專利名稱：硫雜吖庚因衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的硫雜吖庚因衍生物，更具體地講涉及新的硫雜吖庚因衍生物及其在藥學上可接受的鹽，它們是血小板激活因子(本文稱作“PAF”)的拮抗劑;本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法和含有它們的藥用組合物。
本發(fā)明的硫雜吖庚因衍生物可由式(Ⅰ)表示
式中R1是可具有適宜取代基的芳(低級)烷基;
R2是氫，可具有適宜取代基的低級烷基，或下式基團
其中A是低級亞烷基，X是鹵素;
n是0，1或2;
Y是-CH2-CH2-或
根據(jù)本發(fā)明，可通過下述反應路線所示方法制備新的硫雜吖庚因衍生物(Ⅰ)。
方法3
式中R1，R2，n，Y，A和X的定義同前，m是1或2，R是可具有適宜取代基的低級烷基，X′是鹵素。
化合物(Ⅱ)可由下述反應路線所示方法進行制備。
式中R′的定義同前，M是堿金屬，R3是羧基或保護的羧基，R4是低級烷氧基，R3a是保護的羧基。
按照下述的制備2(1)和2(2)所介紹的方法或與其類似的方法可制備化合物(Ⅵ)。
化合物(Ⅰ)適宜的藥學上可接受的鹽是常用的無毒鹽，它包括金屬鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽，鉀鹽等)，和堿土金屬鹽(如鈣鹽，鎂鹽等);銨鹽;有機堿鹽(如三甲胺鹽，三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，二環(huán)己胺鹽，N，N′-二芐基乙二胺鹽等);有機酸鹽(如乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲酸鹽，甲苯磺酸鹽，三氟乙酸鹽等);無機酸鹽(如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等);與氨基酸(如精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，賴氨酸等)形成的鹽等。
在本文的上述和下述描述中，包括在本發(fā)明范圍內的各種定義的適宜實例和說明詳述如下。
“低級”一詞意指1至6個碳原子(除非另有說明)。
在“芳(低級)烷基”中，適宜的“低級烷基”和“低級烷基部分”可包括具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等。
“具有適宜取代基的芳(低級)烷基”中的適宜“取代基”可包括囟素(如氯，溴，氟和碘)，低級烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，叔戊氧基，己氧基等)，低級烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等)等。
“芳(低級)烷基”中的適宜“芳基部分”可包括苯基，萘基等。
“具有適宜取代基的低級烷基”中的適宜“取代基”可包括二(低級)烷基氨基(如二甲氨基，二乙氨基，二異丁氨基，二丙氨基，二丁氨基，二叔丁基氨基，二戊氨基，二己氨基等);可具有適宜取代基的雜環(huán)基;鹵素等。
適宜的“雜環(huán)基”可以是含選自氮、硫和氧原子的至少一個雜原子的雜環(huán)基，它可包括飽和或不飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基;優(yōu)選的雜環(huán)基可以是含氮雜環(huán)基，例如，含1至4個氮原子的3至6元不飽和單雜環(huán)基，如吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基(如4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等)，四唑基(如1H-四唑基，2H-四唑基等)等;含1至4個氮原子的3至6元飽和單雜環(huán)基(例如吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶子基，哌嗪基等);含1至5個氮原子的不飽和稠雜環(huán)基，例如吲哚基，異吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，1，5-二氮雜萘基，2，3-二氮雜萘基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并噠嗪基(如四唑并[1，5-b]′噠嗪基等)等;含1至2個氧原子和1至3個氮原子的3至6元不飽和單雜環(huán)基，例如噁唑基，異噁唑基，噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等)等;含1至2個氧原子和1至3個氮原子的3至6元飽單雜環(huán)基(如嗎啉基等);含1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和稠雜環(huán)基(如苯并噁唑基，苯并噁二唑基等);含1至2個硫原子和1至3個氮原子的3至6元不飽和單雜環(huán)基團，例如噻唑基，噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基等)等;含1至2個硫原子和1至3個氮原子的3至6元飽和單雜環(huán)基(如噻唑烷基等);含1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和稠雜環(huán)基團(如苯并噻唑基，苯并噻二唑基等)等，所述雜環(huán)基可以具有適宜的取代基，例如囟素(如氯，溴，氟和碘)，低級烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，叔戊氧基，己氧基等)，低級烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己氧基等)，低級烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等)等。
適宜的“鹵素”可包括氯，溴，氟和碘。
適宜的“低級亞烷基”可包括亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基，1，6-亞己基等。
適宜的“保護羧基”可包括酯化羧基等。所述酯的優(yōu)選例子可以是低級烷基酯(如甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯，異丁酯，叔丁酯，戊酯，叔戊酯，己酯，1-環(huán)丙基乙酯等);低級鏈烯基酯(如乙烯酯，烯丙酯等);低級烷氧基烷基酯(如甲氧基甲酯，乙氧基甲酯，異丙氧基甲酯，1-甲氧基乙酯，1-乙氧基乙酯等);低級烷硫基烷基酯(如甲硫基甲酯，乙硫基甲酯，乙硫基乙酯，異丙硫基甲酯等);一(或二或三)鹵代(低級)烷基酯(如2-碘乙酯，2，2，2-三氯乙酯等);低級鏈烷酰氧基(低級)烷基酯(如乙酰氧基甲酯，丙酰氧基甲酯，丁酰氧基甲酯，戊酰氧基甲酯，新戊酰氧基甲酯，己酰氧基甲酰，新戊酰氧基甲酯，己酰氧基甲酯，2-乙酰氧基乙酯，2-丙酰氧基乙酯等);低級鏈烷基磺酰(低級)烷基酯(如甲磺酰甲酯，2-甲磺酰乙酯等);芳(低級)烷基酯，例如可具有一個或多個適宜取代基的苯基(低級)烷基酯(如芐酯，4-甲氧基芐酯，4-硝基芐酯，苯乙酯，三苯甲基酯，二苯甲基酯，雙(甲氧苯基)甲酯，3，4-二甲氧基芐酯，4-羥基-3，4-二叔丁基芐酯等);可具有1個或多個適宜取代基的芳基酯例如取代或未取代的苯基酯(如苯酯，甲苯酯，叔丁基苯酯，二甲苯酯，2，4，6-三甲基苯酯，枯烯基酯，4-氯苯酯，4-甲氧基苯酯等);三(低級)烷基甲硅烷基酯;低級烷硫基酯(如甲硫基酯，乙硫基酯等)等。
適宜的“低級烷氧基”可包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，叔戊氧基，己氧基等。
適宜的“堿金屬”可包括鈉，鉀等。
目標化合物(Ⅰ)的優(yōu)選實施例如下所述R′是可具有1個至3個(優(yōu)選的是1個或2個)取代基的芳(低級)烷基[優(yōu)選的是芳(C1-3)烷基]，其中芳基部分選自苯基和萘基，所述取代基選自鹵素，低級烷氧基(優(yōu)選的是C1-3烷氧基)和低級烷基(優(yōu)選的是C1-3烷基)。
