ppm)，δ＝1.16(tr，3H)，1.39(d，3H)，4.20和4.58(2×dd，2H)，4.33(q，2H)，4.42(m，1H)，7.69(dd，1H)，8.84(s，1H)。實施例11(R)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-2-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸按照實施例7所述方式，用28ml乙酸和7ml鹽酸處理2.8克(R)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-2-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸乙酯，按慣常方法處理后得到2.2克標題產(chǎn)物，產(chǎn)率87%，MP.278-280℃，(α)22D＝-56.4°(C＝0.2，CHcl3)。1HNMR(CF3COOD，ppm)，δ＝1.46(d，3H)，4.28和4.67(dd，d，2H)，4.49(m，1H)，7.76(m，1H)，8.79(s，1H)。實施例12(R)-(-)-9-氟-2，3-二氫-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸將2.0克(R)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-2-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸和2.1克N-甲基哌嗪在10.4ml吡啶中的混合物，于回流溫度下加熱6小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸干，然后向殘留物中加水，過濾這樣得到的結(jié)晶產(chǎn)物，用水和乙醇洗滌。將粗產(chǎn)物溶解在稀氫氧化鈉中，并且加入1N鹽酸使PH＝7.3，借以誘導(dǎo)結(jié)晶作用，用這種方法進行進一步提純。結(jié)昌濾出后，洗滌和干燥，產(chǎn)出2.2克標題化合物，產(chǎn)率85%，MP.295℃(分解)，(α)22D＝-46.9°(C＝0.29，0.05NNaOH)。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.63(d，3H)，2.49(S，2H)，2.72.(br.s，4H)，3.49(br.s，4H)，4.06和4.33(2×dd，2H)，4.48(m，1H)，7.72(d，1H)，8.58(s，1H)。實施例13(S)-3，4-二氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯和(S)-3，4-二氟-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯將7.6克(S)-1，2-丙二醇溶解在25ml四氫呋喃中，將其加入到懸浮在50ml四氫呋喃中的1.2克氫化鈉中。金屬化后加入8.85克2，3，4-三氟硝基苯的(25ml)四氫呋喃溶液。反應(yīng)和處理條件與實施例1中所述的類似。經(jīng)柱色譜法提純后得到8克油狀產(chǎn)物，它是由標題異構(gòu)體的3∶2混合物組成。此混合物的(α)22D＝-29.3°(C＝2.09，CHcl3)。經(jīng)NMR證明，兩種異構(gòu)體均是旋光純的。1HNMR(CDcl3，ppm)主化合物δ＝1.26(d，3H)，4.12和4.38(2×m，2H)，4.22(m，1H)，7.02(m，1H)，7.72(m，1H)。次化合物δ＝1.40(d，3H)，3.77(m，2H)，4.70(m，1H)，7.02(m，1H)，7.68(m，1H)。此外，還離析出1.3克含微量雜質(zhì)的(S)-1，2-雙(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙烷。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.53(d，3H)，4.38和4.61(2×m，2H)，4.99(m，1H)，7.01(m，1H)，7.67(m，1H)。實施例14(S)-3，4-二氟-2-(2-甲磺酰氧丙氧基)硝基苯和(S)-3，4-二氟-2-(1-甲磺酰氧異丙氧基)硝基苯將11.1克實施例13中所述的混合物和9.2ml三乙胺在200ml乙醚中的溶液，按照實施例2所述的方式用經(jīng)50ml乙醚稀釋的5.7克甲磺酰氯處理。按常法處理后，離析14.3克標題化合物的3∶2混合物，產(chǎn)率100%，混合物的(α)22D＝+27.1°(C＝1.64，CHcl3)并且直接用于實施例15之中。1HNMR(CDcl3，ppm)主化合物δ＝1.53(d，3H)，3.07(s，3H)，4.38(m，2H)，5.13(m，1H)，7.10(m，1H)，7.74(m，1H)，。次化合物δ＝1.47(d，3H)，3.03(s，3H)，4.38(m，2H)，4.83(m，1H)，7.10(m，1H)，7.74(m，1H)。實施例15(S)-3，4-二氟-2-(2-甲磺酰氧丙氧基)苯胺和(S)-3，4-二氟-2-(1-甲磺酰氧異丙氧基)苯胺向?qū)嵤├?4中制備的溶解在200ml無水乙醇中的14.0克混合物內(nèi)加入3克10%披鈀木炭，20-25℃下用H2飽和此混合物同時劇烈攪拌。吸收所需量H2后，按實施例3處理此反應(yīng)混合物。離析出11.9克標題化合物的混合物產(chǎn)率94%，此混合物直接用于實施例16之中。實施例16(R)-(+)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-(1，4)苯并噁嗪將10.0克叔丁醇鉀一點點地加至按實施例15制備的溶解在300ml無水四氫呋喃中的11.24克混合物內(nèi)，同時攪拌。按實施例4處理后得到旋光純的1.5克標題化合物，用NMR檢測出其中的對映異構(gòu)體少于1%，產(chǎn)率20%，(α)22D＝+6.7°(C＝1，79，CHcl3)。其NMR譜與實施例4中的相同。實施例17(S)-(-)-7，8-二氟-3，4-二氫-2-甲基-2H-(1，4)苯并噁嗪將含有實施例16的付產(chǎn)物之洗出液收集后蒸發(fā)，得到1.15克旋光純的(S)-7，8-二氟-3，4-二氫-2-甲基-2H-(1，4)苯并噁嗪，此化合物經(jīng)NMR光譜得到證明，產(chǎn)率15%，(α)22D＝-38.3°(C＝1.91，CHcl3)。其NMR譜與實施例5中的相同。實施例18(R)-(+)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸乙酯從1.35克(R)-(+)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-(1，4)苯并噁嗪和1.58克乙氧亞甲基丙二酸二乙酯出發(fā)，按照實施例6所述進行縮合反應(yīng)，并且用10克多磷酸乙酯進行閉環(huán)反應(yīng)。得到1.38克標標題化合物，產(chǎn)率61%，(α)22D＝+67.8°(C＝0.24，乙酸)。1HNMR(CF3COOD，ppm)，δ＝1.21(tr，3H)，1.47(d，3H)，4.41(m，4H)，4.88(m，1H)，7.78(tr，1H)，9.00(s，1H)。實施例19(R)-(+)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸將由1.3克(R)-(+)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸酯、13ml乙酸和3.25ml濃鹽酸組成的混合物在回流溫度下加熱3小時。冷卻到0℃后，過濾收集結(jié)晶，先后用水、乙醇和乙醚洗滌。干燥后得到1.05克標題化合物，產(chǎn)率89%，MP.＞300℃，(α)22D＝+64.0°(C＝0.2，DMSO)。1HNMR(CF3COOD，ppm)，δ＝1.53(d，3H)，4.46(ABq，2H)，4.74(m，1H)，7.84(tr，1H)，9.13(s，1H)。實施例20(R)-(+)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸將由0.95克(R)-(+)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸、5ml吡啶和1.0克N-甲基哌嗪組成的混合物在回流溫度下攪拌8小時。冷卻后，按照實施例8所述處理反應(yīng)混合物。向殘留物中加入乙醚，過濾這樣得到的固體物質(zhì)，然后洗滌。粗產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶，得到1.0克標題化合物，產(chǎn)率82%，MP.224℃，(α)22D＝+78.3°(C＝0.2，0.05NNaOH)。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.63(d，3H)，2.39(s，3H)，2.58(br.s，4H)，3.43(m，4H)，4.44(ABq，2H)，4.62(m，1H)，7.64(d，1H)，8.67(s，1H)。實施例21(S)-(+)-9，10-二氟-2，3-二氫-2-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸乙酯從1.0克(S)-(+)-7，8-二氟-2，3-二氫-2-甲基-4H-(1，4)苯并噁嗪出發(fā)，按照實施例10所述的手續(xù)操作，加入乙醚后制出1.3克標題化合物，產(chǎn)率78%，MP.252-253℃，(α)22D＝+89.2°(C＝0.2，CHcl3)。1HNMR(CF3COOD，ppm)，δ＝1.25(tr，3H)，1.48(d，3H)，4.30和4.67(dd，d，2H)，4.42(q，2H)，4.52(m，1H)，7.78(tr，1H)，8.93(s，1H)。實施例22(S)-(+)-9，10-二氟-2，3-二氫-2-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸按照實施例11水解和處理1.25克(S)-(+)-9，10-二氟-2，3-二氫-2-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噁嗪-6-甲酸乙酯，得到0.93克標題化合物，產(chǎn)率82%，MP.288-289℃，(α)22D＝+65.3°(C＝0.15，CHcl3)。1HNMR(CF3COOD，ppm)，δ＝1.43(d，3H)，4.26和4.64(dd，d，2H)，4.47(m，1H)，7.74(dd，1H)，8.96(s，1H)。實施例23(S)-(+)-9-氟-2，3-二氫-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并嗪-6-甲酸將由0.84克(S)-(+)-9，10-二氟-2，3-二氫-2-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并嗪-6-甲酸、4.3ml吡啶和0.85克N-甲基哌嗪組成的混合物在回流溫度下加熱8小時，同時攪拌。冷卻后按實施例12所述處理此反應(yīng)混合物。離析出0.9克標題化合物，產(chǎn)率83%，MP.293-295℃，(α)22D＝+46.4°(C＝0.19，0.05NNaOH)。1HNMR(D2O，一滴10NNaOD，ppm)，δ＝1.30(d，3H)，2.09(s，3H)，2.35(br.s，4H)，3.00(br.s，4H)，3.64(tr，1H)，4.09(m，2H)，6.94(d，1H)，7.97(s，1H)。實施例24(S)-(-)-3，4-二氟-2-(2-(2-四氫吡喃氧基)丙氧基)硝基苯向由12.29克2，3-二氟-6-硝基苯酚、11.25克(S)-2-(2-四氫吡喃氧基)-1-丙醇和23.68克三苯膦在250ml四氫呋喃中形成的溶液內(nèi)，緩緩加入15.69克偶氮二甲酸二乙酯的(50ml)四氫呋喃溶液。1.75小時后加畢，同時利用在水浴中冷卻的方法使溫度保持在25℃。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物過夜，然后蒸餾除去溶劑，殘留物用乙醚-石油醚(40-60)的1∶1混合物處理。過濾分出固體，溶液用0.1NNaOH洗滌四次，用鹽水和水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥后濃縮得到34.93克粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜法提純此粗產(chǎn)物(洗脫液為甲苯-丙酮的9∶1混合物)。收集含有標題化合物的洗出液，蒸干，得到15.64克標題化合物，產(chǎn)率70%，(α)24D＝-3.9°(C＝1.2，CHcl3)。經(jīng)證實此產(chǎn)物是非對映體的3∶2混合物。1HNMR(CDcl3，ppm)，主化合物，δ＝1.33(d，3H)，1.5-1.9(m，6H)，3.49和3.88(2×m，2H)，4.1-4.4(m，3H)，4.79(tr，1H)，6.98(m，1H)，7.65(m，1H)。次化合物，δ＝1.28(d，3H)，1.5-1.9(m，6H)，3.49和3.88(2xm，2H)，4.1-4.4(m，3H)，4.73(tr，1H)，6.98(m，1H)，7.65(m，1H).實施例25(S)-(-)-3，4-二氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯在3.3克Dowex50W-X8-400H+(RTM)離子交換樹脂于60ml甲醇中的懸浮液內(nèi)，于攪拌下加入3.3克(S)-(-)-3，4-二氟-2-(2-(2-四氫吡喃氧基)丙氧基)硝基苯。室溫下反應(yīng)40分鐘后，濾出離子交換樹脂，然后將濾液蒸干。殘留物溶解在乙醚中;溶液用水洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾至減壓濃縮。殘余物為2.3克油狀產(chǎn)物(產(chǎn)率100%)，(α)22D＝-3.9°(C＝2.3，CHcl3)。此產(chǎn)物直接用于實施例26之中。此產(chǎn)物的1HNMR(CDcl3，ppm)δ＝1.26(d，3H)，2.73(br.s，1H)，4.12和4.39(2×m，2H)，4.23(m，1H)，7.03(m，1H)，7.74(m，1H)。實施例26(S)-(-)-3，4-二氟-2-(2-甲磺酰氧丙氧基)硝基苯在由2.2克(S)-3，4-二氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯和1.5克三乙胺在50ml乙醚形成的溶液中，攪拌下加入1.15克甲磺酰氯在10ml乙醚中的溶液，同時保持溫度在15-20℃之間。30分鐘后按常法(實施例2)處理此反應(yīng)混合物。得到3.4克標題化合物，產(chǎn)率100%。此產(chǎn)物無需進一步提純被直接用在實施例27之中，產(chǎn)品的(α)22D＝-2.5°(C＝2.0，CHCl3)，1HNMR(CDcl3，ppm)δ＝1.55(d，3H)，3.08(s，3H)，4.37(m，2H)，5.13(m，1H)，7.09(m，1H)，7.73(m，1H)。實施例27(S)-(-)3，4-二氟-2-(2-甲磺酰氧丙氧基)苯胺用0.2克10%披鈀木炭和H2還原3.3克(S)-(-)-3，4-二氟-2-(2-甲磺酰氧丙氧基)硝基苯在60ml無水乙醇中的溶液，并且按照實施例3處理此反應(yīng)混合物。