專利名稱：苯甲?；摇⑺鼈兊闹苽浞椒?、它們作為藥劑的應(yīng)用以及含有它們的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ苯甲?；乙约八鼈兊乃幱名}
其中，R(1)或R(2)代表R(6)-S(O)n-或
同時(shí)，還代表其它取代基H、F、Cl、Br、I、1-4碳烷基、1-4碳烷氧基、苯氧基，該苯氧基是未取代的或具有1-3個(gè)選自氟、氯、甲基或甲氧基、以及R(6)-S(O)n或
的取代基，且其中，R(6)代表1-6碳烷基、5-7碳環(huán)烷基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基或苯基，它是未取代的或具有1-3個(gè)選自氟、氯、甲基或甲氧基的取代基，
且其中，R(7)和R(8)相同或不同，且代表H、1-6碳烷基，或R(7)代表m＝1-4的苯基-(CH2)m-或是未取代的或具有1-2個(gè)選自氟、氯、甲基或甲氧基的取代基的苯基，且其中，R(7)和R(8)也可共同成為一個(gè)直鏈的或支化的4-7碳鏈，其中該鏈可另外被O、S或NR(9)間隔，且R(9)代表H或甲基，且其中，R(7)和R(8)與它們所結(jié)合的氮原子共同形成一個(gè)二氫吲哚、四氫喹啉或四氫異喹啉，同時(shí)，R(3)、R(4)和R(5)代表氫、1-2碳烷基，或要么R(3)和R(4)可共同形成一個(gè)2-4碳亞烷基鏈，要么R(4)和R(5)可共同形成一個(gè)4-7碳亞烷基鏈，n代表0、1或2。
若取代基R(1)-R(5)含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，則其S構(gòu)型和R構(gòu)型化合物屬于本發(fā)明范圍。這些化合物可以旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、消旋化合物或它們的混合物形式存在。
上述所指的烷基既可是直鏈的，也可是支化的。
式Ⅰ化合物中優(yōu)選的是這樣的化合物，其中，R(1)為氟、氯、NR(7)R(8)、R(6)-S(O)n-或苯氧基，R(2)為R(6)-S(O)n-和R(7)R(8)N-SO2-，同時(shí)n為0，1、2，以及R(3)、R(4)和R(5)為氫，而R(6)、R(7)和R(8)的定義同上，同時(shí)優(yōu)選的還有它們的藥用鹽。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R(1)為R(7)R(8)N-或R(6)-S(O)n-，其中R(6)為1-3碳烷基或苯基，n＝0，R(7)和R(8)為氫、1-4碳烷基，或R(7)和R(8)共同形成一個(gè)(C4-C7)-亞甲基鏈;R(2)為CH3-SO2-或H2N-SO2-;R(3)、R(4)和R(5)都為氫。同樣優(yōu)選的還有它們的藥用鹽。
最優(yōu)選的式Ⅰ化合物是3-甲基磺酰基-4-(1-哌啶基)-苯甲?；摇?-苯硫基-3-氨磺?；郊柞；液?-甲磺?；?4-苯硫基苯甲酰基胍及其它們的藥用鹽。
式Ⅰ化合物為取代的酰基胍。
?；业挠忻ヮ惖拇硎沁拎貉苌锇甭龋米髟谥委熤械拿忖浝蛩?。大量的其它氨氯型化合物在文獻(xiàn)中已有敘述，例如二甲基氨氯或乙基異丙基氨氯。
氨氯R′、R″＝H二甲基氨氯R′和、R″＝CH3乙基異丙基氨氯R′＝C2H5，R″＝CH(CH3)2此外，研究表明，氨氯顯示出抗心律失常的性質(zhì)(CirCulafion79，1257-63(1989))。然而不提倡廣泛用作抗心律失常藥劑，因?yàn)檫@種藥的治療效果顯然是弱的，且伴隨出現(xiàn)導(dǎo)致血壓下降和排鹽利尿的效果，在處理心臟病患者的心律失常時(shí)是不希望出這些副作用的。
也可通或?qū)Ω綦x的動(dòng)物心臟進(jìn)行實(shí)驗(yàn)而觀察到氨氯的抗心律失常的性能(Eur。Heart.j.9(Suppl.1)167(1988)(book of abstracts))。例如從老鼠心臟可發(fā)現(xiàn)，采用氨氯可以完全抑制住由人工引起的心室顫動(dòng)。在這種情況下，上述的氨氯衍生物乙基異丙基氨氯代替氨氯更為有效。
在US 3，780，027中，敘述了其結(jié)構(gòu)與式Ⅰ化合物相似的?；摇Ｋc式Ⅰ化合物的主要差別在于，它是三取代的苯甲酰基胍，它是通過(guò)在市售可得的利尿藥如丁尿胺和呋喃苯胺酸的母核上進(jìn)行衍生而得的，并且在羰基胍基團(tuán)的2或3位上載有對(duì)所希望的排鹽利尿作用很重要的氨基基團(tuán)。同樣報(bào)導(dǎo)了這些化合物有強(qiáng)的排鹽利尿藥效。
令人驚異的是，本發(fā)明化合物沒有不希望的排鹽利尿的性能，而有很好的抗心律失常性能。由于具有保護(hù)心肌的成分的藥理學(xué)性能，它們用作抗心律失常的藥劑，以預(yù)防心肌梗塞和治療心肌梗塞，并適用于作為治療心絞痛的克冠酸鈉，也可用于預(yù)防這些疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，使式Ⅱ化合物
與一種Ⅲ胍衍生物反應(yīng)
其中，R(1)-R(5)的定義同前，×為一個(gè)易于親核取代的離去基團(tuán)。
式Ⅱ活性的酸衍生物，其中×為一個(gè)烷氧基，優(yōu)選為甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基、氮雜環(huán)，優(yōu)選為1-咪唑基，可從羧酸酰氯(式Ⅱ，×＝Cl)按已知方式有利地制得，而羧酸酰氯本身可從羧酸(式Ⅱ，×＝OH)按已知方式如與亞硫酰氯反應(yīng)而制得。