R2是氫;可具有1至3個(優(yōu)選的是1個或2個)取代基的低級烷基(優(yōu)選的是C1-4烷基)，所述取代基選自二(低級)烷基氨基(優(yōu)選的是二(C1-3)烷基氨基)，鹵素和雜環(huán)基(優(yōu)選的是吡啶基，嗎啉基，噻唑基，喹啉基或喹喔咻基)，其中，雜環(huán)基可具有1至3個(優(yōu)選的是1或2個)選自鹵素、低級烷氧基(優(yōu)選者是C1-3烷氧基)和低級烷基(優(yōu)選者是C1-3烷基)的取代基;或R2是下式的基團
式中A是低級亞烷基(優(yōu)選者是C1-4亞烷基)，X是鹵素，n是0，1或2，Y是-CH2CH2-或
本發(fā)明化合物的制備方法詳述如下方法1化合物(Ⅰa)或其鹽可按下法制備使化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽反應。
化合物(Ⅰa)，(Ⅱ)和(Ⅲ)的適宜鹽類與上述的化合物(Ⅰ)的鹽類相同。
這一反應通常在溶劑中進行，所用溶劑包括苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，乙醚或對該反應不起付作用的任何其它溶劑。
反應溫度并不嚴格，通常在溫熱或加熱下進行反應。
方法2化合物(Ⅰb)或其鹽可按下法制備使化合物(Ⅰa)或其鹽進行氧化反應。
化合物(Ⅰb)的適宜鹽類與上述的化合物(Ⅰ)的鹽類相同。
所述氧化反應可用常規(guī)方法實施，例如可采用諸如間一氯過苯甲酸、過苯甲酸、過乙酸等氧化劑進行的反應。
該反應通常在下述溶劑中進行苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二氯甲烷，二乙醚，或對該反應不起付作用的任何其它溶劑。
該反應的溫度并不嚴格，通常在冷卻或室溫下進行反應。
方法3化合物(Ⅰd)或其鹽可按下法制備使化合物(Ⅰc)或其鹽與化合物(Ⅳ)或其鹽反應。
化合物(Ⅰc)、(Ⅰd)和(Ⅳ)的適宜鹽類與上述的化合物(Ⅰ)的鹽類相同。
該反應通常在堿的存在下實施。
適宜的堿可包括無機堿，例如堿金屬氫化物(如氫化鈉等)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鎂，氫氧化鈣等)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉，碳酸鉀等)，堿土金屬碳酸鹽(如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等)，堿金屬乙酸鹽(如乙酸鈉，己酸鉀等)，堿土金屬磷酸鹽(如磷酸鎂，磷酸鈣等)，堿金屬磷酸氫鹽(如磷酸氫二鈉，磷酸氫二鉀等)等;有機堿，例如三烷基胺(如三甲胺，三乙胺等)，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基嗎啉等。
該反應通常在下述溶劑中進行苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二乙醚，二甲基亞砜或對該反應不起付作用的任何其它溶劑。
該反應的溫度并不嚴格，通常在室溫、溫熱或加熱下進行反應。
方法4化合物(Ⅰf)或其鹽可按下法制備使化合物(Ⅰe)或其鹽與化合物(Ⅴ)或其鹽反應。
該反應溫度并不嚴格，通常在溫熱至加熱下進行反應。
本發(fā)明的起始化合物的制備方法詳述如下方法A化合物(Ⅱa)或其鹽可按下法制備使化合物(Ⅵ)或其鹽與化合物(Ⅶ)或其鹽和化合物(Ⅷ)的混合物反應。
該反應通常在下述常用溶劑中進行丙酮，二噁烷，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，或對該反應不起付作用的任何其它溶劑。
該反應溫度并不嚴格，通常在冷卻至加熱下進行反應。
方法B化合物(Ⅱ)或其鹽可按下法制備使化合物(Ⅱb)或其鹽經(jīng)羧基保護基的消除反應。
該反應可按水解、還原等常規(guī)方法實施。
如果該保護基是酯，則可采用水解方法消除之。最好在堿或酸(包括路易斯酸)存在下實施水解。適宜的堿可包括無機堿和有機堿，例如堿金屬(如鈉，鉀等)和堿土金屬(如鎂，鈣等)的氫氧化物或其碳酸鹽或碳酸氫鹽，三烷基胺(如三甲胺，三乙胺等)等。
適宜的酸可包括有機酸(如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等)和無機酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸等)。
最好采用還原法除去諸如4-硝基芐基，2-碘乙基，2，2，2-三氯乙基等這樣的保護基。可用于消除反應的還原法可包括例如，可采用金屬(如鋅，鋅汞合金等)或鉻鹽化合物(如氯化鉻，乙酸亞鉻等)和有機或無機酸(如乙酸，丙酸，鹽酸等)的混合物進行還原反應;也可采用在常用金屬催化劑(如鈀-炭等)存在下的常規(guī)催化還原。
該反應通常在下述溶劑中進行水，醇(如甲醇，乙醇等)，二氯甲烷，四氫呋喃及它們的混合物或對該反應不起付作用的任何其它溶劑。液態(tài)堿或酸也可用作溶劑。反應溫度并不嚴格，通常在冷卻至加熱下進行反應。
目標化合物(Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽是PAF的拮抗劑，因此可用作防治下述疾病的藥物變應性反應(如哮喘等)，血栓形成，休克(如過敏性休克，麻醉休克，心原性休克，內毒素休克等)，DIC(擴散性血管內凝血)，腎病，腎炎，自身免疫疾病(如風濕病等)，潰瘍(如胃潰瘍等)，局部缺血，心肌梗塞，敗血病等;也可在移值術中用作免疫抑制劑。
下述試驗用以說明化合物(Ⅰ)對PAF的拮抗作用。
試驗1(抑制血小板凝聚)試驗方法通過日本雄性白兔(體重2.5至3kg)的頸動脈的聚乙烯插管取血。9體積的血用1體積的3.8%檸檬酸鈉抗凝。在室溫下，將該血離心(150g)10分鐘，制得富含血小板的血漿(PRP)。將該血進一步離心(1000g)20分鐘，得到的貧血小板血漿，用來稀釋上述的PRP，稀釋后，其血小板計數(shù)為5×10細胞/mm。按Born和Cross的濁度測定技術[參見JournalofPhysiology168，178-188(1963)]，采用HKKHema示蹤器(商品名，由NILO生物科學公司制造)測定用PAF[1-氧-十六烷基-2-氧-乙?；?錫-甘油基-3-磷?；憠A]誘導的血小板凝聚。
將抑制劑的活性表示為IC50，即抑制血小板凝聚反應50%所需的濃度。PAF的最終濃度通常為32nM。
試驗化合物2′-(2-氯苯基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-5-｛2-(N，N-二氨基)乙基｝螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物試驗結果IC50∶0.17μg/ml試驗2由PAF誘發(fā)的血管滲透性增加的抑制試驗方法將6周令雄性ddy小鼠的背部脫毛，皮下注射PAF(50ng)，在注射PAF前5分鐘，靜脈注射伊文思藍(1mg)，在注射伊文思藍前5分鐘，腹腔注射試驗化合物。30分鐘后處死這些動物，測定染料色滲透的面積。
將抑制作用表示為ED50，即50%抑制由PAF誘發(fā)的血管滲透增加所需的有效劑量(mg/kg)。
試驗化合物1-(3-氯苯基甲基)-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物試驗結果ED502.9mg/kg試驗3試驗化合物對PAF誘發(fā)的荷蘭豬支氣管狹窄的影響試驗方法腹腔注射戊巴比妥鈉(25/kg)麻醉雄性Hartley荷蘭豬(400-500g)，在其右頸靜脈插入導管，注入PAF(0.064μg/ml，1ml/kg)，將試驗動物的氣管切開，用呼吸泵通氣(HarvardB-34，5ml/沖程，60沖程/分)。
在用PAF誘發(fā)前30分鐘，口服給以試驗化合物。