產(chǎn)出2.6克油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率100%，(α)22D＝-3.5°(C＝2，CHcl3)，此產(chǎn)物直接用于實施例28之中，其1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.47(d，3H)，3.09(s，3H)，4.17(m，2H)，5.15(m，1H)，6.43(m，1H)，6.73(m，1H)。實施例28(R)-(+)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-(1，4)-苯并噁嗪2.5克(S)-(-)-3，4-二氟-2-(2-甲磺酰氧丙氧基)苯胺在80ml無水四氫呋喃中的溶液，通過加入2.3克叔丁醇鉀和按實施例4所述方式處理進行環(huán)化。殘余物用硅膠柱色譜法提純，洗脫液用石油醚(40-60)-乙醚的3∶2混合物，得到0.6克標題化合物，產(chǎn)率37.5%，(α)22D＝+8.7°(C＝2.0，CHcl3)。經(jīng)NMR法證實，此產(chǎn)物是旋光純品，并且夾帶痕量的2-烯丙氧基-3，4-二氟苯胺。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.20(d，3H)，3.51(m，1H)，3.78和4.27(2×m，2H)，.6.26(m，1H)，6.56(m，1H)。從3.0克(S)-3，4-二氟-2-(2-甲磺酰氧丙氧基)苯胺出發(fā)重復(fù)上述反應(yīng)。殘余物用硅膠柱色譜法提純，洗脫液用石油醚(40-60)-乙醚的1∶1混合液，得出0.85克標題化合物，產(chǎn)率43%。此外還離析出0.25克付產(chǎn)物，其水合茚三酮試驗呈陽性。其結(jié)構(gòu)用NMR法證明為(3R)-7，8-二氟-2，3-二氫-3-甲基-4-((1R)-2-(6-氨基-2，3-二氟苯氧基)-1-甲基乙基)-(1，4)苯并噁嗪1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.21和1.35(2×d，6H)，3.48(br.s，2H)，3.6-4.3(m，6H)，6.30和6.47(2×m，2H)，6.64(m，2H)。實施例29(R)-3，4-二氟-2-(2-(2-四氫吡喃氧基)丙氧基)硝基苯把預(yù)先用戊烷洗過的0.2克60%氫化鈉懸浮在10ml四氫呋喃中。然后向處于攪拌下的懸浮液中加入3.2克(R)-2-(2-四氫吡喃氧基)-1-丙醇和10ml四氫呋喃的混合物，攪拌此反應(yīng)混合物0.5小時。將得到的清徹溶液緩緩加至處于攪拌下的0.89克2，3，4-三氟硝基苯在10ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)，同時使溫度保持在10-20℃。再攪拌此反應(yīng)混合物0.5小時后濃縮。在殘留物中加入水和乙醚。分出有機相，水洗、無水硫酸鈉干燥，過濾并且減壓蒸發(fā)。此粗殘余物用硅膠柱色譜提純，洗脫劑是己烷-乙醚-三乙胺的3∶2∶0.1混合液，得到非對映體混合物(混合比為55∶45)形式下的1.25克標題產(chǎn)物，產(chǎn)率78.4%。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.30(d，3H)，1.33(d，3H)，1.4-1.9(m，6H)，3.50和3.88(2×m，2H)，4.1-4.4(m，3H)，4.75(tr，1H)，4.79(tr，1H)，6.99(m，1H)，7.68(m，1H)。實施例30(R)-3，4-二氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯攪拌下，向0.75克(R)-3，4-二氟-2-(2-(2-四氫吡喃氧基)丙氧基)硝基苯在15ml甲醇中的溶液內(nèi)加入0.75克Dowex50W-X8-400H+(RTM)離子交換樹脂。攪拌0.5小時后，濾出離子交換樹脂，濾液減壓濃縮后得到0.5克油狀標題產(chǎn)物，產(chǎn)率95.2%，(α)22D＝+3.3°(C＝2.4，CHcl3)。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.27(d，3H)，2.93(s，1H)，4.12和4.38(dABq，2H)，4.23(m，1H)，7.03(m，1H)，7.73(m，1H)。實施例31(R)-2-(2-(1-乙氧乙氧基)丙氧基)-3，4-二氟硝基苯將事先用戊烷洗滌過的0.4克60%氫化鈉懸浮在20ml四氫呋喃中。然后向攪拌下的懸浮液中加入2.96克(R)-2-(1-乙氧乙氧基)-1-丙醇和10ml四氫呋喃的混合物。反應(yīng)0.5小時后，將清沏溶液緩緩加入1.79克溶解在10ml四氫呋喃中的2，3，4-三氟硝基苯，并且再將此反應(yīng)混合物攪拌0.5小時。減壓除去溶劑，殘余物中加入乙醚和水;分出有機層，水洗后用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干。粗殘余物用硅膠柱色譜提純，用7∶3∶0.1的己烷-乙醚-三乙胺作洗脫液。最后離析出處于非對映體混合物(混合比2∶1)形式下的2.5克標題產(chǎn)物，產(chǎn)率82%。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.17(tr，3H)，1.20(tr，3H)，1.29(m，6H)，3.57(m，2H)，4.0-4.4(m，3H)，4.82(q，1H)，4.89(q，1H)，7.01(m，1H)，7.66(m，1H)。實施例32(R)-3，4-二氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯向處于攪拌下的2.0克(R)-3，4-二氟-2-(2-(1-乙氧乙氧基)丙氧基)硝基苯的(50ml)甲醇溶液內(nèi)加入1.0克Dowex50W-X8-400H+(RTM)離子交換樹脂。攪拌1小時后，濾出離子交換樹脂，濃縮濾液得到1.6克油狀標題產(chǎn)物，產(chǎn)率100%，(α)22D＝+4.0(C＝2.0，CHcl3)，NMR譜與實施例30得到產(chǎn)物的相同。實施例33(R)-3-氯-4-氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯將事先用戊烷洗過的5.2克60%氫化鈉懸浮在200ml無水四氫呋喃中。然后在15-20℃下向攪拌下的懸浮液中加入基苯內(nèi)，并且將此反應(yīng)混合物再攪拌0.5小時。反應(yīng)混合物濃縮后，將殘余物溶于乙醚之中，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)后得出51.0克粗產(chǎn)物(R)-3-氯-4-氟-2-(2-(2-四氫吡喃氧基)丙氧基)硝基苯。將此產(chǎn)物溶于300ml甲醇中，用5.0克Dowex50W-X8-400H(RTM)離子交換樹脂處理，同時攪拌過夜。濾出離子交換樹脂，減壓濃縮濾液。蒸餾此殘余物，產(chǎn)出兩餾份標題化合物16.1克沸點為130-140℃(0.5mmHg)和，3.3克沸點在1401-150℃(0.5mmHg)的餾份，將此二餾份合并，產(chǎn)率68.4%(已校正)。此產(chǎn)品的(α)22D＝-12.5(C＝2.0，CHcl3)而且含有10摩爾%1，2-丙二醇。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.29(d，3H)，2.95(s，1H)，4.08和4，18(dABq，2H)，4.27(m，1H)，7.10(m，1H)，7.87(m，1H)。此標題產(chǎn)物為旋光純的，經(jīng)NMR檢測含對映體少于1%。實施例34(R)-3-氯-4-氟-2-(2-甲磺酰氧丙氧基)硝基苯將15.0克3-氯-4-氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯溶解在200ml無水乙醚和12.5ml三乙胺之中。攪拌此溶液，加入7.56克甲磺酰氯和50ml乙醚的混合物，同時使溫度保持在15-20℃。攪拌0.5小時后加入水，分出有機層，41.6克(R)-2-(2-四氫吡喃氧基)-1-丙醇和100ml四氫呋喃的混合物。反應(yīng)0.5小時后，將清液緩緩加到在100ml四氫呋喃中溶解的21.3克3-氯-2，4-二氟硝水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸干。得到21.58克標題產(chǎn)物，產(chǎn)率91.2%。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.54(d，3H)，3.07(s，3H)，4.23和4.38(dABq，2H)，5.18(m，1H)，7.13(m，1H)，7.87(m，1H)。實施例35(R)-3-氯-4-氟-2-(2-甲磺酰氧丙氧基)苯胺向溶解在150ml甲苯中的6.55克(R)-3-氯-4-氟-2-(2-甲磺酰氧丙氧基)硝基苯中加入1.0克10%披鈀木炭。20-25℃下用氫飽和此混合物，同時劇烈攪拌。吸收了所需量氫之后，加入幾毫升乙醇以溶解得到的胺。反應(yīng)混合物用Hyflo(RTM)過濾后減壓濃縮濾液得到6.0克油狀標題產(chǎn)物(產(chǎn)率100%)，此產(chǎn)物直接用于環(huán)化反應(yīng)之中。實施例36(S)-8-氯-7-氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-(1，4)苯并嗪1.49克(R)-3-氯-4-氟-2-(2-甲磺酰氧丙氧基)硝基苯在20ml甲苯中的溶液用1.12克粉末氫氧化鉀、0.7克粉末狀碳酸鉀和85毫克硫酸氫四丁基銨鹽處理，同時攪拌過夜。向此反應(yīng)混合物中加水并分出有機層，有機層用水洗、無水硫酸鈉干燥、過濾并蒸干。殘余物用硅膠柱色譜提純，使用乙醚-己烷的1∶1混合物液作為洗脫液，得到0.75克標題產(chǎn)物，產(chǎn)率75%，(α)20D＝-17.9°(C＝2.0，CHcl3)。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.17(d，3H)，3.47(m，1H)，3.63(s，1H)，3.80和4，30(dABq，2H)，6.41(m，1H)，6.57(m，1H)。實施例37(R)-2-(1-芐氧基異丙氧基)-3，4-二氟硝基苯將5.31克2，3，4-三氟硝基苯和5.48克(R)-1-芐氧基-2-丙醇在30ml甲苯中的溶液，加到處于攪拌下和保持在-5--10℃下的、6.72克粉末狀氫氧化鉀和4.14克粉末狀碳酸鉀在80ml甲苯中的懸浮液內(nèi)。-5℃下攪抖此反應(yīng)混合物30分鐘。加入水并分出有機層。水層用甲苯洗滌并且用水將合并的有機層洗滌到中性。蒸發(fā)甲苯，殘余物用硅膠柱色譜提純，用甲苯作洗脫液，得到8.8克標題化合物，產(chǎn)率91%，(α)25D＝-62.0°(C＝2.0，CHcl3)。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.40(d，3H)，3.55和3.65-3.73(dd，m，2H)，4.39和4.45(2×d，2H)，4.65-4.72(m，1H)，6.84-6.92(m，1H)，7.10-7.32(m，5H)，7.55-7.62(m，1H)。實施例38(R)-3，4-二氟-2-(1-羥異丙氧基)苯胺將1.0克10%披鈀木炭(pd/c)加到8.1克(R)-2-(1-芐氧基異丙氧基)-3，4-二氟硝基苯在80ml無水乙醇和60ml甲苯中的溶液里?；旌衔镌?0-25℃下用氫飽和，同時劇烈攪拌。吸收了所需量H后，用Hyflo(RTM)過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜提純，用乙醚作洗脫液。離析出4.0克油狀標題化合物，此化合物放置時凝固，產(chǎn)率77%，MP.58-59℃，(α)20D＝-50.2°(C＝1.8，CHcl3)。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.33(d，3H)，3.59-3.71(m，2H)，4.27(m，1H)，6.40(m，1H)，6.71(m，1H)。實施例39(R)-7，8-二氟-3，4-二氫-2-甲基-2H-(1，4)苯并噁嗪將1.94克甲磺酰氯在20ml無水乙醚中的溶液滴加到處于攪拌下和保持在-10--15℃下的由3.05克(R)-3，4-二氟-2-(1-羥異丙氧基)苯胺和2.53克三乙胺在70ml無水乙醚中形成的溶液內(nèi)。0℃下攪拌3小時后加水并分出有機層，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸干。將殘留物溶解在70ml甲苯中后加入3.36克粉末氫氧化鉀、2.07克粉末碳酸鉀和100毫克硫酸氫四丁基銨鹽，并且在20℃下攪抖此混合物8小時。加入水并分出有機層;有機層水洗、無水硫酸鈉干燥和過濾后蒸干。殘余物用硅膠柱色譜提純，用1∶1的乙醚-己烷作洗脫液。合并含產(chǎn)物的洗出液并且蒸干。殘留物用石油醚(40-60)處理后過濾，得到0.2克固體(R)-7，8-二氟-2，3-二氫-4-甲磺?；?2-甲基(1，4)苯并噁嗪。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.48(d，3H)，2.96(s，3H)，3.16和4.24(dd，d，2H)，4.29(m，1H)，6.66-6.77(m，1H)，7.35-7.43(m，1H)。濾液在減壓下蒸發(fā)，得到2.0克標題化合物，產(chǎn)率72%，(α)20D＝+38.8(C＝2.0，CHcl3)，經(jīng)NMR光譜證明產(chǎn)物的旋光純度大于99%，此NMR譜與實施5中標題化合物的相同。實施例40(R)-3，4-二氟-2-(2-羥丙硫基)硝基苯向處于攪拌下的由11.46克3，4-二氟-2-巰基硝基苯在250ml無水乙醇中形成的溶液內(nèi)加入11.5ml乙基二異丙基胺，同時將溫度保持在20℃。攪拌10分鐘后，加入4.94克(R)-1，2-環(huán)氧丙烷，繼續(xù)攪拌3小時。減壓下濃縮此反應(yīng)混合物，向殘余物中加入水和乙醚。分出乙醚層，相繼用水、2N氫氧化鈉和水洗滌。然后有機層用無水硫酸鈉干燥、過濾并蒸干，得出15.0克粗產(chǎn)物;經(jīng)硅膠柱色譜提純粗產(chǎn)物，用1∶1乙醚-己烷作洗脫液，得到13.3克油狀標題產(chǎn)物，產(chǎn)率89%，(α)20D＝-36.3°(C＝2.0，CHcl3)。1HNMR(CDcl3，ppm)δ＝1.257(d，3H)，2.534(d，1H)，2.983和3.179(2×dd，2H)，3.871(m，1H)，7.256(m，1H)，7.662(m，1H)。實施例41(R)-3，4-二氟-2-(2-羥丙硫基)苯胺將60克二氯化錫二水合物加到處于攪拌下的由13.0克(R)-3，4-二氟-2-(2-羥丙硫基)硝基苯在100ml無水乙醇中形成的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物加熱到沸點溫度下，同時維持回流狀態(tài)。反應(yīng)混合物攪拌0.5小時后，冷卻。倒入冰水中，加入15%NaOH溶液調(diào)節(jié)PH＝10。水層用乙醚萃取三次，水洗合并的有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸干。殘余物用硅膠柱色譜提純，用乙醚作洗脫液，得出11.1克油狀標題化合物，(α)22D＝-103.7℃(C＝1.9，CHcl3)，產(chǎn)率97%。1HNMR(CDcl3，ppm)δ＝1.211(d，3H)，2.626和2.889(2×dD，3H)，3.147(br.s，1H)，3.703(m，1H)，4.474(br.s，2H)，6.451(m，1H)，6.961(m，1H)。實施例42(S)-7，8-二氟-2，3-二氫-4-甲磺?