專利名稱：黃皮酰胺，新黃皮酰胺及其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備(±)3(S)，4(R)，5(R)，7(S)-1-甲基-3-羥基-4-苯基-5-(α-羥基芐基)吡咯烷-2-酮[黃皮酰胺(clausenamide)]和(±)3(S)，4(R)，5(S)，7(R)-1-甲基-3-羥基-4-苯基-5-(α-羥基芐基)吡咯烷-2-酮[新黃皮酰胺(neoclausenamide)]，以及它們的衍生物的方法。
黃皮酰胺，新黃皮酰胺和它們的某些衍生物以及它們的制備方法已為公知[參見DE-A13，616，989;J.Org.Chem.52(19)，4352-4358Phytochemsitry 28(2)445-450;DE-A13，632，589，DE-AI3，537，075和DE-A13，431，257]。另外人們還知道，在非洲的某些地區(qū)將由芳香科植物制得的Clausena anicata用作民間用藥[參見J.Mesteret al.，Planta Medica 32，81(1977)]。另外還知道，小葉黃皮Oliv的粗提物具有心血管作用，以及由Clausena pentaphalla(Roxb.)經(jīng)薄層層析法分離出的兩個香豆素衍生物(稱之為Clausmarin A和B)具有解痙作用[參見Dhan Prakash et al.，J.Chem Soc.Chem Commun 1978，281]，此外，在中國民間用藥中，Clausena lansium(lour)Skeels葉子的水提物是有效的肝臟保護(hù)劑，服用之可治療急性和慢性病毒性肝炎。
從該提取物中分離出的主要成份是(±)3(S)，4(R)，5(R)，7(R)-1-甲基-3-羥基-4-苯基-5-(α-羥基芐基)吡咯烷-2-酮(黃皮酰胺)和(±)3(S)，4(R)，5(S)，7(R)-1-甲基-3-羥基-4-苯基-5-(α-羥基芐基)吡咯烷-2-酮(新黃皮酰胺)。
在動物試驗中，黃皮酰胺呈現(xiàn)出抗遺忘作用和腦缺氧保護(hù)作用，而新黃皮酰胺則可以明顯縮短由巴比妥類誘發(fā)的睡眠時間。此外，在小鼠體內(nèi)，黃皮酰胺與新黃皮酰胺還可抑制由四氯化碳劑引起的血清轉(zhuǎn)氨酶濃度升高。
此外，現(xiàn)在的藥理研究需在大量的黃皮酰胺和新黃皮酰胺，但由于提取過程復(fù)雜而不能滿足這一要求。因此，很有必要建立一種能快速制備黃皮酰胺，新黃皮酰胺以及它們的衍生物的化學(xué)方法。此外，這一新化學(xué)方法具有的特點是，就合成具有(3S，4R，5R，7S)和(3S，4R，5S，7R)構(gòu)型的優(yōu)選異構(gòu)體而言，本方法具有更高的立體選擇性和立體專一性，因此，與已有方法相比，它可以以更好的效率制得上述光學(xué)異構(gòu)體。
因此，本發(fā)明涉及一種制備通式(Ⅰ)所示黃皮酰胺，新黃皮酰胺及其衍生物的方法，通式(Ⅰ)為
式中R1-代表下式基團
(黃皮酰胺3S，4R，5R，7S)或-代表下式基團
(新黃皮酰胺3S，4R，5S，7R)
-代表下式基團
和R2-代表氫，氟，氯或溴。
可以通過下述方法制得通式(Ⅰ)化合物，即，先在惰性有機溶劑中，在堿存在下使通式(Ⅱ)化合物環(huán)合
式中R2-代表氫，氟，氯或溴，形成式(Ⅲ)和(Ⅳ)兩個異構(gòu)體，
R2的定義如前，
繼之，采用下述步驟之一a)將通式(Ⅳ)化合物進(jìn)行立體專一性還原，得到式中R1代表下式基團的通式(Ⅰ)化合物
(黃皮酰胺)或b)根據(jù)反應(yīng)條件和所選擇的還原劑，將通式(Ⅲ)化合物還原，得到式中R代表下式基團之一的通式(Ⅰ)化合物
或者c)使通式(Ⅲ)化合物與2，3-二氫吡喃反應(yīng)，得到通式(Ⅴ)化合物
式中R2的定義同前，
然后經(jīng)立體選擇反應(yīng)，得到通式(Ⅰ)化合物，式中R1代表下式基團，
并且，根據(jù)需要，采用慣用層析法分離異構(gòu)體。
可用下列反應(yīng)式描述本發(fā)明方法
適用于該環(huán)合反應(yīng)的溶劑是惰性有機溶劑，例如，醚類，如四氫呋喃，乙醚或二噁烷，或醇類，如甲醇或乙醇，或鹵代烴類，如二氯甲烷或四氯化碳，或者是它們的混合物，如有必要還可以加入水。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃，甲醇和二氯甲烷。