試驗化合物(1S，6S)-1-苯基甲基-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物試驗結果ED503.7mg/kg(ED5050%抑制PAF誘發(fā)的支氣管狹窄的有效劑量。)試驗4試驗化合物對內毒素誘導的擴散性血管內凝血的影響試驗方法內毒素誘發(fā)的擴散性血管凝血(DIC)試驗，采用7周令、體重150-200g非麻醉雄性Wister大鼠。在試驗前對動物禁食。通過尾靜脈注射溶于鹽水的內毒素(大腸桿菌E.coli)，劑量為10mg/kg。在內毒素注射前60分鐘和注射后6小時給試驗大鼠口服試驗化合物。當由尾靜脈給試驗化合物時，應與內毒素同時從尾靜脈注射。
施用內毒素后4小時(靜脈注射試驗化合物)或24小時(口服試驗化合物)，分別取動脈血樣以測定血清FDP(纖維蛋白降解產(chǎn)物)，通過乳汗凝聚試驗測定FDP。
試驗化合物(1S，6S)-1-苯基甲基-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物試驗結果給藥途徑 ED50(mg/kg)口服6.8靜脈注射2.4試驗5試驗化合物對PAF誘發(fā)的大鼠死亡率的影響試驗方法PAF誘發(fā)的死亡率試驗采用7周令、體重量150-200g的非麻醉雄性Wister大鼠。在試驗前對動物禁食。在尾靜脈注射PAF(10μg/kg)前60分鐘，口服給予試驗化合物，或在尾靜脈注射PAF的同時，靜脈注射試驗化合物。在靜脈注射PAF后24小時，記錄存活的鼠數(shù)。
試驗化合物(1S，6S)-1-苯基甲基-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物試驗結果給藥途徑 ED50(mg/kg)口服2.0靜脈注射1.0化合物(Ⅰ)或其藥學上可接受鹽與藥學上可接受載體的混合物可以以藥用組合物的形式口服或非腸道施于哺乳動物(包括人)。所述藥用組合物包括注射液、膠囊、片劑、粒劑、粉劑、口含片、舌下片、吸入劑、溶液等。
藥學上可接受的載體可包括各種適于藥用目的的有機或無機載體物質，例如賦形劑(如蔗糖，淀粉，甘露糖醇，山梨醇，乳糖，葡萄糖，纖維素，滑石粉，磷酸鈉，碳酸鈉等)，粘合劑(如纖維素，如甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚丙基吡咯烷酮，明膠，阿拉伯膠，聚乙二醇，蔗糖，淀粉等)，崩解劑(如淀粉，羧甲基纖維，羧甲基纖維素的鈣鹽，羥丙基淀粉，乙二醇鈉淀粉，碳酸氫鈉，磷酸鈣，檸檬酸鈣等)，潤滑劑(如硬脂酸鎂，高度分散的硅膠，滑石粉，十二烷基硫酸鈉等)，調味劑(如檸檬酸，薄荷醇，甘草素銨鹽，甘氨酸，橙粉等)，防腐劑(苯甲酸鈉，硫酸氫鈉，羥苯甲酸甲酯，羥苯甲酸丙酯等)，穩(wěn)定劑(如檸檬酸，檸檬酸鈉，乙酸等)，混懸劑(如甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸鋁等)，分散劑(如表面活性劑等)，含水稀釋劑(如水)，基蠟(如可可脂，聚乙二醇，白凡士林等)。
目標化合物的劑量根據(jù)各種因素，例如根據(jù)疾病的種類、患者的體重和/或年齡以及給藥的途徑而改變。
化合物(Ⅰ)的適宜劑量一般為1mg-1g/天，優(yōu)選為10mg-500mg/天。
上述一天的總劑量可間隔6-12小時分次給于患者。
下述實施例和制備方法用來說明本發(fā)明。
實施例1(1)充氮下，將2-苯基甲基-1-羧亞甲基環(huán)己烷(10g)和2-氨基乙硫醇(10g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)混合物回流20小時，冷卻至0℃，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，該混合物依次用1N鹽酸(100ml)、水(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮，殘留物用乙酸乙酯研制，得1-苯基甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷(6.6g)。
mp130-135℃。
按照與實施例1(1)類似的方法可得到下述化合物(2)1-(4-氯苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷mp169-170℃(3)1-(4-甲氧苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷mp153-155℃(4)1-(4-甲苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷mp196-198℃(5)1-(2-甲苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷mp158-159℃(6)1-(3-氯苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷mp130-135℃1H-NMR(CDCl3，δ)1.0-1.45(2H，m)，1.5-2.1(7H，m)，2.4(1H，m)，2.6(1H，m)，2.8-3.2(3H，m)，3.4-3.8(3H，m)，6.5(1H，br s)，7.0-7.3(4H，m)。
(7)1-(2-氯苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷mp154-155℃(8)1-(3-氟苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷mp133-137℃(9)1-(2-氟苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷mp125-128℃(10)1-(2，6-二氯苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷mp210-215℃(11)1-(1-萘基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷mp174-176℃(12)1-(2-溴苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷mp145-148℃。
實施例2(1)在充氮下，將2-苯基甲基-1-羧基亞甲基環(huán)己烷(3.0g)和2-氨基苯硫酚(5.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液回流20小時，冷卻至0℃，用乙酸乙酯(30ml)稀釋，該混合物依次用1N鹽酸(30ml)、洗滌，有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮，殘留物用乙醚研磨，得2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷](2.2g)，
mp173-177℃1H-NMR(CDCl3，δ)1.0-2.1(9H，m)，2.4(1H，br)，2.7(2H，ABq)，3.3(1H，d)，7.0-7.4(7H，m)，7.7(1H，dd)，8.0(1H，br s)。
按照與實施例2(1)類似的方法可得到下述化合物(2)2′-(4-甲氧苯基甲基)-4，5-二氫-4-氧螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]mp173-175℃(3)2′-(4-氯苯基甲基)-4，5-氧螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]mp193-195℃(4)2′-(4-甲苯基甲基)-4，5-二氫-4-氧螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]mp188-190℃(5)2′-(2-氯苯基甲基)-4，5-二氫-4-氧螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]mp178-182℃。