；?3-甲基-(1，4)苯并噁嗪將11.5克甲磺酰氯在50ml甲苯中的溶液緩緩加至處于攪拌下的由10.8克(R)-3，4-二氟-2-(2-羥丙硫基)苯胺和17.3ml三乙胺在190ml甲苯中形成的溶液內(nèi)，同時維持溫度在5℃下。反應(yīng)混合物攪拌0.5小時，然后加入25.0克粉末狀氫氧化鉀和0.625克硫酸氫四丁基銨鹽。攪拌0.5小時后，使溫度提高到35℃。繼續(xù)攪拌3小時后加入水，分出有機層用水洗滌、無水硫酸鈉干燥、過濾并蒸干。殘留物用硅膠柱色譜提純，用1∶1的乙醚-己烷作洗脫液，得到7.68克標題產(chǎn)物，MP.99-101℃，(α)20D＝+55.5°(C＝1.1，CHcl3)。1HNMR(CDcl3，ppm)δ＝1.25(d，3H)，2.85(s，3H)，2.82-2.88和3.37(m，dd，2H)，4.85(m，1H)，696(m，1H)，7.36(m，1H)。實施例43(S)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-(1，4)苯并噁嗪將6.9克(S)-7，8-二氟-2，3-二氫-4-甲磺?；?3-甲基-(1，4)苯并噁嗪、8.3克苯酚和85ml47%氫溴酸組成的混合物加熱回流16小時。將反應(yīng)混合物倒入碎冰中。加入稀釋的氫氧化鈉使溶液呈堿性，然后用乙醚萃取三次。合并的乙醚層用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸干，得到5.5克粗標題產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液1∶1的乙醚-己烷)提純后得到2.8克純的標題產(chǎn)物和1.8克輕度污染的物質(zhì)。產(chǎn)品的(α)20D＝-64.0°(C＝2.5，CHcl3)。1HNMR(CDcl3，ppm)δ＝1.29(d，3H)，2.73和2，89(2×dd，2H)，3.59(m，1H)，3.82(br.s，1H)，6.14(m，1H)，6.67(m，1H)。實施例44(S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸乙酯2.01克(S)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-(1，4)苯并噻嗪和2.16克乙氧亞甲基丙二酸二乙酯的混合物在氮氣氛下攪拌和140-145℃下加熱3小時。冷卻后加入15克多磷酸乙酯，并且再將此反應(yīng)混合物于140-145℃下加熱2小時。然后冷卻混合物，例入冰水中用氯仿萃取三次。合并的氯仿層用5%碳酸鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸干。向殘留物中加入乙醚，過濾晶形物質(zhì)，洗滌和干燥后得到2.3克標題產(chǎn)物，產(chǎn)率70.6%，此化合物的(α)22D＝-41.8(C＝0.2，CHcl3)。1HNMR(CF3COOD，ppm)，δ＝1.23(tr，3H)，1.50(d，3H)，3.10和3.39(2×d，2H)，4.39(m，2H)，5.14(m，1H)，7.97(dd，1H)，9.03(s，1H)。實施例45(S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸將2.0克(S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸乙酯、20ml乙酸和5ml濃鹽酸的混合物回流溫度下加熱3小時。冷卻到5℃后過濾收集結(jié)晶，相繼用水、乙醇和乙醚洗滌，干燥后得到1.65克標題產(chǎn)物，產(chǎn)率91.8%，產(chǎn)品的(α)22D＝-14.1°(C＝0.25，CHcl3)，MP.＞300℃。1HNMR(CF3COOD，ppm)，δ＝1.25(d，3H)，3.10和3.40(2×d，2H)，5.16(m，1H)，7.98(dd，1H)，9.12(s，1H)。實施例46(S)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸按實施例8所述，將1.49克(S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的螯合物，然后用N-甲基哌嗪處理24小時。將反應(yīng)殘余物在40ml甲醇和1.42ml三乙胺中加熱回流5小時?；旌衔锢鋮s到室溫并過濾以離析出0.32克原料物質(zhì)。減壓濃縮濾液，加入40ml4N鹽酸。殘留物被部分溶解，濾液得出另外0.35克原料物質(zhì)。用氯仿洗滌濾液三次，用4N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水層PH為11，然后用1N鹽酸調(diào)節(jié)PH＝7.3。溶液用氯仿萃取三次，合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干。殘留物用異丙醇重結(jié)晶后得到0.4克標題化合物，產(chǎn)率21.3%，MP.260-262℃(分解)，產(chǎn)物的(α)20D＝-77.9°(C＝0.2，CHcl3)。1HNMR(CDcl3，ppm)δ＝1.59(d，3H)，2.40(s，3H)，3.06和3.44(2×d，2H)，2.73-3.53(br，8H)，4.84(m，1H)，7.89(d，1H)，8.72(s，1H)。實施例47(S)-3，4-二氟-2-(2-羥丙硫基)硝基苯按實施例40所述，在8.51克N-乙基二異丙基胺存在下，用4.94克(S)-1，2-環(huán)氧丙烷處理11.46克3，4-二氟-2-巰基硝基苯。其它處理也與之類似，得到13.2克標題產(chǎn)物，產(chǎn)率84.4%，(α)22D＝+35.8°(C＝2.0，CHcl3)。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.26(d，3H)，2.64(br，1H)，2.99和3.18(2×dd，2H)，3.87(m，1H)，7.26(m，1H)，7.66(m，1H)。實施例48(S)-3，4-二氟-2-(2-羥丙硫基)苯胺按實施例41所述，用60克二水合二氯化錫還原13.0克(S)-3，4-二氟-2-(2-羥丙硫基)硝基苯。經(jīng)類似處理后，得到9.8克油狀標題化合物，產(chǎn)率86%。此產(chǎn)物的(α)25D＝+101.8(C＝1.2，CHcl3)。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.21(d，3H)，2.63和2.89(2×dd，2H)，3.71(m，1H)，4.18(br，NH2+OH)，6.45(m，1H)，6.96(m，1H)。實施例49(R)-7，8-二氟-2，3-二氟-2，3-二氫-4-甲磺酰基-3-甲基(1，4)苯并噻嗪按實施例42所述的操作，對9.5克(S)-3，4-二氟-2-(2-羥丙硫基)苯胺進行甲磺?；烷]環(huán)反應(yīng)。處理步驟也與之相似。得到7.0克固體標題產(chǎn)物，產(chǎn)率57.6%，MP.105-107℃，(α)20D＝-68.4°(C＝0.9，CHcl3)。1HNMR(CDcl3，ppm)δ＝1.25(d，3H)，2.85(s，3H)，2.85和3，36(2×dd，2H)，4.86(m，1H)，6.96(m，1H)，7.36(m，1H)。實施例50(R)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-(1，4)苯并噻嗪按照實施例43所述，用苯酚和氫溴酸對6.9克(R)-，7，8-二氟-2，3-二氫-4-甲磺?；?3-甲基-(1，4)-苯并噻嗪進行脫甲磺酰化反應(yīng)。此外，處理步驟也相似。得到5.0克油狀標題化合物，產(chǎn)率100%。此產(chǎn)品(α)20D＝+65.4(C＝2.0，CHcl3)。經(jīng)NMR法分析證明，此化合物為旋光純品。1HNMR(CDcl3，ppm)，δ＝1.31(d，3H)，2.75和2.91(dABq，2H)，3.61(m，1H)，3.78(br.s，1H)，6.15(m，1H)，6.69(m，1H)。實施例51(R)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸乙酯在氮氣氛下攪拌由4.7克(R)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-(1，4)苯并噻嗪和5.4克乙氧亞甲基丙二酸二乙酯組成的混合物，并于140-150℃下加熱8小時。冷卻后加入37.5克多磷酸乙酯，在140-145℃下加熱此反應(yīng)混合物4小時。按照與實施例44所述的同樣方式進行處理。以此方法制得5.1克標題產(chǎn)物，(α)22D＝+44.8°(C＝0.2，CHcl3)，產(chǎn)率為67.1%。1HNMR(CF3COOD，ppm)，δ＝1.29(tr，3H)，1.55(d，3H)，3.15和3.45(dABq，2H)，4.47(m，2H)，5.20(m，1H)，8.06(tr，1H)，9.09(s，1H)。實施例52(R)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸按照實施例45所述，用50ml乙酸和12.5ml濃鹽酸處理5.0克(R)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸乙酯。而且經(jīng)相同的處理之后，得出3.95克固體標題產(chǎn)物，產(chǎn)率86.4%，MP.278℃(分解)，(α)22D＝+14.6°(C＝0.27，CHcl3)。HNMR(CF3COOD，ppm)δ＝1.54(d，3H)，3.11和3.42(dABq，2H)，5.17(m，1H)，8.00(tr，1H)，9.14(s，1H)。實施例53(R)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸按照實施例8和46所述，將3.78克(R)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的螯合物，然后用N-甲基哌嗪處理48小時。將反應(yīng)殘余物溶解在100ml95%甲醇和6.5ml三乙胺中，并且回流3小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，加入100ml4N鹽酸和100ml氯仿。濾出未溶的物質(zhì)后用乙醇重結(jié)晶，得出1.2克標題產(chǎn)物，MP.257-259℃，產(chǎn)物的(α)20D＝+83.7°(C＝0.2，CHcl3)。水層與濾液分離后，用氯仿洗滌兩次，并且用4N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝11，接著用1N鹽酸調(diào)節(jié)PH＝7.3。此水相用氯仿萃取三次，每次用100ml氯仿。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干。殘余物用乙醇重結(jié)晶后得到1.6克標題化合物，其(α)20D＝+83.3°(C＝0.2，CHcl3)，MP.262-265℃。經(jīng)NMR證實，兩部分標題化合物都幾乎是純的，總產(chǎn)率為56.0%。1HNMR(CDCl3，幾滴DMSO(D6)，ppm)δ＝1.58(d，3H)，2.42(s，3H)，2.42，2.88，3.09和3.44(4xbr.s，8H)，3.07和3.44(dABq，2H)，4.91(m，1H)，7.88(d，1H)，8.79(s，1H).實施例54(S)-3-氯-4-氟-2-(2-羥丙硫基)硝基苯將12.0克2-氯-3-氟-6-硝基-苯硫酚溶解在250ml無水乙醇中。加入11.2ml乙基二異丙基胺之后，攪拌此溶液并使溫度保持在20℃。然后加入3.82克(S)-1，2-環(huán)氧丙烷。在加入堿后立即形成的結(jié)晶形苯硫酚鹽于幾小時之內(nèi)溶解。將此反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后減壓濃縮。殘余物溶解在乙醚之中后，水洗，0.1N氫氧化鈉溶液洗和再次水洗，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸干，得出14.71克粗物質(zhì)。此產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜提純(用1∶1的石油醚(40-60)-乙醚作洗脫液)后，得到13.71克標題化合物，產(chǎn)率89%，其(α)20D＝+67.8°(C＝7.7，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.24(d，3H)，2.93和3.14(2xdd，2H)，3.86(m，1H)，7.29(dd，1H)，7.59(dd，1H).實施例55(S)-3-氯-4-氟-2-(2-羥丙硫基)苯胺在處于攪拌下的由6.94克(S)-3-氯-4-氟-2-(2-羥丙硫基)硝基苯在50ml無水乙醇中形成的溶液內(nèi)加入28.2克二氯化錫。不久后，其溫度提高到50℃。此反應(yīng)混合物攪拌0.5小時后，再加入1.5克二氯化錫，并將此混合物加熱回流1小時。反應(yīng)混合物冷卻后，倒入250克碎冰之中，加入2N氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)PH＝10。水層用乙醚萃取三次，合并醚層，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾并蒸干，得出5.76克標題產(chǎn)物，產(chǎn)率93%，其(α)20D＝-53.6°(C＝1.0，CHcl3).1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.21(d，3H)，2.63和2.96(2xdd，2H)，3.20(br.s，1H)，3.68(m，1H)，4.51(br.s，2H)，6.62(dd，1H)，6.96(dd，1H).實施例56(R)-8-氯-7-氟-2，3-二氫-4-甲磺?；?3-甲基-(1，4)-苯并噻嗪將由4.7克(S)-3-氯-4-氟-2-(2-羥丙硫基)硝基苯和6.9ml三乙胺在75ml甲苯中形成的溶液攪拌和冷卻到5℃。緩緩加入4.6克甲磺酰氯在20ml甲苯中的溶液，混合物攪拌0.5小時。附加量甲磺?；瘎┎挥绊懏a(chǎn)物組成。然后加入10克粉末狀氫氧化鉀和0.25克硫酸氫四丁基銨鹽，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入100ml甲苯和50ml水，分出有機層，用水洗滌后蒸干，得出6.32克粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱色譜提純(用1∶1石油醚(40-60)-乙醚作洗脫液)后，得到5.12克標題產(chǎn)物，產(chǎn)率86%，其(α)20D＝-53.6°(C＝1.0，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.23(d，3H)，2.84(s，3H)，2.90和3.43(2xdd，2H)，4.84(m，1H)，6.96(dd，1H)，7.49(dd，1H).實施例57(R)-8-氯-7-氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-(1，4)苯并噻嗪將4.47克(R)-8-氯-7-氟-2，3-二氫-4-甲磺?；?3-甲基(1，4)-苯并噻嗪和5.0克苯酚溶解在50ml48%的氫溴酸中，將混合物加熱回流170分鐘。接著將反應(yīng)混合物冷卻后倒入500克碎冰之中。加入20克氫氧化鈉在100ml水中的溶液，水層用乙醚萃取三次。