除了式Ⅱ羧酸酰氯(×＝Cl)外，式Ⅱ的其它活性羧酸衍生物可從苯甲酸衍生物(式Ⅱ，X＝OH)按已知方式直接制備，例如式Ⅱ的甲酯(X＝OCH3)通過(guò)在甲醇中用氣體HCl處理而制得，式Ⅱ咪唑烷(Imidazolide)通過(guò)用二咪唑羰(Carbonyldiimidazole)處理而制得(X＝1-咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962))，在三乙胺存在下，在一種惰性溶劑中用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯處理而制得式Ⅱ的混合酸酐，還有該苯甲酸經(jīng)二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)處理所得的活性物質(zhì)。文獻(xiàn)J.March，Advanced Organic Chcmistry，ThirdEdition(John Wiley & Sons，1985)，S。350給出了一系列適宜的方法，它們適于制備式Ⅱ活性羧酸衍生物。
另一類制備這樣的特定式Ⅰ化合物，其中R(4)和/或R(5)不為氫的方法為，在苛性鈉溶液存在下，使一種式Ⅱ的酰氯或其它適宜的活性苯甲酸衍生物與3，5-二甲基吡唑-1-烴酰脒-硝酸酯(從Aldrich可得到)反應(yīng)，然后用氨水或一種胺HNR(4)R(5)處理得到的N-苯甲酰基-3，5-二甲基吡唑-1-烴酰脒衍生物(Methods Enzymol.，25b，558(1972))。
式Ⅰ活性羧酸衍生物與式Ⅲ胍衍生物的反應(yīng)能按已知方式在一種質(zhì)子傳遞的或非質(zhì)子傳遞的極性但惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在該反應(yīng)中，在20℃至它們的沸點(diǎn)之間的甲醇或THF適宜于作為溶劑，用于苯甲酸甲酯(式Ⅱ，X＝oMe)與胍的反應(yīng)。在多數(shù)情況下，化合物Ⅱ與式Ⅲ的非鹽型胍的反應(yīng)有利的是在非質(zhì)子傳遞的惰性有機(jī)溶劑如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷中進(jìn)行。然而水也可用作式Ⅱ與式Ⅲ化合物的反應(yīng)的溶劑。
當(dāng)X＝Cl時(shí)，有利的是向反應(yīng)中添加一種縛酸劑例如加過(guò)量的胍，以便移去氫鹵酸。
一部分作為基礎(chǔ)物的式Ⅱ苯甲酸衍生物和使用的式Ⅲ胍是已知的，并已在文獻(xiàn)中有報(bào)道。未知的式Ⅱ化合物可根據(jù)文獻(xiàn)已知的方法制備，其中，例如可用4-氯-或4-氟-3-氯-磺酰苯甲酸與氨或一種胺反應(yīng)，生成3-氨基磺?；?4-氯-或-氟苯甲酸(Ⅳa)，或與一種弱還原劑如亞硫酸氫鈉反應(yīng)，隨后烷基化成一種3-烷基磺酰基-4-氯-或-4-氟苯甲酸(Ⅳb，n＝2)
并按上述變通方法之一使得到的苯甲酸轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的式Ⅰ化合物。
式Ⅳa)和b)化合物也可用作其它羧酸的原料化合物，其中R(1)位置上的鹵素很適宜于與眾多的親核反應(yīng)劑如硫醇R(6)-SH或伯胺R(7)R(8)NH進(jìn)行交換，生成眾多的式Ⅱ苯甲酸衍生物(X＝OH)。按相似的方式，從3-硝基-4-氯苯甲酸出發(fā)，通過(guò)在4-位上親核引入一種本發(fā)明基團(tuán)R(1)(與Cl交換)，并轉(zhuǎn)變硝基如還原成NH2，隨后烷基化或取代掉，如通過(guò)重氮化和Sandmeier-反應(yīng)，可制得其它的式Ⅱ苯甲酸衍生物(X＝OH)。
式Ⅰ苯甲酰胍通常是弱堿，并可與酸成鹽。酸加成鹽可考慮所有藥用酸的鹽，如氫鹵酸鹽尤其是氫氯酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽。
含有式Ⅰ化合物的藥劑可以以口服、腸胃外、靜脈注射、直腸或經(jīng)吸入等方式給藥，其中優(yōu)選的方式要依病況和臨床反應(yīng)而定。式Ⅰ化合物可單獨(dú)或與蓋倫氏輔劑混合藥用，而且既可制成獸藥也可制成人類用藥。
適用于所需的藥物制劑的那些輔劑是專業(yè)人員根據(jù)他的專業(yè)知識(shí)所熟知的。除溶劑、成膠劑、栓劑基礎(chǔ)物、片劑輔助物和其它有效成分的載體外，可以使用抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑或色素。
對(duì)于口服藥劑形式，活性化合物與適用的添加劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并用常規(guī)方法制成合適的服用劑型，如片劑、糖衣劑、硬膠囊劑、水劑、醇劑或油劑?？勺鳛槎栊暂d體的有例如阿拉伯樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。既可以制成干的也可以是濕的粒劑。舉例來(lái)說(shuō)，植物或動(dòng)物油可用作油狀載體或溶劑，如向日葵籽油或魚肝油。
對(duì)于肌肉或靜脈內(nèi)用藥，活性化合物根據(jù)需要與通常的物質(zhì)如助溶劑、乳化劑或其它助劑一起，制成溶液劑、懸浮劑或乳劑?？紤]用的溶劑有水、生理食鹽溶液或醇，如乙醇、丙醇、甘油，除此之外還有糖溶液如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液，還有上述各種物質(zhì)形成的混合物。
適于以氣溶膠或噴灑劑形式給藥的藥用制劑是(如)式Ⅰ有效成分在一種藥理上無(wú)毒的溶劑、尤其是乙醇或水、或這些溶劑的混合物中所形成的溶液、懸浮液或乳液。根據(jù)要求，這些制劑中還可加入其它藥用助劑如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及一種燃?xì)?。這樣的制劑含有有效成分的量通常使?jié)舛葹榧s0.1-10%(重量)，尤其好的是約0.3-3%(重量)。
待給藥的式Ⅰ有效成分的劑量和給藥次數(shù)取決于所用的化合物的作用強(qiáng)度和作用時(shí)效;此外，還取決于待處理的病例的類型和輕重、以及性別、年齡大小、體重和待處理的哺乳動(dòng)物的各別的藥物反應(yīng)情況。
