專利名稱：用做抗炎及抗變性劑的新的取代氮雜環(huán)丁酮的制作方法
已被發(fā)現(xiàn)的一組新的取代的氮雜環(huán)丁酮是有效的彈性蛋白酶抑制劑和有用的抗炎及抗變性劑。
粒性細胞和巨噬細胞中的蛋白酶，曾被報道其決定著與炎癥有關的慢性組織損壞機制，這些炎癥包括類風濕性關節(jié)炎和肺氣腫。因此，這些蛋白酶的特定的和選擇性的抑制劑是有效的抗炎劑候選藥劑，這些抗炎劑用于治療導致結締組織損傷的炎癥，例如類風濕性關節(jié)炎，肺氣腫，支氣管炎，慢性支氣管炎，腎小球性腎炎，骨關節(jié)炎，脊椎炎，狼瘡，牛皮癬，動脈粥樣硬化，膿毒癥，敗血癥，休克，心肌梗死，再灌注損傷，牙周炎，膽囊纖維化和急性呼吸窘迫綜合癥。
粒性細胞、白細胞或巨噬細胞中的蛋白酶的作用與發(fā)炎過程中發(fā)生的一系列快速活動有關(1)有前列腺素(PG)的快速產生，相關的化合物由花生四烯酸合成?，F(xiàn)已表明這種PG的合成被阿斯匹林類非類固醇抗炎劑包括消炎痛和保泰松抑制。一些證據表明蛋白酶抑制劑阻止PG的產生;
(2)引起液流滲漏入發(fā)炎部位的血管滲透性也有變化，所造成的浮腫通常被當做判斷發(fā)炎程度的標志。已經發(fā)現(xiàn)這一過程被蛋白酶特別是在粒性細胞中的蛋白水解或肽裂解活性誘發(fā)，并可被各種合成的蛋白酶抑制劑，例如N-酰基苯并異噻唑酮和相應的1，1-二氧化物抑制。Morris Zimmerman et al.，J.Biol.Chem.，255，9848(1980);和(3)有淋巴細胞，特別是巨噬細胞和多形核白細胞(PMN)的出現(xiàn)和/或存在。已知巨噬細胞和PMN釋放各種蛋白酶，這進一步表明蛋白酶在發(fā)炎過程中起重要作用。
一般而言，蛋白酶是肽鏈裂解酶中的一個重要家族，這些肽鏈裂解酶的成員對于各種正常的生物活動，例如血塊的消化、生成和溶解，激素活性形式的形成，對外來細胞和有機體的免疫反應等等，以及對病癥，例如在類風濕性關節(jié)炎中關節(jié)軟骨/血管翳連結處結構蛋白的降解等是必不可少的。
彈性蛋白酶是蛋白酶的一種。這種酶可以水解結締組織的彈性蛋白成分，這種特性是存在于哺乳動物中的大部分蛋白酶所不具備的。它作用于與脂肪族氨基酸相連結的蛋白質非末端鍵。噬中性的彈性蛋白酶因其具有的對天然結締組織基質的廣譜活性而尤其引人注目。粒性細胞中的彈性蛋白酶特別重要，因為如上所述，粒性細胞參與于急性炎癥和慢性炎癥的急性惡化，這兩種炎癥臨床上表現(xiàn)出許多重要炎癥疾病的特性。
蛋白酶可被抑制劑鈍化失活，該抑制劑通過與酶的活性區(qū)緊密結合而將其封鎖。天然產生的蛋白酶抑制劑構成了對于有機體保持良好狀態(tài)起決定作用的控制或防御機制的一部分。沒有這些控制機制，蛋白酶將破壞它遇到的任何蛋白質。天然產生的酶抑制劑已被發(fā)現(xiàn)其具有適當?shù)慕Y構使其與酶緊密結合。這種結構是抑制劑與酶結合如此之牢固的部分原因。(見Stroud，“A Family of Protein-Cutting Proteins”Sci.Am.July 1974，PP.74-88)。例如，一種天然抑制劑α1-抗胰蛋白酶，是存在于人類血清中的一種糖蛋白，它具有廣譜抑制作用，在其它酶中，彈性蛋白酶均來自胰腺和PMN。這種抑制劑被蛋白酶水解形成穩(wěn)定的?；?，其中的活性區(qū)不再有效。血清中α1-抗胰蛋白酶的顯著減少，無論是遺傳或由于氧化劑，均與肺氣腫有關，這種疾病的特征為肺彈性逐漸消失，導致呼吸困難。據報道，這種肺的彈性的消失是由蛋白酶例如白細胞釋放的彈性蛋白酶引起的肺組織結構逐漸的、無法控制的蛋白水解或損傷造成的。J.C.Powers，TIBS，211(1976)。
類風濕性關節(jié)炎的特征表現(xiàn)為在與關節(jié)腔接界的游離面上的和朝向軟骨的由滑膜組織構成的腐蝕面上的關節(jié)軟骨的進行性損傷。而這種損傷過程又歸咎于蛋白裂解酶彈性蛋白酶，這是存在人體粒性細胞的一種噬中性蛋白酶。這一結論得到了下述觀察資料的支持(1)近代組織化學調查表明粒細胞在類風濕性關節(jié)炎中軟骨/血管翳連結處聚集;和(2)最近的關于被純化的彈性蛋白酶進攻關節(jié)的機械行為的研究證明，粒性細胞酶特別是彈性蛋白酶直接參與于類風濕性關節(jié)損傷中。H.Menninger等，在Biological Functions of Proteinases，H.Holzer和H.Tschesche，eds。Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New York，pp.196～206，1979。
本發(fā)明的第二個方面涉及新的氮雜環(huán)丁酮在治療某些癌癥方面的應用，這些癌癥包括非淋巴細胞性白血病，急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)，急性前髓細胞性白血病(FAB M3)，急性骨髓單核細胞性白血病(FAB M4)，急性單核細胞白血病(FAB M5)，紅白血病，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓單核細胞性白血病，慢性單核細胞白血病及與涉及PMN中性蛋白酶活性的白血病相聯(lián)系的癥狀如被擴散的血管內凝塊。我們發(fā)現(xiàn)在此公開的取代氮雜環(huán)丁酮是蛋白酶3(PR-3)的有效抑制劑，還被公知可做為骨髓胚素。
見C.Labbaye，等，Proc.Natl.Acad.SCi.USA，vol.88，9253-9256，(1991)，Wegner自身抗原和骨髓胚素由一個單一mRNA編碼;D.Campanelli，等，J.Exp.Med.，vol.172，1709-1714，(1990)，蛋白酶3的cDNA的克隆繁殖絲氨酸蛋白酶，抗生素，和來自人中性白細胞增多癥的自身抗原;以及Bories，等，Cell vol.59，959-968，(1989)絲氨酸蛋白酶負調節(jié)，骨髓胚素，導致生長抑制和前骨髓白細胞分化。