合并有機相，先后用2N氫氧化鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過波并蒸干，得到3.67克粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱色譜提純(用1∶1石油醚(40-60)-乙醚作洗脫液)后得到3.13克標題產(chǎn)物，其(α)20D＝+61.2°(C＝2.1，CHcl3)，產(chǎn)率95%。經(jīng)NMR分析證明，產(chǎn)物的旋光純度＞99%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.28(d，3H)，2.78和2.93(2xdd，2H)，3.56(m，1H)，3.79(br.s，1H)，6.29(dd，1H)，6.68(dd，1H).實施例58(R)-10-氯-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4-苯并噻嗪-6-甲酸乙酯將4.35克(R)-8-氯-7-氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-(1，4-苯并噻嗪和4.42克乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯的混合物在氮氣氛下攪拌，并且于140-145℃下加熱7小時?；旌衔锢鋮s過夜后，加入32克多磷酸乙酯，并且將反應(yīng)混合物在140-145℃下加熱6小時。處理操作與實例44中所述的相同，得到5.98克標題化合物，產(chǎn)率88%，其(α)20D＝+53.0°(C＝0.17，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，丙酮(D6)，ppm)δ＝1.29(tr，3H)，1.56(d，3H)，3.24和3.55(dABq，2H)，4.47(m，2H)，5.25(m，1H)，7.99(d，1H)，9.17(s，1H).實施例59(R)-10-氯-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸按照實施例45中所述，用55ml乙酸和15ml濃鹽酸處理5.86克(R)-10-氯-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸乙酯，按與其相同手續(xù)進行處理后，得到4.62克標題化合物，其(α)20D＝+25.3(C＝0.2，CHcl3)。1HNMR(CF3COOD，ppm)δ＝1.49(d，3H)，3.13和3.46(2xdd，2H)，5.15(m，1H)，7.89(d，1H)，9.11(s，1H).實施例60(R)-10-氯-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸1-氧化物將1.50克(R)-10-氯-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸溶解在150ml乙酸中并且加熱到100℃，同時攪拌。然后慢慢加入6ml30%過氧化氫在30ml乙酸中的溶液。將溫度提高到110℃，繼續(xù)攪拌3小時。反應(yīng)物冷卻到15℃后濾出沉淀的固體，乙醚洗滌，干燥后得出0.31克付產(chǎn)物。紅外光譜分析證明氧化為砜(KBr;1331，1142cm-1)，產(chǎn)率19%。減壓濃縮濾液，殘余物用乙醚處理后將其濾出，先后用水、乙醇和乙醚洗滌，減壓干燥得到1.08克標題產(chǎn)物，產(chǎn)率69%(未校正))經(jīng)NMR分析得出證明標題化合物結(jié)構(gòu)的許多證據(jù)，但是其純度很不令人滿意。1HNMR(CF3COOD，丙酮(D6)，ppm)δ＝1.7(m，3H)，3.2和3.5(2xm，2H)，5.0(m，1H)，8.1(d，1H)，9.0(s，1H).實施例61(R)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸-1-氧化物將0.85克粗(R)-10-氯-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸-1-氧化物懸浮在35ml二甲基亞砜中，同時攪拌，加入2.0克N-甲基哌嗪。反應(yīng)物在140℃加熱1小時，然后冷卻，并且蒸出溶劑。殘余物與甲醇混合，過濾，濾液減壓濃縮后得出2.15克粗物質(zhì)。此物質(zhì)自乙醇中停止結(jié)晶后，真空濃縮此溶液。然后將殘余物與25ml乙醇一起攪拌，過濾后產(chǎn)出0.3克固體物質(zhì)，經(jīng)硅膠薄層色譜分析(洗脫液用正丁醇-乙酸-水的2∶1∶1混合物)證明，此固體物質(zhì)由兩種產(chǎn)物組成。此混合物直接用于實施例62之中。實施例62(R)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并(1，2，3-de)(1，4)苯并噻嗪-6-甲酸把按實施例61所述方法制備的0.3克粗物料溶解在30毫升無水二甲基甲酰胺中，于0-5℃下加入0.35毫升三溴化磷。低溫下攪拌此反應(yīng)混合物0.5小時，于此反應(yīng)物料中加水，蒸發(fā)至干。向殘余物中加入甲苯，再將其蒸餾出去，重復(fù)該步驟一次后把殘余物溶解在20毫升水中。用氯仿萃取水層后，再用2N氫氧化鈉溶液調(diào)PH＝7，用氯仿萃取二次。減壓濃縮合并的有機層提供0.15克固體產(chǎn)品，用硅膠作吸附劑進行薄層色譜分析(洗脫液正丁醇∶乙酸∶水∶2∶1∶1)發(fā)現(xiàn)Rf值和實施例53制得產(chǎn)品的相同。烷點255-257℃。該化合物的(α)20D＝+78.7°(C＝0.5，CHcl3)1H核磁共振(CDCl3，ppm)δ＝1.60(d，3H)，2.40(s，3H)，2.40，2.87，3.06和3.43(4xbr.s，8H)，3.06和3.46(2xdd，2H)，4.87(m，1H)，7.87(d，1H)，8.74(s，1H).實施例63(R)-3，4-二氟-2-(1-羥基異丙基硫基)硝基苯把4.17克(R)-2-巰基-1-丙醇和7.49克2，3，4-三氟硝基苯溶解在75毫升無水甲苯中，攪拌下將其慢慢加到由4.39克粉狀氫氧化鉀和75毫升甲苯配制的懸浮液中，-10℃下冷即，在此低溫下攪拌此混合物1小時。薄層色譜分析(硅膠作吸附劑，乙醚∶己烷(作洗脫液)1∶1)表明已有一半的原料物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)閮煞N產(chǎn)品。室溫下放置此反應(yīng)混合物一周末后加水，分離的甲苯層用水洗滌，減壓蒸發(fā)提供7.65克粗物質(zhì)，用色譜純化(硅膠作吸附劑，洗脫液乙醚∶己烷1∶1)得到2.37克標題化合物(不純)，產(chǎn)率21%(未換算)。此外，離析出3.80克(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)-2-(2，3-二氟-6-硝基苯硫基)丙烷，按2，3，4-三氟硝基苯計，產(chǎn)率為44.3%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.34(d，3H)，3.61(m，3H)，7.28(m，1H)，7.62(m，1H).實施例64(S)-3，4-二氟-2-(1-羥基異丙基硫基)硝基苯攪拌下把4.88克(S)-2-巰基-1-丙醇溶解于3.51克粉形氫氧化鉀懸浮于75毫升甲苯中，冷卻此混合物至-15℃，徐徐加入溶解在75毫升甲苯中的8.85克2，3，4-三氟硝基苯。-15℃下攪拌此反應(yīng)混合物2小時后拿走冷浴，用水萃取兩次。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干得到11.55克粗殘余物，用硅膠作吸附劑進行色譜純化(洗脫液石油醚(40-60)∶乙醚＝1∶1)獲得原料物質(zhì)5.06克，產(chǎn)率57%。此外，得到3.43克標題化合物。產(chǎn)率64%(已換算)。該品的(α)20D＝+39.2°(C＝1.0，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.33(d，3H)，3.63(m，3H)，7.28(m，1H)，7.61(m，1H).實施例65(S)-3，4-二氟-2-(1-羥基異丙基硫基)苯胺將15克氯化亞錫二水合物加到攪拌下的含3.0克(S)-3，4-二氟-2-(1-羥基異丙基硫基)硝基苯的無水乙醇(20毫升)溶液中。攪拌此混合物1小時，在此期間它的溫度升到62℃。其處理和實施例55所述的相同。得到1.93克油狀標題化合物，(α)20D＝+11.2°(C＝0.86，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.65(d，3H)，3.2(m，1H)，3.5(m，2H)，6.48(m，1H)，6.99(m，1H).實施例66(S)-7，8-二氟-2，3-二氫-4-甲磺?；?2-甲基-(1，4)-苯并噻嗪按實施例42所述步驟將1.8克(S)-3，4-二氟-2-(1-羥基異丙基硫基)苯胺進行甲磺?；烷]環(huán)。對所得產(chǎn)物進行的處理也與之相同。得到1.5克固體標題化合物。產(chǎn)率65.1%。該化合物的比旋光度(α)20D＝-114.3°(C＝1.01，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.42(d，3H)，2.90(s，3H)，3.00和4.48(2xdd，2H)，3.40(m，1H)，6.91(m，1H)，7.37(m，1H).實施例67(S)-7，8-二氟-3，4-二氫-2-甲基-2H-(1，4)-苯并噻嗪將由1.5克(S)-7，8-二氟-2，3-二氫-4-甲磺酰基-2-甲基-(1，4)苯并噻嗪，1.8克苯酚和18.5毫升(48%)氫溴酸組成的混合物加熱回流8小時，冷卻此反應(yīng)混合物后倒入150毫升水中。加稀氫氧化鈉溶液使此溶液呈堿性，用乙醚萃取三次。用水洗滌合并的乙醚層，無水硫酸鈉干燥，過濾、減壓蒸發(fā)得到1.4克標題化合物。比旋光度(α)20D＝-55.2°(C＝1.9，CHcl3)。產(chǎn)率93%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.38(d，3H)，3.18和3.55(2xdd，2H)，3.32(m，1H)，6.18(m，1H)，6.69(m，1H).實施例68(R)-3，4-二氟-2-(2，3-異亞丙二氧基丙氧基)硝基苯于攪拌下的由粉狀氫氧化鉀(4.3克)和甲苯(75毫升)制備的懸浮液中緩緩加入含(R)-2，3-異亞丙二氧基-1-丙醇(7.0克)和2，3，4-三氟硝基苯(8.85克)的甲苯(75毫升)溶液，同時將溫度維持在-10℃。然后在此低溫下攪拌反應(yīng)混合物0.5小時。此反應(yīng)混合物中加入水，萃取、分離、用水洗滌、無水硫酸鈉干燥、過濾此有機層并將其蒸發(fā)至干，得到16.0克油狀殘留物(其中含10mol%甲苯)。產(chǎn)率100%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.37(s，3H)，1.42(s，3H)，3.96和4.16(2xdd，2H)，4.23和4.34(2xdd，2H)，4.50(m，1H)，7.02(m，1H)，7.68(m，1H).減壓下將此化合物仔細予以干燥，干燥后其比旋光度(α)20D＝+8.54°(C＝2.6，CHcl3)。實施例69(S)-2-(2，3-二羥基丙氫基)-3，4-二氟硝基苯把3.5克Dowex50W-X8-400H+(RTM)型離子交換樹脂懸浮在處于攪拌下的含15.0克(R)-3，4-二氟-2-(2，3-異亞丙二氧基丙氧基)硝基苯(含量90%)的甲醇(150毫升)溶液中。將此混合物攪拌過夜后，過濾除去離子交換樹脂。減壓下濃縮此濾液，殘留物用硅膠色譜法純化，乙醚作洗脫液，得到10.2克油狀標題化合物，其中含痕量乙醚。產(chǎn)率為88%。該產(chǎn)物的比旋光席(α)20D＝-15.0°(C＝0.7，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝3.00(br.s，1H)，3.57(br.s，1H)，3.73和3.83(2xdd，2H)，4.13(m，1H)，4.34和4.43(2xm，2H)，7.02(m，1H)，7.71(m，1H).實施例70(R)-3，4-二氟-2-(2，3-異亞丙二氧基丙氧基)苯胺把10.0克(R)-3，4-二氟-2-(2，3-異亞丙二氧基丙氧基)硝基苯溶解在由80毫升無水乙醇和1.0克三乙胺組成的混合物中。加入1.0克10%的pd/c，快速攪拌此反應(yīng)混合物并于20-25℃下用H2飽和，待吸收所需量的H2后用Hyflo(RTM)過濾此混合物，減壓下濃縮此濾液。用乙醚溶解殘留物，乙醚層用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干得到油狀標題化合物6.65克，夾帶有35mol%甲苯。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.40和1.47(2xs，6H)，3.8-4.1(m，4H)，3.73(br.s，2H)，4.43(m，1H)，6.36(m，1H)，6.70(m，1H).按上面介紹的方法重復(fù)合成，這樣得到的標題化合物比旋光度(α)20D＝+11.9°(C＝2.4，CHcl3)。實施例71(R)-3，4-二氟-2-(2，3，-異亞丙二氧基丙氧基)-N-甲苯磺酰苯胺向處于攪拌下含2.43克(R)-3，4-二氟-2-(2，3-異亞丙二氧基丙氧基)苯胺的吡啶(10毫升)溶液中逐滴加入含對甲苯磺酰氯(1.9克)的吡啶(10毫升)溶液。把此反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后減壓蒸發(fā)，殘留物溶解在甲苯中，此溶液再予蒸發(fā)以完全除去吡啶。殘留物溶解在乙醚中，乙醚溶液用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾、蒸發(fā)至干得到4.0克粗品，用硅膠色譜法純化該粗品，乙醚/己烷(3/2)作洗脫液，制得3.6克標題化合物，產(chǎn)率88%，比旋光度(α)20D＝+8.3°(C＝0.8，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.48和1.56(2xs，6H)，2.37(s，3H)，3.7-4.1(m，4H)，4.34(m，1H)，6.85(m，1H)，7.21和7.67(ABq，4H)，7.34(m，1H)，8.07(s，1H).實施例72(S)-3，4-二氟-2-(2，3-二羥基丙氧基)-N-甲苯磺酰苯胺向處于攪拌下的含3.1克(R)-3，4-二氟-2-(2，3-異亞丙二氧基丙氧基)-N-甲苯磺酰苯胺的30毫升甲醇溶液中加入0.6克Dowex50W-X8-400H(RTM)型離子交換樹脂。攪拌此懸浮液18小時，硅膠薄層色譜分析(乙醚作洗脫液)表明仍存在原料物質(zhì)，加入新鮮Dowex樹脂0.6克并無效果。過濾此反應(yīng)混合物，濾液蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)硅脫色譜法純化(乙醚為洗脫液)得到油狀標題化合物2.7克。產(chǎn)率96%，比旋光度(α)20D＝+142.8°(C＝0.8，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝2.33(s，3H)，3.7-4.0(m，4H)，4.05(m，1H)，6.77(m，1H)，7.21(m，1H)，7.20和7.68(ABq，4H).實施例73(R)-7，8-二氟-2，3-二氫-3-羥甲基-4-甲苯磺?；?