平均而言，一個(gè)約75kg重的病人每日所需的式Ⅰ化合物的劑量至少為0.001mg，較好為0.01mg，至最高10mg，較好的最大量為1mg。對(duì)急發(fā)病例，如剛經(jīng)過(guò)心肌梗塞的病人，更高劑量和首先更頻繁的給藥次數(shù)可能是必要的，例如每天4次給藥。尤其對(duì)靜脈內(nèi)注射的用藥方式而言，一個(gè)加強(qiáng)護(hù)理的心肌梗塞病人每天用藥量多至100mg可能是必要的。
類似于在實(shí)施例中給出的步驟，下列本發(fā)明化合物或它們的藥用鹽可以制得4-甲氧基-3-甲基磺?；郊柞；?-異丁氧基-3-甲基磺?；郊柞；?-芐氧基-3-甲基磺?；郊柞；?-(1-丁硫基)-3-甲基磺?；郊柞；?-(1-丁基亞硫?；?-3-甲基磺酰基苯甲?；?-(1-丁基磺酰基)-氨磺?；郊柞；?-(1-丁基磺?；?-3-甲磺酰基苯甲?；?-(2-氯苯硫基)-3-甲磺?；郊柞；?-苯氧基-3-甲磺?；郊柞；?-環(huán)己硫基-3-甲磺酰基苯甲?；?-環(huán)己亞硫酰基-3-甲磺?；郊柞；?-環(huán)己磺?；?3-甲磺酰基苯甲?；?-(1-哌啶子基)-3-氨磺?；郊柞；?-甲氧基-3-氨磺?；郊柞；?-異丁氧基-3-氨磺?；郊柞；?-芐氧基-3-氨磺?；郊柞；?-(1-丁硫基)-3-氨磺酰基苯甲?；?br> 4-(1-丁基亞硫?；?-3-氨磺?；郊柞；?-(2-氯苯硫基)-3-氨磺酰基苯甲?；?-環(huán)己硫基-3-氨磺酰基苯甲?；?-環(huán)己硫基-3-氨磺?；郊柞；?-環(huán)己磺?；?3-氨磺?；郊柞；?-異丙基氨磺?；?4-(1-哌啶子基)-苯甲?；?-(1-丁基氨磺?；?-4-(1-哌啶子基)-苯甲酰基胍3-(N，N-雙-1-丁基氨磺酰基)-4-(1-哌啶子基)-苯甲?；?-(3-甲氧丙基氨磺酰基)-4-(1-哌啶子基)-苯甲?；?-(3，5-二甲基哌啶子基-N-磺酰基)-4-(1-哌啶子基)-苯甲?；?-環(huán)戊基氨磺?；?4-(1-哌啶子基)-苯甲?；?-(3-甲氧基-1-丙基氨基)-3-甲磺?；郊柞；?-(3-甲氧基-1-丙基氨基)-3-氨磺酰基苯甲?；?-(N，N-雙-1-丁基氨基)-3-甲磺?；郊柞；?-(N，N-雙-1-丁基氨基)-3-氨磺酰基苯甲?；?-N-五亞甲基氨基-3-甲磺酰基苯甲?；?-N-五亞甲基氨基-3-氨磺?；郊柞；?-環(huán)戊基氨基-3-甲磺?；郊柞；?-環(huán)戊基氨基-3-氨磺?；郊柞；?-(2-氯苯基氨基)-3-甲磺?；郊柞；?-(2-氯苯基氨基)-3-氨磺?；郊柞；?br> 4-(4-甲氧苯基氨基)-3-甲磺酰基苯甲?；?-(4-甲氧苯基氨基)-3-氨磺?；郊柞；?-(N-甲基-N-苯基氨基)-3-甲磺酰基苯甲?；?-(N-甲基-N-苯基氨基)-3-氨磺酰基苯甲?；?-(2，4-二甲氨基)-3-甲磺酰基苯甲?；?-(2，4-二甲氨基)-3-氨磺?；郊柞；?-(3-甲基苯基氨基)-3-甲磺酰基苯甲?；?-(3-甲基苯基氨基)-3-氨磺?；郊柞；?-(4-甲基苯基硫基)-3-氨磺酰基苯甲?；?-(4-氯苯基硫基)-3-氨磺?；郊柞；?-(4-甲氧苯基硫基)-3-氨磺酰基苯甲?；?-甲基-3-甲磺酰基苯甲?；?-甲基-3-氨磺?；郊柞；覍?shí)驗(yàn)部分實(shí)施例14-氯-3-氨磺酰基苯甲?；覛渎然?.9g鈉放在90ml甲醇中，制成一個(gè)甲醇鈉溶液，向該溶液中加入8.5g胍氫氯化物，隨后再加5g4-氯-3-氨磺?；郊姿峒柞?。在惰性氣體中(氮或氬)用30小時(shí)溫?zé)嵩摶旌衔镏?0-60℃小時(shí)后，蒸去其中的溶劑。移出剩余物后，用2N乙酸調(diào)節(jié)PH＝6，并用乙酸乙酯萃取。在用乙醚中的鹽酸(etherischer Salzs ure)對(duì)干燥后的萃取物(在硫酸鎂上干燥)進(jìn)行酸化之后，過(guò)濾即得題稱化合物。
無(wú)色晶體，熔點(diǎn)305-308℃。
實(shí)施例23-N，N-二乙基氨磺?；?4-氯苯甲?；覛渎然飶?0.7g胍氫氯化物和等摩爾量甲醇鈉在70ml甲醇中制得0.112mol胍，再按類似于實(shí)施例Ⅰ中所述過(guò)程，由此制得題稱胍化合物。
無(wú)色晶體，熔點(diǎn)202-205℃實(shí)施例34-氯-3-甲磺酰基苯甲?；覛渎然镉?.03g胍氫氯化物和7.7g鈉-(雙-三甲基甲硅烷基胺)通過(guò)在甲醇中用6小時(shí)溫?zé)嶂?0℃，并進(jìn)行類似的分離，可制得42.2mmol的胍，再按類似于實(shí)施例1所述步驟，由此制得題稱胍化合物。
無(wú)色晶體，熔點(diǎn)220℃(分解)實(shí)施例43-甲磺?；?4-(1-哌啶基)-苯甲?；襛)5-羧-2-氯苯亞硫酸二鈉鹽通過(guò)在70℃、PH為9-10的700ml水中用157g亞硫酸鈉使261g5-羧-2-氯苯磺酰氯還原，隨后用Hcl酸化，得到186g5-羧-2-氯苯亞硫酸。再用在2l水中的67.6g苛性鈉中和，蒸去水并在丙酮中對(duì)剩余物結(jié)晶，可制得題稱化合物。
白色晶粉，熔點(diǎn)＞340℃。
b)4-氯-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯把52.9g在4a)中制得的二鈉鹽加入具有99.3g碘甲烷的400ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，并在50-60℃下攪拌5小時(shí)，蒸去溶劑，多次攪拌并用水洗滌剩余物后，過(guò)濾得到題稱化合物。
白色晶體粉末，熔點(diǎn)150-153℃c)4-氯-3-甲磺?；郊姿釋?4.3g在4b)中制得的苯甲酸甲酯衍生物置于120ml甲醇和50ml2N苛性納溶液中于室溫下攪拌6小時(shí)。蒸去溶劑，將剩余物溶于水后，用2N鹽酸調(diào)節(jié)PH為0-1并過(guò)濾，得到題稱化合物。
白色晶體粉末，熔點(diǎn)220-224℃d)3-甲磺酰基-4-(1-哌啶子基)-苯甲酸將92g4-氯-3-甲磺?；郊姿岱湃?60ml哌啶中，用一回流冷凝加熱器沸騰11小時(shí)，之后，用800ml水稀釋并用濃鹽酸調(diào)節(jié)至PH為2。在冰浴中結(jié)晶之后，濾得固體物質(zhì)。