適用于該環(huán)合反應(yīng)的堿是堿金屬醇鹽，堿金屬氨基化物或堿金屬氫化物，例如，乙醇鈉，甲醇鈉，丁醇鉀，丁醇鈉或丁醇鋰，氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，氫化鈉，二異丙基氨基鋰，丁基鋰，或氫氧化銨，例如，四甲銨氫氧化物。優(yōu)選的堿是二異丙基氨基鋰，甲醇鈉，氫氧化鋰或四甲銨氫氧化物。
根據(jù)所采用的堿和反應(yīng)條件，可以控制形成通式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物產(chǎn)物。置于甲醇中的上述堿金屬，醇鹽和堿金屬氫氧化物對環(huán)合反應(yīng)起著特別有利的作用，而且，在2-相轉(zhuǎn)移反應(yīng)條件下，例如，以四甲銨氫氧化物為堿，可以優(yōu)先得到通式(Ⅳ)化合物。
反應(yīng)溫度在-70℃至+40℃之間，該反應(yīng)最好在-65℃至+30℃之間進(jìn)行。
為進(jìn)行該環(huán)合反應(yīng)，每摩爾起始化合物需要采用1至5，最好是1至2.5摩爾的堿。
該環(huán)合步驟既可在常壓下進(jìn)行，也可在加壓或減壓下進(jìn)行，但該環(huán)合步驟一般在常壓下進(jìn)行。
采用慣用的還原劑(如金屬氫化物，復(fù)合氫化物)或采用有機鋁化合物可以將酮官能團還原成羥基官能團。優(yōu)選的還原劑是硼氫化鈉，硼氫化鋅，三-仲丁基-硼氫化鋰或丙醇鋁。
適用于該目的溶劑是在該反應(yīng)條件下不發(fā)生改變的所有惰性有機溶劑。它們最好包括鹵代烴類，例如，二氯甲烷，醇類，例如，甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇，或醚類，例如，乙醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，或酰胺類，例如，六甲基磷酸三酰胺，或二甲基甲酰胺，或乙酸或二甲氧基乙烷。也可以采用上述溶劑的混合物，用于該還原反應(yīng)的催化劑一般是質(zhì)子酸。它們最好是無機酸，例如，鹽酸或硫酸，或者是含有1至6個碳原子，任意地被氟、氯和/或溴取代的有機羧酸，例如，乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸或丙酸，或者是含有C1-4烷基或含有芳基的磺酸，例如，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸。
可以采用過氧化氫或堿(如氫氧化鈉)或水破壞掉過量的還原劑。
該還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度是-10℃至+100℃，最好是0℃至80℃該還原反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但也可以在加壓或減壓下進(jìn)行。一般該還原反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。
從道理上講，在將通式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物中的C(7)酮還原成C(7)-羥基官能團的過程中，正是由于采用了硼才形成了另一個手性中心，并且由此得到兩個非對映體。
通過選擇還原劑，可以使該還原反應(yīng)具有立體專一性，或者可以增加其立體選擇性。例如，如果用硼氫化鈉/四氫呋喃或硼氫化鈉/甲醇還原通式(Ⅳ)化合物，可以立體專一性地獲得所期構(gòu)型的異構(gòu)體(3S，4R，5R，7S)(黃皮酰胺和衍生物)。盡管在通式(Ⅲ)酮的反應(yīng)中，通過選擇反應(yīng)條件和還原劑在一定程度上可以控制產(chǎn)物中所得各異構(gòu)體的比例，但是，采用下述方法可以提高反應(yīng)的立體選擇性，使其朝著有利于生成所期構(gòu)型(3S，4R，5R，7S)異構(gòu)體(新黃皮酰胺和衍生物)的方向發(fā)展，收率＞90%，具體方法是通過保護(hù)羥基(通式(Ⅲ)與2，3-二氫吡喃反應(yīng))使通式(Ⅲ)化合物轉(zhuǎn)化為通式(Ⅴ)化合物，然后用硼氫化鈉/四氫呋喃或三-仲丁基硼氫化鋰將后者還原即可。