(1，4)苯并噁嗪室溫下向處于攪拌下的含1.6克(S)-3，4-二氟-2-(2，3-二羥丙氧基)-N-甲苯磺酰苯胺和1.31克三苯膦的25毫升無水四氫呋喃溶液內(nèi)加入偶氮二甲酸二乙酯(0.87克)的四氫呋喃(10毫升)溶液。攪拌2小時后，硅膠薄層色譜分析(洗脫液是乙醚)表明初始化合物已全部轉(zhuǎn)化。濃縮此反應(yīng)混合物，殘留物內(nèi)加入乙醚后濾出固態(tài)的三苯膦氧化物。對濾液進行減壓蒸發(fā)，殘留物用硅膠色譜法進行純化，乙醚/己烷(9/1)作洗脫液，制得1.4克標題化合物，經(jīng)證明此產(chǎn)物為旋光純品(99%)。此化合物夾帶16摩爾%乙醚和14摩爾%偶氮二甲酸二乙酯。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝2.40(s，3H)，2.66(br.s，1H)，3.15和4.28(dd，d，2H)，3.4-3.7(m，2H)，4.42(m，1H)，6.78(m，1H)，7.26and7.38(ABq，4H)，7.66(m，1H).實施例74(S)-7，8-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-4-甲苯磺?；?(1，4)-苯并嗪把1.8克(R)-7，8-二氟-2，3-二氫-3-羥甲基-4-甲苯磺?；?(1，4)苯并嗪溶解在10毫升二氯甲烷中，把此溶液慢慢加到攪拌下的已冷卻到-70℃的由2毫升三氟化二乙氨硫和10毫升二氯甲烷組成的混合物中，在此低溫下攪拌2小時，室溫下攪拌過夜，加入乙醇，攪拌此混合物10分鐘以破壞過量的三氟化二乙氨硫。加水后分離有機層，用水洗滌，減壓蒸發(fā)。殘留物用硅膠色譜法純化，以巳烷-乙醚(1∶1)作洗脫液，得到0.6克標題化合物(放置固化)，該品合微量雜質(zhì)。按上述方法，于相同溶劑中制備前述標題化合物，但起初是在室溫下，最后是在40℃下進行的。用2.0克初始化合物僅獲得0.2克不純的標題化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振證實。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝2.34(s，3H)，3.23(m，1H)，4.3-4.6(m，3H)，4.63(m，1H)，6.81(m，1H)，7.30-7.50(ABq，4H)，7.68(m，1H).實施例75(S)-7，8-二氟-3-氟甲基-3，4-二氫-2H-(1，4)苯并噁嗪把1.1克(S)-7，8-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-4-甲苯磺?；?(1，4)苯并噁嗪，1.4克苯酚和15毫升(48%的)氫溴酸在100℃下加熱3小時。硅膠薄層色譜(洗脫液巳烷-乙醚＝1∶！)分析表明形成的產(chǎn)物不只一種，但無初始化合物。把此反應(yīng)物料倒在冰上，加入4N氫氧化鈉溶液使此溶液呈堿性。水層用乙醚萃取3次，合并的乙醚層用無水硫酸鈉干燥，過濾、蒸發(fā)至干，殘留物用硅膠色譜(洗脫液乙醚-己烷＝1∶1)純化制得湍狀標題化合物0.15克，比旋光度(α)20D＝+29.4°(C＝1.1，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝3.76(m，1H)，4.03(br.s，1H)，4.21(m，2H)，4.46(m，2H)，6.31(m，1H)，6.59(m，1H).實施例76(R)-2-(芐氧基-2-羥丙氧基)-3，4-二氟硝基苯把3.5克2，3-二氟-6-硝基苯酚，3.88克乙基二異丙基胺和6.56克(R)-芐基縮水甘油醚溶解在30毫升乙醇中，轉(zhuǎn)移至卡里烏斯管后在120℃加熱4小時，冷卻此反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)。殘留物用水和乙醚分配，分離乙醚層，用水、稀氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾、蒸發(fā)至干。殘余的深色油狀物(9.82克)經(jīng)硅膠色譜(洗脫液己烷-乙醚＝1∶1)法純化制得4.07克標題化合物和它的部位異構(gòu)體(3-芐氧基-1-羥異丙氧基衍生物)的混合物(4∶1)。產(chǎn)率60%。該混合物直接用于實施例77之中。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝3.64(d，2H)，4.18(m，1H)，4.33-4.43(m，2H)，4.56(s，2H)，6.96(m，1H)，7.32(m，5H)，7.67(m，1H).實施例77(R)-2-(3-芐氧基-2-羥丙氧基)-3，4-二氟苯胺攪拌下把實施例76制得的3.73克混合物溶解在25毫升無水乙醇中。加入12.41克二氯化錫二水合物，并將反應(yīng)溫度升到50℃，攪拌0.5小時后轉(zhuǎn)化并不完全，再加2.5克二氯化錫二水合物，40℃下攪拌2小時，把此反應(yīng)物料倒在100克碎冰上。沉淀通過加2N的氫氧化鈉溶液溶解，水層用乙醚萃取3次，合并的乙醚層用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)至干得到3.3克粗品。經(jīng)硅膠色譜純化(乙醚作洗脫液)得到1.37克標題化合物、其部位異構(gòu)體(3-苯甲酰-1-羥異丙氧基衍生物)0.28克以及0.87克混合產(chǎn)品，表明分離不充分，共重2.57克，總產(chǎn)率72%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝3.58(m，2H)，4.01-4.11(m，2H)，4.06(m，1H)，4.52(s，2H)，6.30(m，1H)，6.68(m，1H)，7.29(m，5H).部位異構(gòu)體，δ＝3.8(m，4H)，4.20(m，1H)，4.56(s，2H)，6.34(m，1H)，6.70(m，1H)，7.31(m，5H).實施例78(R)-2-(3-芐氧基-2-甲苯磺酰氧基丙氧基)-3，4-二氟-N-甲苯磺酰苯胺邊攪拌邊將0.84克實施例77所得的混合產(chǎn)品溶解在15毫升無水吡啶中。室溫下慢慢加入含1.08克對甲苯磺酰氯的無水吡啶(10毫升)溶液。攪拌此反應(yīng)混合物24小時后加入0.28克對甲苯磺酰氯和0.07克N-甲基咪唑，再繼續(xù)攪拌26小時。最后加入0.36克對甲苯磺酰氯。攪拌反應(yīng)混合物22小時后蒸去吡啶，用甲苯和庚烷進行共沸蒸餾以除去其殘存部分。把殘留物同水混合，用乙醚萃取兩次。乙醚層用稀鹽酸洗滌兩次，水洗滌一次，飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干。殘留物(1.8克)用硅膠色譜(石油醚(40-60)-乙醚混合物(1∶1)作洗脫液)法純化得到0.9克標題化合物。產(chǎn)率63%。按前面的實驗把含1.14克(R)-2-(3-芐氧基-2-羥丙氧基)-3，4-二氟苯胺在15毫升無水吡啶中的溶液，同溶解有1.47克對甲苯磺酰氯的10毫升無水吡啶進行混合。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物1小時。按上述方法進行包括色譜純化步驟的處理操作，得到0.23克標題化合物。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝2.32(s，3H)，2.44(s，3H)，3.55(d，2H)，3.9-4.1(m，2H)，4.51(q，2H)，4.88(m，1H)，6.81(m，1H)，7.1-7.8(m，14H).此外，還離析出0.90克(R)-2-(3-芐氧基-2-羥丙氧基)-3，4-二氟-N-甲苯磺酰苯胺。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝2.33(s，3H)，3.5(m，3H)，3.83-3.98(m，2H)，4.05(m，1H)，4.58(s，2H)，6.83(m，1H)，7.14and7.66(ABq，4H)，7.3(m，6H).按上述第一種操作步驟對0.80克(R)-2-(3-芐氧基-2-羥丙氧基)-3，4-二氟-N-甲苯磺酰苯胺進行甲苯磺?；饔?。制得0.78克標題化合物(其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振證實)，其中還含有未知的付產(chǎn)物。此外，回收到0.15克未反應(yīng)的初始化合物。實施例79(S)-3-芐氧基甲基-7，8-二氟-2，3-二氫-4-甲苯磺?；?(1，4)苯并噁嗪攪拌下把1.45克含微量雜質(zhì)的(R)-2-(3-芐氧基-2-甲苯磺酰氧基丙氧基)-3，4-二氟-N-甲苯磺酰苯胺溶解在40毫升無水甲苯中。依次向此溶液中加入0.32克粉狀碳酸鉀、0.6克粉狀氫氧化鉀和0.04克硫酸氫四丁銨。室溫下攪拌此懸浮液2.5小時后加水，分去有機層，用水洗滌有機層，蒸發(fā)至干得到1.33克粗品，經(jīng)硅膠色譜(用石油醚(40-60)同乙醚的混合物(1∶1)作洗脫液)純化制得0.51克純的標題化合物和0.64克混合物，用己烷/四氫呋喃對此混合物進行結(jié)晶得到0.33克標題化合物。產(chǎn)品總重0.84克，總產(chǎn)率80%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝2.38(s，3H)，3.12and4.33(2xdd，2H)，3.35-3.55(m，2H)，4.50(m，3H)，6.74(m，1H)，7.26(m，5H)，7.29-7.46(ABq，4H)，7.61(m，1H).實施例80(S)-7，8-二氟-2，3-二氫-3-羥甲基-4-甲苯磺?；?(1，4)-苯并噁嗪把0.61克(S)-3-芐氧基甲基-7，8-二氟-2，3-二氫-4-甲苯磺酰基-(1，4)苯并嗪溶解在50毫升無水乙醇和20毫升甲苯中。加入0.1克pd/c(10%)，猛烈攪拌此懸浮液，然后用H飽和。待吸收所需量的H后用(HyfloRTM)濾去催化劑，減壓蒸發(fā)濾液得到0.52克產(chǎn)品，經(jīng)薄層，色譜分析表明該物為初始物料和還原產(chǎn)物的混合物(1∶1)。重復(fù)所說的還原步驟，但并未觀察到有較高的轉(zhuǎn)換(成被還原的產(chǎn)品)率。殘留物經(jīng)硅膠色譜(乙醚和石油醚(40-60)的混合物(5∶1)作洗脫液)得到0.29克初始化合物(其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振證實)。此外，獲得0.23克標題化合物。產(chǎn)率98.7%(換算)。比旋光度(α)23D＝-130.5°(C＝1.0，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝2.40(s，3H)，3.15和4.26(2xdd，2H)，3.51-3.66(m，2H)，4.42(m，1H)，6.78(m，1H)，7.27-7.48(ABq，4H)，7.67(m，1H).經(jīng)鑒定該品為標題化合物及其旋光異構(gòu)體的混合物(95∶5)。實施例81(S)-2-(1-(4，4′-二甲氧基三苯甲氧基)異丙氧基)-3，4-二氟硝基苯把含7.0克(S)-1-(4，4′-二甲氧基三苯甲氧基)-2-丙醇和3.54克2，3，4-三氟硝基苯的無水甲苯(30毫升)溶液慢慢加到攪拌下的由2.8克粉狀氫氧化鉀和30毫升甲苯配制的懸浮液中，-10℃冷卻之。移走冷浴，在室溫下攪拌1小時。硅膠薄層色譜分析表明反應(yīng)未發(fā)生。接著加入0.1克硫酸氫四丁銨，攪拌此混合物19小時，加入水后分去有機層，有機層經(jīng)水洗滌后進行減壓濃縮。粗殘留物用硅膠色譜(乙醚和己烷的混合物(2∶3)作洗脫液)純化得到5.7克純的粘稠狀標題化合物和含有微量雜質(zhì)的另一部分產(chǎn)品(1.0克)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.32(d，3H)，3.27和3.39(dABq，2H)，3.78(s，6H)，4.61(m，1H)，6.7-7.3(m，13H)，6.92(m，1H)，7.66(m，1H).實施例82(S)-3，4-二氟-2-(1-羥基異丙氧基)硝基苯攪抖下將5.5克(S)-2-(1-(4，4′-二甲氧基三苯甲氧基)異丙氧基)-3，4-二氟硝基苯溶解在100毫升甲醇中，加入3.5克Dowex50W-X8-400H+(RTM)型離子交換樹脂，攪拌此懸浮液2小時，過濾此反應(yīng)混合物，對濾液進行減壓濃縮，殘留物用硅膠色譜純化(己烷和乙醚的混合物(1∶1)作洗脫液)得到2.0克標題化合物，比旋光度(α)23D＝-71.4°(C＝1.4，CHcl3)。產(chǎn)率為86%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.40(d，3H)，2.79(m，2H)，4.71(m，1H)，6.99(m，1H)，7.67(m，1H).實施例83(S)-3，4-二氟-2-(1-甲磺酰氧基異丙氧基)硝基苯在攪拌下的由2.1克(S)-3，4-二氟-2-(1-羥基異丙氧基)硝基苯、1.5克三乙胺和50毫升無水乙醚組成的混合物中徐徐加入含1.15克甲磺酰氯的無水乙醚(10毫升)溶液，同時使其溫度保持在15-20℃。再攪拌此混合物0.5小時后加入水。用水洗滌分離的有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮得到2.8克油狀標題化合物，比旋光度(α)23D＝+57.1°(C＝1.3，CHcl3)。產(chǎn)率100%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.46(d，3H)，3.03(s，3H)，4.38(m，2H)，4.82(m，1H)，7.05(m，1H)，7.71(m，1H).實施例84(S)-3，4-二氟-2-(1-甲磺酰氧基異丙氧基)苯胺于含2.6克(S)-3，4-二氟-2-(1-甲磺酰氧基異丙氧基)，硝基苯的無水乙醇(70毫升)溶液中加入0.3克(10%)的pd/c，猛烈攪拌此混合物后，20-25℃下用H飽和，待吸收需要量的氫氣后按實施例3的方法處理此反應(yīng)混合物得到1.8克油狀標題化合物，其比旋光度(α)23D＝+13.7°(C＝0.65，CHcl3)。產(chǎn)率76.6%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.39(d，3H)，3.06(s，3H)，4.36(dABq，2H)，4.56(m，1H)，6.39(m，1H)，6.73(m，1H).實施例85(S)-7，8-二氟-3，4-二氫-2-甲基)2H-(1，4)-苯并噁嗪把溶解有1.8克(S)-3，4-二氟-2-(1-甲磺酰氧基異丙氧基)苯胺的甲苯(10毫升)溶液加到處于攪拌下的由1.7克粉狀氫氧化鉀、1.0克粉狀碳酸鉀、0.2克硫酸氫四丁基銨和30毫升甲苯組成的混合物中。升溫至不超過30℃。室溫下將混合物攪拌過夜，加水后分去有機層，經(jīng)水洗滌后的有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，粗殘留物用硅膠色譜法純化(甲苯作洗脫液)得到0.2克油狀標題化合物，其比旋光度(α)23D＝-40.0℃(C＝0.45，CHcl3)。產(chǎn)率16.9%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.42(d，3H)，3.08和3.35(dABq，2H)，3.7(br.s，1H)，4.26(m，1H)，6.26(m，1H)，6.53(m，1H).實施例86(R)-3-氯-4-氟-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯于攪拌下的含2.5克2-氯-3-氟-6-硝基苯酚、4.91克(S)-1-(4，4′-二甲氧基三苯甲氧基)-2-丙醇和3.95克三苯膦的50毫升四氫呋喃溶液中徐徐加入含2.6克偶氮二甲酸二乙酯的無水四氫呋喃(10毫升)浣液。