從乙醇結(jié)晶出無(wú)色晶體，熔點(diǎn)234-238℃e)3-甲磺酰基-4-(哌啶子基)-苯甲酰氯通過(guò)在400ml亞硫酰氯中對(duì)50g3-甲磺?；?4-(1-哌啶子基)-苯甲酸作4小時(shí)的回流沸騰，減壓下仔細(xì)蒸去溶劑，并用二甲基醚結(jié)晶剩余物。
f)3-甲磺?；?4-(1-哌啶子基)苯甲酰基胍在200ml1，2-二甲氧乙烷中、在惰性氣體保護(hù)下，將21.8g3-甲磺酰基-4-(1-哌啶子基)-苯甲酰氯與31.4g胍在5-10℃攪拌2小時(shí)，冷卻下加入約200ml水，并用2N HCl調(diào)節(jié)PH為6-7。蒸至溶液體積的一半后，濾出晶體，并從甲醇中重結(jié)晶出產(chǎn)品。
無(wú)色晶體，熔點(diǎn)210-213℃(分解)實(shí)施例53-甲磺?；?4-(1-哌啶子基)-苯甲酰基胍二氫氯化物在10倍(重量)的甲醇中含有3-甲磺酰基-4-(1-哌啶子基)-苯甲?；遥蚱渲屑尤脒^(guò)量的HCl乙醚溶液，并在冰浴中冷卻的情況下，攪拌產(chǎn)生的鹽沉淀物，由此得到題稱化合物。
白色晶體粉末，熔點(diǎn)210-214℃(分解)實(shí)施例63-甲磺?；?4-(1-哌啶子基)-苯甲?；覛渎然镌?.3至1.4l水中，200g實(shí)施例5制得的二氫氯化物用一種等當(dāng)量的單價(jià)堿(NaOH、NaHCO3、N(C2H5)3等)處理，或在1.3-1.4l水中使提到數(shù)量的物質(zhì)重結(jié)晶，得到題稱化合物。
無(wú)色晶體，熔點(diǎn)235-237℃實(shí)施例74-氯-3-N，N-二甲基氨甲?；郊柞；覛渎然锇搭愃朴趯?shí)施例1中所述步驟，通過(guò)使2.77g(0.01mol)4-氯-3-二甲基氨磺?；郊姿峒柞?熔點(diǎn)95-96℃)與0.04mol胍在甲醇中反應(yīng)，隨后進(jìn)行類似的分離，可得到題稱化合物。
白色晶體粉末，熔點(diǎn)224-226℃(分解)實(shí)施例84-氯-3-(1-哌啶基-磺?；?-苯甲?；覛渎然镱愃朴趯?shí)施例1中給定的步驟，由4-氯-3-(1-哌啶基-磺?；?-苯甲酸甲酯(熔點(diǎn)110-112℃)和胍在溶劑甲醇中反應(yīng)，制得題稱化合物。
白色晶體粉末，熔點(diǎn)232-234℃實(shí)施例93-N-苯甲基氨磺?；?4-氯苯甲酰基胍氫氯化物類似于實(shí)施例1中所述步驟，由3-N-苯甲基氨磺酰基-4-氯苯甲酸甲酯(熔點(diǎn)93-95℃)和胍在反應(yīng)介質(zhì)甲醇中的反應(yīng)，制得題稱化合物。
白色晶體粉末，熔點(diǎn)224-225℃實(shí)施例104-氨磺?；郊柞；翌愃朴趯?shí)施例1中所述步驟，由4-氨磺?；郊姿?五氟苯酯(它是在1mol吡啶存在下，由4-氨磺?；郊柞Ｂ群臀宸椒又频玫?與胍在反應(yīng)介質(zhì)甲醇中反應(yīng)，制得題稱化合物。
白色晶體粉末，熔點(diǎn)200℃(分解)實(shí)施例114-氨磺?；郊柞；覛渎然镌谝宜嵋阴ブ?，用HCl的乙醚溶液處理在實(shí)施例10中制得的化合物，得到題稱化合物。
無(wú)色晶體粉末，熔點(diǎn)282℃實(shí)施例124-N，N-二乙基氨磺酰基苯甲?；覛渎然锇磳?shí)施例1中所述步驟，由4-N.N-二乙基氨磺?；郊姿嵛宸锦?由4-N，N-二乙基氨磺?；郊姿?、五氟苯酚、亞硫酰氯和吡啶(熔點(diǎn)113-114℃)制得)和胍在溶劑甲醇中反應(yīng)，并進(jìn)行類似的分離，制得題稱化合物。
白色晶體粉末，熔點(diǎn)216-218℃實(shí)施例134-(1-哌啶基磺?；?-苯甲?；覛渎然锇磳?shí)施例1中所述步驟，由4-(1-哌啶基磺?；?-苯甲酸甲酯和胍在反應(yīng)介質(zhì)甲醇中反應(yīng)，制得題稱化合物。
白色晶體，熔點(diǎn)281℃實(shí)施例144-甲硫基苯甲?；覛渎然锇搭愃朴趯?shí)施例1中所述的步驟，由4-甲硫基苯甲酸甲酯和胍在溶劑甲醇中反應(yīng)，制得題稱化合物。
白色晶體粉末，熔點(diǎn)255-259℃實(shí)施例154-苯硫基-3-氨磺?；郊柞；覛渎然颽)按類似于實(shí)施例1所述的步驟，由4-苯硫基-3-氨磺?；郊姿峒柞ズ碗以谌軇┘状贾蟹磻?yīng)，制得題稱化合物。
白色晶體粉末，熔點(diǎn)275-283℃b)通過(guò)使4.4g4-氟-3-氨磺酰基苯甲酸甲酯(熔點(diǎn)127-129℃)(由4-氟-3-氨磺?；郊姿岷蛠喠蝓Ｂ确磻?yīng)，隨后用甲醇處理而制得)與2.2g苯硫酚和1.38g無(wú)水且磨碎的K2CO3在20ml無(wú)水二甲基甲酰胺中、80℃下反應(yīng)兩小時(shí)，然后添加約100ml水進(jìn)行沉淀，得到a)中使用的4-苯硫基-3-氨磺?；郊姿峒柞ァ?br> 甲醇中結(jié)晶得到白色晶體，熔點(diǎn)154～157℃實(shí)施例163-甲磺酰基-4-苯硫基苯甲?；覛渎然颽)按實(shí)施例1中所述步驟，由3-甲磺酰基-4-苯硫基苯甲酸甲酯和胍在反應(yīng)介質(zhì)甲醇中反應(yīng)，并進(jìn)行類似的分離，制得產(chǎn)物。
無(wú)色晶體，熔點(diǎn)279～281℃b)按15b)中給定的方法，由4-氯-3-甲磺?；郊姿峒柞ブ频胊)中使用的3-甲磺?；?4-苯硫基苯甲酸甲酯。
白色晶體，熔點(diǎn)155～156℃實(shí)施例174-苯氧基-3-氨磺?；郊柞；襛)按實(shí)施例1中所述步驟，(沒有經(jīng)過(guò)HCl處理)，由4-苯氧基-3-氨磺?；郊姿峒柞ズ碗以诩状贾蟹磻?yīng)，制得題稱化合物。
白色晶體粉末，熔點(diǎn)178～181℃b)按類似于15b)中給出的步驟，由4-氟-3-氨磺?；郊姿崤c苯酚在DMF中、在K2CO3存在下、80℃攪拌6小時(shí)，制得a)中所用的4-苯氧基-3-氨磺酰基苯甲酸甲酯。
