一種3-芳基-2-環(huán)戊烯-1-酮化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種環(huán)戊烯酮化合物的合成方法，更特別地涉及一種3-芳基-2-環(huán)戊 烯-1-酮化合物的合成方法，屬于有機中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，Heck反應(yīng)是構(gòu)建C-C鍵的重要途徑和方法。然而，由 于立體化學(xué)選擇性以及消除反應(yīng)的副反應(yīng)等原因，a，(6-不飽和酮尤其是環(huán)烯酮類化合物 的Heck反應(yīng)方法卻鮮有報道。
[0003]另一方面，芳基取代環(huán)戊烯酮化合物由于其中存在不飽和鍵以及羰基，從而在有 機化學(xué)合成中具有重要的作用，常常作為中間體來對其中的不飽和鍵或羰基進(jìn)行進(jìn)一步的 反應(yīng)，從而得到多種不后續(xù)產(chǎn)率。
[0004] 因此，開發(fā)適用于芳基取代環(huán)戊烯酮化合物的新型合成反應(yīng)方法長期以來一直都 是是廣大研究人員所普遍關(guān)注的重要問題。
[0005]目前，現(xiàn)有技術(shù)中也存在不少涉及環(huán)烯酮類化合物的反應(yīng)報道，例如：
[0006]W09641789A公開了一種制備不飽和脂環(huán)族類酮化合物的合成方法，該化合物是由 醛與環(huán)戊酮加成反應(yīng)而得到。
[0007] CN1201027A公開了合成2-戊基-3-丁氧基環(huán)戊-2-烯酮的方法，包括以(6-庚酰 丙酸乙酯為原料，將甲醇鈉溶液漸漸加入干二甲苯中，蒸去甲醇，待溫度升至138-140°C，攪 拌下慢慢滴加(6-庚酰丙酸乙酯，滴加過程中維持體系溫度多130°C，滴加畢，繼續(xù)回流攪 拌2小時，水解，酸化，重結(jié)晶，得到2-戊基-1，3-環(huán)戊二酮；將2-戊基-1，3-環(huán)戊二酮和 正丁醇加入反應(yīng)器中，在對甲苯磺酸存在下進(jìn)行醚化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后堿洗，鹽洗，水洗至 中性，除去溶劑，減壓蒸餾得到2-戊基-3- 丁氧基環(huán)戊-2-烯酮。
[0008]CN1348950A公開了一種多取代3-環(huán)戊烯-1-酮的高效高立體選擇性合成方法。 它包括先將溶在乙醚或四氫呋喃溶劑中的1，4-二碘-1，3- 丁二烯衍生物在低溫下與正丁 基鋰或叔丁基鋰反應(yīng)，再通入一氧化碳，反應(yīng)淬滅反應(yīng)，再經(jīng)萃取、洗滌、干燥、濃縮、純化即 得純品。本發(fā)明的從一氧化碳合成多取代3-環(huán)戊烯酮的高效高立體選擇性合成方法科學(xué) 合理，一氧化碳作為原料，與有機鋰化合物反應(yīng)是合成羰基化合物的最直接最簡單的方法 之一，且廣率尚，廣品易于純化。
[0009]W09813328A公開了一種制備4, 5-二羥基-2-環(huán)戊烷-1-酮的方法，所述方法包括 加熱至少一種選自下列（a)、（b)和（c)的物質(zhì)：(a)糖醛酸和/或糖醛酸衍生物；(b)含有 糖醛酸和/或糖醛酸衍生物的糖類化合物；和（c)包含含有糖醛酸和/或糖醛酸衍生物的 糖類化合物的物質(zhì)。
[0010] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種合成不飽和環(huán)酮類化合物的方法，但對于3-芳 基取代環(huán)戊烯酮化合物的合成方法，由于芳基的電子云密度較高，難以鍵合到環(huán)戊烯酮化 合物的特定位置上，因此3-芳基取代環(huán)戊烯酮化合物的合成方法目前仍未有報道。
[0011] 本發(fā)明人通過多年的研究，在進(jìn)行了大量的調(diào)查研究之后，通過特定的反應(yīng)底物、 催化劑、堿等的選擇與組合，從而使用新型的反應(yīng)體系，進(jìn)而得到了 3-芳基取代的環(huán)戊烯 酮化合物，為該類化合物的合成提供了全新的合成方法，在有機化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域具有重 要的應(yīng)用前景和研究潛力，也具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 如上所述，為了提供芳基取代環(huán)戊烯酮化合物的新型合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了 深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示3-芳基-2-環(huán)戊 烯-1-酮化合物的合成方法，所述方法包括：在氮氣氛圍下，于有機溶劑中，在催化劑、堿和 助劑存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物先在40_50°C下反應(yīng)1-2小時，然后升高溫 度，在70-80°C下反應(yīng)4-6小時，從而得到所述式（III)化合物，
[0014]
[0015] 其中，&為C「C6烷基或C「(：6烷氧基；
[0016] 私為CfC6烷基或鹵代CfC6烷基；
[0017] X為S或N;
[0018] n 為 1 或 2。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，C1-C6烷基的含義是指具有 1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，C1-C6烷氧基的含義是指上 述(；-(：6烷基與氧原子相連后的基團(tuán)。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，"鹵代"中的"鹵"是指鹵 素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，鹵代C1-C6烷基的含義是 指被上述含義的"齒"所取代的上述含義的"C「C6烷基"，例如可為氟甲基、二氟甲基或三氟 甲基等。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，n為1或2,即當(dāng)X為S時，n可以為1，而當(dāng)X為N 時，則n可為2。
[0024]在本發(fā)明的所述合成方法中，R2最優(yōu)選為三氟甲基。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，在所述式（I)化合物中，X可連接在鄰位、間位或?qū)?位（即位于R2取代磺酰基的鄰位、間位或?qū)ξ唬?，從而得到鄰位、間位或?qū)ξ坏氖剑↖II)化 合物。