室溫下攪拌此混合物18小時，接著進行減壓濃縮，殘留物用乙醚和己烷混合物(1∶1)處理，過濾。濾液用2N氫氧化鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾。蒸發(fā)至干得到9.0克粗品，將其溶解在100毫升甲醇中。室溫下同5克Dowex50W-X8-400H+(RTM)型離子交換樹脂一道攪拌2小時后濾出樹脂，對濾液進行減壓蒸發(fā)，殘留物用硅膠色譜法純化(乙醚和己烷混合物(1∶1)作洗脫液)得到1.9克純標題化合物及另一份含有微量雜質(zhì)的產(chǎn)物(1∶3克)。該純品的比旋光度(α)23D＝+10.3°(C＝1.0，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.33(d，3H)，3.80(m，2H)，4.66(m，1H)，7.04(dd，1H)，7.81(dd，1H).實施例87(R)-3-氯-4-氟-2-(1-甲磺酰氧基異丙氧基)硝基苯按實施例83所述的方法，把3.0克(R)-3-氯-4-氟-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯用含1.72克甲磺酰氯和2.8毫升三乙胺的無水乙醚(70毫升)溶液進行甲基磺?；S后進行的處理也與之相同。殘留物用硅膠色譜純化(用乙醚和己烷的混合物(1∶1)作洗脫液)得到2.6克油狀標題化合物，其比旋光度(α)22D＝-60.9°(C＝1.0，CHcl3)。產(chǎn)率66.0%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.43(d，3H)，3.01(s，3H)，4.39(m，2H)，4.80(m，1H)，7.09(dd，1H)，7.86(dd，1H).實施例88(R)-3-氯-4-氟-2-(1-甲磺酰氧基異丙氧基)苯胺按實施例84所述方法，于70毫升無水乙醇中用H2和0.3克(10%)鈀/碳把2.5克(R)-3-氯-4-氟-2-(1-甲磺酰氧基異丙氧基)硝基苯還原，隨后的處理也與之相同。離析出2.1克油狀標題產(chǎn)物，其比旋光度(α)23D＝+3.0°(C＝1.0，CHcl3)。產(chǎn)率91%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.40(d，3H)，3.06(s，3H)，4.36(m，2H)，4.70(m，1H)，6.57(dd，1H)，6.78(dd，1H).實施例89(R)-8-氯-7-氟-3，4-二氫-2-甲基-2H-(1，4)苯并噁嗪于處于攪拌下的由1.4克粉狀氫氧化鉀、0.8克粉狀碳酸鉀和0.1克硫酸氫銨及20毫升甲苯組成的混合物中加入溶有1.78克(R)-3-氯-4-氟-2-(1-甲磺酰氧基異丙氧基)苯胺的甲苯(10毫升)溶液，0℃下冷卻，在此溫度下攪拌4小時，在室溫下放置過夜。加入水后分去有機層，有機層經(jīng)水洗滌后進行減壓蒸發(fā)，殘留物用硅膠色譜純化(用乙醚/己烷混合物(3∶2)作洗脫液)得到1.25克油狀標題化合物(含微量雜質(zhì))，比旋光度(α)23D＝+38.4°(C＝2.0，CHcl3)。產(chǎn)率100%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.42(d，3H)，3.06和3.34(2xdd，2H)，4.30(m，1H)，6.43(m，1H)，6.56(m，1H).實施例90(S)-3-氯-4-氟-2-(2，3-異亞丙二氧基丙硫基)硝基苯把1.04克2-氯-3-氟-6-硝基苯硫酚同含1.43克(S)-2，3-異亞丙二氧基-1-甲苯磺酰氧丙烷和3.0克粉狀碳酸鉀的25毫升丙酮加以混合，加熱回流8小時。減壓濃縮此反應(yīng)混合物，殘留物用乙醚和水加以分配，分離的乙醚層用2N氫氧化鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干，殘留物用硅膠色譜法純化(用乙醚-己烷混合物(1∶1)作洗脫液)得到0.4克油狀標題化合物。產(chǎn)率24.8%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.30(s，3H)，1.36(s，3H)，2.963.23(2xm，2H)，3.72和4.08(2xm，2H)，4.20(m，1H)，7.28(m，1H)，7.59(m，1H).實施例91(R)-3-氯-4-氟-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯和(S)-3-氯-4-氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯于處于攪拌下的含3.83克2-氯-3-氟-6-硝基苯酚、1.52克(S)-1，2-丙二醇和5.76克三苯膦的四氫呋喃(60毫升)中徐徐加入含3.83克偶氮二甲酸二乙酯的四氫呋喃(10毫升)溶液，同時將溫度維持在20℃。室溫下將此混合物攪拌過夜，減壓濃縮，殘留物用乙醚和水加以分配。濾出固體物質(zhì)，分離的乙醚層用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾、蒸發(fā)至干。殘留物用硅膠色譜純化(用乙醚/己烷混合物(2∶3)作洗脫液)得到3.4克油狀產(chǎn)物，由上述兩種標題化合物的混合物(3∶1)所組成。該混合物的比旋光度(α)25D＝+7.8°(C＝1.3，CHcl3)。1HNMR(CDcl3，ppm)δ(量少的化合物)＝1.28(d，3H)，4.07和4.20(dABq，2H)，4.28(m，1H)，7.12(m，1H)，7.87(m，1H)。δ(量多的化合物)＝1.33d，3H)，3.80(m，2H)，4.66(n，1H)，7.07(m，1H)，7.82(m，1H)。實施例92(R)-2-(2-(1-乙氧基乙氧基)丙氧基)-3，4-二氟苯胺把0.94克(R)-2-(2-(1-乙氧基乙氧基)丙氧基)-3，4-二氟硝基苯溶解在10毫升甲醇中。加入0.3克(10%)鈀/碳和1.5克甲酸銨，快速攪拌此混合物，升溫不超過35℃，攪拌此混合物0.5小時，然后用Hyflo(RTM)進行過濾。把濾液蒸發(fā)至干，殘留物用水和乙醚加以分配。分離的乙醚層用水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，粗殘留物用硅膠色譜法加以純化(用乙醚/己烷(3∶2)作洗脫液)得到0.8克標題化合物，產(chǎn)率94.0%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.22(m，3H)，1.30(d，3H)，1.35(d，3H)，3.53-3.66(m，2H)，3.96-4.13(m，3H)，4.86(m，1H)，6.36(m，1H)，6.69(m，1H).實施例93(R)-2-(2-(1-乙氧基乙氧基)丙氧基)-3，4-二氟硝基苯把處于攪拌下的由6.72克粉狀氫氧化鉀和4.14克粉狀碳酸鉀及80毫升甲苯配制的懸浮液冷卻到-5℃，其后緩緩加入含5.31克2，3，4-三氟硝基苯和5.18克(R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-丙醇的甲苯(45毫升)溶液，同時把溫度維持在0℃。把此混合物攪拌0.5小時，爾后加入水，分去有機相，水層用甲苯萃取兩次，用水將合并的有機層洗滌幾次直至PH＝8。把有機相蒸發(fā)至干，殘留物用硅膠色譜進行純化(用己烷/乙醚/三乙胺(2/1/0.01)作洗脫液)得到8.0標題化合物(非對映異構(gòu)體混合物(1∶1)，產(chǎn)率87%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.18(tr，3H)，1.21(tr，3H)，1.30(m，6H)，3.58(m，2H)，4.1-4.4(m，3H)，4.82(q，1H)，4.86(q，1H)，7.00(m，1H)，7.66(m，1H).此外，還得到0.7克極性較強的付產(chǎn)品，分析證明該付產(chǎn)品為(R，R)-2，4-雙(2-(1-乙氧基乙氧基-丙氧基)-3-氟硝基苯，產(chǎn)率6.7%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.20(m，6H)，1.33(m，12H)，3.52和3.68(2xm，4H)，4.01-4.16(m，6H)，4.86(m，2H)，6.76(m，1H)，7.71(m，1H).實施例94(S)-3，4-二氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯和(S)-3，4-二氟-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯室溫下把由0.84克(S)-1，2-丙二醇，0.25克氨基化鋰和10毫升無水四氫呋喃組成的混合物攪拌1小時。慢慢加入溶解有1.77克2，3，4-三氟硝基苯的四氫呋喃(10毫升)溶液，然后攪拌此反應(yīng)混合物1小時。減壓濃縮此混合物，殘留物用乙醚和水加以分配，分離的乙醚層用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾、蒸發(fā)至干，粗殘留物用硅膠色譜純化(己烷/乙醚(3/2)作洗脫液)得到1.2克兩種標題化合物的混合物(63∶37)，產(chǎn)率51.5%。該混合物的比旋光度(α)23D＝-30.4°(C＝2.3，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.26(d，3H)，4.11and4.36(2xm，2H)，4.26(m，1H)，7.01(m，1H)，7.71(m，1H).δ(含量少的標題化合物)＝1.40(d，3H)，3.78(m，2H)，4.70(m，1H)，7.01(m，1H)，7.71(m，1H).此外，還離析出0.15克付產(chǎn)品，據(jù)分析其結(jié)構(gòu)為(S)-1，2-雙(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙烷，產(chǎn)率8.0%。1HNMR(CDCl3，ppm).δ＝1.53(d，3H)，4.36和4.60(2xm，2H)，5.00(m，1H)，6.99(m，2H)，7.66(m，2H).實施例95(S)-3-氯-4-氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯和(S)-3-氯-4-氟-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯把經(jīng)戊烷洗滌過的0.5克氫化鈉(60%)懸浮于12.5毫升無水四氫呋喃中。攪拌此懸浮液并將其冷卻到10℃，加入含有3.8克(S)-1，2-丙二醇的無水四氫呋喃(9毫升)溶液。把該混合物攪拌0.5小時，將該溶液(10毫升)徐徐加到處于攪拌下的含0.97克3-氯-2，4-二氟硝基苯的四氫呋喃(10毫升)溶液中，將溫度保持在10℃。然后攪拌此反應(yīng)混合物0.5小時，減壓濃縮。殘留物用水和乙醚處理。用水洗滌分離的乙醚層，再用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干。粗品用硅膠色譜純化(乙醚/己烷(1/1)作洗脫液)得到0.8克兩種標題化合物的混合物(65∶35)，產(chǎn)率65%。1HNMR(CDCl3，ppm)量多的化合物，δ＝1.28(d，3H)，4.07和4.20(2xdd，1H)，4.27(m，1H)，7.08(m，1H)，7.86(m，1H).(部位異構(gòu)體)δ＝1.34(d，3H)，3.79(m，2H)，4.66(m，1H)，7.08(m，1H)，7.86(m，1H).在二甲基亞砜中進行反應(yīng)獲得了同樣比例的部位異構(gòu)體。實施例96(S)-1，2-雙(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙烷向處于攪拌下的用2.24克粉狀氫氧化鉀、1.38克粉狀碳酸鉀和30毫升甲苯配制的懸浮液中滴加含1.77克2，3，4-三氟硝基苯和0.76克(S)-1，2-丙二醇的乙醚(10毫升)溶液，與此同時將溫度保持在-10℃。然后在此低溫下攪拌該混合物0.5小時，于此混合物中加入水后分離有機層，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用硅膠色譜純化(乙醚/己烷(1/1)作洗脫液)得到1.6克標題化合物，比旋光度(α)22D＝+61.8°(C＝1.5，CHcl3)。產(chǎn)率82.0%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.53(d，3H)，4.38和4.60(dABq，2H)，4.99(m，1H)，7.02(m，2H)，7.67(m，2H).此外還得到了(S)-3，4-二氟-2-(2-羥基丙氧基)硝基苯和(S)-3，4-二氟-2-(1-羥基異丙氧基)硝基苯的混合物(0.3克)，產(chǎn)率13.3%。重復(fù)上述反應(yīng)，但是，這次將含0.76克(S)-1，2-丙二醇的四氫呋喃(10毫升)溶液加到處于攪拌下的由2.24克粉狀氫氧化鉀、1.38克粉狀碳酸鉀、1.77克2，3，4-三氟硝基苯和30毫升四氫呋喃配制的懸浮液中，同時將溫度維持在-10℃。其后在-10℃下攪拌該懸浮液2小時，然后按上述方式處理。純化1.65克粗品得到經(jīng)核磁共振分析證明的1.2克標題化合物，產(chǎn)率61.5%。此外還得到了0.1克上述兩種部位異構(gòu)體的混合物(55∶45)1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.26(d，3H)，4.13and4.37(dABq，2H)，4.26(m，1H)，7.02(m，1H)，7.70(m，1H).(部位異構(gòu)體)δ＝1.40(d，3H)，3.78(m，2H)，4.70(m，1H)，7.02(m，1H)，7.70(m，1H).實施例97(S)-1，2-雙(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙烷向處于攪拌下的含2.33克(R)-3，4-二氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯(未徹底純化)、1.75克2，3-二氟-6-硝基苯酚和3.14克三苯膦的四氫呋喃(40毫升)溶液中加入含2.09克偶氮二甲酸二乙酯的四氫呋喃(10毫升)溶液，同時將溫度維持在20℃。把此混合物在室溫下攪拌19小時，然后按實施例24介紹的步驟加以處理。硅膠柱用乙醚/己烷(1/1)洗脫得到3.3克油狀標題化合物，產(chǎn)率86%，比旋光度(α)23D＝+57.5°(C＝1.9，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.53(d，3H)，4.38和4.60(dABq，2H)，4.98(m，1H)，7.02(m，2H)，7.67(m，2H).實施例98(S)-3-氯-4-氟-2-(2-(2-四氫呋喃氧基)丙氧基)-硝基苯把含10.4克偶氮二甲酸二乙酯的四氫呋喃(50毫升)溶液徐徐加到處于攪拌下的含9.6克2-氯-3-氟-6-硝基苯酚、8.0克(S)-2-(2-四氫吡喃氧基)-1-丙醇和15.7克三苯膦的四氫呋喃(250毫升)溶液中，攪拌過夜，然后按實施例24所述的方法加以處理。經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/乙醚/三乙胺(3/2/0.025)作洗脫液)得到16.0克標題化合物(為兩種非對映異構(gòu)體的2∶1混合物)。此混合物的比旋光度(α)22D＝-29.7°(C＝2.2，CHcl3)，產(chǎn)率96%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.38(d，3H)，1.5-1.9(m，6H)，3.52和3.91(2xm，2H)，4.1-4.3(m，3H)，4.86(tr，1H)，7.07(m，1H)，7.84(m，1H).