白色晶狀固體，熔點(diǎn)148-151℃實(shí)施例183-甲磺?；?4-N-嗎啉代基苯甲?；翌愃朴趯?shí)施例4f)中給出的步驟，通過(guò)3-甲磺?；?4-嗎啉代基-苯甲酰氯與胍在無(wú)水四氫呋喃中反應(yīng)，制得題稱化合物。
白色晶體粉末，熔點(diǎn)260℃(分解)上面使用的3-甲磺酰基-4-嗎啉代基-苯甲酰氯可經(jīng)多個(gè)步驟制備a)把4-氯-3-甲磺?；郊姿岱旁?倍(重量)的嗎啉中，110℃下攪拌5小時(shí)，把該反應(yīng)混合物傾入水中，用HCl酸化后，從中得到3-甲磺酰基-4-N-嗎啉代子基苯甲酸(甲醇中得到的產(chǎn)物熔點(diǎn)252-255℃)b)把5g a)中提到的4-氯-3-甲磺?；郊姿岱旁?0ml亞硫酰氯中，用一回流冷凝加熱器使之沸騰2小時(shí)，蒸去液態(tài)成分后，使所需的苯甲酰氯衍生物在二異丙基醚/石油醚混合物中結(jié)晶出來(lái)。
熔點(diǎn)98-102℃實(shí)施例193-甲磺?；?4-N-吡咯烷子基(Pyrrolidino)苯甲?；野搭愃朴趯?shí)施例4f)中給出的步驟，在室溫下通過(guò)使5g3-甲磺酰基-4-N-吡咯烷子基苯甲?；遗c3.4g胍在無(wú)水四氫呋喃中反應(yīng)后，倒入200ml水中并用乙酸乙酯萃取。蒸去萃取劑后，使固體物質(zhì)在甲醇中結(jié)晶，溶解該固體于乙酸乙酯中，并經(jīng)硅膠層析柱提純(洗脫劑乙酸乙酯)。蒸去洗脫劑后，再在二異丙基醚中結(jié)晶出產(chǎn)品。
無(wú)色晶體，熔點(diǎn)128-135℃(分解)根據(jù)以下敘述，上述所用的3-甲磺?；?4-N-吡咯烷子基苯甲酰氯可從多個(gè)步驟制得a)按實(shí)施例18a)中給定的步驟，由4-氯-3-甲磺?；?苯甲酸起始，把它放在吡咯烷中加熱5小時(shí)至100℃，并進(jìn)行類似的分離，產(chǎn)生的3-甲磺?；?4-吡咯烷基苯甲酸;由乙醇中得出的產(chǎn)物為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)228-230℃b)按類似于實(shí)施例18b)中的步驟，a)中制得的苯甲酸轉(zhuǎn)化成所需的3-甲磺酰基-4-吡咯烷子基苯甲酰氯(熔點(diǎn)137-139℃)實(shí)施例204-N-嗎啉代基-3-氨磺?；郊柞；野搭愃朴趯?shí)施例1中所述的步驟，由4-N-嗎啉代基-3-氨磺?；郊姿峒柞ズ碗以诩状贾蟹序v4小時(shí)，在用乙酸乙酯萃取，并用乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層提純后，分離得到題稱化合物(沒有隨后經(jīng)HCl轉(zhuǎn)化成其氫氯化物)。
白色晶體粉末，熔點(diǎn)239-241℃在8ml二甲基乙酰胺中，通過(guò)使2g4-氟-3-氨磺?；郊姿峒柞ヅc1.5g嗎啉在100℃加熱5小時(shí)，隨后加入水使該物質(zhì)沉淀，再在水中使非晶的酯沉淀物結(jié)晶出來(lái)，可制得用作起始物料的4-N-嗎啉代基-3-氨磺?；郊姿峒柞?。
熔點(diǎn)61-64℃實(shí)施例213-甲磺?；?4-(1-甲基-4-哌嗪子基(piperazino))苯甲?；野搭愃朴趯?shí)施例1中所述的步驟，由1g3-甲磺?；?4-(1-甲基-4-哌嗪子基)苯甲酸甲酯和1g胍在25ml反應(yīng)介質(zhì)甲醇中60℃下反應(yīng)6小時(shí)。靜置過(guò)夜，沉淀并濾出題稱化合物。
淡黃色晶狀固體，熔點(diǎn)248-250℃
作為起始原料使用的3-甲磺酰基-4-(1-甲基-4-哌嗪子基)苯甲酸甲酯可經(jīng)多個(gè)步驟得到a)使4.7g4-氯-3-甲磺?；郊姿崤c5.2g N-甲基哌嗪在15ml二甲基乙酰胺中、120℃下反應(yīng)5小時(shí)，蒸去溶劑，把剩余物傾入水中，用2N鹽酸酸化并濾出結(jié)晶。它為晶狀固體，熔點(diǎn)＞300℃b)在亞硫酰氯中回流a)中制得的苯甲酸衍生物，用甲醇和三乙胺對(duì)剩余物進(jìn)行蒸餾和反應(yīng)。在重新蒸去溶劑和用水處理其剩余物后，分離出所需的甲酯沉淀物，使它在二異丙基醚中結(jié)晶。
白色的晶狀固體，熔點(diǎn);138-145℃實(shí)施例224-N-芐基-N-甲基氨基-3-甲磺酰基苯甲?；覛渎然镱愃朴趯?shí)施例4f)中所述步驟，由4.3g4-N-芐基-N-甲基氨基-3-甲磺?；郊柞Ｂ扰c5.2g胍在30ml無(wú)水四氫呋喃中、5-10℃下反應(yīng)。在用甲醇中的氯化氫轉(zhuǎn)化之前，游離的題稱苯甲酰胍經(jīng)硅膠層析柱提純，洗脫劑為乙酸乙酯(10Vol)+環(huán)己烷(5Vol)+氯仿(5Vol)+甲醇(5Vol)+氨水(1Vol)所構(gòu)成的混合物。
無(wú)色晶體粉末，熔點(diǎn)234-240所述的4-N-芐基-N-甲基氨基-3-甲磺?；郊柞Ｂ?油狀的無(wú)定形產(chǎn)物，它未經(jīng)進(jìn)一步的提純步驟)可經(jīng)多步驟制得從4-氯-3-甲磺酰苯甲酸出發(fā)，按類似于實(shí)施例21，a)的步驟，與N-芐基-N-甲胺反應(yīng)，得到4-N-芐基-N-甲基氨基-3-甲磺?；郊姿?熔點(diǎn)196-202℃)，隨后與亞硫酰氯反應(yīng)。
實(shí)施例234-芐基氨基-3-甲磺酰基苯甲?；?乙酸酯類似于實(shí)施例4f)中所述方法，由4-芐基-3-甲磺?；?苯甲酰氯與胍在無(wú)水四氫呋喃中反應(yīng)。用乙酸進(jìn)行酸化至PH為4，以實(shí)現(xiàn)分離;部分蒸去溶劑、尤其是THF成分后，分離出4-芐基氨基-3-甲磺?；郊柞；?乙酸酯晶體。淺黃色晶狀固體，具有2個(gè)熔點(diǎn)，熔點(diǎn)1163-168℃;熔點(diǎn)2230-232℃。
