專利名稱：嘧啶化合物的制備方法
總的來說，本發(fā)明涉及具有藥物和生物作用的雜環(huán)化合物以及其制備方法和應用。本發(fā)明特別是涉及1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮(即所熟知的BMY-21502)的氧化衍生物。本發(fā)明的化合物是大腦功能增強劑，可用于治療由于退化過程所引起的各種癡呆以及用于增強記憶和學習。
各種退化性癡呆的臨床表現以及它們給人類帶來的社會經濟方面的問題是本領域熟練的技術人員所熟知的。人們還將評價目前正在進行研究的治療這類疾病的各種藥物。這些藥物中有一類稱為智力營養(yǎng)劑的藥物更常被稱為識別增強劑;其中的某些藥物現正在診斷為阿爾茨海默氏疾病(老年人中的一種嚴重的和非常普遍的CNS疾病)的患者中進行臨床評價。從化學上講，正在進行臨床研究的這些藥物都是結構式1所示的一類N-取代2-吡咯烷酮衍生物，
aX＝H;R＝-CH2CONH2(吡乙酰胺)bX＝OH;R＝-CH2CONH2(奧控酰胺)
cX＝H;R＝-CH2CONH〔CH2〕2N〔CH(CH3)2〕2dX＝H;
(aniracetam化學名為1-對甲氧苯甲酰-2-吡咯烷酮)。
敘述這類化合物的試驗及其性質的代表性文獻見Butler等，J.Med.Chem.，27，pp684-691(1984)。這類藥物的初步臨床結果表明，它們對治療老年人的老年性癡呆有益。
一系列專利公開了大量的與結構式2對應的化合物。
其中X一般為C2-4取代的或未取代的亞烷基;Y為羰基或亞甲基;A為橋連部分，如亞烷基、烷?；约皝喭榛０被鶃喭榛?W為氮原子;B為嘧啶基、吡啶基或苯并異噻唑基環(huán)系統。已報道這類化合物中的某些化合物具有影響精神、抗焦慮、止吐、安定、增強識別以及其它智力營養(yǎng)作用。這類化合物更詳細的情況請見Yevich和Mattson的美國專利4，668，687(1987年5月26日授權);Wu等的美國專利3，717，634(1973年2月20日授權);Temple等的美國專利4，423，049(1983年12月27日授權);以及New和Yevich的美國專利4，524，206(1985年6月18日授權)。
涉及式2化合物的其它主題請見Malawska等“Synthesis and pharmacological propertces ofsone2-pyrrol inone Mannich Bases”(7he Polish Tournal of pharmalology，34，PP.373-382(1982))。在他們所述的一系列化合物中，據報道其中由結構式3表示的一小類化合物具有止痛作用以及弱的抗炎作用。
其中X為氫原子或氯原子。
據信，最相關的對比文獻是Mattson等的美國專利4，826，843(1989年5月2日授權)，其中公開了具有增強識別和記憶作用的通式4化合物。
其中X為亞乙基鏈或1，2-苯并環(huán);Y為羰基(僅當X為1，2-苯并環(huán)時)或亞甲基;R1為氫原子或低級烷基;Z為選自噠嗪、嘧啶和吡嗪環(huán)系統的R2、R3-雙取代的二嗪基環(huán)。該系列中優(yōu)選的化合物是1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮(4a)(以下稱作BMY-21502)。
BMY-21502對記憶和識別紊亂的治療作用現正處在臨床評價階段。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其可作藥用的鹽。
其中R1和R2分別選自氫原子和羥基;
R3選自氫原子、羥基或氧，條件是當R1和R2為氫原子時R3只能為氧，且R1、R2和R3不能同時均為氫原子或羥基;且其中的實線和虛線指與碳原子末端共價連接的另一個氫原子所形成的雙共價鍵或單共價鍵。
另一方面，本發(fā)明的涉及通式Ⅱ化合物或其可作藥用的鹽。
再一個方面，本發(fā)明涉及式Ⅲ化合物及其可藥用的鹽。
選擇本發(fā)明的典型化合物進行試驗，發(fā)現它們具有增強識別的作用。因此，作為本發(fā)明的又一個方面，可將該系列化合物加到藥物配方中以治療患有老年性癡呆的患者。


圖1為取自峰1的狗尿BMY-21502代謝產物中TMS衍生物的EI質譜圖。
圖2為取自峰2a的狗尿BMY-21502代謝產物中TMS衍生物的EI質譜圖。
圖3為取自峰2b的狗尿BMY-21502代謝產物中TMS衍生物的EI質譜圖。
BMY-21502是治療包括老年性癡呆和阿爾茨海默氏疾病在內的記憶和識別失調的口服有效藥物。盡管其作用機制還不完全清楚，但BMY-21502的有益作用已在鼠腦切片的行為范例、放射自顯影研究、細胞培養(yǎng)研究以及海馬神經元的電生理學測定中得到證實。
藥物分子通過氧化途徑的代謝機制是共同的，其一般基礎知識見“Pharmacokinetics”(peter G.Welling，ACS Monograph 185，American Chemical Society，Washington，DC，1986)。智力營養(yǎng)劑代謝產物以其自身的特點在生物學上可能是有效的。例如，已證實奧拉酰胺是吡乙酰胺的主要代謝產物。
本發(fā)明最主要的方面涉及BMY-21502的氧化衍生物以及對作為代謝產物的部分這些衍生物的鑒定。通過比較合成出的推定代謝產物的光譜和色譜數據確證這些代謝產物的分子結構。這里也敘述了制備BMY-21502衍生物的方法。此外，本發(fā)明也涉及所述BMY-21502衍生物具有智力營養(yǎng)作用這一發(fā)現。
本發(fā)明的化合物可通過以下方式獲得1)化學合成，或2)從喂有BMY-21502的哺乳動物的血漿或尿液中分離代謝產物。