量少的化合物.δ＝1.33(d，3H)，1.5-1.9(m，6H)，3.52和3.91(2xm，2H)，4.1-4.3(m，3H)，4.78(tr，1H)，7.07(m，1H)，7.84(m，1H).實施例99(S)-3-氯-4-氟-2-(2-(2-四氫吡喃氧基)丙氧基)-硝基苯把含5.8克3-氯-2，4-二氟硝基苯的甲苯(20毫升)溶液緩緩加到攪拌下的由5.6克粉狀氫氧化鉀、4.55克粉狀碳酸鉀、5.3克(S)-2-(2-四氫吡喃氧基)-1-丙醇和甲苯(100毫升)配制的懸浮液中，同時把溫度維持在15℃。室溫下攪拌此混合物0.5小時，加水后分離有機層，用甲苯萃取水層1次，合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)得到12克粗品，經(jīng)硅膠色譜法純化(己烷/乙醚(1/1)作洗脫液)得到6.8克標題化合物。薄層色譜分析證明此化合物同實施例33制得的產(chǎn)品是相同的，產(chǎn)率68%。此外還得到了重2.7克和0.5克的兩種付產(chǎn)品，核磁共振分析表明它們是(S，S)-3-氯-2，4-雙(2-(2-四氫吡喃氧基)丙氧基)硝基苯非對映異構(gòu)體，這些非對映異構(gòu)體的分離不完全。產(chǎn)率29.1%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.31和1.38(2xd，6H)，1.4-1.9(m，12H)，3.52(m，2H)，3.9-4.3(m，8H))，4.81和4.90(2xm，2H)，6.84(d，1H)，7.89(d，1H).(非對映異構(gòu)體)δ＝1.36和1.38(2xd，6H)，1.4-1.9(m，6H)，3.53(m，2H)，3.9-4.4(m，8H)，4.90和4.95(2xm，2H)，6.78(d，1H)，7.88(d，1H).在前一實驗中，采用催化劑量的硫酸氫四丁銨，此標題化合物的產(chǎn)率為65%，而且形成的付產(chǎn)品量幾乎和前面的相同。在后一實驗中，將由2，3，4-三氟硝基苯，(S)-2-(2-四氫吡喃氧基)-1-丙醇和甲苯組成的混合物加到粉狀氫氧化鉀、粉狀碳酸鉀和甲苯的混合物中。純化后得到此標題化合物的產(chǎn)率為84%，付產(chǎn)品的量明顯降低了。實施例100(R)-3-氯-4-氟-2-(2-(2-四氫吡喃氧基)丙氧基)硝基苯于攪拌下把由0.96克2-氯-3-氟-6-硝基苯酚、1.05毫升乙二異丙胺、1.48克(R)-1-磺-2-(2-四氫吡喃氧基)丙烷和5毫升無水二甲基甲酰胺組成的混合物在80-100℃加熱30小時，將其冷卻后減壓蒸發(fā)，殘留物用甲苯稀釋，真空蒸留除去溶劑，殘留物用乙醚和水加以分配，用水洗滌分離的乙醚層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干。粗物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫液乙醚/己烷(1/4)和0.5%的三乙胺)得到0.4克標題化合物，為非對映異構(gòu)體混合物(5∶2)。核磁共振分析表明該化合物和載于實施例98中的相同。按前面實驗，于80-100℃下把含2.2克2-氯-3-氟-6-硝基苯酚鉀和2.7克(R)-1-碘-2-(2-四氫吡喃氧基)丙烷的二甲基甲酰胺(8毫升)溶液、加熱36小時。隨后進行的處理也與之相同。純化后得到0.9克油狀產(chǎn)物(其中40%是標題化合物)，核磁共振分析表明為非對映異構(gòu)體的混合物。實施例101(S)-3-氯-4-氟-2-(2-羥基丙氧基)硝基苯和(S)-3-氯-4-氟-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯于含1.9克2-氯-3-氟-6-硝基苯酚的二甲基甲酰胺(7.0毫升)溶液中加入0.53克粉狀氫氧化鉀，攪拌此混合物1小時。加入1.4克(S)-1-溴-2-丙醇，然后在80-100℃下加熱16小時，同時攪拌。減壓濃縮后于殘留物中加入水和乙醚，分離的乙醚層用0.1N氫氧化鈉溶液和水洗滌后用無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮得到1.2克產(chǎn)品，經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/乙醚(1/1)作洗脫液)得到0.9克上述兩種標題化合物的混合物(2∶1)。產(chǎn)率37%。該混合物的比旋光度(α)20D＝+6.9°(C＝2.13，CHcl3)。含量多的化合物是由旋光異構(gòu)體的混合物(94∶6)組成的。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.28(d，3H)，4.08和4.21(dABq，2H)，4.28(m，1H)，7.09(m，1H)，7.87(m，1H).(量少的化合物)，δ＝1.35(d，3H)，3.80(m，2H)，4.66(m，1H)，7.06(m，1H)，7.82(m，1H).實施例102(S)-3-氯-4-氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯和(S)-3-氯-4-氟-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯把15.0克(S)-3-氯-4-氟-2-(2-(2-四氫吡喃氧基)丙氧基)硝基苯溶解在200毫升甲醇中，加入15毫升4N鹽酸，室溫下攪拌0.5小時后，用薄層色譜分析(己烷/乙醚(1/1)作洗脫液)證明90%的初始化合物水解。再加5毫升4N鹽酸，繼續(xù)攪拌0.5小時，加入2N氫氧化鈉溶液中和反應(yīng)混合物，其后將此溶液蒸發(fā)至干，殘留物用乙醚和水加以分配，分離的有機層用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干得到11.9克粗物質(zhì)，經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/乙醚(1/1)作洗脫液)得到9.8克由兩種標題化合物混合物(2∶1)組成的油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率87.5%。1HNMR(CDCl3，ppm)(含量多的化合物)δ＝1.27(d，3H)，4.13(dABq，2H)，4.26(m，1H)，7.11(dd，1H)，7.87(dd，1H).(部位異構(gòu)體)δ＝1.34(d，3H)，3.78(d，2H)，4.63(m，1H)，7.06(dd，1H)，7.82(dd，1H).實施例103(R)-3，4-二氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯和(R)-3，4-二氟-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯向于攪拌下的比旋光度(α)20D＝+4.1°(C＝2.0，CHcl3)的(R)-3，4-二氟-2-(2-羥基丙氧基)硝基苯(1.0克)的甲醇(15毫升)溶液中加入1.0毫升4N鹽酸，加畢攪拌0.5小時，加入2N氫氧化鈉溶液中和后進行減壓濃縮。殘留物溶解在乙醚中，經(jīng)水洗滌后的乙醚層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干。核磁共振分析表明該品是兩種標題化合物的混合物(2∶1)，此混合物的比旋光度(α)20D＝+27.1°(C＝2.0，CHcl3);此值證明了兩種異構(gòu)體的(R)構(gòu)型。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.26(d，3H)，4.11和4.39(dABq，2H)，4.23(m，1H)，7.00(m，1H)，7.73(m，1H).(部位異構(gòu)體)，δ＝1.40(d，3H)，3.79(m，2H)，4.70(m，1H)，7.00(m，1H)，7.67(m，1H).實施例104(S)-3-氯-4-氟-2-(2-甲磺酰氧基丙氧基)硝基苯和(S)-3-氯-4-氟-2-(1-甲磺酰氧基異丙氧基)硝基苯把實施例102得到的4.5克混合物和3.7毫升三乙胺溶解在80毫升無水四氫呋喃中，攪拌此混合物并加入2.29克甲磺酰氯的無水四氫呋喃(25毫升)溶液，同時把溫度維持在10℃，硅膠薄層色譜分析(石油醚(40-60-/乙醚(1/1)作洗脫液)表明剛加畢就完全轉(zhuǎn)化了，將此反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘物物用乙醚和水分配，分離的有機層用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到5.6克兩種標題化合物的混合物(2∶1)。此混合物直接用于實施例105。產(chǎn)率94.8%。實施例105(R)-2-(2-溴丙氧基)-3-氯-4-氟硝基苯和(S)-2-(1-溴異丙氧基)-3-氯-4-氟硝基苯把實施例104制備的混合物(5.6克)溶解在15毫升無水丙酮中，將此溶液緩緩加到處于攪拌下的由7.4克溴化鋰，100毫克溴化銅和100毫升丙酮配制的混合物中，加熱回流此反應(yīng)混合物24小時，蒸發(fā)至干，殘留物用水和乙醚進行分配，分離后乙醚相用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠色譜純化(乙醚/石油醚(40-60)(2/3)作洗脫液)得到4.7克兩種標題化合物的混合物(2∶1)，產(chǎn)率88.0%。此混合物直接用于實施例106。1HNMR(CDCl3，ppm)(含量多的化合物)，δ＝1.86(d，3H)，4.35(dABq，2H)，4.42(m，1H)，7.10(dd，1H)，7.86(dd，1H).(量少的化合物)，δ＝1.50(d，3H)，3.59(dABq，2H)，4.71(m，1H)，7.10(dd，1H)，7.86(dd，1H).實施例106(R)-2-(2-溴丙氧基)-3-氯-4-氟苯胺和(S)-2-(1-溴異丙氧基)-3-氯-4-氟苯胺把實施例105制得的4.7克混合物溶解在50毫升無水乙醇中，加入0.5克(10%)鈀/碳，快速攪拌此懸浮液并用H飽和，待吸收需要量的氫氣后用Hylfo(TRM)濾出催化劑，濾液蒸發(fā)至干，殘留物溶解在乙醚中，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到4.2克兩種標題化合物的混合物(2∶1)，產(chǎn)率98.9%。此混合物直接用于實施例107。實施例107(S)-8-氯-7-氟-3，4-二氫-3-甲基-2H(1，4)苯并嗪和(S)-8-氯-7-氟-3，4-二氫-2-甲基-2H-(1，4)苯并嗪攪拌下把4.0克實施例106所述的混合物溶解在125毫升無水四氫呋喃中。在20分鐘內(nèi)，15℃下把3.8克叔丁醇鉀分批加入上述溶液內(nèi)。攪拌此反應(yīng)混合物1小時后在低溫下濃縮之，殘留物用乙醚和水加以分配，分離的乙醚層用水洗滌到中性PH，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到3克粗品，經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/乙醚(2/3)作洗脫液)分別得到1.3克和0.6克標題化合物(產(chǎn)率66.6%)。后一標題化合物的比旋光度(α)20D＝-38.9°(C＝1.3，CHcl3)。薄層色譜分析(己烷/乙醚(1/1)作洗脫液)表明此兩種化合物與真實樣品相同。實施例108(S)-3，4-二氟-2-(2-，3-異亞丙二氧基丙硫基)硝基苯把含10.4克偶氮二甲酸二乙酯的四氫呋喃(50毫升)溶液緩緩加到處于攪拌下的由9.55克2，3-二氟-6-硝基苯硫酚、(R)-2，3-異亞丙二氧基-1-丙醇、15.7克三苯膦及250毫升四氫呋喃組成的混合物內(nèi)，同時將溫度維持在20℃。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物18小時，隨后按實施例24所述進行處理，進行色譜純化時使用己烷/乙醚(3/1)作洗脫液，合并含產(chǎn)品的洗出液并蒸發(fā)至干。殘留物用己烷處理，然后過濾除去殘余的不溶性三苯膦氧化物，減壓濃縮濾液得到8.35克油狀標題化合物，比旋光度(α)23D＝+34.7°(C＝1.5，CHcl3)，產(chǎn)率54%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.30(s，3H)，1.35(s，3H)，3.05和3.30(dABq，2H)，3.73和4.06(dABq，2H)，4.21(m，1H)，7.24(m，1H)，7.69(m，1H).實施例109(S)-2-(2，3-二羥丙硫基)-3，4-二氟硝基苯攪拌下把5.4克(S)-3，4-二氟-2-(2，3-異亞丙二氧基丙硫基)硝基苯溶解在400毫升甲醇中。加入1.0克Dowex50W-8X-400H(RTM)型離子交換樹脂，室溫下攪拌此混合物18小時，濾去樹脂，將濾液減壓濃縮。用乙醚/戊烷對固體殘留物進行重結(jié)晶，得到3.7克標題化合物，比旋光度(α)23D＝+24.0(C＝1.0，CHcl3)，熔點70-71℃，產(chǎn)率78%。1HNMR(CDCl3+DMSO(D6)，ppm)δ＝3.54(m，2H)，3.63和3.76(2xm，2H)，3.96(m，1H)，7.24(m，1H)，7.69(m，1H).實施例110(R)-3，4-二氟-2-(2-甲磺酰氧基丙氧基)苯胺將2.5克甲酸銨加到處于快速攪拌下的由1.56克(R)-3，4-二氟-2-(2-甲磺酰氧基丙氧基)硝基苯、0.5克(10%)鈀/碳及5毫升甲醇組成的混合物內(nèi)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，用Hyflo(RTM)進行過濾，對濾液進行減壓濃縮，殘留物用水和乙醚加以分配，分離乙醚層后的水層用乙醚萃取2次，合并的乙醚層用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)得到夾帶有10摩爾%溶劑的油狀標題化合物1.45克。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.48(d，3H)，3.10(s，3H)，4.14(m，2H)，5.13(m，1H)，6.39(m，1H)，6.71(q，1H).實施例111(R)-3，4-二氟-2-(1-甲苯磺酰氧基異丙氧基)硝基苯將經(jīng)戊烷洗過的0.4克60%氫化鈉同20毫升乙醚混合，攪拌下加入含2.33克(R)-3，4-二氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯的乙醚(10毫升)溶液。攪拌此混合物0.5小時后緩緩加入含1.9克對甲苯磺酰氯的乙醚(10毫升)溶液，室溫下繼續(xù)攪拌18小時，回流溫度下攪拌6小時。冷卻此反應(yīng)混合物，加入水，分離的乙醚層用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，殘留物用硅膠色譜純化(己烷/乙醚(1/1)作洗脫液)得到標題化合物及其部位異構(gòu)體的混合物2.0克(5∶1)產(chǎn)率51.7%。此混合物放置時凝固，比旋光度(α)23D＝-16.5°(C＝0.57，CHcl3)，混合物用乙醚/戊烷重結(jié)晶后(α)23D＝-23.3°(C＝0.3，CHcl3)，熔點62-63°。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.40(d，3H)，2.45(s，3H)，4.20(m，2H)，4.75(m，1H)，6.99(m，1H)，7.33和7.73(ABq，4H)，7.66(m，1H).