專利名稱：制備乙醛酰亞精胺的新方法以及它在15-脫氧斯柏格埃林(15-De0xySpergualin)有關(guān)化 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于制備N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2，2-二羥基-乙酰胺(Ⅱ)[以下稱為乙醛酰亞精胺(glyoxylylspermidine)]的方法，所述化合物的結(jié)構(gòu)式如下
乙醛酰亞精胺(Ⅱ)是合成抗癌物質(zhì)斯柏格埃林(Sperualin)有關(guān)化合物有用的中間體，而且它本身還具有免疫調(diào)節(jié)作用。本發(fā)明還涉及利用乙醛酰亞精胺來制備抗癌(抗腫瘤)物質(zhì)-N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2-(ω-胍基脂肪酰胺)-2-羥基乙酰胺(ⅩⅤ)[以下稱為15-脫氧斯柏格埃林(15-deoxySpergualin)有關(guān)化合物]，該化合物的通式如下
式中n為6～8的整數(shù)。
以前本發(fā)明人曾提出通過水解抗癌物質(zhì)斯柏格埃林(Spergualin)來制備乙醛酰亞精胺的方法。斯柏格埃林(Spergualin)是從芽孢桿菌屬的側(cè)孢芽孢桿菌(Bacillus Late rosporus)BMG162-αF2[保管在發(fā)酵研究所，編號5230(Fermentation Research Institute Under No.5230)]營養(yǎng)液中得到的[日本專利申請公開No.52263/1984(Japanese Patent Application Kokai(Laid-open)No.52263/1984);抗菌素雜志，No.34，1622(1981)(The Journal of Antibiotics，No.34，1622(1981)]。此外，本發(fā)明人還提出過以3-氨基-1-丙醇作為原料之一，制備乙醛酰亞精胺的完整合成方法[JapanesePatentApplicationKokai(Laid-open)No.192347/1982;TheJournal，NO，34，1625(1981)]。
這些制備乙醛酰亞精胺的方法都是很好的，但從大量生產(chǎn)和工業(yè)生產(chǎn)的低成本來考慮，這些方法都還存在一些問題。
以天然物質(zhì)斯柏格埃林(Spergualin)為原料的第一個(gè)方法中，從微生物營養(yǎng)液得到的斯柏格埃林(Spergualin)，其純化與分離十分麻煩，以致很難得到大量的斯柏格埃林(Spergualin)。
以3-氨基-1-丙醇為原料的第二個(gè)方法中，另一原料二羥乙酸(Ⅲ)很難得到。
而且，該法還需要引入和脫去醛保護(hù)基，因此操作十分麻煩。可以保護(hù)醛基的衍生物有縮醛、硫代縮醛、腙、肟和二?；苌?。
一般保護(hù)二羥乙酸中醛基的方法很麻煩，因此大量生產(chǎn)存在許多問題。
本發(fā)明目地之一是提供簡便的合成乙醛酰亞精胺的方法。另一目的在于利用得到的乙醛酰亞精胺來制備15-脫氧斯柏格埃林(15-deoySpergualin)有關(guān)化合物。
簡單地說，本發(fā)明的目的在于研究式(Ⅱ)所示的乙醛酰亞精胺的制備方法。
該方法的特點(diǎn)是使通式(Ⅰ)所示的化合物中，適當(dāng)?shù)奶?碳鍵進(jìn)行選擇性氧化裂解。
式中R代表羥基或氨基，但兩個(gè)R不得同時(shí)為氨基，R代表氫分子、可被取代的烷基、羧基、烷氧羰基或可被取代的氨基甲?；?。