代謝產物的分離可采用常用的色譜法(如在Description of Specific Embodiments Section中所描述的高壓液相色譜法(HPLC))完成。一般的色譜技術見“Introduction to Modern Liguid Chromatography”(L.R.Snyder & J.J.Kirkland，John Wiley & Sons，Inc.，1979)。
合成可采用如下途徑或其適當改進的途徑合成各種式Ⅰ化合物。
途徑1用包括下列順序步驟的方法可制備本發(fā)明的式Ⅰ化合物，其中R1和R3為氫原子，R2為羥基(Ⅰa)
a)將4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(Ⅳ)與六氫異於酰胺(Ⅴ)反應，得到化合物Ⅵ，
b)使用如磷酰氯等合適的脫水劑使化合物Ⅵ脫水，得到腈Ⅶ，
c)催化氫化化合物ⅤⅡ中的腈基，得到胺ⅤⅢ，
d)將化合物ⅤⅢ與乙酸酯Ⅸ反應，得到化合物Ⅹ，ZCH2-CO2R Ⅸ
其中Z為氯、溴、碘或其它離去基團(如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等);R為伯C1-4烷基。
e)將式Ⅹ化合物與式Ⅺ的丙二酰衍生物反應(其中Y為氯或溴;R同步驟d中的定義)，得到ⅩⅡ的酰胺，
f)用金屬堿(如叔丁醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、乙醇鋰等)使式ⅩⅡ化合物環(huán)化，得到式ⅩⅢ的化合物，
其中M+為來自鈉、鉀、鋰等金屬的金屬陽離子，g)皂化式ⅩⅢ的化合物，然后脫羧基并還原羰基，得到產物Ⅰa。
途徑2用包括以下步驟的方法可制備本發(fā)明的式Ⅰ化合物，其中R2和R3為氫原子，R1為羥基(Ⅰb)
a)將BMY-21502與二異丙基氨基鋰、六甲基焦硅酸鈉Sodium hexamethyldisilizide、六甲基焦硅酸鉀Potassium hexamethyldisilizide等強金屬堿反應，形成陰離子金屬鹽ⅩⅠⅤ，
b)將上述鹽與羥基化劑反應?？捎糜谠摬襟E的典型羥基化劑是“Reagcnts For Orangnic Synthesis”(Vol.11，Mary Fieser ed.，John Wiley & Sons，Inc.，N.Y.，108(1984))中所述的Davis試劑。
式ⅩⅠⅤ中，M+為前面所定義的金屬陽離子。
途徑3用包括以下順序步驟的方法可制備本發(fā)明的式Ⅰ化合物Ⅰc(其中R1和R2為氫原子，R3為羥基)和Ⅰd(其中R1和R2為氫原子，R3為氧)
a)在氫化鈉等堿存在的情況下將琥珀酰亞胺(ⅩⅤ)與4-氯代甲基吡啶(ⅩⅤⅠ)反應，得到化合物ⅩⅤⅡ，
b)將化合物ⅩⅤⅡ中的吡啶基催化氫化，得到化合物ⅩⅤⅢ，
c)將化合物ⅩⅤⅢ與4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(ⅠⅤ)在碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿存在的情況下反應，得到Ⅰd，d)優(yōu)先選用硼氫化鋰，使化合物Ⅰd中一個羰基進行選擇性還原，得到Ⅰc。
途徑4用包括以下順序步驟的方法可制備本發(fā)明的化合物Ⅱ
a)使用氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等金屬堿將式ⅩⅩ的甲酸烷基酯與式ⅩⅠⅩ的芐氧乙酸烷基酯縮合，得到式ⅩⅩⅠ的鹽，
其中R和M+的定義同前，B2指帶有取代或未取代苯環(huán)的芐基，b)將式ⅩⅩⅠ的鹽與三氟乙脒(ⅩⅩⅡ)反應，得到羥基嘧啶ⅩⅩⅢ，
c)使用磷酰氯等氯化劑氯化化合物ⅩⅩⅢ，得到化合物ⅩⅩⅠⅤ，
d)在碳酸鈉等堿存在下將化合物ⅩⅩⅠⅤ與1-〔(4-哌啶基)甲基〕-2-吡咯烷酮(ⅩⅩⅤ)反應，得到化合物ⅩⅩⅤⅠ，
e)通過氫解脫去化合物ⅩⅩⅤⅠ中的芐基保護基，得到產物Ⅱ。
途徑5用包括以下順序步驟的方法可制備本發(fā)明的化合物Ⅲ
a)本碳酸鈉等堿存在下將哌啶酮(ⅩⅩⅤⅡ)與4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(ⅠⅤ)反應，得到化合物ⅩⅩⅤⅢ，
b)將化合物ⅩⅩⅤⅢ轉變?yōu)榄h(huán)氧化物ⅩⅩⅠⅩ。使用氫化鈉等堿以及三甲基氯化氧硫等環(huán)氧化劑可完成上述反應，
c)將環(huán)氧化物ⅩⅩⅠⅩ與2-吡咯烷酮金屬鹽(式ⅩⅩⅩ)反應，得到產物Ⅲ，
其中M+的定義同前。
代謝產物的分離及其結構確定按Description of specific Embodiments部分中所述的條件用高壓液相色譜分離出5種尿液代謝產物和2種血漿代謝產物。其結構如下。該結構的確定是通過與可信樣品比較HPLC的保留時間和/或進行光譜分析完成的。
尿代謝產物
血漿代謝產物
應當知道，本發(fā)明包括各種立體異構體，如由于本發(fā)明系列化合物中的某些化合物存在一個或多個不對稱碳原子而引起結構不對稱，因此產生了包括各個對映體，對映體混合物，非對映體以及非對映體混合物等在內的光學異構體?？蓱帽绢I域技術人員所熟知的各種方法來分離各個異構體。對于藥物應用，在某些情況下優(yōu)先選用下述藥學上適用的酸加成鹽其陰離子無明顯毒性，或者說其有機陽離子具有藥理活性。將結構式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的有機堿與有機或無機酸反應(優(yōu)選在溶液中反應)，或采用本領域任何技術人員都可得到的文獻中所詳細介紹的標準方法，均可得到酸加成鹽。常用的有機酸的例子有羧酸(如馬來酸、己酸、酒石酸、丙酸、富馬酸、羥乙磺酸、琥珀酸、雙羥萘酸、環(huán)己烷氨基磺酸、新戊酸);常用的無機酸是氫鹵酸(如HCl、HBr、HI);硫酸;磷酸等。另外，本發(fā)明也包括以溶劑化物(如水合物)形式存在的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的中任一化合物。