近來，已發(fā)現(xiàn)PR-3的負調節(jié)涉及某些白細胞分化狀態(tài)的增殖和保養(yǎng)。特別的，Bories，等指出，這種酶的表達，在下文中稱為蛋白酶3/骨髓胚素，可被通過用反意寡脫氧核苷酸處理HL-60人體白細胞抑制，同時這種處理降低了分化并抑制這些細胞增殖。而且，我們已證明，用本發(fā)明的化合物處理HL-60細胞人體白細胞系，在這些細胞中可以同樣導致抑制增殖和降低分化。
因此，我們相信對于治療白血病，例如非淋巴細胞性白血病，急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)，急性前骨髓細胞性白血病(FAB M3)，急性骨髓單核細胞性白血病(FAB M4)，急性單核細胞白血病(FAB M5)，紅白血病，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓單核細胞性白血病，慢性單核細胞性白血病，以及與涉及PMN中性蛋白酶活性如血管內凝塊的被擴散的白血病的有關癥狀，包括使用有效治療量的式Ⅰ化合物，可導致病癥的減輕?？梢钥诜o藥或腸胃外給藥。
本申請的發(fā)明涉及具有式Ⅰ結構的特殊取代的氮雜環(huán)丁酮。
這些取代的氮雜環(huán)丁酮已被發(fā)現(xiàn)可用做抗炎劑和抗變性劑。本發(fā)明還涉及藥物組合物和使用這些特殊取代的氮雜環(huán)丁酮的方法。這些化合物亦可用于治療某些白血病及與白血病有關的病癥。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的有效的彈性蛋白酶抑制劑，
這種抑制劑被用于預防、控制和治療炎癥和變性癥，特別是關節(jié)炎和肺氣腫。
進一步講，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物和其藥用允許的鹽，
其中R為C1-6烷基;
R1為C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M為(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)羥基C1-6烷基，(4)鹵素C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;
R2和R3互相獨立為(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或
R2與R3互相連接形成呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
R4為
其中R5和R6互相獨立的為氫或C1-3烷基，Y是
R7和R8互相獨立的是(a)氫，
(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，(d)氨基羰基C1-6烷基，或(e)一或二取代芐基，或一或二取代吡啶基甲基，其中的取代基團為X1和X2，其中X1為(1)羥基，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)鹵素-C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，(6)羥基-C1-6烷基，(7)C1-6烷羰基，或(8)C1-6烷羰基氨基;和X2為氫，鹵素或C1-6烷基;
n為1，2，或3;和R9、R10和R11各自獨立地選自于氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相連形成一或二取代的5、6或7元環(huán)，該環(huán)選自(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)嗎啉基，
(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，(6)咪唑基，其中，取代基均選自由氫和C1-3烷基組成的基團;或R8和R9相連形成含兩個雜原子的5-7元環(huán);或R9和R10相連形成含一個雜原子的5-7元環(huán)。
正如熟悉本領域的人們所理解的，術語“烷基”例如C1-6烷基，包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基，以及它們適當?shù)闹ф溞问?，包括異丙基和叔丁基?br>
如熟悉本領域的人們進一步理解的，“二氧雜環(huán)戊烷環(huán)”一詞是指R2和R3相連形成亞甲二氧基基團時的另一種表達方式。
如熟悉本領域的人們也可理解的，在定義Y中的(CH2)n間隔基可以選擇性地排置在CR10R11基團的右端。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其藥用允許的鹽，
其中R為C1-6烷基;
R1為C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M為(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)羥基C1-6烷基，(4)鹵素C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;
R2和R3互相獨立地為(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二一(C1-6烷基)氨基，或R2和R3相連形成的呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
R4為
R5和R6互相獨立地為氫或C1-3烷基;