為了克服一般方法存在的問題，本發(fā)明人廣泛研究了制備乙醛酰亞精胺的新方法，最終建立了一個(gè)合成工藝簡單，并且既不要保護(hù)醛基，又不要脫去醛保護(hù)基的新方法。因此，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明方法的反映歷程，由通式(Ⅰ)所示的原料化合物，通過氧化裂解可得到化合物(Ⅱ)，氧化裂解不影響取代基R2。該氧化反應(yīng)本身是制備醛或酮的著名反應(yīng)，反應(yīng)是通過相鄰的二醇或相應(yīng)官能團(tuán)的碳-碳鍵氧化裂解而進(jìn)行的。常用的試劑或方法均可應(yīng)用于本發(fā)明。高碘酸是廣泛用于制備通式(Ⅰ)化合物的反應(yīng)試劑。當(dāng)通式(Ⅰ)中兩個(gè)R1均為羥基時(shí)，可從下述試劑中選擇合適的試劑與高碘酸一起使用四醋酸鉛、亞碘酰化合物、氧(催化劑有機(jī)酸鈷(Ⅱ)鹽存在下)、過氧化硫酸-銀(Ⅰ)鹽、硝酸鉈(Ⅲ)、乙氧基鉈(Ⅰ)、酸式硫酸鈰(Ⅳ)、鉍酸式鹽、過氧化鎳等。
所需要的反應(yīng)條件隨使用試劑不同而改變。例如水、醋酸、三氯醋酸、甲醇、乙醇、乙醚、二噁烷、苯、芐腈、乙腈、吡啶、4-氰基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、氯苯、四氫噻吩砜等，可單獨(dú)作為反應(yīng)試劑，也可結(jié)合使用。反應(yīng)溫度的變化范圍較大，例如可從0℃直到所用試劑的沸點(diǎn)。反應(yīng)時(shí)間也根據(jù)各個(gè)反應(yīng)條件而改變，通常從幾分鐘到數(shù)天。
當(dāng)通式(Ⅰ)為水溶性化合物時(shí)，在上述試劑中，用高碘酸作為氧化裂解試劑尤為滿意。例如正高碘酸(H5IO6)、偏高碘酸鈉(NaIO4)
或偏高碘酸鉀(KIO4)是理想的試劑。當(dāng)應(yīng)用這些高碘酸類試劑時(shí)，反應(yīng)通常能在水溶液中進(jìn)行，但也可以在含有有機(jī)溶劑[如醇類(甲醇、乙醇)、二噁烷、乙醚等]的水溶液中進(jìn)行。
通式(Ⅰ)代表的化合物為反應(yīng)的起始原料，它可以通過熟知的反應(yīng)合成，即用帶有受保護(hù)基團(tuán)(如果需要保護(hù))的相應(yīng)的酸與胺進(jìn)行縮合，以形成酰胺鍵，然后如需要的話，再脫去官能團(tuán)上的保護(hù)基。用α-或β-位上具有羥基或氨基的酸作為制備化合物(Ⅰ)的原料，該類酸容易從廣泛的天然化合物或合成化合物中得到，并且價(jià)格便宜。例如β-羥基-α-氨基酸(如絲氨酸、蘇氨酸)、多羥基-羧酸(如甘油酸、各種醛糖酸)和二羥基二羥酸(如酒石酸、α、β-二羥基戊二酸)都可以原料。
關(guān)于胺、亞精胺或必要時(shí)官能團(tuán)受保護(hù)的亞精胺前體，均可用作制備化合物(Ⅰ)的原料。例如，N1和N5均受保護(hù)的1，5，10-三氮雜癸烷(Ⅳ)
(式中X1和X2各為氨基保護(hù)基)N-(2-氰乙基)-1，4-二氨基丁烷(Ⅴ)(以下稱為氰乙基腐胺)H2N(CH2)4NH(CH2)2CN (Ⅴ)和1，4-二氨基丁烷(Ⅵ)(以下稱為腐胺)等均可用作原料。
用酸和胺合成通式(Ⅰ)表示的化合物的實(shí)例將在下面敘述。
例如，通式(Ⅰ)中兩個(gè)R1為氨基和羥基、R2為氫原子或烷基(如甲基)時(shí)所表示的化合物，可用絲氨酸或其它適當(dāng)?shù)陌被?如蘇氨酸)與氰乙基腐胺(Ⅴ)合成而得。通式(Ⅰ)中R2為氫原子時(shí)所表示的化合物可按下法制得首先將絲氨酸上的氨基用已知的氨基保護(hù)基[如芐氧羰基(Z基)]保護(hù)，再與氰乙基腐胺(Ⅴ)進(jìn)行縮合，得到化合物(Ⅶ)，這是眾所周知的形成酰胺鍵的反應(yīng)。
在脫去氨基保護(hù)基后，將氰基還原成氨甲基，或者在還原氰基為氨甲基后，脫去氨基保護(hù)基，得到需要的化合物N-絲氨酰亞精胺。
通式(Ⅰ)中R為烷基(如甲基)時(shí)所表示的化合物可用蘇氨酸為原料，以類似的方法合成。
通式(Ⅰ)中兩個(gè)R1均為羥基，R2為羧基時(shí)所表示的化合物可按下法制得使二乙?；剖狒?Ⅷ)
和腐胺(Ⅵ)反應(yīng)，然后在堿性條件下將乙?；?，得到N-(4-氨丁基)-酒石酸-酰胺(Ⅸ)，
用丙烯腈(Ⅹ)將化合物(Ⅸ)N-氰乙基化，CH2＝CHCN (Ⅹ)得到N-[