用對電驚厥性休克(ECS)所誘導關于下降性被動回避反應的遺忘癥的逆轉作為初篩，評價本發(fā)明化合物增強大腦功能的作用〔見Banfis，et al，J.Pharmacol.Meth.，8，255(1982);Janvik，Ann，Rev.Psychol 23，457(1972);and McGaugh and Petrinovich，lnt.Rev.Neurokioloqy，8，139(1965)〕。據稱在這一范例中具有藥理活性的參考化合物如Pramiracetam、吡乙酰胺、aniracetam等影響記憶過程并可用于治療由于衰退過程或阿爾茨海默氏疾病等所引起的各種遺忘癥。以下部分敘述試驗方法。
生物學方法在本試驗中，訓練鼠保持不動以避免腳受電擊。需要兩個對照組ECS對照和假ECS(無ECS)對照。在服用賦形劑或實驗藥物后30分鐘，將各個ECS對照動物單獨放在可被觸發(fā)的電擊板上方的平臺上。動物可容易地跑下平臺，腳底即刻遭受電擊并很快知道跑回平臺。如果在電擊腳之后動物在平臺停留2分鐘而沒走下來，則認為該動物已獲得被動回避反應。在獲得該反應后立即通過強度為75mA的oracuar電極處理800毫秒，使ECS對照動物產生ECS。按與ECS對照相同的方式處理假ECS對照動物，唯一不同的是沒有電流通過oracular電極。21小時后，對兩組動物實施保留試驗。將動物單獨放到平臺上，并記錄它從平臺上走下到未觸發(fā)的電擊板上的延遲時間。如受試動物在平臺上停留120秒而未走下，則認為它保留了被動回避反應。一般來說，未接受ECS處理的給賦形劑的大鼠顯示出確定的對被動回避反應的記憶保留(83.5%)，而接受ECS處理的給予賦形劑的大鼠對于它們走下平臺將導致腳電擊的記憶能力顯示出遺忘癥(17.5%)。有效的試驗化合物能夠逆轉ECS的遺忘作用。
定量結果以比值和百分極表示，并附有以下比率(保留反應的動物數)/(試驗動物數)百分數是相當于假ECS對照的性能定為任選的100值所示的百分數，可用下式表示(觀察到的保留反應動物的百分數)/(觀察到的保留反應假ECS對照動物的百分數) ×100使用校正1個自由度的卡方公式進行統計學比較。
表1表示ECS試驗的結果。
表1ECS誘導遺忘后被動回避反應的保留
以上結果表明，已發(fā)現式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物可用于預防由于電驚厥電擊所引起的遺忘癥。這樣的藥理作用不僅與正常老化和衰老過程中的記憶保留有關，而且還可用于拮抗臨床應用中電驚厥性休克所產生的遺忘作用。電驚厥性休克可用于治療某些精神病患者，尤其是難以用常規(guī)的藥理學療法治愈的抑郁患者。業(yè)已確認，那些接受電驚厥休克療法的患者會出現不希望的遺忘副作用。本發(fā)明的化合物在藥理學試驗中具有抗電驚厥休克中產生的遺忘作用的藥理活性，因此它們在臨床上應用電驚厥休克治療精神病時作為輔助劑是有用的。
對獲得的本發(fā)明化合物的試驗結果進一步研究表明，它們在諸如精神識別增強作用或腦功能正常化作用等這樣的幾種特定應用中是大有希望的。打算將本發(fā)明化合物用于治療由于衰老過程說明及疾病等引起的癡呆;與年齡相關的某些特殊病例的記憶機能障礙;與艾滋病相關的癡呆;復合梗塞癡呆;阿爾茨海默氏病;與帕金森氏病相關的癡呆等。同樣，該化合物也可用于增強記憶和學習過程、獲取新信息以及治療諸如在良性衰老性健忘癥、喪失學習能力和某些遲緩疾病(如小腦機能障礙)等所遇到的那些缺陷。本發(fā)明化合物可作為抗遺忘藥應用，并可用于治療由ECS(一種標準的抗抑郁療法)、藥物(如苯并二氮雜
、醇等)，或外傷(如頭部外傷、后神經外科)等等因素所引起的遺忘癥。本發(fā)明化合物可以考慮的其它應用是治療誦讀困難、失語、圖雷特氏綜合癥等各種各樣的失調。
綜上所述，本發(fā)明的化合物具有增強腦機能的性能，尤其適用于治療癡呆、識別和記憶、逆轉和/或防止遺忘以及其它各種各樣的應用。因此，本發(fā)明的另一個方面是涉及增強哺乳動物腦機能的方法，它包括給哺乳動物全身服用有效劑量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物或其可藥用的酸加成鹽。式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物的服用方法和劑量方案與參考化合物吡乙酰胺(見Reisbergq等Drug Deuelopment Reaearch;2475-480(1982);Weng等，Rational Drug Therapy，17(5)，1-4(1983);Reisberg等，psychopathology in the Aged，Editors，Cole cind Barrett，Rauen Press，New York，243-245(1980))及參考化合物Pramiracetam(見Butler等，J.Med.Chem.，27，684-691(1984))相同。
全身給藥的方式、劑量以及劑量方案都必須在經過正規(guī)的專業(yè)診斷以及考慮接受者的年齡、體重以及身體狀態(tài)等條件后仔細調整。一般地，當口服給藥時日劑量約為0.1g-10g，優(yōu)選0.5g-5g。在某些情況下，較低劑量能夠獲得滿意的療效，而在另一些情況下則需要較大的劑量。臨床藥理學領域的專業(yè)人員都知道，包括日劑量在內的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物的用量可以是單劑量也可以是均分劑量。