Y為
R7和R8各自獨立地是(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，或(d)氨基羰基C1-6烷基，(e)一或二取代芐基，或一或二取代吡啶基甲基，其中取代基為X1和X2，其中X1為(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)鹵素-C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，(6)羥基-C1-6烷基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷羰基氨基;和X2為氫，鹵素或C1-6烷基;
n為1，2或3;和R9、R10和R11各自獨立地選自氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相連形成一或二取代的5、6或7元環(huán)，該環(huán)選自(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)嗎啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中取代基分別選自由氫和C1-3烷基組成的基團;或R8和R9相連形成一個含有兩個雜原子的5-7元環(huán);或R9和R10相連形成一個含有1個雜原子的5-7元環(huán)。
在第一種實施方案的一類化合物中，R5和R6中至少有一個不是氫。
本類化合物中，式Ⅰ化合物的亞類化合物為
其中R是C1-3烷基;
R1是C1-3烷基;
M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6鏈烯基;
R2是(a)氫(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3是氫，或R2和R3相連形成呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
R5和R6各自獨立地為氫或C1-3烷基;
Y是
R7和R8互相獨立地選自于(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，(d)氨基羰基C1-3烷基，(e)取代的芐基，其中取代基為X1和X2，其中X1為氫，X2為(1)氫，(2)鹵素，或(3)C1-3烷基;
n是1、2或3，和R9、R10和R11互相獨立地選自氫、C1-4烷基、和C1-3烷氧基C1-3烷基;或R7和R8相連形成選自下列的取代的環(huán)(a)哌啶基，(b)哌嗪基，和(c)嗎啉基;
或R8和R9相連形成一個含兩個雜原子的5-7元環(huán);或R9和R10相連形成一個含一個雜原子的5-7元環(huán)。
此亞類中的化合物為其中R是甲基或乙基;
R1是甲基或乙基;
M是(a)C1-4烷基，或(b)C2-3鏈烯基;
R2是(a)氫，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，和
R3是氫，或R2和R3相連形成呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
R5和R6各自獨立的為氫或C1-3烷基;
Y是
R7、R8、R9和R10各自獨立地選自于(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，(c)氨基羰基甲基，(d)氫，R7和R8相連形成選自如下的取代環(huán)(a)哌啶基，和(c)嗎啉基。
在第一種實施方案的第二類化合物中，R5和R6均為氫。
此類化合物中，式Ⅰ化合物的亞類化合物為
其中R是C1-3烷基;
R1是C1-3烷基;
M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6鏈烯基;
R2是(a)氫(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3是氫，或R2和R3相連形成呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
Y是
R7和R8互相獨立地選自于(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，(d)氨基羰基C1-6烷基，(e)取代的芐基或吡啶基甲基，其中的取代基為X1和X2，此處，X1為氫，X2為(1)氫，(2)鹵素，或(3)C1-3烷基;
n是1，2或3;和R9、R10和R11各自獨立地選自于氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相連形成一或二取代的選自如下的5、6或7元環(huán)(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)嗎啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中的取代基均選自由氫和C1-3烷基組成的基團;或R8和R9相連形成一個含有兩個雜原子的5-7元環(huán);或R9和R10相連形成一個雜原子的5-7元環(huán)。
在此亞類中的化合物為其中R為甲基或乙基;
R1為甲基或乙基;
M為(a)C1-4烷基，或(b)C2-3鏈烯基;
R2為(a)氫，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，和R3為氫，或R2和R3相連形成呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
Y是
R7和R8各自獨立地選自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，(c)氫，