4-(2-氨乙基)氨丁基]酒石酸-酰胺(Ⅺ)，
然后再將化合物(Ⅺ)的氰基還原成氨甲基，得到需要的化合物。
此外，通式(Ⅰ)中兩個(gè)R1均為羥基，R2為烷氧羰基時(shí)所表示的化合物，可由化合物(Ⅰ)上的羧基酯化而得，化合物(Ⅰ)上的羧基按前述通法得到，或者將化合物(Ⅺ)上的羧基按通法酯化，然后再還原氰基而制得。通式(Ⅰ)中兩個(gè)R1均為羥基、R2為氨基甲酰基時(shí)所表示的化合物，可由R2為烷氧羰基的化合物(按上述方法制得)經(jīng)氨解而制得。
尤其，當(dāng)通式(Ⅰ)中兩個(gè)R1均為羥基、R2為-CONH(CH2)4-NH(CH2)3NH2時(shí)，所代表的化合物可通過下述方法制得，產(chǎn)率較高以酒石酸為原料通過已知的酯化反應(yīng)，很容易得到酒石酸二乙酯(Ⅻ)，
將(Ⅻ)與氰乙基腐胺(Ⅴ)反應(yīng)，得到N，N1-雙-[4-(2-氰乙基)氨丁基]酒名酸酰胺(ⅩⅢ)，
然后將化合物(ⅩⅢ)的氰基還原成氨甲基，從而得到需要的化合物。
如上所述，本發(fā)明所用的合成方法不同于一般的方法，它既不需要保護(hù)醛基，又不需要為了形成乙醛酰亞精胺的醛基，在最后一步脫去保護(hù)基。本發(fā)明的方法大大縮短了生產(chǎn)程序，并且制得的化合物產(chǎn)率較高。本發(fā)明所用的原料便宜，可從廣泛的天然化合物和合成化合物中得到。
所以，本發(fā)明提供了一個(gè)廉價(jià)制備乙醛酰亞精胺的方法。
以用本發(fā)明方法制備的乙醛酰亞精胺為原料，可制備15-脫氧斯柏格埃林(15-deoxySpergualin)有關(guān)化合物，此法比以前的方法更經(jīng)濟(jì)、更優(yōu)越。
根據(jù)本發(fā)明，將乙醛酰亞精胺(Ⅱ)和ω-胍基脂肪酰胺(ⅩⅥ)縮合，
式中n為6～8的整數(shù)，結(jié)果得到15-脫氧斯柏格埃林(15-deoxySpergualin)有關(guān)化合物(ⅩⅤ)
式中n的定義同上。
乙醛酰亞精胺(Ⅱ)和ω-胍基脂肪酰胺(ⅩⅥ)的縮合反應(yīng)，按文獻(xiàn)JapanesePatentKokaiNo.62152/83詳細(xì)敘述的方法進(jìn)行。
由于該反應(yīng)是脫水縮合，因此反應(yīng)最好在無水溶劑中進(jìn)行。但是結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)和(ⅩⅥ)所表示的化合物，通常為酸式鹽，因此考慮到溶解度，反應(yīng)可在少量水存在下進(jìn)行。只要化合物(Ⅱ)和化合物(ⅩⅥ)能均勻地溶解，水的數(shù)量應(yīng)盡可能減少，每摩爾化合物(Ⅱ)用水量為4～40摩爾。因?yàn)榛衔?Ⅱ)和化合物(ⅩⅥ)通常為酸式鹽，所以不需要加酸。但是考慮到產(chǎn)率，用酸作催化劑會更好些。可作催化劑的酸包括無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、硼酸等，和有機(jī)酸，如醋酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸等。在上述各種酸中，以有機(jī)酸如檸檬酸和戊二酸更好些。每摩爾化合物(Ⅱ)用酸量為0～10摩爾，最好為0.5～4摩爾。反應(yīng)溫度為室溫到80℃，40～60℃更好。反應(yīng)時(shí)間隨各個(gè)反應(yīng)溫度而改變，為了提高產(chǎn)率，反應(yīng)時(shí)間最好從數(shù)小時(shí)到數(shù)天。
本發(fā)明以下述實(shí)例詳細(xì)敘述，但并不限于這些實(shí)例。例11、N1-(N′-芐氧羰基-L-絲氨酰)-N2-(2-氰乙基)-1，4-二氨基丁烷(Ⅶ)的合成將47.8克(0.2摩爾)N-芐氧羰基-L-絲氨酸溶于200毫升二噁烷中，加入25.3克(0.22摩爾)N-羥基丁二酸亞胺后，在冰冷卻和攪拌下，將50毫升含有45.4克(0.22摩爾)雙環(huán)己基羰基二亞胺(DCC)的二噁烷溶液滴加入到上述溶液中。