在前述某上惰性溶劑中(最好是在二氯甲烷中)，在催化劑(如對甲苯磺酸吡啶鹽)存在下，于室溫，常壓下進(jìn)行與2，3-二氫吡喃的醚化反應(yīng)。
通式(Ⅱ)化合物是新化合物，并且可由下述方法制得[A]采用慣用方法氧化羥基，先得通式(Ⅵ)化合物轉(zhuǎn)化為通式(Ⅶ)化合物，通式(Ⅵ)為
式中R2的定義如前，式(Ⅶ)為
式中R2的定義如前，然后采用已知方法進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，或者[B]采用常規(guī)方法，先用式(Ⅸ)胺將通式(Ⅷ)化合物酰胺化，得到通式(Ⅹ)化合物，式(Ⅷ)為
式中R2的定義如前，式(Ⅸ)為
式(Ⅹ)為
式中R2的定義如前，然后按慣用方法將羥基氧化。
下列反應(yīng)式說明了這一反應(yīng)的過程
適用于羥基氧化反應(yīng)的溶劑是在該反應(yīng)條件下不發(fā)生改變的慣用有機溶劑。優(yōu)選溶劑包括烴類，例如，苯，甲苯，二甲苯，己烷，環(huán)己烷或礦物油餾份，醚類，例如，乙醚，四氫呋喃或二噁烷，醚類，例如，甲醇，乙醇或丙醇，鹵代烴類，例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳或1，2-二氯乙烷，冰乙酸，乙腈或六甲基磷酸三酰胺。同樣，也可使用上述溶劑的混合物。
可采用的氧化劑是有機或無機過氧化物，例如，氯代過苯甲酸或過乙酸，或者是無機氧化物，例如，氧化鉻或氧化鉻/吡啶復(fù)合物。優(yōu)選的氧化劑是氧化鉻。
反應(yīng)溫度的可變范圍是0℃至+70℃，該方法最好在+10℃至30℃之間實施。
在常壓下進(jìn)行該氧化反應(yīng)。
當(dāng)進(jìn)行該氧化反應(yīng)時，每摩爾起始化合物可使用1至10摩爾，最好是5摩爾氧化劑。
同樣，環(huán)氧化反應(yīng)采用的惰性溶劑與前述一般氧化反應(yīng)所采用的溶劑相同，在該反應(yīng)中，優(yōu)選溶劑是四氯化碳和二氯甲烷。
適用于環(huán)氧化的氧化劑是有機過氧酸，例如，過氧乙酸或過苯甲酸，或三氟乙酸，或錳的氧化物，例如，二氧化錳，優(yōu)選的氧化劑是間氯過苯甲酸和二氧化錳。
一般氧化反應(yīng)的常規(guī)，氧化劑量，反應(yīng)溫度和壓力的選擇也均適用于該氧化反應(yīng)。
在上述某一惰性溶劑中，最好是在甲醇中進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。
可以采用的助劑是叔芳胺，例如，1，5-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-5-烯或1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)+-烷-7-烯或二甲氨基吡啶。
該反應(yīng)溫度可在-30℃至0℃之間變化，該反應(yīng)最好在-20℃至-10℃之間進(jìn)行。
通式(Ⅵ)化合物是已知化合物，或可按已知方法制得[參見Indian J.Chem.，Sect，B，19B(12)，1075-1076]。
通式(Ⅷ)化合物是已知化合物，可按已知方法制得[參見Beilstein 18(3)，4200]。
通式(Ⅸ)化合物是已知化合物，并且可按慣用方法制得并使用之[參見Helv.Chim，Acta 1978，61(6)2237-2240]。
可推薦的實施例是2-乙基氨基-1-苯基乙醇2-甲基氨基-1-苯基乙醇。
肯定會令人吃驚的是按本發(fā)明方法可以以很高的收率得到構(gòu)型正確的化合物，例如，黃皮酰胺(3S，4R，5R，7S)和新黃皮酰胺(3S，4R，5S，7R)以及它們的衍生物。
式中R2＝H的上述化合物與從植物提取物中得到的黃皮酰胺及新黃皮酰胺相同，與提取法相比，新方法使得在短時間內(nèi)，以不太復(fù)雜的方法大量制備該類化合物成為可能。
制備實施例實施例1N-甲基-N-苯甲酰甲基-肉桂酰胺