實施例3(1)在0℃下，將80%間-氯過苯甲酸(3.8g)加入1-苯基甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷(2.5g)的二氯甲烷(80mg)溶液中，1小時后，將飽和亞硫酸鈉水溶液(50ml)加到該溶液中，有機層用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，殘留物用乙醚研磨，得1-苯基甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物(2.37g)。
mp130-135℃。
按照與實施例3(1)類似的方法可得到下述化合物。
(2)1-(3-氯苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp175-178℃1H-NMR(CDCl3，δ)1.0-1.5(2H，m)，1.5-2.1(4H，m)，2.2(1H，m)，2.5(1H，br t)，2.7-3.2(3H，m)，3.3-3.6(4H，m)，3.8-4.1(2H，m)，6.4(1H，br s)，7.1-7.4(4H，m)(3)1-(2-甲苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp206-207℃(4)1-(2-氯苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp184-187℃(5)1-(4-甲苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp232-234℃(6)1-(4-甲氧苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp209-214℃(7)1-(4-氯苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp195-197℃(8)1-苯基甲基-10-(4-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物IR1640cm-1
(9)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧螺[1，5-苯并硫雜庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1，1-二氧化物mp＞250℃(10)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-(4-吡啶甲基)螺[1，5-苯并硫雜庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1，1-二氧化物IR1660cm(11)1-(3-氟苯基甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-一氧化物mp118-121℃(12)1-(2-氟苯基甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-一氧化物mp103-106℃(13)1-(2-溴苯基甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-一氧化物mp215-220℃(14)1-(1-萘基甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-一氧化物mp175-180℃(15)1-(2-二氯苯基甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-一氧化物mp225-228℃實施例4(1)在0℃下，將80%間-氯過苯甲酸(3.9g)加入2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2H(3H)，1′-環(huán)己烷](5.0g)的二氯甲烷(150ml)溶液中，15分鐘后，將飽和亞硫酸鈉水溶液(150ml)加到該溶液中，有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，殘留物用二異丙醚研制，得2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物。
mp180℃(分解)按照與實施例4(1)類似的方法可得到下述化合物。
(2)1-苯基甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷-7氧化物mp172-175℃(3)2′-(2-氯苯基甲基)-4，5-二氫-4-氧螺-[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物mp184℃(分解)(4)2′-(4-甲氧苯基甲基)-4，5-二氫-4-氧螺-[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物mp175℃(分解)(5)2′-(4-甲苯基甲基)-4，5-二氫-4-氧螺-[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物mp190℃(分解)(6)2′-(4-氯苯基甲基)-4，5-二氫-4-氧螺-[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物mp175℃(分解)(7)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-｛2-(N，N-二甲氨基)乙基｝螺[1，5-苯并硫雜庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物鹽酸鹽
1H-NMR(CDCl3，δ)1.0-3.6(21H，m)，4.3(1H，m)，4.6(1H，m)，7.1-7.9(9H，m)實施例5(1)在充氮下，于60℃，攪拌下，加熱氫化鈉(20mg)的二甲亞砜(2ml)混懸液，1小時后，將1-苯基甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物(0.20g)和2-吡啶氯甲烷(0.2ml)加到該溶液中，于室溫靜置1小時，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮，殘留物用硅膠(6g)柱層析純化(乙酸乙酯洗脫)，得1-苯基甲基-10-(2-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物(0.21g)。
IR1640cm-1按照與實施例5(1)類似的方法可得到下述化合物。
(2)1-苯基甲基-10-｛3-(N，N-二甲氨基)丙基｝-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物IR1640cm-1(3)1-苯基甲基-10-｛2-(N，N-二甲氨基)乙基｝-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物IR1640cm-1(4)1-(2-氯苯基甲基)-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp130-131℃IR(液體石蠟)1640cm-1(5)1-(2-氯苯基甲基)-10-(4-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物