在室溫下攪拌過夜，濾去雙環(huán)己基脲沉淀，濾液減壓濃縮。得到的固體殘留物溶于150毫升乙酸乙酯中，在攪拌下，將此溶液滴入300毫升含有42.36克(0.3摩爾)氰乙基腐胺(Ⅴ)的乙酸乙酯溶液。然后將300毫升乙酸乙酯加入上述反應(yīng)液，攪拌過夜。再加入100毫升乙酸乙酯、100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和50毫升水，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。
反應(yīng)液分成有機(jī)層，有機(jī)層用200毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將固體殘留物溶于50毫升乙醇中，在冰冷卻下用濃鹽酸化，于5℃靜置過夜。濾出沉淀，得26.7克白色結(jié)晶的N1-(N′-芐氧羰基-L-絲氨酰)-N2-(2-氰乙基)-1，4-二氨基丁烷(Ⅶ)·一鹽酸鹽。水層用乙酸乙酯提取七次。每次200毫升。乙酸乙酯層用200毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后減壓減縮。將得到的固體殘留物溶于65毫升乙醇，溶液在冰冷卻下用濃鹽酸酸化，于5℃靜置過夜，得34.5克(Ⅶ)·一鹽酸鹽。(Ⅶ)·一鹽酸鹽的總量為61.2克(產(chǎn)率，76.7%)，熔點(diǎn)(m.p.)147～149℃。
NMR(CD3OD)δ 1.4～1.75(CH2×2)，2.4～3.0(CH2N×2，CH2CN)，3.1～3.4(CONHCH2)，3.7(CH2OH，d)，4.1～4.3(CHNH)，5.07(
)，7.29(
)。
IR(KBr)ν (cm-1)3290，3060，2940，2870，2240，1700，1640，1540，1475，1365，1300，1240，1140，1100，1020，700。
2、N1-L-絲氨酰-N2-(2-氰乙基)-1，4-二氨基丁烷(ⅩⅣ)的合成20克(0.05摩爾)N1-(N′-芐氧羰基-L-絲氨酰)-N2-(2-氰乙基)-1，4-二氨基丁烷(Ⅶ)·一鹽酸鹽溶于400毫升熱的甲醇，加入1克10%鈀碳，于40℃通氫氣3小時(shí)進(jìn)行氫解。反應(yīng)后通氮?dú)?0分鐘，濾去催化劑。濾液減壓濃縮，固體殘留物溶于100毫升水中，并通過裝有250毫升Do Wex 50W×8(H+型，DOW化學(xué)公司生產(chǎn))的柱子，用1升水洗滌后，用2N氨水洗脫。收集含有目的化合物的脫液，并減壓濃縮，得9.18克糖漿狀N1-L-絲氨酰-N2-(2-氰乙基)-1，4-二氨丁烷(ⅩⅣ)(產(chǎn)率，80.4%)。
NMR(CD3OD)δ 1.4～1.8(CH2×2)，2.5～3.05(CH2N×2，CH2CN)，3.2～3.5(CONHCH2，CHNH2)，
3.65(CH2OH，d)。
IR(KBr)ν(cm-1)3280，3060，2930，2850，2230，1650，1540，1460，1360，1265，1120，1050。
3.N-絲氨酰-亞精氨(Ⅰ)的合成將8.82克(38.6摩爾)N1-L-絲氨酰-N2-(2-氰乙基)-1，4-二氨基丁烷(ⅩⅣ)溶于200毫升甲醇中，加入11.04克(46.4毫摩爾)氯化鈷六水合物(Co Cl2·6H2O)后，在冰冷卻下逐漸加入8.77克(231.8毫摩爾)硼氫化鈉(Na BH4)，然后反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時(shí)。加入200毫升水后，用2N鹽酸調(diào)節(jié)PH到6.0。濾去黑色沉淀物，濾液減壓濃縮。將得到的固體殘留物溶于200毫升水中并通過裝有2升CM-Sephadex (pharmacie公司生產(chǎn))的柱子，用二升水洗滌后，用3升水和3升1M氯化鈉水溶液進(jìn)行梯度洗脫。收集有用的洗脫液，并減壓濃縮至干。用甲醇提取固體殘留物，甲醇提取液通過裝有500毫升Sephadex LH-20的柱子，并用甲醇洗脫。收集含有目的化合物的洗脫液，并減壓濃縮得5.759克糖漿狀N-絲氨酰-亞精胺(Ⅰ)·三鹽酸鹽(產(chǎn)率，43.63%)。