[0026]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為Pd(acac)2 (乙酰丙酮鈀）、 卩(1〇^)2(三氟乙酸鈀）、？(1腫113)2(：12(二（三苯基膦）二氯化鈀）、？(1((^?〇(：12(1，廣-雙 (二-叔丁基膦）二茂鐵二氯合鈀）、Pd(PPh3) 4 (四（三苯基膦）鈀）、Pd(PhCN) 2C12 (二（氰 基苯）二氯化鈀）、（A-taPhos)2PdCl2(二叔丁基-(4-二甲氨基苯基）膦二氯化鈀，CAS: 887919-35-9)、氯化鈀、硝酸鈀中的任意一種，最優(yōu)選為Pd(dpbpf)Cl2。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為嗎啉、NaOH、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、哌嗪、 叔丁醇鉀、乙醇鈉、二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、三異丙醇 胺等中的任何一種，最優(yōu)選為DMPA。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為N-甲氧基乙基-N-甲基二乙基銨四氟硼 酸鹽、1-正丁基-1-甲基吡咯烷雙（三氟甲基磺?；﹣啺符}、1-正丁基-3-甲基咪唑雙 (三氟甲基磺?；﹣啺符}中的任意一種，最優(yōu)選為1-正丁基-1-甲基吡咯烷雙（三氟甲 基磺?；﹣啺符}。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO(二 甲基亞砜）、NMP(N-甲基吡咯烷酮）、1，4-二氧六環(huán)、苯、甲苯、乙腈、乙醇、正丙醇等中的任 何一種，最優(yōu)選為1，4-二氧六環(huán)。
[0030] 在本發(fā)明的所述方法中，所述溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 對其用量進(jìn)行合適的選擇，例如可根據(jù)使得后處理易于進(jìn)行、反應(yīng)順利進(jìn)行的量進(jìn)行合適 選擇即可。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 2-1. 8,非限定性地例如可 1:1. 2、1:1. 4、1:L6 或 1:1. 8。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 08,非限定性地例如可 1:0. 04、1:0. 06 或 1:0. 08。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:2-3,非限定性 地例如可為1:2、1:2. 5或1:3。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 1-0. 2,非 限定性地例如可1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下：反應(yīng)完畢后，將反 應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，調(diào)節(jié)濾液的PH值為6-7,然后加入去離子水，充分振蕩，然后 用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過300-400目的 硅膠柱色譜分離，以體積比為1:2的石油醚與丙酮的混合物作為洗脫液，從而得到所述式 (III)化合物。
[0036] 如上所述，本發(fā)明提供了一種3-芳基-2-環(huán)戊烯-1-酮化合物的合成方法，所述 方法通過催化劑、堿、助劑以及有機溶劑等的組合和協(xié)同作用，以及通過對反應(yīng)溫度的分段 控制，從而可以以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機合成技術(shù)領(lǐng)域中具有良好的應(yīng)用前景和研 究潛力。
【具體實施方式】
[0037] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0038] 實施例1
[0039]
[0040] 在氮氣氛圍下，向適量的有機溶劑1，4-二氧六環(huán)中，加入IOOmmol上式（I)化合 物、120mmol上式（II)化合物、4mmol催化劑Pd(dpbpf)Cl2、200mmol喊DMPA和IOmmol助 劑1-正丁基-1-甲基吡咯烷雙（三氟甲基磺?；﹣啺符}，先在40°C下反應(yīng)2小時，然后 升高溫度，在70°C下反應(yīng)6小時；
[0041] 反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值為6-7,然后加 入去離子水，充分振蕩，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，減壓 濃縮，殘留物過300-400目的硅膠柱色譜分離，以體積比為1:2的石油醚與丙酮的混合物作 為洗脫液，產(chǎn)率為97. 9%。
[0042] 1HNMR(CDCl3, 400MHz) :S7. 57 (d，J= 8. 4Hz，2H)，7. 33 (d，J= 8. 4Hz，2H)，6. 57 ( s，1H)，3. 01-3. 12 (m，2H)，2. 56-2. 64 (m，2H)，2. 52 (s，3H)。
[0043] HRMS(ESI) ([M+H]+) :205. 07〇
[0044] 實施例2
[0045]
[0046] 在氮氣氛圍下，向適量的有機溶劑1，4-二氧六環(huán)中，加入IOOmmol上式（I)化合 物、150mmol上式（II)化合物、6mmol催化劑Pd(dpbpf)Cl2、250mmol喊DMPA和 15mmol助 劑1-正丁基-1-甲基吡咯烷雙（三氟甲基磺?；﹣啺符}，先在50°C下反應(yīng)1小時，然后 升高溫度，在80°C下反應(yīng)4小時；
[0047] 反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值為6-7,然后加 入去離子水，充分振蕩，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，減壓 濃縮，殘留物過300-400目的硅膠柱色譜分離，以體積比為1:2的石油醚與丙酮的混合物作 為洗脫液，產(chǎn)率為97. 6%。
[0048] 1HNMR(CDCl3, 400MHz) :S: 7. 55 (d，J= 8. 0Hz，2H)，6. 66 (d，J= 8. 0Hz，2H)，6. 39 (s，1H)，3. 07 (s，6H)，2. 95-3. 01 (m，2H)，2. 55-2. 58 (m，2H)。
[0049] HRMS(ESI) ([M+H]+) :202. 12〇
[0050] 實施例3
[0051] 反應(yīng)式同實施例I，具體操作