這里所用的術語“全身給藥”指通過口、舌下、頸、鼻、皮膚、直腸、肌肉、靜脈內以及皮下等途徑給藥。已發(fā)現，與非經胃腸道給藥相比，一般來說口服給藥(優(yōu)選途徑)在達到同樣效果時所需有效藥物的量略大。根據充分的臨床實踐，優(yōu)選的本發(fā)明化合物的服用濃度是使其產生有效的治療作用而不產生任何有害作用或不希望的副作用。
從治療角度來說，本發(fā)明化合物通常以藥物配方形式服用，該配方包括有效增強腦功能量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物或其可作藥用的酸加成鹽和可作藥用的載體。用于治療的配方含有大量或少量(如從95%至0.5%)的至少一種本發(fā)明化合物以及藥用載體，該載體包括一種或多種固體、半固體或液體稀釋劑、填料和無毒、惰性且可作藥用的配方輔助劑。這種藥物配方最好為劑量單位，即實際獨立的單位形式，它具有相當于產生治療反應所需要的經計算的幾分之劑量的一或多倍預先確定的藥物。通常，劑量單位含有單次劑量的1、1/2、1/3或更少的量。單次劑量最好含有足以產生所需治療效果的劑量，一次應用按照預先確定的劑量方案服用一個或多個劑量單位(通常為每月一次、二次、三次或更多次給藥劑量的全部、一半、三分之一或更少)。預計其它治療劑也可加到上述配方中。每單位劑量提供0.1-1g有效成分的藥物配方是較好的，并且通常將它們制成片劑、錠劑、膠囊劑、粉劑水或油懸浮液、糖漿劑、酏劑以及水溶液?？诜浞阶詈脼槠瑒?、膠裹劑，它們可含有常規(guī)的賦形劑，如粘合劑(如糖漿、阿拉伯膠、白明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮)、填充物(如乳糖、庶糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或硅石)、崩解劑(如淀粉)和濕潤劑(如十二烷基硫酸鈉)。帶有常規(guī)藥用載體的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物的溶液或懸浮液被用于非經胃腸道給藥的配方中，如水溶液用于靜脈注射或油狀懸浮液用于肌肉注射。具有所需清晰度、穩(wěn)定性并適用于非經胃腸道給藥的上述配方是通過將0.1%-10%(重量)的有效化合物溶于水或由多羥基脂肪族醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇，或其混合液)組成的載體中而獲得。聚乙二醇包括溶于水和有機液體且分子量為200-1500的無樣發(fā)性、通常為液體的聚乙二醇混合物。
尿樣的收集給4只狗口服50mg/kg劑量的BMY-21502，并在0-6小時和6-24小時收集尿樣。立即冷凍尿樣以備分析。在開始分離步驟之前將0-6小時和6-12小時樣品按等體積混合。用于尿樣分析的高壓液相色譜條件使用三種不同的高壓液相色譜系統來分離和鑒定代謝產物逆相色譜、分配色譜和正相色譜。
a.逆相系統該系統由uBondapak Phenyl分析柱(Waters，3.9×300mm)組成，并具有由甲醇/水(50∶50)組成的流動相，其流速為1.0mL/min。在該系統以及如下所述的系統中，注射器為Waters U6K，測定254nm處的紫外吸收。
b.分配系統該系統由填有堆積型全多孔硅膠珠的分析柱組成(Dupon，3.9×300mm)，流動相為乙腈/0.01M乙酸銨(PH5.0，98/2)，流速為1.0ml/min。它用于確定標準品和代謝產物的保留時間。也可使用改進的流動相(乙腈/水，99/1)和半制備性硅膠柱(9.4×250mm)，以便將逆相系統中的峰2制備性地分離成兩個峰(見下)。
c.正相系統該系統由堆積型全多孔硅膠珠分析柱(Dupont，4.6×250mm)組成，流動相由泵A中的乙腈和泵B中的乙醇/水/甲磺酸(100∶1∶0.1)組成。流動相為70%A，流速為1.0ml/min。
尿代謝產物的分離向按以上所述從狗獲得的尿樣中加入等體積的甲醇，并離心除去不溶物，從而制得用于色譜的樣品。注射樣品之前用5u過濾器過濾樣品，然后將其向逆相HPLC系統中重復注射樣品，得到保留時間分別約為5.6、6.3、7.5和8.2分鐘的四個峰。收集每次注射的峰并將所有注射的峰1-4分別匯集。通過反復色譜，有可能從約2ml尿樣中得到約130μg峰1，340μg峰2，35μg峰3和350μg峰4。通過進一步進行HPLC分析后觀察到峰2由兩個幾乎相等的成分組成，再在半制備性分配系統中通過HPLC進一步解析成峰2a和峰2b，分別在9.7分和11.1分洗脫。圖1-3分別為從峰1、2a和2b得到的代謝產物的質譜。
峰1、2a和2b所示的代謝產物被鑒定為二羥基-1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮的所有三種可能的異構體(Ⅰe-Ⅰg)。另一方面，已發(fā)現峰3和峰4所示的代謝產物分別為4-羥基-1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮(Ⅰa)和5-羥基-1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-5-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮(Ⅰc)。
血漿代謝物的分離將取自注射劑量為200mg/kg的狗血漿的甲基叔丁基醚萃取液進行高壓液相色譜，得到保留時間分別為4.4-5.8分和7.0-8.0分的兩個代謝產物。所用HPLC的條件如下HPLC柱Plenyl-Rp，4.5mm×150mm，5μm粒度用Jones色譜法填充U pchuroh的柱C填充Whatman Co-Pell ODS的C130前置柱流動相25%乙腈，5%甲醇的0.05M乙酸銨溶液，PH5.3;