NMR(CD3OD)δ 1.5～2.5(CH2×3)，2.9～3.5(CH2N×4)，3.95(CH2OH)，4.1(CHNH2)。
IR(KBr)ν (cm-1)3410，3030，1670，1620，1560，1460，1270，1160，1060。
4.乙醛酰亞精胺(Ⅱ)的合成5.55克(16.26毫摩爾)N-絲氨酰-亞精胺(Ⅰ)·三鹽酸鹽溶于40毫升水，在室溫和攪拌下，滴入10毫升含有3.55克(16.58毫摩爾)偏高碘酸鈉的水溶液。攪拌45分鐘后，用2N鹽酸調(diào)節(jié)PH到1，繼續(xù)攪拌20分鐘，再用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH到4，并通過裝有500毫升CM-Sephadex 的柱子。然后用2.5升水和2.5升1M氯化鈉水溶液進(jìn)行梯度洗脫，收集有用的洗脫液，合并，減壓濃縮至干。得到固體殘留物用甲醇提取，甲醇提取液通過裝有500毫升Sephadex LH-20的柱子，并用甲醇洗脫。收集含有目的化合物的洗脫液，減壓濃縮，得1.583克糖漿狀乙醛酰亞精胺(Ⅱ)·二鹽酸鹽(產(chǎn)率，33.3%)。
例21.N-(4-氨丁基)酒石酸-酰胺(Ⅸ)的合成。
13.225克(150毫摩爾)腐胺(Ⅵ)溶于75毫升四氫呋喃(THF)。另將10.8克(50毫摩爾)二乙酰-L-酒石酸酐(Ⅷ)溶于50毫升四氫呋喃，在冰冷卻和攪拌下，逐漸滴入上述溶液。然后，在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，待反應(yīng)完畢后，在減壓下蒸去溶劑。在加入50毫升水，反應(yīng)液用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH到13，在室溫下攪拌2小時(shí)使乙酰基水解。
反應(yīng)液通過裝有450毫升Dowex 1×4〔OH-〕的柱子，用1.8升水洗滌后，用0.5N醋酸水溶液洗脫。收集含有目的化合物的洗脫液，減壓濃縮至干，得4.03克白色結(jié)晶N-(4-氨丁基)酒石酸-酰胺(Ⅸ)(產(chǎn)率，36.6%)NMR(D2O)1.4～1.9(CH2×2)，2.98(CH2NHCO，t，J＝8Hz)，3.26(CH2NH，t，J＝7.5Hz)，4.35(CHOH，d，J＝2Hz)，4.49(CHOH，d，J＝2Hz)。
IR(KBr)ν (cm-1) 3320，2910，2850，1655，1630，1550，1430，1370，1310，1280，1225，1130，1070，980。
2.N-〔4-(2-氰乙基)氨丁基〕酒石酸-酰胺(Ⅺ)的合成2.01克(9.127毫摩爾)由1.制得的N-(4-氨丁基酒石酸-酰氨(Ⅸ)溶于40毫升水，加入1.273毫升三乙胺和0.726毫升丙烯腈，得到的混合物在室溫下攪拌27小時(shí)。然后反應(yīng)液減壓濃縮至干。加20毫升水到固體殘留物中，溶液通過裝有300毫升Dowex 1×4(OH-)的柱子，用1.2升水洗滌后，用0.5N醋酸水溶液洗脫。收集含有目的化合物的洗脫液，減壓濃縮，得2.235克糖漿狀N-〔4-(2-氰乙基)氨丁基〕酒石酸-酰胺(Ⅺ)(產(chǎn)率，89.6%)NMR(DMSo-d6)δ 1.3～1.8(CH2×2)，2.4～3.3(NCH2×3，CH2CN)，4.20(CHOH×2)，7.7(CONH)。
IR(KBr)ν (cm-1)3390，2930，2230，1650，1630，1540，1400，1120，1070，600。