mp155-158℃IR(液體石蠟)1640cm-1(6)1-(3-氯苯基甲基)-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp165-170℃IR(Nujol)1640cm-11H-NMR(CDCl3，δ)1.0-1.4(2H，m)，1.6-2.1(6H，m)，2.5(1H，br t)，2.8(1H，dd)，3.1(2H，m)，3.55(2H，m)，4.0(1H，d)，4.2(1H，dd)，4.7(2H，s)，7.1-7.4(5H，m)，7.7(1H，m)，8.6(2H，m)(7)1-(2-甲苯基甲基)-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物IR1640cm-1(8)1-(4-甲氧苯基甲基)-10-(4-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物IR(液體石蠟)1640cm-1(9)1-(4-甲苯基甲基)-10-(4-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp198-204℃IR(液體石蠟)1640cm-1(10)1-(4-氯苯基甲基)-10-(4-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp183-186℃IR(液體石蠟)1640cm-1(11)1-(4-甲苯基甲基)-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp162-165℃IR(液體石蠟)1640cm-1(12)1-苯基甲基)-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp168-174℃IR(Nujol)1640cm-11H-NMR(CDCl3，δ)1.0-1.4(2H，m)，1.6-2.1(6H，m)，2.5(1H，br t)，2.8(1H，dd)，3.1(2H，m)，3.55(2H，m)，4.0(1H，d)，4.2(1H，dd)，4.7(2H，s)，7.1-7.35(6H，m)，7.7(1H，m)，8.6(2H，m)(13)1-(4-氯苯基甲基)-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp155-157℃IR(液體石蠟)1640cm-1(14)1-(4-甲氧苯基甲基)-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp142-144℃IR(液體石蠟)1640cm-1(15)1-苯基甲基-10-｛4-(3-吡啶基)丁基｝-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物IR1640cm-1(16)1-苯基甲基-10-(4-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷IR1640cm-1
(17)1-苯基甲基-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷IR1640cm-1(18)1-苯基甲基-10-｛3-(N，N-二甲氨基)丙基｝-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷IR(凈)1640cm-1(19)1-苯基甲基-10-(2-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷IR(凈)1640cm-1(20)1-苯基甲基-10-｛3-(N，N-二甲氨基)丙基｝-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7-氧化物IR1640cm-1(21)1-苯基甲基-10-(4-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7-氧化物IR1640cm-1(22)1-苯基甲基-10-｛2-(N，N-二甲氨基)乙基｝-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7-氧化物IR1640cm-1(23)1-苯基甲基-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7-氧化物IR1640cm-1(24)1-苯基甲基-10-(2-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7-氧化物IR1640cm-1(25)1-苯基甲基-10-｛2-(N，N-二甲氨基)乙基｝-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷
IR1640cm(26)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-(4-吡啶甲基)螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1，1-二氧化物mp＞250℃IR(液體石蠟)1660cm-1(27)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-｛2-(N，N-二甲氨基)乙基｝螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]鹽酸鹽mp120-125℃IR(Nujol)1660cm-11H-NMR(CDCl3，δ)1.0-3.6(21H，m)，4.3(1H，m)，4.6(1H，m)，7.1-7.9(9H，m)(28)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-｛2-(N，N-二甲氨基)乙基｝螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1，1-二氧化物mp188-190℃IR(液體石蠟)1660cm-1(29)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-｛3-(N，N-二甲氨基)丙基｝螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]IR1660cm-1(30)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-｛3-(N，N-二甲氨基)丙基｝螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物
IR1660cm(31)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-｛3-(N，N-二甲氨基)丙基｝螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1，1-二氧化物mp191-194℃IR(液體石蠟)1660cm-1(32)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-(2-吡啶甲基)螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]IR1660cm-1(33)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-(2-吡啶甲基)螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物IR1660cm-1(34)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-(2-吡啶甲基)螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1，1-二氧化物IR1660cm-1(35)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-(3-吡啶甲基)螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]IR1660cm-1(36)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-(3-吡啶甲基)螺[1，5-苯并硫雜庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物IR1660cm-1(37)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-(3-吡啶甲基)螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1，1-二氧化物