(d)氨基羰基甲基，n為1，2或3;和R9、R10和R11各自獨立地選自氫、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相連形成一或二取代的選自如下的5、6或7元環(huán)，(1)哌啶基，(2)嗎啉基，和(3)咪唑基，其中的取代基均選自由氫和C1-3烷基組成的基團;或R8和R9相連形成一個含兩個雜原子的5-7元環(huán);或R9和R10相連形成一個含一個雜原子的5-7元環(huán)。
在第二種實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其藥用允許的鹽，
其中R是C1-6烷基;
R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M是(1)氫，
(2)C1-6烷基，(3)羥基C1-6烷基，(4)鹵素C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;
R2和R3互相獨立地是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或R2和R3相連形成呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
R4為
R5和R6互相獨立地為氫或C1-3烷基;
Y為
R7和R8互相獨立地為(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-6烷基;
n為1，2或3;和R10和R11互相獨立地選自于氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相連形成一或二取代的選自如下的5、6或7元環(huán)，(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)嗎啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中的取代基均選自由氫和C1-3烷基組成的基團。
在第二種實施方案的一類化合物中，R5和R6均為氫。
在這一類中，式Ⅰ化合物的亞類化合物為
其中R為C1-3烷基;
R1為C1-3烷基;
M為(a)C1-6烷基，或(b)C2-6鏈烯基;
R2為(a)氫(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3是氫，或R2和R3連在一起形成一個呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
Y是
R7和R8各自獨立地選自(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，或R7和R8連在一起形成一個選自(a)哌啶基，(b)哌嗪基，(c)嗎啉基，以及(d)咪唑基的取代環(huán)。
屬于該亞類的化合物是，其中R是甲基或乙基;
R1是甲基或乙基;
M是(a)C1-4烷基，或(b)C2-3鏈烯基;
R2是(a)氫，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，以及R3是氫，或R2和R3連在一起形成一個呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
Y是
R7和R8各自獨立地選自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，或R7和R8連在一起形成一個選自(a)哌啶基，(b)嗎啉基，以及(c)咪唑基的取代環(huán)。
在第三個實施方案中，本發(fā)明涉及結構式(Ⅰ)的化合物
及其藥物可接受的鹽，其中R是C1-6烷基;
R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)羥基C1-6烷基，(4)鹵代C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;
R2和R3各自獨立地是(1)氫，(2)C1-6烷基(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或R2和R3連在一起形成一個呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
R4是
R5和R6各自是氫或C1-6烷基;
Y是
R7和R8各自是(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，或其中R7和R8連在一起形成選自如下的5，6或7元取代環(huán)(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)嗎啉基，(4)Pyrroylidinyl，(5)吡咯基，(6)咪唑基，其中的取代基分別選自氫和C1-3烷基，并且其中的n是1，2或3;以及R10和R11各自獨立地選自氫，C1-3烷基，和C1-3烷氧基C1-3烷基。
第三實施方案的其中一類化合物是結構式中R5和R6分別是氫的化合物。
在該類化合物中包括結構式Ⅰ
的亞類化合物，其中R是C1-3烷基;
R1是C1-3烷基;
M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6鏈烯基;
R2是(a)氫，(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，以及R3是氫，或R2和R3一起形成一個呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
Y是