3.N-〔4-(3-氨丙基)氨丁基〕酒石酸-酰胺(Ⅰ)的合成2.101克(7.688毫摩爾)由2.制得的N-〔4-(2-氰乙基)氨丁基〕酒石酸-酰胺(Ⅺ)溶于50毫升甲醇，加入2.195克(9.226毫摩爾)氯化鈷六水合物(Co Cl2·6H2O)，在冰冷卻和攪拌下，逐漸加入1.746克(46.13毫摩爾)硼氫化鈉(Na BH4)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。待反應(yīng)完畢后，加入100毫升水，反應(yīng)液用2N鹽酸調(diào)節(jié)PH到5.8。濾去析出的黑色結(jié)晶，濾液減壓濃縮以除去甲醇。濃縮液150毫升水稀釋，并通過裝有500毫升CM-Sephadex C-25(Na+)的柱子，用1.5升水洗滌后，用2升水和2升1M氯化鈉水溶液進(jìn)行梯度洗脫。
收集含有目的化合物的洗脫液，并通過裝有500毫升Dowex 1×4(OH-)的柱子，用2升水洗滌后，用0.5N醋酸水溶液洗脫。收集含有目的化合物的洗脫液，減壓濃縮，得1.225克紅色糖漿狀N-〔4-(3-氨丙基)氨丁基〕酒石酸-酰胺(Ⅰ)·醋酸鹽(產(chǎn)率，39.8%)。
NMR(D2O)
δ 1.4～2.3(CH2×3)，2.8～3.4(NCH2×4)，4.25(CHOH，d，J＝2Hz)，4.4(CHOH，d，J＝2Hz)。
IR(KBr)ν (cm-1)3400，3040，2950，1640，1400，1120，1070。
4.乙醛酰亞精胺(Ⅱ)的合成1.007克(2.985毫摩爾)由3.制得的N-〔4-(3-氨丙基)氨丁基〕酒石酸-酰氨(Ⅰ)·醋酸鹽溶于80毫升水。另將650毫克(3.04毫摩爾)偏高碘酸鈉溶于20毫升水，在室溫?cái)嚢柘碌稳肷鲜鋈芤海^續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)液通過裝有300毫升CM-Sephadex C-25(Na+)的柱子，用1升水洗滌后，用1.5升水和1.5升1M氯化鈉水溶液進(jìn)行梯度洗脫。
收集含有目的化合物的洗脫液，減壓濃縮至干，以甲醇提取，甲醇提取液通過裝有300毫升Sephadex LH-20的柱子，并用甲醇洗脫。收集含有目的化合物洗脫液，減壓濃縮，得681毫克糖漿狀乙醛酰亞精胺(Ⅱ)·二鹽酸鹽(產(chǎn)率，78.1%)。
例31.N，N′-雙[4-(2-氰乙基)氨丁基]酒石酸酰胺(ⅩⅢ)的合成15.45克(0.075摩爾)L-酒石酸二乙酯(Ⅻ)滴入23.31克(0.165摩爾)氰乙基腐胺(Ⅴ)中，滴完后得到的混合物于80℃加熱2小時(shí)。用冰冷卻反應(yīng)液，固化后的產(chǎn)品用丙酮洗滌，得29.64克淡黃色粗結(jié)晶N，N′-雙〔4-(2-氰乙基)氨丁基〕酒石酸酰胺(ⅩⅢ)(產(chǎn)率，99.8%)。
5克上述結(jié)晶溶于20毫升0.5M氯化鈉水溶液，使該溶液通過裝有1.5升DIAION HP-20(Mi-tsubishi化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))的柱子(DIAION HP-20預(yù)先用0.5M氯化鈉水溶液平衡)，再依次用10升水、5升5%甲醇水溶液和5升20%甲醇水溶液洗脫。收集含有目的化合物的洗脫液，減壓濃縮，得3.1克白色結(jié)晶N，N′-雙〔4-(2-氰乙基)氨丁基〕酒石酸酰胺(ⅩⅢ)(產(chǎn)率，61.9%)。
NMR(DMSO-d6)δ 1.3～1.7(CH2×4)，2.4～2.9(CH2N×6，CH2CN×2)，3.3～3.7(NH×2，OH×2)，4.20(CH×2)，7.60(CONH×2)。
IR(KBr)ν (CM-1)3370，2905，2220(CN)，1640，1520，1455，1125。