將9.0g(0.09mol)氧化鉻加到由14.25ml(0.18mol)無水吡啶和210ml二氯甲烷組成的混合物中，由此制得氧化鉻溶液。然后將該混合物在室溫下攪拌1小時，得到一紅色溶液，在該溶液中加入4.2g(0.015mol)N-甲基-N-(β-羥基-β-苯基)乙基肉桂酰胺的40ml二氯甲烷溶液，將該混合物攪拌15分鐘，將該反應(yīng)液迅速地加到短柱(硅膠25x2cm)上，用200ml三氯甲烷洗滌該柱，將濾液減壓蒸發(fā)至干。以用苯重結(jié)晶，得到3.4g黃色固體。
得量 3.1g M.P.141-142.5℃0.1g M.P.136-141℃(母液回收)元素分析C18H17NO2計算值%＝C 77.42，H 6.09，N 5.02實驗值%＝C 77.44 H.6.12，N 4.90，實施例2N-甲基-N-(β-羥基-β-苯基)乙基-3-苯基環(huán)氧丙酰胺。
a)先分別將溶于50ml甲醇中的35.7g(0.2mol)3-苯基縮水甘油酸甲酯和溶于50ml甲醇中的43.6g(0.28mol)N-甲基-β-羥基-β-苯基乙胺冷卻至-16℃，然后加入1.0g4-二甲氨基吡啶使它們混合。將上述混合物在-16℃放置5天，每天在攪拌下加入20ml水。5天后，濾除殘留物，用冰冷卻的甲醇洗滌，直到出現(xiàn)絮狀物為止。由此得到白色固體。
得量25.9g(收率43.5%理論值)Rf0.35(SiO2板，以氯仿/甲醇100∶3作流動相系)M.P.143-146℃b)將2.6g濃度為25028%的甲醇鈉甲醇溶液加到33.2g(0.22mol)N-甲基-β-羥基-β-苯基乙胺的50ml甲醇溶液中，將該混合物冷卻至-16℃，加入冷卻至-16℃的溶有35.6g(0.2mol)3-苯基縮水甘油酸甲酯的50ml甲醇溶液，將該溶液在-16℃放置24小時，濾掉殘留物，用冰冷卻的甲醇和醚洗滌，從母液中還可得到一部分產(chǎn)物，由此得到白色固體。
得量27.5g(收率46.3%理論值)M.P.150-151℃實施例3N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基環(huán)氧丙酰胺.
a)將2.4g(0.0086mol)實施例1化合物和8.6g(0.04mol)間氯過苯甲酸溶解在170ml氯仿中，將該溶液在室溫下放置2天，濾除殘留物，依次用10%的亞硫酸鈉溶液，10%的碳酸鈉溶液和水洗滌濾液，用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，將殘留物溶于6ml苯/無水乙醚(1∶1)中，將該溶液在冷柜中冷卻，先除去未反應(yīng)的起始化合物，將該混合物過濾，將油狀殘留物進(jìn)行層析純化。
得量1.25(收率49.2%理論值)1H-NMR(90 MHz，CDCl3)δ＝3.09(S)+3.21(s，3H，NCH3);3.49(d)+3.88(d，J＝2.7Hz，1H);4.04(d)+4.15(d，J＝2.7Hz，1H);4.82，5.04(AB，J＝18Hz)+4.96(s，2H);7.30-7.8(m，8H);8.01(dd，J＝1.8Hz，8Hz)+8.06(dd，J＝2.7Hz，8Hz，2H).
b)在劇烈攪拌下，將36g活性二氧化錳加到溶有5.94g(0.02mol)實施例2化合物的溶液中。將該混合物攪拌1.5小時，直到薄層層析檢測不到起始原料為止。濾除二氧化錳，用二氯甲烷洗滌，合并濾液，先用20ml15%的亞硫酸氫鈉溶液，再用20ml飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，由此得到粘稠透明的殘留物，后者經(jīng)放置固化，經(jīng)重結(jié)晶得到白色針狀固體。
得量4.42g(收率75%理論值)M.P.76.5-79℃經(jīng)第二次重結(jié)晶后，m.p.78.5-80℃1H-NMR(CDCl3)δ＝3.12(s)+3.26(s);(3H，NCH3);3.52(d)+3.85(d，1H，J＝2Hz);4.07(d)，4.19(d，1H，J＝2Hz);4.88(d);5.10(d);(2H，J＝18Hz，PhCOCH2);7.30-8.16(m，10H).