mp200-225℃IR(液體石蠟)1660cm-1(38)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-(4-吡啶甲基)螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]IR1660cm-1(39)2′-苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-(4-吡啶甲基)螺[1，5-苯并硫雜吖庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物IR1660cm-1(40)2′-(4-氯苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-｛2-(N，N-二甲氨基)乙基｝螺[1，5-苯并硫雜庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物IR1660cm-1(41)2′-(4-甲苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-｛2-(N，N-二甲氨基)乙基｝螺[1，5-苯并硫雜庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物IR1660cm-1(42)2′-(4-甲氧苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-｛2-(N，N-二甲氨基)乙基｝螺[1，5-苯并硫雜庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物IR1660cm-1(43)2′-(2-氯苯基甲基-4，5-二氫-4-氧代-5-｛2-(N，N-二甲氨基)乙基｝螺[1，5-苯并硫雜庚因-2(3H)，1′-環(huán)己烷]1-氧化物IR1660cm-1(44)1-苯基甲基-10-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物
mp211-214℃IR(液體石蠟)1655cm-1(45)1-苯基甲基-10-[(2-甲基-5-吡啶基)甲基]-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp192-195℃IR(液體石蠟)1635cm-1(46)1-苯基甲基-10-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp213-215℃IR(液體石蠟)1650cm-1(47)1-苯基甲基-10-[(2-氯-5-吡啶基)甲基]-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp183-186℃IR(液體石蠟)1635cm-1(48)1-苯基甲基-10-[(2-甲氧基-5-吡啶基)甲基]-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp156-158℃IR(液體石蠟)1640cm-1(49)1-(3-氟苯基甲基-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp173-175℃IR(液體石蠟)1635cm-1(50)1-(2-氟苯基甲基-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp159-160℃IR(液體石蠟)1635cm-1
(51)1-苯基甲基-10-(3-喹啉基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp205-208℃IR(液體石蠟)1640cm-1(52)1-苯基甲基-10-(2-喹喔啉基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物IR1640cm-1(53)1-苯基甲基-10-(5-噻唑基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物。
mp195-198℃IR(液體石蠟)1640cm-1(54)1-苯基甲基-10-(2-嗎啉代乙基)-11-(氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp150-152℃IR(液體石蠟)1640cm-1(55)1-(2-溴苯基甲基-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物IR(液體石蠟)1640cm-1(56)1-(2，6-二氯苯基甲基-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物IR(液體石蠟)1640cm-1(57)1-(1-萘基甲基-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物IR(液體石蠟)1640cm-1實施例6在充氮下，于60℃加熱氫化鈉(30mg)的二甲基亞砜(5ml)混懸液，1小時后，在室溫下將1-苯基甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物(0.32g)和1，4-溴丁烷(5ml)加到該混合物中，2小時后，該混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，有機層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠(10g)柱層析純化(乙酸乙酯∶己烷，1∶1洗脫)，得0.35g1-苯基甲基-10-(4-溴丁基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物。
IR1640cm實施例7將1-苯基甲基-10-(4-溴丁基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物(0.34g)的吡啶(5ml)溶液回流30分鐘，然后減壓蒸發(fā)吡啶，得1-苯基甲基-10-｛4-(1-吡啶鎓基)丁基｝-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物溴化物(0.42g)IR1635cm-1在上述實施例中得到的所有化合物中的每一化合物都是R和S異構體的混合物。
制備1在充氮、30-35℃下，將膦酰乙酸三乙酯(90ml)的甲苯(100ml)溶液滴入氫化鈉(14.4g，60%礦物油分散體)的甲苯(400ml)溶液中，將該混合物在室溫下攪拌1小時，并在室溫下，將(2S)-2-苯基甲基-環(huán)己酮(56.5g)的甲苯(100ml)溶液滴入該幾乎澄清的溶液中，于60℃攪拌2小時，冷卻至0℃后，依次用1N鹽酸(500ml)、水(500ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)和鹽水(500ml)洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，將殘留物溶于甲醇(300ml)和5N氫氧化鉀水溶液(300ml)中，加流2小時。將該混合物減壓濃縮至一半體積，用濃鹽酸將其酸化至pH＝3，用乙酸乙酯-異丙醚(1∶1，500ml)提取該混合物，用1N氫氧化鈉水溶液提取(250ml×2)有機層，水層用濃縮酸酸化至pH＝3，用乙酸乙酯-異丙醚(1∶1，500ml)提取，該提取液用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用己烷研磨殘留物，得(2S)-2-苯基甲基-1-羧基亞甲基環(huán)己烷(38.6g)。