R7和R8各自獨立地選自(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，或R7和R8連在一起形成選自(a)哌啶基，(b)哌嗪基，(c)pyrroylidinyl，(d)嗎啉基，以及(e)咪唑基的取代環(huán)。
屬于該亞類的化合物是，其中R是甲基或乙基;
R1是甲基或乙基;
M是(a)C1-4烷基，或(b)C2-3鏈烯基;
R2是(a)氫，
(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，以及R3是氫，或R2和R3連在一起形成一個呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
R5和R6各自分別是氫;
Y是
R7和R8各自獨立地選自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，或R7和R8連在一起形成選自(a)哌啶基，(b)嗎啉基，以及(c)咪唑基的取代環(huán)。
本發(fā)明的另一方面涉及治療白血病，如非淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)、急性前髓細胞性白血病(FAB M3)、急性骨髓單核細胞性白血病(FAB M4)、急性單核細胞性白血病(FAB M5)、紅白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、慢性單核細胞性白血病，以及治療與涉及PMN中性蛋白酶的活性的白血病有關的疾病;(如血管內凝塊的散布);治療使用定義如下的結構式(Ⅰ)
的化合物及其藥物可接受鹽。
對白血病細胞的治療包括攝入治療有效量的結構式(Ⅰ)化合物，結果抑制了蛋白酶3/骨髓胚素，抑制了彈性蛋白酶，抑制了白細胞增生，誘發(fā)了白細胞的分化，以及緩解了病理狀態(tài)。
在一個可選擇方案中，本發(fā)明涉及治療白血病的方法，其包括將治療有效量的結構式Ⅰ化合物給藥于需要這種治療的病人。
在第二個可選擇方案中，本發(fā)明涉及抑制蛋白酶3/骨髓胚素的方法，包括將治療有效量的上面定義的結構式Ⅰ化合物給藥于需要這種抑制的病人。
在第三個可選擇方案中，本發(fā)明涉及抑制蛋白酶3/骨髓胚素和彈性蛋白酶的方法，包括將治療有效量的上面定義的結構式Ⅰ化合物或其藥物可接受的鹽給藥于需要這種抑制的病人。
在第四個方案中，本發(fā)明涉及在白細胞中誘發(fā)細胞分化的方法，包括將治療有效量的上面定義的結構式Ⅰ化合物或其藥物可接受的鹽給藥于需要這種抑制的病人。
上面的每個可選擇方案(即那些與PR3或癌癥有關的方案)還涉及到上面定義的結構式Ⅰ化合物與本領域已知的治療白血病的一種或幾種藥劑共同用藥。這些藥劑包括(但并不限于此)ε-氨基己酸，肝素，酶抑制劑(抑肽酶);去氫氫化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巰基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素(Anthracycline)(參見Young等人(1981)N.Engl.J.Med.305∶139)如道諾霉素、阿霉素和epidoxorubicin;維他命A的衍生物，包括視黃類物和全反式視黃酸(參見Ellison R.R.等人(1968)Blood 32∶507，阿糖基胞嘧啶一種治療成人白血病的有用藥劑);阿糖胞苷治療新發(fā)現(xiàn)，Semin.Oncol.12∶1(1985，supp 3);Weinstein H.J.等人(1983)Blood 62∶315，對兒童和成人急性骨髓性白血病的化學療法增強了治療效果。
因此，在第五個可選擇方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包括藥物載體，選自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氫氫化可地松;胞嘧啶阿糖苷;b-巰基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和維他命A衍生物的治療有效量的一種化合物;以及治療有效量的上面定義的結構式Ⅰ化合物。
在第六個可選擇方案中，本發(fā)明涉及一種治療白血病的方法，包括將治療有效量的選自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氫氫化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巰基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和維他命A衍生物的一種化合物，與治療有效量的上面定義的結構式Ⅰ化合物共同用藥于需要這種治療的病人。
在第七個可選擇方案中，本發(fā)明涉及一種抑制蛋白酶3/骨髓胚素的方法，包括將治療有效量的選自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氫氫化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巰基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和維他命A衍生物的一種化合物，與治療有效量的上面定義的結構式Ⅰ化合物共同用藥于需要這種抑制的病人。
在第八個可選擇方案中，本發(fā)明涉及抑制蛋白酶3/骨髓胚素和彈性蛋白酶的方法，包括將治療有效量的選自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氫氫化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巰基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和維他命A衍生物的一種化合物，與治療有效量的上面定義的結構式Ⅰ化合物用藥于需要這種抑制的病人。