按類似于實施例2和3的方法制得了下列表1和2所列出的化合物。
表1
實施例 R2M.p.℃ 得量no.
4 m-Br 145-146℃ 38.4g5 m-Cl 131-132℃ 32.4g6 m-F 134-135℃ 29.5g7 p-F 150-152℃ 34.9g8 p-Br 154-156℃ 31.4g表2
實施例 R2M.p.℃ 得量no.
9 m-Br 117-119℃ 71.3%10 m-Cl 85-87℃ 67.1%11 m-F 81-83℃ 72.9%12 p-F 99-101℃ 85.7%13 p-Br 154-156℃ 74.2%
實施例14和實施例15(±)3(S)，4(R)，5(R)-1-甲基-3-羥基-4-苯基-5-苯甲酰基-吡咯烷-2-酮(14)和(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-羥基-4-苯基-5-苯甲?；?吡咯烷-2-酮(15)。
a)將溶有490mg(1.66mmol)實施例3化合物的10ml四氫呋喃溶液在攪拌下，于-72℃滴加到溶有4mmol二異丙基氨基鋰的5ml四氫呋喃溶液中。將該混合物冷卻4小時，攪拌，直到檢測不到起始物為止，得到680mg棕色，半固體狀粗產(chǎn)物，后者經(jīng)層析純化(Chromatotron)。由此得到實施例14化合物，m.p.193-201℃，經(jīng)重結(jié)晶后，m.p.208-210℃，該產(chǎn)物與將天然黃皮酰胺氧化所得產(chǎn)物相同，此外，混合物熔點不降低。元素分析C18H17NO3計算值C 73.22 H 5.76 N 4.75實驗值C 73.27 H 5.67 N 4.701H-NMR(CDCl3)δ＝2.92(s，3H，NCH3);3.92(t，J＝8.5Hz，1H，C4H);3.40(br，s，1H，可交換 D2O);4.93(d，J＝8.5Hz，1H，C3-H);5.50(d，J＝8.5Hz，1H，C5-H);7.04-7.84(m，10H，ArH).
經(jīng)層析分離還得到實施例15化合物。m.p.198-200℃1H-NMR(CDCl3)δ＝2.97(s，3H，NCH3);3.35(t，J＝7.2Hz，1H，C4-H);3.70(br，s，1H，exchangeable for D2O);4.58(d，J＝7.2Hz，1H，C3-H);5.18(d，J＝7.2Hz，1H，C5-H);7.04-7.84(m，10H，ArH).
實施例14和15一起的總收率是30%(理論值)，比例是1∶2。
b)將溶有2.95g(10mol)實施例3化合物的70ml甲醇溶液加到攪拌著的甲醇鈉溶液[充氮下，將1.15g(5mmol)鈉加入100ml無水甲醇中而直接制得該溶液]。將該混合物攪拌30分鐘，用3.0g冰乙酸酸化，然后濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷中，柱(SiO)層析分離，得到0.59g(收率20%理論值)實施例14化合物，m.p.210-214℃(由乙酸乙酯重結(jié)晶)和1.59g(收率53%)實施例15化合物，m.p.180-182℃(同樣由乙酸乙酯重結(jié)晶)。
c)將8.8g(28.8mmol)實施例3化合物溶解在100ml二氯甲烷中，加入50ml濃度為1%的四甲銨氫氧化物溶液。將該溶液在室溫下攪拌24小時，分出有機相，用二氯甲烷提取水相，合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌，除去溶劑，得到8.2g固體，后者用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到6.1g實施例15化合物。收集從母液當(dāng)中析出的另一部分沉淀，加在一起總收率為80.6%(理論值)。
通過柱層析和重結(jié)晶分離，得到1.55g(收率17.6%理論值)實施例14化合物，m.p.213-215℃和4.8g(收率54.5%理論值)實施例15化合物，m.p.182-183℃，d)將0.168g(4mmol)氫氧化鋰溶于40ml水中，冷卻至3℃，攪拌下滴加1.18g(4mmol)實施例3化合物的20ml甲醇溶液，然后將該混合物在3℃攪拌約5小時，在冷卻器中將該混合物冷凍過夜，過濾，得到0.96g白色固體沉淀，從濾液中另得0.21g產(chǎn)物。
經(jīng)層析、重結(jié)晶純化，得到462mg(收率39%理論值)實施例14化合物m.p.203-205℃，和357mg(收率30%理論值)實施例15化合物。
也可在不同的反應(yīng)條件下進(jìn)行制備實施例14和15化合物的環(huán)化反應(yīng)，結(jié)果列于表3