按類似于實(shí)施例21中描述的反應(yīng)過(guò)程，從4-氯-3-甲磺?；郊姿岷推S胺反應(yīng)，可制得用作反應(yīng)起始物的4-芐基氨基-3-甲磺?；郊姿?熔點(diǎn)230-235℃)，并同樣類似地用亞硫酰氯與該產(chǎn)物反應(yīng)，即制得所需的4-芐基-3-甲磺酰基苯甲酰氯(熔點(diǎn)100-104℃)。
按類似于實(shí)施例4f)中給出的步驟，由相應(yīng)的式Ⅱ苯甲酰氯和胍在無(wú)水四氫呋喃中反應(yīng)，得到下列式Ⅰ化合物或其鹽實(shí)施例243-(3-甲基-1-丁基磺酰基-4-N-哌啶子基-苯甲?；?氫氯化物(熔點(diǎn)155℃/分解)。
以2-氯-5-羧基苯亞磺酸二鈉鹽作為起始物料，經(jīng)過(guò)4-氯-3-(3-甲基-1-丁磺酰基)苯甲酸3-甲基-1-丁基酯(非晶形化合物)、4-氯-3-(3-甲基-1-丁磺?；?苯甲酸(熔點(diǎn)140-144℃、3-(3-甲基-1-丁磺?；?-4-N-哌啶子基苯甲酸(熔點(diǎn)161-165℃)以及3-(3-甲基-1-丁磺酰基)-4-N-哌啶子基-苯甲酰氯(油)而制得產(chǎn)物。
實(shí)施例253-(1-丁磺?；?-4-N-哌啶子基苯甲?；叶渎然?熔點(diǎn)184℃/分解)用2-氯-5-羧基苯亞磺酸二鈉鹽作為起始物料，經(jīng)過(guò)3-(1-丁磺?；?-4-氯苯甲酸1-丁酯(油)、3-(1-丁磺?；?-4-氯苯甲酸(熔點(diǎn)142-146℃)、3-(1-丁磺?；?4-N-哌啶子基苯甲酸(熔點(diǎn)156℃)和3-(1-丁磺?；?-4-N-哌啶子基苯甲酰氯(油)而制得產(chǎn)物。
實(shí)施例264-N-(1-己基氨基)-3-甲磺?；郊柞；蚁蛞粋€(gè)由2.99g4-N-(1-己基氨基)-3-甲磺?；郊姿嵩?0ml無(wú)水四氫呋喃中形成的溶液中加入1.78g二咪唑羰(Carbonyldiimidazol)，室溫下攪拌2小時(shí)，45℃下再攪拌1小時(shí)，隨后使該混合物在20℃下與4.13g胍反應(yīng)。室溫下攪拌12小時(shí)，蒸去溶劑，用2N的HCl調(diào)節(jié)PH至6-7，在冰浴中攪拌1小時(shí)，濾出固體物質(zhì)并在用水洗滌后再使之溶解，從乙醇中重結(jié)晶。
無(wú)色固體，熔點(diǎn)135-145℃。
實(shí)施例26的起始物由4-氯-3-甲磺?；郊姿崞鹗?，經(jīng)過(guò)4-N-(1-己基氨基)-3-甲磺?；郊姿?無(wú)色晶體，熔點(diǎn)169℃)而制得。
實(shí)施例273-N-乙基-N-異丙基氨磺?；?4-(1-哌啶子基)苯甲酰基胍按類似于實(shí)施例26中給定的過(guò)程，通過(guò)使3-N-乙基-N-異丙基氨磺?；?4-(1-哌啶子基)苯甲酸、二咪唑羰和胍反應(yīng)而制得。
無(wú)色晶體，熔點(diǎn)212℃實(shí)施例27的起始物由3-氯磺?；?4-氟-苯甲酸經(jīng)過(guò)3-N-乙基-N-異丙基氨磺?；?4-氟苯甲酸(熔點(diǎn)108-115℃)、3-N-乙基-N-異丙基氨磺?；郊姿?熔點(diǎn)138-140℃)而制得。
實(shí)施例284-氨基-3-甲磺酰基苯甲?；覛渎然锇搭愃朴趯?shí)施例1所述過(guò)程，由4-氨基-3-甲磺?；郊姿峒柞ズ碗以诩状贾兄频谩?br> 白色晶體粉末，熔點(diǎn)245-248℃實(shí)施例28中的起始物是如下制得的以4-氯-3-甲磺酰基-苯甲酸為起始物，經(jīng)過(guò)4-N-肼基-3-甲磺?；郊姿?熔點(diǎn)243-245℃)和它在甲醇/氨水中用Raney-鎳催化劑進(jìn)行的N-N鍵加氫分解(室溫常壓下)，分解成為4-氨-3-甲磺酰基苯甲酸(熔點(diǎn)258-262℃)，并隨后用亞硫酰氯和甲醇與之反應(yīng)，成為4-氨基-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯(熔點(diǎn)146℃)。
實(shí)施例291，1-二甲基-3-(3-甲磺?；?4-N-哌啶子基苯甲酰基)胍
3.6g N-(3-甲磺?；?4-(1-哌啶子基)-苯甲酰基-羧酸酰胺-3，5-二甲基吡唑-1-羧酸溶于30ml40%二甲胺水溶液中，將它放入一高壓釜中于80℃溫?zé)?小時(shí)，濾出結(jié)晶沉淀，并用乙醇重結(jié)晶。
無(wú)色晶體，熔點(diǎn)207℃。
實(shí)施例29的起始反應(yīng)物如下制備由2.92g3-甲磺?；?4-N-哌啶子基-苯甲酰氯溶于10ml乙酸乙酯中制得一個(gè)溶液，并把它滴加到一個(gè)在12.8ml10%NaOH中的3，5-二甲基吡唑-1-羧酸酰胺硝酸酯的溶液中(10-15℃)，室溫下攪拌2小時(shí)，蒸去溶劑，并用乙酸乙酯對(duì)剩余物重結(jié)晶(無(wú)色晶狀固體，熔點(diǎn)201-202℃)。
實(shí)施例301-甲基-3-(3-甲磺?；?4-N-哌啶子基-苯甲酰基)-胍按類似于實(shí)施例29中所述過(guò)程，通過(guò)在高壓釜中與40%甲基胺水溶液反應(yīng)而制得。
無(wú)色晶狀固體，熔點(diǎn)202-203℃(從乙醇中重結(jié)晶)。
實(shí)施例314-氯-3-(3-苯基-1-丙磺?；?苯甲?；覛渎然锇搭愃朴趯?shí)施例26中所述過(guò)程，通過(guò)4-氯-3-(3-苯基-1-丙磺酰基)苯甲酸與胍和二咪唑羰反應(yīng)而制得。
無(wú)色晶體，熔點(diǎn)178-182℃(分解)。
由2-氯-5-羧基苯-亞磺酸起始，經(jīng)4-氯-3-(3-苯基-1-丙磺?；?-苯甲酸(3-苯基-1-丙基)酯(粘性油)和4-氯-3-(3-苯基-1-丙磺?；?苯甲酸(無(wú)色晶體，熔點(diǎn)126-130℃)，可制得目的產(chǎn)物的起始物。
實(shí)施例324-(2，3-二氫-1-吲哚基)-3-甲磺?；郊柞；野搭愃朴趯?shí)施例26中給出的過(guò)程，由4-(2，3-二氫-1-吲哚基)-3-甲磺?；郊姿帷⒍溥螋屎碗铱芍频?熔點(diǎn)136℃/分解)。