流速1.5ml/分;檢測260nm處的紫外吸收。經鑒定，所獲得的兩種代謝產物分別為Ⅰc和Ⅰd。
通過以下的實施例可以更全面地理解組成本發(fā)明的化合物以及其制備方法，但這些實施例的目的是說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明的范圍。在無特別說明的情況下所有的溫度均應理解為攝氏度。核磁共振(NNR)譜特征是指與作為參照標準的四甲基硅烷(TMS)相比的化學位移(δ)，單位為百萬分之一(ppm)。質子NMR譜數據中各個位移的相對面積相當于分子中特定官能團類型的氫原子數。對多重態(tài)方面的位移特征記述為寬單峰(bs)、單峰、多重峰(m)、雙峰(d)，使用的溶劑是DMSO-d6(全氚二甲亞砜)、CDCl3(氚氯仿)以及其它常規(guī)物質。紅外(IR)光譜圖形僅包括具有官能基團鑒別值的吸收波數(Cm-1)。用溴化鉀(KBr)作為稀釋劑進行IR光譜測定。所有化合物均給出了滿意的元素分析的結果。
實施例1
1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶甲酰胺(Ⅵ)將4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(Ⅳ，23.66g，0.130mol)、六氫異於酰胺(Ⅴ，16.66g，0.130mol)和碳酸鈉(27.56g，0.26mol)于乙腈(250ml)中的混合物回流4小時。然后將混合物冷卻，并形成固體塊。將其溶于DMF(300ml)并過濾除去無機物，真空除去溶劑，粗產品用異丙醇重結晶，再用90%乙醇重結晶，得到無色針狀物(24.8g，70%)。
實施例21-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶腈(ⅤⅡ)在攪拌下將磷酰氯(22ml)加至DMF(220ml)中。當該放熱反應混合物變?yōu)樯罴t色時加入化合物Ⅵ(23.20g，85mnol)。將該混合物于水浴中冷卻并攪拌20小時，然后在真空下除去DMF，并將殘渣溶于二氯甲烷(300ml)，向溶液中加入飽和碳酸鈉水溶液(約200ml)，同時用冰浴冷卻，直至觀察不到氣泡為止。分離出二氯甲烷層，并真空濃縮。殘渣用己烷-乙酸乙酯重結晶，得到結晶狀產物(19.0g，87%)。
實施例3〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶〕甲基〕胺(ⅤⅢ)于60磅/平方英寸的壓力下用阮內鎳催化劑將化合物ⅤⅡ(19.0g，74.2mmol)于甲醇(150ml)和氫氧化銨(50ml30%溶液)中的溶液氫化30小時。將混合物過濾并真空濃縮，得到淺綠色油狀產物(19.4g，100%)。
實施例4〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕氨基乙酸乙酯(Ⅹa)將溴乙酸乙酯(2.35ml，21.2mmol)加到化合物ⅩⅡ(5.0g，19.2mmol)、碳酸鉀(5.32g，38.5mmol)和乙腈(65ml)的混合物中。攪拌20小時過濾混合物，并在真空下濃縮。殘渣在硅膠上進行層析，用5%甲醇-乙酸乙酯作為洗脫劑，得到產物(4.03g，61%)。
實施例53-〔〔N-(乙氧基-2-氧乙基)-N-〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕氨基〕-3-氧代丙酸乙酯(ⅩⅡa)向Ⅹa(4.03g，11.6mmol)、碳酸鉀(3.5g25mmol)和乙腈(75ml)的混合物中滴加乙基丙二酰氯(3.0ml，23.2mmol)。攪拌20小時后，過濾混合物并真空濃縮。殘渣在硅膠上進行層析，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(5.05g，94%)。
實施例62，5-二氫-4-羥基-2-氧代-1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-3-吡咯羧酸乙酯鉀鹽(ⅩⅢa)向ⅩⅡa(5.05g，10.9mmol)的無水乙醇(70ml)溶液中加入叔丁醇鉀(1.47g，13.1mmol)。該溶液開始清徹，10分鐘后變混濁。將該混合物回流2小時，然后在室溫下攪拌16小時?；旌衔镉诒∩侠鋮s，收集白色沉淀，得到產物(3.36g，68%)。
實施例74-羥基-1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮(Ⅰa)將ⅩⅢa(1.0g，2.5mmol)的乙腈(10ml)和水(0.058ml)的溶液放置在預熱的油浴中，回流20分鐘后在冰浴上冷卻。加入乙醇(15ml)和硼氫化鈉(0.1g，2.5mmol)，并于室溫下攪拌18小時。真空除去溶劑，殘渣溶于乙酸乙酯中并過濾。濾液經真空濃縮，并將殘渣在硅膠上進行層析，用10%甲醇-乙酸乙酯作為洗脫劑，得到白色粉末狀產物(0.68g，79%)。
NMR(CDCl3)1.14-1.30(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，1.9-2.05(m，1H)，2.35(d of d，1H，J＝2.1 and 17.3Hz)，2.66(d of d，1H，J＝6.3 and 17.3 Hz)，2.92(t，2H，J＝11.7 Hz)，3.07(d of d，1H，J＝7.1 and 13.7 Hz)，2.2-2.3(broad s，1H，OH)，3.24-3.35(m，2H)，3.62(q，1H，J＝5.4Hz)，4.1-4.7(broad s，2H，2-CH)，4.45-4.55(m，1H)，6.53(d，1H，J＝6.4 Hz)，8.19(d，1H，J＝6.4 Hz).