(部位異構(gòu)體)，δ＝1.44(d，3H)，2.41(s，3H)，4.20(m，2H)，4.93(m，1H)，6.99(m，1H)，7.29和7.80(ABq，4H)，7.66(m，1H).此混合物直接用于實施例112。實施例112(R)-3，4-二氟-2-(1-甲苯磺酰氧基異丙氧基)苯胺把0.4克(10%)鈀/碳加到含1.7克實施例111制備的混合物并且溶于無水乙醇(40毫升)的溶液中，快速攪拌此混合物并用H2飽和，待吸收需要量的氫氣后用Hyflo(RTM)濾出催化劑，將濾液濃縮至干，殘留物溶解在乙醚中。乙醚層用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干得到標題化合物及其部位異構(gòu)體的混合物(1.4克，5.25∶1)，產(chǎn)率100%?；旌衔锏?α)23D＝-12.4°(C＝1.0，CHcl3)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.31(d，3H)，2.43(s，3H)，3.66(br.s，2H)，4.14(m，2H)，4.43(m，1H)，6.36(m，1H)，6.69(m，1H)，7.33和7.78(ABq，4H).部位異構(gòu)體，δ＝1.35(d，3H)，2.43(s，3H)，3.66(br.s，2H)，4.14(m，2H)，4.95(m，1H)，6.36(m，1H)，6.69(m，1H)，7.33和7.78(ABq，4H).此混合物直接用于實施例113。實施例113(R)-7，8-二氟-3，4-二氫-2-甲基-2H-(1，4)苯并嗪把實施例112制備的1.2克混合物溶解在5毫升甲苯中，然后將得到的溶液徐徐加入處于攪拌下的由0.7克粉狀氫氧化鉀、0.4克粉狀碳酸鉀、50毫克硫酸氫四丁銨及15毫升甲苯配制的懸浮液中，同時將溫度維持在5℃。5℃下攪拌此反應(yīng)混合物1小時，環(huán)境溫度下攪拌1小時，40℃下4小時。最后把此反應(yīng)混合物放置過夜。加水后分離有機層，再用水洗滌，減壓蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷/乙醚(1/1)作洗脫液)得到0.5克標題化合物，經(jīng)薄層色譜和紅外分析均證明此化合物與真實樣品相同?；衔锏谋刃舛?α)23D＝+35.6°(C＝1.5，CHcl3)。產(chǎn)率80.0%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝1.41(d，3H)，3.08和3.34(dABq，2H)，4.27(m，1H)，6.26(m，1H)，6.54(m，1H).實施例114(R)-3，4-二氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯和(R)-3，4-二氟-2-(1-羥異丙氧基)硝基苯攪拌下把經(jīng)戊烷洗滌過的0.4克60%氫化鈉懸浮于20毫升無水乙醚中，加入2.33克(R)-3，4-二氟-2-(2-羥丙氧基)硝基苯。把此混合物在回流溫度下加熱2小時，冷卻此反應(yīng)混合物，加水。分離的有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干得到2.2克兩種標題化合物的混合物，其比旋光度(α)23D＝+38.1°(C＝2.0，CHcl3)。于乙醚中回流加熱此兩種部位異構(gòu)體混合物4小時以繼續(xù)進行異構(gòu)化作用。按上述操作步驟處理后，得到(α)23D＝+35.7°(C＝2.0，CHcl3)的混合物。實施例115(R)-7，8-二氟-3，4-二氫-3-羥甲基-2H-(1，4)苯并噁嗪把攪拌下的由3.55克(R)-7，8-二氟-2，3-二氫-3-羥甲基-4-甲基磺?；?1，4)苯并噁嗪、34毫升48%氫溴酸和3.4克苯酚組成的混合物在130℃下加熱2小時。加入4N氫氧化鈉溶液使此反應(yīng)混合物呈堿性，再用乙醚萃取。乙醚相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，殘留物用硅膠色譜純化(乙醚/己烷(9/1)作洗脫液)得到1.5克標題化合物，比旋光度(α)23D＝+16.3°(C＝2.0，CHcl3)，產(chǎn)率75%。1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝3.52(m，1H)，3.62和3.72(dABq，2H)，4.09和4.24(dABq，2H)，6.29(m，1H)，6.56(m，1H).權(quán)利要求1.(R)-或(S)-7-氟-8-X-3，4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪和-苯并噻嗪，其通式(Ⅲ)為其中，取代基R1、R2、R3和R4中一個是CH2OH或者CH2Z，其余為氫，Z是氫、氟或被保護的羥基，Y是氧或硫而且X是氟、氯、甲基或氫，但條件是在苯并噁嗪中R3和R4均為氫而且X是甲基或氫。2.(R)-或(S)-吡啶并苯并噻嗪，其通式(ⅩⅤⅢ)為其中，A為X或NQ1Q2，而Q1和Q2可以相同或不同而且是氫或(1-6C)烷基，但須Q1和Q2不同時為氫或者共同形成一個(3-7C)雜環(huán)，所說的環(huán)包含一或兩個環(huán)氮原子和/或一個環(huán)氧原子而且可以被(1-4C)烷基取代;以及R1、R2、R3、R4和X定義與權(quán)利要求1相同。3.制備通式Ⅲ的立體化學純形或外消旋混合物形7-氟-8-X-3，4-二氫-2H-〔1，4〕苯并噁嗪和-苯并噻嗪用方法，其中X是氟、氯、甲基或氫而且Y是氧或硫，而當a.原料化合物Ⅸ中R6＝羥基和R5＝氫時，R1＝CH2Z或CH2OH，b.原料化合物Ⅸ中R6＝氫和R5＝羥基時，R2＝CH2Z或CH2OH，c.原料化合物Ⅹ中R7＝氫和R8＝羥甲基時，R3＝CH2Z或CH2OH，或者d.原料化合物Ⅹ中R7＝羥甲基和R8＝氫時，R4＝CH2Z或CH2OH，在每種情況下其余的R均是氫而且Z定義如權(quán)利要求1，所說的方法包括下列步驟a.使立體化學純形或外消旋混合物形的式Ⅸ的4-氟-3-鹵-2-〔羥基(3C)烷基〕硝基苯和/或立體化學純形或外消旋混合物形的式Ⅹ的4-氟-3-鹵-2-〔羥基(3C)烷基〕硝基苯與羥基活化劑反應(yīng)，生成其中的羥基被適當離去基團取代的而其他取代基定義如上的Ⅸa或Ⅹa的相應(yīng)化合物，式Ⅸ中R5＝羥基和R6＝氫或者R5＝氫和R6＝羥基，X1為氟或氯，Y為氧或硫而且Z定義與權(quán)利要求1中的相同，式Ⅹ中R7＝氫和R8＝羥甲基或者R7＝羥甲基和R8＝氫，而且X1、Y和Z定義如上;b.在a步驟之前或之后，用本領(lǐng)域已知的方法用還原劑將Ⅸ、Ⅸa、Ⅹ或Ⅹa中的硝基轉(zhuǎn)變成氨基，生成一種苯胺衍生物，c.用堿處理得到的苯胺衍生物，使所說的苯胺衍生物閉環(huán)，d.用本領(lǐng)域中已知的方法，用甲基或氫原子任意取代得到的閉環(huán)后的苯胺衍生物之8-氟原子，e.用本領(lǐng)域中已知的方法，任意除去得到的閉環(huán)后的苯胺衍生物之CH2Z上的所說羥基保護基。4.按照權(quán)利要求3的方法，其特征在于所說的離去基團選自包括甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、溴原子或式(苯基)3P+-O-基的基團組。5.按照權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于所說的還原劑選自包括阮內(nèi)鎳、二氯化錫、金屬錫以及氫或甲酸銨加貴金屬催化劑在內(nèi)的一組物質(zhì)。6.按照權(quán)利要求3-5中任何一項所述的方法，其特征在于實現(xiàn)閉環(huán)的所說堿是叔丁醇鉀、氫氧化鉀或優(yōu)選由氫氧化鉀和碳酸鉀組成的混合物。7.按照權(quán)利要求3-6中任何一項所說的方法，其特征在于利用在堿性條件下使2，4-二氟-3-鹵代硝基苯與包括3-Z-1，2-丙二醇、1-羥基-3-Z-2-丙硫醇和2-羥基-3-Z-丙硫醇在內(nèi)的一組化合物中的一種化合物反應(yīng)，其中Y和Z定義與權(quán)利要求3同而且鹵是氟或氯，制備作為原料化合物的式Ⅸ或Ⅹ的4-氟-3-鹵-2-〔羥基(3C)烷基-Y〕硝基苯或式Ⅸ和Ⅹ的混合物。8.按照權(quán)利要求3-6中任何一項所述的方法，其特征在于利用在堿性條件下使3-氟-2-鹵-6-硝基苯酚或相應(yīng)的硫代苯酚與式Ⅺ的2-CH2Z-環(huán)氧乙烷反應(yīng)制備作為原料化合物的式Ⅸ或Ⅹ的4-氟-3-鹵-2-〔羥基(3C)烷基-Y〕硝基苯或Ⅸ和Ⅹ的混合物，其中鹵是氟或氯而且Y和Z定義與權(quán)利要求3中的相同。9.按照權(quán)利要求3-6中任何一項所說的方法，其特征在于利用在堿存在下使3-氟-2-鹵-6-硝基苯酚或相應(yīng)的硫代苯酚與1-L-3-Z-2-丙醇反應(yīng)，制備作為原料化合物的式Ⅸ或Ⅹ的4-氟-3-鹵-2-〔羥基(3C)烷基-Y〕硝基苯或式Ⅸ和Ⅹ的混合物，其中L是容易離去的原子或基團，Y和Z定義與權(quán)利要求3中的相同而且鹵是氟或氯。10.按照權(quán)利要求3-6中任何一項所述的方法，其特征在于通過在三苯膦和偶氮二甲酸二(1-6C)烷基酯存在下使3-氟-2-鹵-6-硝基苯酚或相應(yīng)的硫代苯酚與3-Z-1，2-丙二醇的混合物反應(yīng)，制備作為原料化合物的式Ⅸ或Ⅹ的4-氟-3-鹵-2-〔羥基(3C)烷基-Y〕硝基苯或Ⅸ和Ⅹ的混合物，其中Y和Z定義與權(quán)利要求3相同而且鹵是氟或氯。11.按照權(quán)利要求3-6中任何一項所說的方法，其特征在于通過在三苯膦和偶氮二甲酸二(1-6C)烷基酯存在下使3-氟-2-鹵-6-硝基苯酚或相應(yīng)的硫代苯酚分別與2-OR″-3-Z-丙醇或1-OR″-3-Z-2-丙醇反應(yīng)，并且從得到的產(chǎn)物中除去R″-基團，分別制備作為原料化合物的式Ⅸ或Ⅹ的4-氟-3-鹵-2-〔羥基(3C)烷基-Y〕硝基苯，其中R″是羥基保護基，鹵是氟或氯而且Y和Z與權(quán)利要求3中定義的相同。12.按照權(quán)利要求3-6中任何一項所說的方法，其特征在于在堿存在下，通過使3-氟-2-鹵-6-硝基苯酚或相應(yīng)的硫代苯酚分別與1-L-2-OR″-3-Z-丙烷或2-L-1-OR″-3-Z-丙烷反應(yīng)，并且從所得到的產(chǎn)物中除去R″-基團，分別制備作為原料化合物的式Ⅸ或Ⅹ的4-氟-3-鹵-2-〔羥基(3C)烷基-Y〕硝基苯，其中L是容易離去的基團，R″是羥基保護基，鹵是氟或氯而且Y和Z與權(quán)利要求3中定義的相同。13.按照權(quán)利要求3-6中任何一項所說的方法，其特征在于利用堿性條件下使2，4-二氟-3-鹵-硝基苯分別與2-OR″-3-Z-丙醇或1-OR″-3-Z-2-丙醇或相應(yīng)的硫醇反應(yīng)，并且從得到的產(chǎn)物中除去羥基保護基，分別制備作為原料化合物的式Ⅸ或Ⅹ的4-氟-3-鹵-2-〔羥基(3C)烷基-Y〕硝基苯，其中Y和Z與權(quán)利要求3中定義的相同，鹵是氟或氯而且R″是羥基保護基團。14.按照權(quán)利要求3-13所述的方法，其特征在于采用立體化學純形的不對稱原料化合物。15.按照權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于隨后用本領(lǐng)域中已知的方法將式Ⅲ的立體化學純形的苯并噁嗪或苯并噻嗪轉(zhuǎn)變成通式Ⅻ的相應(yīng)的立體化學純形吡啶并苯并噁嗪或吡啶并苯并噻嗪，式中A與權(quán)利要求2定義的相同，取代基R1和R2中一個是CH2OH或CH2Z，另一個是氫，而且其中X、Y和Z與權(quán)利要求3定義的相同。16.按照權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于下列步驟a.使所說的苯并噁嗪或苯并噻嗪與乙氧亞甲基丙二酸二(1-6C)烷基酯反應(yīng)，b.加入酸以閉所說的吡啶環(huán)，c.水解得到的式ⅩⅣ的吡啶并苯并噁嗪或吡啶并苯并噻嗪，得到相應(yīng)的甲酸，式中R12是(1-6C)烷基而且X、Y、R1和R2與權(quán)利要求15定義的相同，d.當隨后進行下列任一反應(yīng)時d1.用胺NHQ1Q2取代10-氟原子，d2.將10-氯-吡啶并苯并噻嗪氧化成相應(yīng)的亞砜或砜，并且用胺NHQ1Q2取代10-氯原子然后將亞砜或砜還原為硫化物，其中Q1和Q2與權(quán)利要求15中定義的相同。17.按照權(quán)利要求15或16所說的方法，其特征在于所說的式Ⅳ化合物((S)-ofloxacin)是從立體化學純苯并噁嗪ⅩⅢ出發(fā)制備的。18.按照權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于隨后按照本領(lǐng)域中已知方法，將立體化學純苯并噁嗪或苯并噻嗪Ⅲ轉(zhuǎn)化為通式為Ⅷ的立體化學純的相應(yīng)的吡啶并苯并噁嗪或吡啶并苯并噻嗪其中A與權(quán)利要求2中定義的相同，取代基R3和R4中一個是CH2OH或CH2Z，另一個是氫，而且其中X、Y和Z與權(quán)利要求3中定義的相同。19.按照權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于下列步驟a.使所說的苯并噁嗪或苯并噻嗪與乙氧亞甲基丙二酸二(1-6C)烷基酯反應(yīng)，b.加入酸閉所說吡啶環(huán)，c.水解得到的吡啶并苯并噁嗪或吡啶并苯并噻嗪ⅩⅤ，得到相應(yīng)的甲酸其中R12是(1-6C)烷基而且X、Y、R3和R4與權(quán)利要求18中定義的相同，d.當隨后進行下列任一反應(yīng)時，d1.用胺NHQ1Q2取代10-氟原子，d2.將10-氯-吡啶并苯并噻嗪氧化為相應(yīng)的亞砜或砜，并且用胺NHQ1Q2取代10-氯原子，然后將所說的亞砜或砜還原為硫化物，其中Q1和Q2與權(quán)利要求18中定義的相同。20.一種藥物組合物，其中至少含有一種有治療作用的立體化學純形態(tài)之下的吡啶并苯并噁嗪Ⅴ及其藥物適用的水合物、鹽或酯，其中A、R1、R2、R3或R4與權(quán)利要求15和18中定義的相同，其特征在于按照權(quán)利要求15-19中任何一項制備這種化合物。21.一種藥物組合物，其中含有一種活性物質(zhì)和一種或多種賦形劑或稀釋劑，其特征在于所說的活性物質(zhì)是如權(quán)利要求19定義的通式為ⅩⅧ的有治療作用的吡啶并苯并噻嗪及其藥物適用的水合物、鹽或酯，22.一種藥物組合物，其中包含立體化學純形(S)-ofloxacin和一種或多種賦形劑或稀釋劑，其特征在于(S)-ofloxacin是按照權(quán)利要求15、16或17制備的。23.一種抗菌藥物組合物，其中包含一種或多種賦形劑或稀釋劑和(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并-〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噻嗪-6-甲酸或其藥物適用的水合物、鹽或酯。全文摘要用被立體化學純形取代基2-(1-羥基異丙氧基)、2-(2-羥基丙氧基)、2-(1-羥基異丙硫基)或2-(2-羥基丙硫基)取代的3，4-二氟硝基苯進行立體有擇合成時，作為立體化學純產(chǎn)物得到旋光性7，8-二氟-3，4-二氫-3-甲基-2H-[1，4]苯并嗪III及相應(yīng)的苯并噻嗪，所得到的化合物適于生產(chǎn)旋光性吡啶并苯并嗪和吡啶并苯并噻嗪；其中旋光性喹諾酮類，尤其是(S)-(—)ofloxacin是有效的抗菌劑。文檔編號C07D265/36GK1042538SQ8910831公開日1990年5月30日申請日期1989年11月4日優(yōu)先權(quán)日1988年11月7日發(fā)明者威萊姆·約翰·范·佐伊斯特,阿瑟·福雷德里奇·馬克斯,海恩·西蒙·凱加,約翰尼斯·布伊申請人:吉斯特·布羅卡德斯股份有限公司