溶劑 堿 溫度 時間 得量 比例℃ h 14+15 14∶15二惡烷 (己烷) -65 5 21.4 1//2.5苯 (己烷) 10 3 22.7 1/2.6Benzene NaH 10 4 18.8 1/3t-BuOH t-BuOLi 25-30 2 23.2 1/3.6t-BuOH t-BuONa 25-30 1.5 21.2 1/3.4t-BuOH t-BuOK 25-30 2/3 21.4 1/2.8CH3OH CH3OLi 2-4 3.5 83.4 1/1.9CH3OH CH3OK 2-4 4 75.5 1/2.1CH3OH LiOH.H2O 2-4 5 86.8 1/1.7CH3OH NaOH 2-4 5 85.1 1/2CH3OH KOH 2-4 5 80.1 1/1.9CH3OH/H2O Me4N+OH-13 7 85 1/1.9CH2Cl2/H2O KOH 15 12 77 1/2.1Et2O/H2O KOH 15 8 77 1/1.2Et2O/THF/H2O LiOH 6-8 2.5 80 1/1
按類似于實施例14的15的方法，制得了表4列出的實施例化合物。
實施例 R2總收率 M.p.℃ IRno. (%)16 m-Br 74.7 187-188 3250(OH)順式 1700(ph-CO)1670(-NCO)17 m-Br 74.7 166-168反式18 m-Cl 74.8 179-180 3240(OH)順式 1680(N-CO)(ph-CO)19 m-Cl 74.8 160-162反式20 m-F 73 178-180 3300(OH)順式 1670(-NCO)1700(Ph-CO)21 m-F 73 155-157反式實施例 R2總收率 M.p.℃ IRno. (%)22 p-F 74.6 180-183 3250(OH)順式 1675(-NCO)1690(Ph-CO)23 p-F 74.6 157-159反式24 p-Br 76.6 173-175 3250(OH)順式 1675(-NCO)1695(Ph-CO)25 p-Br 76.6 145-147反式實施例26黃皮酰胺，
將15mg(0.4mmol)硼氫化鈉在攪拌下滴加到溶有74mg(0.25mmol)實施例14化合物的10ml無水甲醇溶液中。將該混合物攪拌40分鐘，直到薄層層析檢測不到起始物為止。減壓除去甲醇，殘留物經(jīng)稀鹽酸(5%濃度)酸化(調(diào)至PH5-6)，濾出殘留物，用二氯甲烷提取酸性水相又得到一部分白色固體，總得量為62mg(83.7%理論值)，m.p.237-239℃，重結(jié)晶后，m.p.244-246℃，如果合成產(chǎn)物與天然產(chǎn)物混合，熔點不會降低。
元素分析C18H19NO3計算值C 72.70 H 6.44 N 4.71實驗值C 72.57 H 6.46 N 4.501H-NMR(DMSO-d，90 MHz)δ＝3.05(s，3H，NCH3);3.60(m，1H，C4-H);3.88(m，1H，C3-H);4.32(m，1H，C5-H);4.67(d，1H，J＝3Hz，C7-H);5.42(m，1H，OH);6.55-7.25(m，10H，ArH).
按類似于實施例26的方法，制得了表5化合物表5
實施例 R2M.p.℃ 得量 IRno.
27 m-Br 215-217 85 1685 酰胺28 m-Cl 214-216 74 1665 酰胺29 p-F 251-253 75 1680 酰胺30 m-F 225-227 84 1675 酰胺31 p-Br 246-248 84 1660 酰胺實施例32(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-0-四氫呋喃基-4-苯基-5-苯甲酰基-吡咯烷-2-酮。
實施例32(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-0-四氫呋喃基-4-苯基-5-苯甲酰基-吡咯烷-2-酮。
將0.89g(3mmol)實施例15化合物溶解在35ml二氯甲烷中，然后使該溶液與760mg2，3-二氫吡喃和75mg對甲苯磺酸吡啶/鹽反應(yīng)。將該反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜，然后加入15ml二氯甲烷，該溶液用飽和氯鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑得1.6g白色固體，經(jīng)層析純化得1.05g(收率92%理論值)題目化合物，m.p.165-168℃，經(jīng)二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶，結(jié)晶m.p.173-175℃.