mp100-105℃[α]D＝+31.4°(C＝1.0，CH3OH)1H-NMR(CDCl3，δ)1.3-3.2(11H，m)，5.6(1H，s)，7.0-7.4(5H，m)實施例8將(2S)-2-苯基甲基-1-羧基亞甲基環(huán)己烷(38.6g)和2-氨基乙硫醇(40g)溶于吡啶(40ml)中，充氮下回流15小時，冷卻至0℃，用乙酸乙酯(500ml)稀釋，依次用1N鹽酸(500ml×2)、水(500ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)和鹽水(500ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮，將殘留物溶于無水二氯甲烷(400ml)中，在0℃下，將間-氯過苯甲酸(80%，108g)加到該混合物中，1小時后，加入飽和亞硫酸鈉水溶液(400ml)，用氫氧化鉀水溶液(400ml×2)和鹽水(400ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，殘留物用乙醚研磨，得(1S，6S)-1-苯基甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物(40.0g)。
mp198-201℃1H-NMR(CDCl3，δ)0.9-1.5(2H，m)，1.5-2.1(4H，m)，2.2(1H，m)，2.55(1H，br t)，2.7-3.2(3H，m)，3.3-3.6(4H，m)，3.8-4.1(2H，m)，7.0(1H，br s)，7.1-7.4(5H，m)
實施例9按照與實施例8類似的方法可得到下述化合物。
(1)(1R，6R)-1-苯基甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp197-200℃1H-NMR(CDCl3，δ)0.9-1.5(2H，m)，1.5-2.1(4H，m)，2.2(1H，m)，2.55(1H，br t)，2.7-3.2(3H，m)，3.3-3.6(4H，m)，3.8-4.1(2H，m)，7.0(1H，br s)，7.1-7.4(5H，m)(2)(1S，6S)-1-(3-氯苯基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp176-180℃實施例10攪拌下，將氫化鈉(5.5g，60%礦物油分散體)混懸于二甲亞砜(400ml)中，充氮下于60℃加熱。將(1S，6S)-1-苯基甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物(40.0g)和3-吡啶基氯甲烷(25g)加到該幾乎澄清的溶液中，于室溫靜置15分鐘。用乙酸乙酯(21)稀釋該混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(21)和鹽水(21)洗滌，用無水硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮，殘留物用乙酸乙酯研磨，用甲醇重結晶，得(1S，6S)-1-苯基甲基-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物(14.0g)
mp220-221℃IR(Nujol)1640cm-1[α]20D＝-28.9°(C＝1.14，CH3OH)1H-NMR(CDCl3，δ)1.0-1.4(2H，m)，1.6-2.1(6H，m)，2.5(1H，br t)，2.8(1H，dd)，3.1(2H，m)，3.55(2H，m)，4.0(1H，d)，4.2(1H，dd)，4.7(2H，s)，7.1-7.35(6H，m)，7.7(1H，m)，8.6(2H，m)實施例11按照實施例10類似的方法可得到下述化合物。
(1)(1S，6S)-1-苯基甲基-10-(4-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp213-215℃IR(Nujol)1645cm-1[α]20D＝-39.25°(C＝1.0，CH3OH)1H-NMR(CDCl3，δ)1.00-1.40(2H，m)，1.58-1.85(4H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.42-2.63(1H，m)，2.73-2.92(2H，m)，3.04-3.35(2H，m)，3.40-3.60(2H，m)，3.96(1H，d，J＝15Hz)，4.18-4.36(1H，m)，4.51(1H，d，J＝15Hz)，4.88(1H，d，J＝15Hz)，7.14-7.34(7H，m)，8.57-8.68(2H，m)(2)(1S，6S)-1-(3-氯苯基甲基)-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp220-222℃IR(Nujol)1635cm-1[α]23D＝-20.67°(C＝0.57，CH3OH)
(3)(1S，6S)-1-苯基甲基-10-[(2-甲基-3-吡啶基)-甲基]-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp206-208℃IR(Nujol)1660cm-1[α]23D＝-31.57°(C＝1.0，CH3OH)(4)(1S，6S)-1-苯基甲基-10-(3-吡啶甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp220-221℃IR(Nujol)1640cm-1[α]D＝-28.9°(C＝1.14，CH3OH)(5)(1R，6R)-1-苯基甲基-10-(3-吡啶甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物mp220-221℃IR(Nujol)1640cm-1[α]D＝+33.5°(C＝1.0，CH3OH)1H-NMR(CDCl3，δ)1.0-1.4(2H，m)，1.6-2.1(6H，m)，2.5(1H，br t)，2.8(1H，dd)，3.1(2H，m)，3.55(2H，m)，4.0(1H，d)，4.2(1H，dd)，4.7(2H，s)，7.1-7.35(6H，m)，7.7(1H，m)，8.6(2H，m)實施例12將4N氯化氫的乙酸乙酯(50ml)溶液加到(1S，6S)-1-苯基甲基-10-(3-吡啶甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物(12.6g)的二氯甲烷(130ml)溶液中，減壓濃縮該混合物，將殘留物溶于乙醇(50ml)中，升溫至80℃，滴入異丙醇(350ml)，回流1小時，冷卻至0℃，過濾收集形成的晶狀固體，得(1S，6S)-1-苯基甲基-10-(3-吡啶甲基-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物鹽酸鹽(8.6g)mp＞185℃(dec.)IR(Nujol)1645cm-1[α]20D-44.4°(C＝2，DMF)1H-NMR(CDCl3，δ)1.0-1.4(2H，m)，1.5-1.9(5H，m)，2.0(2H，m)，2.5(1H，br t)，3.05(2H，m)，3.5(2H，m)，3.9(1H，d)，4.1-4.4(2H，m)，4.75(1H，d)，5.3(1H，d)，7.1-7.4(5H，m)，7.9(1H，dd)，8.5(1H，d)，8.7(1H，d)，9.5(1H，s)制備2(1)將環(huán)己酮(196.3g)和吡咯烷(214g)溶于苯(500ml)中，置于迪安-斯達克裝置中充氮下回流，直到不再分離出水為止，然后，充氮下蒸去溶劑，蒸餾殘留的油，得290g1-(1-吡咯烷基)環(huán)己烯。
bp96-100℃/10mmHg(2)將1-(1-吡咯烷基)環(huán)己烯(85.4g)和芐基氯(110ml)溶于二！烷(400ml)中，充氮下加熱回流23小時，然后，加入水(100ml)，蒸餾該棕色油，得(2RS)-2-苯基甲基環(huán)己酮(47.1g)。
bp115-120℃/3mmHg(3)在30-35℃、充氮下，將膦酰乙酸三乙酯(10.3ml)滴入氫化鈉(1.9g，60%礦物油分散體的甲苯(50ml)混懸液中，于室溫攪拌1小時。在室溫下，將(2RS)-2-苯基甲基環(huán)己酮(10.0g)的甲苯(10ml)溶液滴入該幾乎澄清的溶液中，于60℃攪拌2小時，冷卻至0℃后依次用1N鹽酸(50ml)、水(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，有機層用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮。將殘留物溶于甲醇(30ml)和5N氫氧化鉀水溶液(30ml)水，回流2小時，真空濃縮至一半體積，用濃鹽酸將其酸化至pH＝3，用乙酸乙酯-異丙醚(1∶1，500ml)提取，用1N氫氧化鈉水溶液提取有機層(250ml×2)，用濃鹽酸將水層權化至pH＝3，用乙酸乙酯-異丙醚(1∶1，50ml)提取，用無水硫酸鎂干燥提取液，用己烷研磨殘留物，得(2RS)-2-苯基甲基-1-羧基亞甲基-環(huán)己烷(12.3g)。