IR(KBr)3355，2926，1670，1598，1508，1337cm-1.
實施例83-羥基-1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮(Ⅰb)于-40℃和攪拌下向六甲基二硅氮烷(1.4ml，6.64mmol)的THF(15ml)溶液中加入正丁基鋰(2.14m 3.1ml，6.63mmol)。將溶液冷卻至-78℃，加入BMY-21502(2.0g，6.10mmol)于THF(60ml)中的-78℃的溶液，并攪拌溶液(-78℃，1.5小時)。加入3-苯基-2-苯磺?；蹼s氮丙啶(2.41g，9.20mmol)于THF(15ml)中的溶液，攪拌下將該溶液溫熱至室溫18小時。加入飽和NH4Cl(50ml)，并用乙醚萃取3次。將乙醚萃取液用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮。殘渣在硅膠上進行層析，用3-4%甲醇/CH2Cl2進行梯度洗脫，得到黃色泡沫狀產物(產量370mg，18%)。
NMR(CDCl3)δ1.14-1.30(m，2H)，1.65-1.80(m，2H)，1.88-2.05(m，2H)，2.35-2.50(m，1H)，2.90(t，2H，J＝12.2 Hz)，3.14-3.20(m，2H)，3.25-3.45(m，2H)，4.35(t，1H，J＝8.1 Hz)，4.2-5.0(broad s，3H)，6.52(d，1H，J＝6.2 Hz)8.20(d，1H，J＝6.2 Hz).
IR(KBr)3406，2932，1684，1598，1146cm-1Analysis for C15H19N4O2F3·0.1H2OCalcdC52.06 H5.60 N16.19FoundC52.32 H5.47 N15.83
實施例91-(4-吡啶甲基)-2，5-琥珀酰亞胺(ⅩⅤⅡ)在冰浴冷卻和攪拌下向氫化鈉(17.6g，0.44mol)的DMF(500ml)懸浮液中小心地加入琥珀酰亞胺(29.73g，0.3mol)。然后在劇烈攪拌下小心地加入4-吡啶甲基氯化物鹽酸鹽(32.81g，0.2mol)。將混合物于室溫下攪拌1天，然后在100℃攪拌2天。冷卻后過濾混合物，濾液經真空濃縮，得到黑色油狀物。用沸騰的環(huán)己烷(150ml)與該黑色粗產物一起攪拌4次，每次從黑色殘渣中傾出沸騰的環(huán)己烷。冷卻環(huán)己烷提取液，所需產物為無色針狀結晶，經過濾和空氣干燥后為23.05g(60.9%)。
實施例101-〔〔4-哌啶基)甲基〕-2，5-琥珀酰亞胺鹽酸鹽(ⅩⅤⅢ)在60磅/平方英寸壓力和室溫條件下，將氧化鉑(0.3g)與ⅩⅤⅡ(16.71g，88mmol)的乙醇(100ml)溶液以及濃HCl(17.6g，176mmol)組成的懸浮液在500ml帕爾瓶中氫化24小時。然后將混合物過濾，濾液經真空濃縮，得到白色粉末狀物。不經純化，可將其直接用于下一步驟。
實施例111-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2，5-琥珀酰亞胺水合物(Ⅰd)向ⅩⅤⅢ的水溶液(250ml)中加入碳酸鈉(30g，0.28mol)。然后在冰浴和劇烈攪拌下向該溶液中加入4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(Ⅳ，16.06g，88mmol)。將混合物溫熱至室溫24小時，收集白色沉淀，水洗并干燥，得到所需產物(21.76g，73.3%，mp144-145℃)。
NMR(CDCl3)δ1.05-1.3(m，2H)，1.70(d，2H，J＝12.7 Hz)，1.95-2.07(m，1H)，2.70(s，4H)，2.87(t，2H，J＝11.8 Hz)，3.40(d，2H，J＝7.1 Hz)，4.42(broad s，2H)，6.51(d，1H，J＝6.3Hz)，8.20(d，1H，J＝6.3 Hz).