元素分析C23H25NO4理論值C 72.80 H 6.64 N 3.69實驗值C 72.97 H 6.66 N 3.731H-NMR(CDCl3，90 MHz)δ＝1.20-2.0(m，6H);2.93(s，3H，NCH3);3.10-3.48(m，3H);4.46+4.64(d+d，1H，J＝6.3Hz，C3-H);4.97+4.95(d+d，1H，J＝5.5Hz，C5-H);5.17+4.10(m+m，1H);7.10-7.70(m，10H，ArH).
實施例33和實施例34(±)3(S)，4(R)，5(S)，7(R)-1-甲基-3-羥基-4-苯基-5-(α-羥基芐基)吡咯烷-2-酮(新黃皮酰胺)。
用三-仲丁基-硼氫化鋰還原a)將100ml實施例15化合物置于2ml無水四氫呋喃中，冷卻至-10℃，加入2ml(2mmol)三-仲丁基-硼氫化鋰/四氫呋喃溶液，將該反應(yīng)液在-10℃攪拌1小時，然后加入1ml30%的過氧化氫溶液和1ml 2N氫氧化鈉溶液。將該混合物用二氯甲烷(10mlx3)提取，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌該提取液，然后用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，直到產(chǎn)品近似干燥為止。然后用2ml乙醚處理該混合物，得到91ml白色固體。
薄層層析表明有2個產(chǎn)物存在，Rf值分別是0.23和0.35(硅膠板，乙酸乙酯)可認(rèn)定為新黃皮酰胺(實施例33)和另一異構(gòu)體(實施例34)，經(jīng)薄層層析和′H-NMR中-N-CH3的化學(xué)位移(δ＝3.15;2.89)確定，產(chǎn)物中實施例33和34之比為3∶1。
b)將379mg(1.0mmol)實施例32化合物溶于8ml四氫呋喃中，然后于-15℃，加入3ml(3mmol)三-仲丁基-硼氫化鋰的四氫呋喃溶液。將該反應(yīng)液在-10℃至-15℃攪拌40分鐘，然后加入5ml水，用1ml3.7N的硫酸將該溶液酸化，并將該混合物在室溫下攪拌5小時，用50ml氯仿提取，依次用2N氫氧化鈉溶液，碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌該氯仿溶液，直到溶液呈中性為止。將該溶液干燥，除去溶劑，殘留物在含有1滴3.7N硫酸的乙醇/水(1∶1)混合溶劑中重結(jié)晶，得到240mg(收率51%理論值)固體產(chǎn)物，m.p.209-212℃(天然新黃皮酰胺m.p.205-206℃)。
1H-NMR(CDCl3，90 MHz)δ＝2.0(br.s，2H);3.08(s，3H，NCH3);3.15(t，1H，J＝3Hz，C4-H);3.74(t，1H，J＝3Hz，C5-H);4.13(d，1H，J＝3Hz，C3-H);5.17(d，1H，J＝3Hz，C7-H);6.64-7.29(m，10H，ArH).
表6列出的實施例說明了在不同反應(yīng)條件下實施例15和32化合物的還原結(jié)果。
表6起始化合物 溶劑 溫度 比例 收率(℃) (33)/(34) (%)15 MeOH RT 1.2/1 6032 MeOH RT 10/1 5415 THF RT 1/1 5432 THF RT 10/1 4115 CH2Cl20-5 1/2 9132 CH2Cl20-5 8/1 7715 DME 0 1/1.215 THF -15 2.8/1 80-9032 THF -15 10/1 8115 i-PrOH 80 1/20 80-9032 i-PrOH 80 1/1 5715 Et2O RT 1.5/1 70實驗部分縮寫DME＝二甲氧基乙烷LDA＝二異丙基氨基鋰tBuOH＝叔丁醇THF＝四氫呋喃CHCl＝二氯甲烷i-PrOH＝異丙醇MeOH＝甲醇
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)黃皮酰胺，新黃皮酰胺和它們的衍生物的方法通式(Ⅰ)為
式中R1一代表下式基團
(黃皮酰胺3S，4R，5R，7S)或一代表下式基團
(新黃皮酰胺3S，4R，5S，7R)或-一代表下式基團