由4-氯-3-甲磺?；郊姿峤?jīng)過(guò)4-(2，3-二氫-1-吲哚基)-3-甲磺?；郊姿峥芍频脤?shí)施例32中所用的起始反應(yīng)物(熔點(diǎn)158℃)。
實(shí)施例333-(3-苯基-1-丙磺酰基)-4-(1-哌啶子基)-苯甲?；叶渎然锇搭愃朴趯?shí)施例26中給出的過(guò)程，通過(guò)3-(3-苯基-1-丙磺酰基)-4-(1-哌啶子基)-苯甲酸、二咪唑羰和胍的反應(yīng)而制得。
無(wú)色晶體，熔點(diǎn)160℃(分解)。
起始物由4-氯-3-(3-苯基-1-丙磺?；?苯甲酸(參見實(shí)施例31)起始，經(jīng)3-(3-苯基-1-丙磺?；?-4-(1-哌啶子基)苯甲酸而制得(熔點(diǎn)170℃)。
實(shí)施例344-(N-2，4-二氯芐基-N-甲基氨基)-3-甲磺酰基苯甲?；覛渎然锇搭愃朴趯?shí)施例1中所述步驟，由4-(N-2，4-二氯芐基-N-甲基氨基)-3-甲磺?；郊姿峒柞ズ碗以谌軇┘状贾蟹磻?yīng)而制得(熔點(diǎn)180℃)。
實(shí)施例354-(1-哌啶子基)-3-氨磺?；郊柞；覛渎然锇搭愃朴趯?shí)施例26中給出的過(guò)程，由4-(1-哌啶子基)-3-氨磺?；郊姿帷⒍溥螋屎碗业姆磻?yīng)而制得。
無(wú)色晶狀固體，熔點(diǎn)236℃(分解)。
由4-氟-3-氨磺?；郊姿峤?jīng)過(guò)4-(1-哌啶子基)-3-氨磺?；郊姿岫频蒙厦娴钠鹗挤磻?yīng)物(熔點(diǎn)246-247℃)。
類似于實(shí)施例26中給出的過(guò)程，由一種式Ⅱ苯甲酸衍生物(X＝OH)的反應(yīng)，用二咪唑羰對(duì)它活化，隨后用胍使之反應(yīng)，制得下列式Ⅰ化合物實(shí)施例364-(3-甲氧基-1-丙基氨基)-3-甲磺?；郊柞；覛渎然?，無(wú)色晶體，熔點(diǎn)167-169℃其起始物是由4-氯-3-甲磺?；郊姿峤?jīng)4-(3-甲氧基-1-丙基氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸而制得(熔點(diǎn)190℃/由乙醇中結(jié)晶)。
實(shí)施例374-(3-苯基-1-丙基氨基)-3-甲磺?；郊柞；野咨w粉末，熔點(diǎn)177-178℃由4-氯-3-甲磺?；郊姿峤?jīng)4-(3-苯基-1-丙基氨基)-3-甲磺?；郊姿岫频闷鹗嘉?熔點(diǎn)172℃)。
實(shí)施例384-異丁基氨基-3-甲磺?；郊柞；覛渎然锇咨w粉末，熔點(diǎn)163-166℃由4-氯-3-甲磺?；郊姿峤?jīng)4-異丙基氨基-3-甲磺?；郊姿岫频闷鹗嘉?，熔點(diǎn)180℃。
實(shí)施例393-(3-甲氧基-1-丙基氨磺?；?-4-(1-哌啶子基)苯甲酰基胍氫氯化物白色晶體粉末，熔點(diǎn)209-211℃由4-氯-3-氯磺?；郊姿峤?jīng)4-氯-3-(3-甲氧基-1-丙基氨磺酰基)苯甲酸(熔點(diǎn)149-150℃)和3-(3-甲氧基-1-丙基氨磺?；?-4-(1-哌啶子基)苯甲酸(熔點(diǎn)138-140℃)而制得起始反應(yīng)物。
實(shí)施例403-異丙基氨磺?；?4-(1-哌啶子基)苯甲酰基胍氫氯化物白色晶體粉末，熔點(diǎn)209-211℃。
起始物由4-氯-3-異丙基氨磺?；郊姿峤?jīng)3-異丙基氨磺酰基-4-(1-哌啶子基)-苯甲酸而制得(熔點(diǎn)186-188℃)。
實(shí)施例413-(1-丙基氨磺?；?-4-(1-哌啶子基)苯甲?；覛渎然锇咨w粉末，熔點(diǎn)176℃(分解)起始物由4-氯-3-(1-丙基氨磺?；?苯甲酸經(jīng)3-(1-丙基氨磺酰基)-4-(1-哌啶子基)苯甲酸而制得(熔點(diǎn)138-139℃)。
實(shí)施例423-(3，5-二甲基-1-哌啶子基-磺?；?-4-(1-哌啶子基)苯甲?；野咨w粉末，熔點(diǎn)202-204℃。
由3-氯磺?；?4-氟苯甲酸經(jīng)3-(3，5-二甲基-1-哌啶子基磺?；?-4-氟苯甲酸(熔點(diǎn)207℃)、3-(3，5-二甲基-1-哌啶子基磺酰基)-4-(1-哌啶子基)-苯甲酸(熔點(diǎn)198℃)而制得起始物。
實(shí)施例433-甲磺?；?4-(N，N-雙-1-丙基氨基)苯甲?；覛渎然锇咨w粉末，熔點(diǎn)157-159℃由3-甲磺?；?4-氯苯甲酸經(jīng)3-甲磺酰基-4-(N，N-雙-1-丙基氨基)苯甲酸(熔點(diǎn)122-124℃)而制得起始物。
實(shí)施例444-環(huán)戊基氨基-3-甲磺?；郊柞；野咨w粉末，熔點(diǎn)238-240℃由4-氯-3-甲磺酰基苯甲酸經(jīng)4-環(huán)戊基氨基-3-甲磺?；郊姿?熔點(diǎn)219-222℃)而制得起始物。
實(shí)施例454-乙磺?；?3-N-吡咯烷子基苯甲?；覛渎然镱愃朴趯?shí)施例2，由4-乙磺?；?3-N-吡咯烷子基苯甲酸甲酯和胍制得。
熔點(diǎn)180-182℃。
實(shí)施例464-苯磺酰基-3-N-吡咯烷子基苯甲?；覛渎然镱愃朴趯?shí)施例2，由4-苯磺酰基-3-吡咯烷子基苯甲酸甲酯和胍制得。
熔點(diǎn)226-228℃。
實(shí)施例474-環(huán)己基磺?；?3-N-吡咯烷子基苯甲?；翌愃朴趯?shí)施例2，由6-環(huán)己基磺?；?3-N-吡咯烷子基苯甲酸甲酯和胍制得。將首先得到的題稱化合物的氫氯化物溶于H2O中，并加入2N的苛性鈉溶液，使題稱化合物以游離堿形式沉淀下來(lái)，然后吸濾出來(lái)。
熔點(diǎn)234-236℃。
實(shí)施例484-甲磺?；?3-N-吡咯烷子基苯甲?；翌愃朴趯?shí)施例2，由4-甲磺?；?3-N-吡咯烷子基-苯甲酸甲酯和胍制得。
熔點(diǎn)165-168℃。