IR(KBr)1740，1698，1595，1555，1510，1455，1370cm-1Analysis for C15H17N4O2F3·0.05H2OCalcC52.50 H5.03 N16.33 H2O0.26FoundC52.53 H4.93 N16.28 H2O0.12實施例125-羥基-1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮水合物(Ⅰc)在攪拌和冰浴條件下將硼氫化鋰(2.39g，0.110mol)加到Ⅰd(7.52g，22mmol)的無水THF(100ml)溶液中。該混合物于冰浴上攪拌1小時，然后在室溫下攪拌7小時。將溶液在冰浴上冷卻，并用丙酮(75ml)小心地處理過量的硼氫化鋰。混合物經真空濃縮，殘渣在硅膠上進行層析，用乙醇(0～20%)的乙酸乙酯溶液進行梯度洗脫，得到白色粉末狀產物(6.46g，85.4%，mp105-108。)
NMR(CDCl3)δ1.12-1.3(m，2H)，1.68-2.10(m，4H)，2.15-2.40(m，2H)，2.48-2.65(m，1H)，2.90(t，2H，J＝12.8Hz)，3.09(d of d，1H，J＝13.8 & 6.9 Hz)，3.32(d of d，1H，J＝13.8 & 7.8 Hz)，3.71(d，1H，J＝7.9 Hz)，4.41(broad s，2H)，5.18(t，1H，J＝6.1 Hz)，6.53(d，1H，J＝6.3Hz)，8.19(d，1H，J＝6.3 Hz).
IR3240，1675，1605，1340，1150cm-1.
Analysis for C15H19N4O2F30.1 H2OCalcC52.06 H5.60 N16.19 H2O0.52FoundC52.30 H5.61 N16.09 H2O0.54實施例131-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶酮(ⅩⅩⅤⅢ)向二氯甲烷(50ml)和飽和碳酸鈉水溶液(8ml)的攪拌混合液中加入4-哌啶酮-水化物鹽酸鹽(ⅩⅩⅤⅡ，3.73g，21.9mmol)。然后向混合物中加入4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(Ⅳ，4.0g，21.9mmol)，并攪拌2天。分離出有機層，并用硫酸鎂干燥，真空濃縮后得到白色固體產物(4.9g，92%)。不經純化，可將其直接用于下一步驟。
實施例146-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-1-氧雜-6-氮雜螺〔2.5〕烷(ⅩⅩⅠⅩ)將氫化鈉(0.48g，60%礦物油分散液，12mmol)置于圓底燒瓶中，并用己烷洗滌直至無礦物油，然后加入DMSO(20ml，從氫化鈣中蒸餾出)。再加入三甲基氯化氧硫(1.54g，12mmol)，然后于室溫下在干燥氮氣中將該混合物攪拌20分鐘。向該乳狀懸浮液中加入ⅩⅩⅤⅢ(2.45g，10mmol)的DMSO(5ml)溶液，混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后在50℃油浴中加熱1小時。加入水(30ml)，并用乙醚(3×60ml)萃取，乙醚萃取液經水(3×15ml)洗滌、用硫酸鈉干燥和真空濃縮，得到白色固體產物(2.1g，81%)。
實施例151-〔〔4-羥基-1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮(Ⅲ)向2-吡咯烷酮(0.7g，7.7mmol)的無水DMF(25ml)溶液中加入叔丁醇鉀(1.03g，9mmol)。將該混合物于室溫下攪拌45分鐘，產生乳白色沉淀。然后加入ⅩⅩⅠⅩ(2.0g，7.7mmol)的無水DMF(6ml)溶液。當將其攪拌18小時后，該混合物逐漸變得澄清。該混合物真空濃縮，經殘渣在中性氧化鋁上進行層析，用己酸乙酯作洗脫劑，得到白色固體產物(0.40g，35%，mp170-172℃)。
NMR(CDCl3)δ1.55(d of t，2H，J＝5 & 12 Hz)，1.7-1.85(m，2H)，2.05-2.23(m，2H)，2.48(t，2H，J＝7Hz)，3.34(s，2H)，3.45(d of t，2H，J＝3 & 12 Hz)3.55(t，2H，J＝7Hz)，4.0-4.6(broad s，3H，2 CH & 1 OH)，6.60(d，1H，J＝6H)，8.26(d，1H，J＝6H).
IR(KBr)1662，1607，1341，1149，1133cm-1.
元素分析C15H19N4F3O20.1EtOAc.0.2H2O計算值C51.85.H5.71.N15.71實測值C51.50.H5.56.N15.89實施例162-芐氧基甲酰基乙酸乙酯鈉鹽(ⅩⅩⅠa)用己烷洗滌氫化鈉(2.92g60%礦物油分散液;73mmol)直至無礦物油，然后懸浮于甲苯(100ml)中。向混合物中加入甲酸乙酯(2.92g，73mmol)，再加入2-芐氧基乙酸乙酯(14.2g，73mmol)。將該混合物在氮氣下攪拌3天，收集沉淀并真空干燥，得產物(6.8g，38%)。
實施例175-芐氧基-4-羥基-2-(三氟甲基)嘧啶(ⅩⅩⅢ)將三氟乙脒(ⅩⅩⅡ，3.14g，27.8mmol)和ⅩⅩⅠa(6.8g，27.8mmol)的乙醇(60ml)溶液回流18小時。然后將混合物冷卻，真空濃縮，殘渣溶于微量水中并用濃HCl酸化該溶液，得到白色沉淀，得產物(3.3g，44%)。
實施例185-芐氧基-4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(ⅩⅩⅠⅤ)將ⅩⅩⅢ(3.3g，12.2mmol)、二乙基苯胺(1.94ml，12.2mmol)和磷酰氯(0.75ml，8.13mmol)的混合物于100℃油浴中加熱3小時。真空蒸餾黑色反應混合物，得到澄清的油狀產物(1.0g，28.4%)。
實施例191-〔〔1-〔5-(苯甲氧基)-2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮(ⅩⅩⅤⅠ)將1-〔(4-哌啶基)甲基〕-2-吡咯烷酮水合物(ⅩⅩⅤ0.63g，3.46mmol)、化合物ⅩⅩⅠⅤ(1.0g，3.46mmol)以及碳酸鈉(0.8g，6.92mmol)于乙腈(20ml)中的混合物回流18小時。將該混合物冷卻、過濾并真空濃縮。殘渣在硅膠上進行層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到所需產物(1.2g，79.8%，mp155-157℃)。
NMR(CDCl3)δ1.2-1.35(m，2H)，1.67(d，2H，J＝13 Hz)，1.85-2.0(m，1H)，1.95-2.1(m，2H)，2.38(t，2H，J＝8 Hz)，2.92(t，2H，J＝13 Hz)，3.15(d，2H，J＝7 Hz)，3.37(t，2H，J＝7 Hz)，4.72(d，2H，J＝14Hz)，5.09(s，2H)，7.3-7.4(m，5H)，7.91(S，1H).