2.N，N′-雙[4-(3-氨丙基)氨丁基]酒石酸酰胺(Ⅰ)的合成19.8克(50毫摩爾)由1.制得的粗結(jié)晶N，N′-雙[4-(2-氰乙基)氨丁基)酒石酸酰胺(ⅩⅢ)溶于450毫升甲醇和33毫升水的混合溶劑，加入28.55克(120毫摩爾)氯化鈷六水合物(Co Cl2·6H2O)后，在冰冷卻下，再將22.71克(600毫摩爾)硼氫化鈉慢慢地加入。反應(yīng)液在室溫下攪拌1.5小時(shí)，再加入200毫升水，用6N鹽酸調(diào)節(jié)PH到6.5。濾去析出的黑色固體，濾液減壓濃縮以除甲醇。濃縮液稀釋至400毫升，取其中40毫升通過裝有500毫升CM-Sephadex C-25(Na+)的柱子，用3升水和3升1.5M氯化鈉水溶液進(jìn)行梯度洗脫。收集含有目的化合物的洗脫液，減壓濃縮至干，用甲醇提取，甲醇提取液通過裝有500毫升Sephadex LH-20的柱子，并用甲醇洗脫。收集含有目的化合物的洗脫液，減壓濃縮至干，得1.65克糖漿狀N，N′-雙[4-(3-氨丙基)氨丁基]酒石酸酰胺(Ⅰ)·四鹽酸鹽(產(chǎn)率60.0%)。
NMR(CD3OD)δ 1.5～2.4(CH2×6)，2.9～3.4(NCH2×8)，4.45(CH×2)。
IR(KBr)ν (CM-1) 3380，2950，2800，1640，1540，1460，1125，1070，750。
3.乙醛酰亞精胺(Ⅱ)的合成將含16.04克(75毫摩爾)偏高碘酸鈉的水溶液滴入360毫升含有45毫摩爾由2.制得，未經(jīng)純化的N，N′-雙[4-(3-氨丙基)氨丁基]酒石酸酰胺(Ⅰ)·四鹽酸鹽的水溶液中，得到的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，反應(yīng)完畢，加入4.5克(30毫摩爾)L-酒石酸，攪拌15分鐘，濾去淡黃綠色沉淀，濾液用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH到5.0，通過裝有1000毫升CM-Sephadex
C-25(Na)的柱子，用3升水洗滌后，用3升水和3升0.6M氯化鈉水溶液進(jìn)行梯度洗脫。收集含有目的化合物的洗脫液，減壓濃縮至干，用甲醇提取，甲醇提取液通過裝有1000毫升Sephadex
LH-20的柱子，并用甲醇洗脫。收集含有目的化合物的洗脫液，減壓濃縮，得8.23克糖漿狀乙醛酰亞精胺(Ⅱ)·二鹽酸鹽(產(chǎn)率，31.3%)。
NMR(CD3OD)δ 1.4～2.4(CH2×3)，2.8～3.4(NCH2×4)，4.89
。
IR(KBr)ν (CM-1) 3370，2950，1660，1540，1460，1100，1070。
例4300克(1.45摩爾)L-酒石酸二乙酸(Ⅻ)加到450克(3.19摩爾)氰乙基腐胺(Ⅴ)中，得到的混合物于80℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物溶于4升甲醇，在冷卻下，通入氨氣直至溶液飽和。然后加入180克阮內(nèi)鎳，于40℃充入12Kg/cm2的氫氣氫化24小時(shí)。反應(yīng)后濾去催化劑，濾液減壓濃縮，得到的糖漿狀物溶于3升水，并用6N鹽酸調(diào)節(jié)PH到5.0。將397克(1.66摩爾)偏高碘酸鈉溶于5升水，分次加入上述PH為5.0的溶液，混合液在室溫下攪拌3小時(shí)。待反應(yīng)完畢后，加入10毫升乙二醇，以除去殘留的試劑溶液用6N氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH到5.0，再用水稀釋四倍。然后通過裝有12升CM-Sephadex C-25(Na+)的柱子，逐漸用40升0.1M氯化鈉和50升0.25M氯化鈉洗脫，收集含有目的化合物的洗脫液。洗脫液用水稀釋四倍，再通過裝有7.5升CM-Sephadex C-25(Na+)的柱子，用0.8M氯化鈉洗脫。收集含有目的化合物的洗脫液，冷凍干燥。冷凍干燥后的產(chǎn)品用4升甲醇提取，甲醇提取液減壓濃縮至干，得400.4克糖漿狀乙醛酰亞精胺(Ⅱ)·二鹽酸鹽[從酒石酸二乙酯(Ⅻ)得到的總產(chǎn)率，43.5%]。