實(shí)施例45-48中所用反應(yīng)起始物的制備為了制備用于實(shí)施例45-48中相應(yīng)的苯甲酸甲酯，用4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯作為反應(yīng)起始物。用乙硫醇(45)、苯硫酚(46)、環(huán)己基硫醚(Cyclohexylsulfid)(47)或甲硫醇(48)與之反應(yīng)，該反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下如K2CO3于DMF中進(jìn)行，得到相應(yīng)的4-硫代-3-硝基苯甲酸甲酯，它在冰乙酸中用H2O2氧化成相應(yīng)的4-磺?；?3-硝基苯甲酸酯。3-硝基還原后，用琥珀酸酐將吡咯烷基引入，并用NaBH4/BF3·Et2O使之還原10g 3-氨基-4-甲磺?；郊姿峒柞ヅc8.7g琥珀酸酐在160℃下熔化攪拌5小時(shí)。把固體剩余物溶于甲醇中并導(dǎo)入水中，沉淀出的固體吸濾出來(lái)。
熔點(diǎn)218-220℃12.2g這樣制得的4-甲磺?；?3-N-(2，5-二氧代吡咯烷子基苯甲酸甲酯溶于100ml二甘醇二甲醚中，并在加入14.5ml BF3醚合物后使之冷卻至2℃。隨后加入4.4g NaBH4并在該溫度下攪拌5小時(shí)。然后把該物料傾入冰/水中，并吸濾出沉淀的4-甲磺酰基-3-N-吡咯烷子基苯甲酸甲酯(熔點(diǎn)96-98℃)。
類似于此，得到相應(yīng)的用于實(shí)施例45、46和47中的苯甲酸酯。
實(shí)施例494-環(huán)己硫基-3-甲磺?；郊柞；翌愃朴趯?shí)施例1，但用4-環(huán)己硫基-3-甲磺?；郊姿峒柞プ鳛榉磻?yīng)起始物。
熔點(diǎn)201-204℃藥理學(xué)數(shù)據(jù)毒毛旋花子甙K誘發(fā)狗的心動(dòng)過(guò)速(VentricularTachykardia)方法靜脈內(nèi)輸入3μg/kg·min毒毛旋花甙G在40-60分鐘內(nèi)引起乙基戊基巴比通麻醉的比哥獵狗的心動(dòng)過(guò)速(VT)，當(dāng)VT一旦開始，中止毒毛旋花甙G的注入，但VT繼續(xù)約2小時(shí)并經(jīng)連續(xù)的ECG檢測(cè)監(jiān)視。在完成毒毛旋花甙注入后，供試物質(zhì)在10分鐘內(nèi)由靜脈內(nèi)給藥。
結(jié)果5只狗中的4只，經(jīng)10mg/kg實(shí)施例34制得的化合物處理，產(chǎn)生6-11分鐘的ECG正?；?。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ苯甲?；壹捌渌鼈兊乃幱名}的制備方法
其中，R(1)或R(2)代表R(6)-S(O)n-或
，同時(shí)，還代表其它取代基H、F、Cl、Br、I、1-4碳烷基、1-4碳烷氧基、苯氧基，該苯氧基是未取代的或具有1-3個(gè)選自氟、氯、甲基或甲氧基、以及R(6)-S(O)n或
的取代基，且其中，R(6)代表1-6碳烷基、5-7碳環(huán)烷基、環(huán)戊基甲基、環(huán)已基甲基或苯基，它是未取代的或具有1-3個(gè)選自氟、氯、甲基或甲氧基的取代基，且其中，R(7)和R(8)相同或不同，且代表H、1-6碳烷基，或R(7)代表m=1-4的苯基-(CH2)m-或是未取代的或具有1-2個(gè)選自氟、氯、甲基或甲氧基的取代基的苯基，且其中，R(7)和R(8)也可共同成為一個(gè)直鏈的或支化的4-7碳鏈，其中該鏈可另外被O、S或NR(9)間隔，且R(9)代表H或甲基，且其中，R(7)和R(8)與它們所結(jié)合的氮原子共同形成一個(gè)二氫吲哚、四氫喹啉或四氫異喹啉，同時(shí)，R(3)、R(4)和R(5)代表氫、1-2碳烷基，或要么R(3)和R(4)可共同形成一個(gè)2-4碳亞烷基鏈，要么R(4)和R(5)可共同形成一個(gè)4-7碳亞烷基鏈，n代表0、1或2。該方法包括，使式Ⅱ化合物
與式Ⅲ胍衍生物反應(yīng)
其中R(1)至R(5)的意義同上述，X是一個(gè)易于被親核試劑取代的離去基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中化合物Ⅱ和Ⅲ中的基團(tuán)意義為R(1)為氟、氯、NR(7)R(8)、R(6)-S(O)n-或苯氧基，R(2)是R(6)-S(O)n-和R(7)R(8)N-SO2-，其中n為0、1或2，R(3)、R(4)和R(5)為氫，且R(6)、R(7)和R(8)如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求1所要求的方法，其中的化合物Ⅱ和Ⅲ中，R(1)為R(7)R(8)N-或R(6)-S(O)n-，其中R(6)是具有1-3個(gè)碳原子的烷基或苯基，n為0，R(7)和R(8)為氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，或R(7)和R(8)共同形成一個(gè)(4-7)碳亞甲基鏈，且R(2)為CH3-SO2-或H2N-SO2-，和R(3)、R(4)和R(5)為氫。
4.權(quán)利要求1所要求的方法，按此方法制備了以下化合物或它們的藥用鹽3-甲磺?；?4-(1-哌啶基)苯甲?；?-苯硫基-3-氨磺?；郊柞；?，或3-甲磺酰基-4-苯硫基苯甲?；?。
5.用于治療心律失常的藥劑的制備方法，它包括，將有效量的、權(quán)利要求1中要求的一種式Ⅰ化合物與藥用輔助添加劑進(jìn)行混合，并將它制成適于給藥的劑型。
全文摘要
式I苯甲?；液退鼈兊乃幱名}有突出的抗心律失常的藥效。其中各基團(tuán)的意義和制備方法詳見說(shuō)明書。
文檔編號(hào)C07C323/67GK1050018SQ9010745
公開日1991年3月20日 申請(qǐng)日期1990年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1989年9月6日
發(fā)明者海因里?！た死锼骨佟ざ鞲窭仗? 漢斯-約肯·蘭, 沃爾夫?qū)ち执? 伯恩沃德·斯科肯斯, 沃爾夫?qū)ば柎?申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司