IR(KBr)1688，1591，1273，1260，1237，1195，1138cm-1.
元素分析C22H25N4O2F3計算值C60.82 H5.80 N12.90
實測值C60.91 H5.78 N12.82實施例201-〔〔1-〔5-羥基-2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮(Ⅱ)在60磅/平方英寸壓力下，用10%Pd/c(0.20g)作催化劑將ⅩⅩⅤⅠ(0.90g，2.1mmol)的乙醇(75ml)溶液氫化2小時。將混合物過濾和真空濃縮，得到白色粉末狀產物(0.40g，54%，mp213-215℃)。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.25(m，2H)，1.62(d，2H，J＝14Hz)，1.85-2.05(m，3H)，2.1-2.3(m，2H)，2.90(t，2H，J＝12.6 Hz)，3.03(d，2H，J＝7.2 Hz)，3.25-3.45(m，2H)，4.63(d，2H，J＝10.8 Hz)，7.80(s，1H)，10.95(broad s，1H).
IR(KBr)3400，1670，1588，1276，1243，1135，961cm-1.
元素分析C15H19N7O2F3·0.1EtOH.0.15H2O計算值C51.92 H5.70 N15.94實測值C51.59 H5.55 N15.7權利要求
1.制備式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽的方法，
其中R1和R2各自選自氫原子或羥基；R3選自氫原子、羥基或氧，條件是當R1和R2為氫原子時R3只能為氧，且R1、R2和R3不能同時為氫原子或羥基；其中的實線和虛線指與共價結合于碳末端的另一個氫原子之間形成的共價雙鍵或共價單鍵，該方法包括(a)皂化式ⅩⅢ化合物中的酯基-CO2
其中M+為金屬陽離子，R為伯C1-4烷基，然后將所產生的酸脫羧基，并還原生成的羰基，得到式Ⅰ化合物，其中R1和R3為氫原子，R2為羥基；或(b)使式ⅩⅠⅤ化合物與羥基化劑反應，
其中M+的定義同前，得到式Ⅰ化合物，其中R1為羥基，R2和R3為氫原子；或(c)在堿存在下將式ⅩⅤⅢ化合物
與4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶反應，得到式Ⅰ化合物，其中R1和R2為氫原子，R3為氧；或(d)選擇性地還原步驟(C)所形成化合物中的一個羰基，得到式Ⅰ化合物，其中R1和R2為氫原子，R3為羥基；或(e)給哺乳動物服用式4a化合物并回收式Ⅰ的尿代謝產物，其中R1、R2和R3中之一為氫原子，其余為羥基；或
(f)根據需要，將式Ⅰ化合物成鹽，轉為可藥用的鹽。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所制備的化合物為1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕-甲基〕-2，5-琥珀酰亞胺。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所制備的化合物為3-羥基-1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所制備的化合物為4-羥基-1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮。
5.根據權利要求1所述的方法，其中所制備的化合物為5-羥基-1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所制備的化合物為3，4-羥基-1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基-2-吡咯烷酮。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所制備的化合物為3，5-二羥基-1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所制備的化合物為4，5-二羥基-1-〔〔1-〔2-(三氟甲基)-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮。
9.制備式Ⅱ化合物或其可藥用的鹽的方法，
該方法包括將式ⅩⅩⅨ環(huán)氧化物
與式ⅩⅩⅩ2-吡咯烷酮的金屬鹽反應，
其中M+為金屬陽離子，并根據需要，將式Ⅱ的化合物成鹽，轉為可藥用的鹽。
10.制備式Ⅲ化合物或其可藥用的鹽的方法，
它包括通過氫解脫去式ⅩⅩⅥ化合物中的芐基保護基，
并根據需要，將式Ⅲ化合物成鹽，轉為可藥用的鹽。
11.按照權利要求1-10中任一項所制備的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物或其可藥用的鹽。
12.制備藥物配方的方法，它包括將式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物與一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。
全文摘要
本發(fā)明介紹了通式I、II、III的一系列化合物(其中各基團的定義見說明書)。這類化合物具有增強識別和記憶的作用。
文檔編號C07D401/14GK1057651SQ9110417
公開日1992年1月8日 申請日期1991年6月20日 優(yōu)先權日1990年6月27日
發(fā)明者羅納德·J·馬特森, 羅伯特·梅奧爾, 邁克爾·E·布雷迪 申請人:布里斯托爾-米爾斯斯奎布公司