mp98-100℃制備3按照與制備1和2類似的方法可得到下述化合物。
(1)(2R)-2-苯基甲基-1-羧基亞甲基環(huán)己烷mp105-107℃(2)(2RS)-2-(4-甲苯基甲基)-1-羧基亞甲基環(huán)己烷mp107-109℃(3)(2RS)-2-(4-氯苯基甲基)-1-羧基亞甲基環(huán)己烷mp125-128℃(4)(2RS)-2-(4-甲氧苯基甲基)-1-羧基亞甲基環(huán)己烷(5)(2RS)-2-(2-溴苯基甲基)-1-羧基亞甲基環(huán)己烷mp144-145℃(6)(2S)-2-(3-氯苯基甲基)-1-羧基亞甲基環(huán)己烷(7)(2RS)-2-(3-氯苯基甲基)-1-羧基亞甲基環(huán)己烷mp105-113℃
(8)(2RS)-2-(2-甲苯基甲基)-1-羧基亞甲基環(huán)己烷mp140-141℃(9)(2RS)-2-(2，6-二氯苯基甲基)-1-羧基亞甲基環(huán)己烷mp163-165℃(10)(2RS)-2-(2-氯苯基甲基)-1-羧基亞甲基環(huán)己烷mp116-118℃(11)(2RS)-2-(2-氟苯基甲基)-1-羧基亞甲基環(huán)己烷mp82-84℃(12)(2RS)-2-(3-氟苯基甲基)-1-羧基亞甲基環(huán)己烷mp99-101℃(13)(2RS)-2-(1-萘基甲基)-1-羧基亞甲基環(huán)己烷mp154-155℃實施例13按照與實施例5(1)類似的方法可得到下述化合物(1S，6S)-1-苯基甲基-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氯雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物鹽酸鹽IR(液體石蠟)1645cm-1[α]20D-44.4°(C＝2，DMF)實施例14按照與實施例3(1)類似的方法，可得到下述化合物。
(1)(1S，2S)-1-苯基甲基-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物IR(液體石蠟)1640cm[α]20D-28.9°(C＝1.14，甲醇)(2)(1S，2S)-1-苯基甲基-10-(3-吡啶甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物IR(液體石蠟)1645cm-1[α]20D-44.4°(C＝2，DMF)
權利要求
1.下式表示的化合物及其藥學上可接受的鹽
式中R1是具有適宜取代基的芳(低級)烷基；R2是氫；可具有適宜取代基的低級烷基；或下式基團
其中A是低級亞烷基，X是鹵素；n是0，1或2；Y是-CH2-CH2-或
2.權利要求1的化合物，其中R1是可具有1個至3個取代基的芳(低級)烷基，其中，芳基部分選自苯基和萘基，所述取代基選自鹵素，低級烷氧基和低級烷基，R2是氫;可具有1至3個取代基的低級烷基，所述取代基選自二(低級)烷基氨基、鹵素和雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基選自鹵素、低級烷氧基和低級烷基的取代基;或R2是下式的基團
式中A中低級亞烷基，X是鹵素，
3.權利要求2的化合物，其中R2是氫;可具有1至3個取代基的低級烷基，所述取代基選自二(低級)烷基氨基，鹵素和雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可具有1至3個選自吡啶基，嗎啉基，噻唑基，喹啉基和喹喔啉基，并且可具有1至3個選自鹵素、低級烷氧基和低級烷基的取代基;R或是下式的基團
式中A是低級亞烷基，X是鹵素。
4.權利要求3的化合物，其中R1是可具有1個至3個取代基的芳(C1-3)烷基，其中芳基部分選自苯基和萘基，所述取代基選自鹵素，低級烷氧基和低級烷基，R2是氫;可具有1至3個取代基的C1-4烷基，所述取代基選自二(低級)烷基氨基、鹵素和雜環(huán)基，其中雜環(huán)基選自吡啶基，嗎唑基，噻唑基，喹啉基和喹喔啉基，并且可具有1至3個選自鹵素、低級烷氧基和低級烷基的取代基;或R2是下式的基團
式中A是C1-4亞烷基，X是鹵素。
5.權利要求4的化合物，其中R1是可具有1個至3個取代基的芳(C1-3)烷基，其中芳基部分選自苯基和萘基，所述取代基選自鹵素，C1-3烷氧基和C1-3烷基，R2是氫;可具有1至3個取代基的C1-4烷基，所述取代基選自二(C1-3)烷基氨基、鹵素和雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基可選自吡啶基、嗎啉基、噻唑基、喹啉基或喹喔啉基，并且可具有1至3個選自鹵素、C1-3烷氧基和C1-3烷基的取代基;或R2是下式的基團
式中A是C1-C4亞烷基，X是鹵素。
6.權利要求5的化合物，其中R1是可具有1個或2個取代基的芳(C1-3)烷基，其中芳基部分選自苯基和萘基，所述取代基選自鹵素，C1-3烷氧基和C1-3烷基，和R2是氫;可具有1至3個取代基的C1-4烷基，所述取代基選自二(C1-3)烷基氨基、鹵素和雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基可選自吡啶基、嗎啉基、噻唑基、喹啉基或喹喔啉基，并且可具有1個或2個選自鹵素、C1-3烷氧基和C1-3烷基的取代基;或R2是下式的基團
式中A是C1-C4亞烷基，X為鹵素。
7.權利要求6的化合物，其中R1是苯基(C1-3)烷基;R2是吡啶基(C1-3)烷基;n是2;Y是-CH2CH2-。
8.權利要求7的化合物，該化合物是(1S，6S)-1-苯基甲基-10-(3-吡啶基甲基)-11-氧代-7-硫雜-10-氮雜螺[5.6]十二烷7，7-二氧化物及其鹽酸鹽。
9.下式化合物及其鹽的制備方法
式中R1是可具有適宜取代基的芳(低級)烷基;R2是氫;可具有適宜取代基的低級烷基;或下式的基團
其中A是低級亞烷基，X是鹵素;n是0，1或2;Y是-CH2CH2-或
該方法包括(1)使下式化合物或其鹽與HS-Y-NH-R2或其鹽反應
式中R1，R2和Y的定義同前，得到下式化合物或其鹽
式中R1，R2和Y的定義同前;(2)氧化下式化合物或其鹽
式中R1，R2和Y的定義同前，得到下式化合物或其鹽
式中R1，R2和Y的定義同前，m是1或2;或者(3)使下式化合物或其鹽與X′-R23或其鹽反應
式中R′，Y和n的定義同前，R2a是可具有適宜取代基的低級烷基，X′是鹵素，得到下式化合物或其鹽
式中R′，R2a，Y和n的定義同前;或(4)使下式化合物或其鹽與吡啶或其鹽反應
式中R′，A，X，Y和n的定義同前，得到下式化合物或其鹽
式中R′、A、X、Y、和n各自的定義同前。
10.一種藥用組合物，它包括作為活性成分的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽及與之混合的藥學上可接受的載體。
11.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽作為PAF拮抗劑的應用。
12.治療和預防PAF誘導的疾病的方法，該方法包括將權利要求1化合物或其藥學上可接受的鹽給予人或動物。
全文摘要
本發(fā)明公開了下式(I)的新的硫雜吖庚因衍生物和其藥學上可接受的鹽，以及制備它們的方法和含有它們的藥用組合物。本發(fā)明化合物是血小板激活因子的拮抗劑。
文檔編號C07D417/04GK1047500SQ90103888
公開日1990年12月5日 申請日期1990年5月24日 優(yōu)先權日1989年5月25日
發(fā)明者逸見惠次, 一郎, 深見直喜, 橋本真志 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社