例5N-[4-(-3-氨丙基)氨丁基]-2-(7-胍基庚酰氨基)-2-羥基乙酰胺的合成360毫克(1.62毫摩爾)7-胍基庚酰胺·鹽酸鹽、568毫克(1.94毫摩爾)N-[4-(3-氨丙基)氨丁基-2，2-二羥基乙酰胺·二鹽酸鹽(由例4制得)、214毫克(1.62毫摩爾)戊二酸和0.36毫升水的混合物于60℃加熱24小時(shí)，待反應(yīng)完畢，向反應(yīng)化合物中加入5毫升水，并通過裝有150毫升CM-Sephadex C-25(Na型)的柱子(內(nèi)徑為20毫米)，用1.5升水和1.5升0.8M氯化鈉水溶液進(jìn)行梯度洗脫。合并所需的洗脫液，然后濃縮，用甲醇提取三次，每次10毫升。甲醇層通過裝有150毫升Sephadex LH-20的柱子，用甲醇洗脫。合并含有目的化合物的洗脫液，蒸發(fā)至干，得317毫克白色粉狀物N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2-(7-胍基庚酰氨基)-2-羥基乙酰胺·三鹽酸鹽(產(chǎn)率，39%)。
例6N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2-(7-胍基庚酰氨基)-2-羥基乙酰胺的合成18克(80.9毫摩爾)7-胍基庚酰胺·鹽酸鹽、23.6克(80.9毫摩爾)N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2，2-二羥基乙酰胺·二鹽酸鹽(由例制得)和5.7克(27毫摩爾)檸檬酸溶于200毫升水中，混合液蒸發(fā)至干，得含1.6克水的糖漿狀物。糖漿狀物于60℃加熱8小時(shí)，按例5的方法純化，得19.0克白色粉狀物N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2-(7-胍基庚酰氨基)-2-羥基乙酰胺·三鹽酸鹽(產(chǎn)率，47.3%)。
例7N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2-(9-胍基壬酰氨基)-2-羥基乙酰胺的合成316毫克(1.26毫摩爾)9-胍基壬酰胺·鹽酸鹽、442毫克(1.51毫摩爾)N-[4-(3-氨丙基)氨丁基]-2，2-二羥基乙酰胺·二鹽酸鹽(由例4制得)、166毫克(1.26毫摩爾)戊二酸和0.01毫升水的混合物于60℃加熱24小時(shí)。待反應(yīng)完畢，按例5的方法，應(yīng)用CM-Sephadex
c-25(Na型)和Sephadex
LH-20進(jìn)行純化，得324毫克白色粉狀物N-[4-(3-氨丙基)氨丁基)-2-(9-胍基壬酰氨基)-2-羥基乙酰胺·三鹽酸鹽(產(chǎn)率，49%)。
權(quán)利要求
1.制備下面式(Ⅱ)
所示的N-[4-(3-氨丙基)-氨丁基]-2，2-二羥基乙酰胺的方法，其特征在于選擇氧化裂解下面通式(Ⅰ)所代表的化合物中適當(dāng)?shù)奶?碳鍵
式中R1代表羥基或氨基，但是兩個(gè)R1不得同時(shí)為氨基，R2代表氫原子、可被取代的烷基、羧基、烷氧羰基或可被取代的氨基甲?；?，所述的氧化裂解是用氧化試劑在一溶劑中進(jìn)行的，裂解溫度為0℃-所用溶劑的沸點(diǎn)，裂解時(shí)間為幾分鐘-幾天。
2.按權(quán)利要求1所述的制備式(Ⅱ)所示化合物的方法，其中通式(Ⅰ)所代表的化合物是下式所示化合物
3.按照權(quán)利要求1所述的制備式(Ⅱ)所示化合物的方法，其中通式(Ⅰ)所代表化合物是下式所示化合物
4.按照權(quán)利要求1所述的制備式(Ⅱ)所示化合物的方法，其中通式(Ⅰ)所代表的化合物是下式所示化合物
全文摘要
采用選擇氧化法裂解式(I)化合物中適當(dāng)?shù)奶?碳鍵從而制備式(II)所示的乙醛酰亞精胺并由此制備式(XV)所示的抗癌物質(zhì)斯格埃林(Spergualin)有關(guān)化合物，其中各基團(tuán)如說明書所述。
文檔編號C07C231/10GK1047858SQ9010149
公開日1990年12月19日 申請日期1985年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1985年4月30日
發(fā)明者梅田芳久, 守口誠, 中村輝也, 藤井昭男, 梅沢浜夫, 竹內(nèi)富雄 申請人:∴酒造株式會社, 日本化藥株式會社