R2-代表氫，氟，氯或溴。該方法的特征在于通式(Ⅱ)化合物先在隋性有機溶劑中，在堿存在下環(huán)合，形成式(Ⅲ)和(Ⅳ)兩個異構(gòu)體，式(Ⅱ)為
式中R2-代表氫，氟，氯或溴，式(Ⅲ)和式(Ⅳ)為
式中R2的定義如前，并且隨后采用下述步驟之一a)將通式(Ⅳ)化合物進(jìn)行立體專一性還原，得到通式(Ⅰ)化合物，式中R1代表下式基團
(黃皮酰胺)或者b)根據(jù)所選擇的反應(yīng)條件和的還原劑，將通式(Ⅲ)化合物還原成通式(Ⅰ)化合物，式中R1代表下式基團之一
或者c)使通式(Ⅲ)化合物與2，3-二氫吡喃反應(yīng)，得到通式(V)化合物
式中R2的定義同前，并且，繼之將該產(chǎn)物進(jìn)行立體選擇反應(yīng)，得到通式(Ⅰ)化合物，式中R1代表下式基團，
并且，根據(jù)需要，采用慣用層析法分離異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1所述方法，其特征在于用于環(huán)合反應(yīng)的溶劑是惰性有機溶劑，例如，醚類，如四氫呋喃，二乙醚或二噁烷，或醇類，如甲醇或乙醇，或鹵代烴類，如二氯甲烷或四氯化碳，或者是上述溶劑的混合物，如有必要，也可以加入水。
3.權(quán)利要求1和2所述方法，其特征在于在環(huán)合反應(yīng)中所使用的堿是堿金屬醇鹽，堿金屬氨基化物或堿金屬氫化物，例如，乙醇鈉，甲醇鈉，丁醇鉀，丁醇鈉或丁醇鋰，氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，氫化鈉，二異丙基氨基鋰，丁基鋰，或氫氧化銨，如，四甲銨氫氧化物。
4.權(quán)利要求1至3所述方法，其特征在于在2-相轉(zhuǎn)移反應(yīng)條件下進(jìn)行該環(huán)合反應(yīng)。
5.權(quán)利要求1至4所述方法，其特征在于采用慣用還原劑將酮官能團還原成羥基官能團，所述還原劑的例子是金屬氫化物，復(fù)合氫化物或有機鋁化合物。
6.權(quán)利要求1至5所述方法，其特征在于在二氯甲烷中，在對甲基苯磺酸吡啶/鹽存在下，用2，3-二氫吡喃進(jìn)行該醚化反應(yīng)。
7.通式(Ⅱ)中間體
式中R2代表氫，氟，氯或溴。
8.制備通式(Ⅱ)中間體的方法
式中R2代表氫，氟，氯或溴。該方法的特征在于[A]通過慣用方法將羥基氧化，將通式(Ⅵ)化合物先轉(zhuǎn)化為通式(Ⅶ)化合物，通式(Ⅵ)為
式中，R2的定義如前，通式(Ⅶ)為
式中，R2的定義如前，并且，在第二步反應(yīng)中，采用慣用方法進(jìn)行環(huán)氧化，或者[B]通式(Ⅷ)化合物先按慣用方法與式(Ⅸ)胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，式(Ⅷ)為
式中，R2的定義如前，式(Ⅸ)為
然后按慣用方法將羥基氧化。
9.按權(quán)利要求8的方法，其特征在于將下述物質(zhì)用于羥基的氧化反應(yīng)，它們是有機或無機過氧化物，例如，氯代過苯甲酸或過氧乙酸，或無機氧化物，例如，氧經(jīng)鉻或氧化鉻/吡啶復(fù)合物。
10.權(quán)利要求8所述方法，其特征在于在+10℃至+70℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行上述羥基氧化反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備(±)3(S)，4(R)，5(R)，7(S)-1-甲基-3-羥基-4-苯基-5-(α-羥基芐基)吡咯烷-2-酮(黃皮酰胺)和(±)3(S)，4(R)，5(S)，7(R)-1-甲基-3-羥基-4-苯基-5-(α-羥基芐基)吡咯烷-2-酮(新黃皮酰胺)和它們的衍生物的方法，該方法具有很高的立體選擇性和立體專一性。因此，可以以很好的收率制得有光學(xué)活性的上述化合物。
文檔編號C07D207/273GK1050185SQ9010714
公開日1991年3月27日 申請日期1990年8月18日 優(yōu)先權(quán)日1989年8月19日
發(fā)明者黃亮, 劉庚濤 申請人:拜爾公司, 中醫(yī)學(xué)科學(xué)院