在第九個可選擇方案中，本發(fā)明涉及誘導白細胞中細胞分化的方法，包括將治療有效量的選自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氫氫化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巰基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和維他命A衍生物的一種化合物，和治療有效量的上面定義的結構式Ⅰ化合物用藥于需要這種誘導的病人。
在一個可選擇方案中，本發(fā)明涉及在制備結構式Ⅰ化合物中作為中間體的結構式Ⅱ化合物
在所述的中間體中R是C1-6烷基;
R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)羥基C1-6烷基，(4)鹵代C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基R2和R3各自獨立地是(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二一(C1-6烷基)氨基，或R2和R3連在一起形成一個呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
R′4是羥基或鹵素;以及R5和R6各自是氫或C1-6烷基。
另一方面，R′4可以是保護性的羥基或其它活性酯，如異丁氧基羰基，或苯并三唑基-1-氧基。
在一類化合物中，第三個實施方案涉及到結構式Ⅱ的化合物
其中R是C1-3烷基;
R1是C1-3烷基;
M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6鏈烯基;
R2是(a)氫，(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，并且R3是氫，或R2和R3連在一起形成一個呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
R′4是羥基或氯;以及R5和R6各自是氫或C1-6烷基。
在該類化合物中，可選擇方案的亞類化合物，其中
R是甲基或乙基;
R1是甲基或乙基;
M是(a)C1-3烷基，或(b)C2-3鏈烯基;
R2是(a)氫，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，并且R3是氫，或R2和R3連在一起形成呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
R′4是羥基或氯;以及R5是C1-6烷基或氫。
做為該亞類的示例，式Ⅱ化合物為
其中R是乙基;
R1是乙基;
M是(a)丙基，或(b)烯丙基;
R2是(a)氫，(b)C1-2烷基，或C1-2烷氧基，并且R3是氫，或R2和R3連在一起形成一個呋喃或二氧雜環(huán)戊烷環(huán);
R′4是羥基或氯;以及R5是氫、甲基或乙基。
以下列化合物作為該亞類化合物的示例(a)2-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺和(b)2-(S)-氯羰基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺。
以下列化合物作為該亞類化合物的另外的示例(a)2-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺，和(b)2-(S)-氯羰基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;以及(c)2-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺。
本發(fā)明的化合物按已知的方法或其他如下有代表性的合成路線表示的方法制備。例如，制備這些化合物的方法在EP0337549(1989年10月18日出版)中公開，該專利在此引作參考。
路線1
路線2(續(xù))
路線3
分離異構體路線3(續(xù))
路線4
路線5
路線5(續(xù))
路線5(續(xù))
路線6
路線6(續(xù))
其中Y是取代胺(即形成酰胺鍵)的本發(fā)明化合物可通過合成路線1-5概述的一般途徑制備。于是，關鍵的中間產物-酸的衍生物5可從酸基氮雜環(huán)丁酮1和適宜的羥基酸2的芐基酯制備。如此形成的取代氮雜環(huán)丁酮3接著與適宜的異氰酸酯反應生成異構體混合物4a和4b。當所用的異氰酸酯帶有一個手性中心(即M不是氫)并且是單一對映體時，以及當R＝R1(或在氮雜環(huán)丁酮的C3位置只有單一的立體異構體)時，那么非對映體異構體混合物4a和4b可在此時一般通過色譜法分離。通過催化氫化除去芐基保護基團得到酸5。酸5接著與草酰氯反應得到相應的酰氯，后者接著與適宜的胺反應得到產物6。在一些情況下，需要附加的反應以進一步使氨基官能化(參見路線5，方法D和F)，這取決于端基胺上所要求的取代基。
為了避免對非對應異構體4a和4b(當R＝R1時)的色譜分離，路線2中示出了采用制備單個對映體3(R＝R1)的另一途徑。于是，首先通過催化氫化解封外消旋體3，外消旋游離酸7可被分級結晶，并可以適宜的2-甲基芐胺鹽的形式分離成單一對映體7a和7b。對分離的對映體的酸化，以及按通常的方法形成單一的芐基酯，便得到單一的對映體3a和3b;對映體3a和3b可在路線1所示的反應中用來代替外消旋體。
制備關鍵中間產物5a和5b的另一途徑示于路線3。于是，在鎂存在下，用烯丙醇在70-75℃處理酸基氮雜環(huán)丁酮1，得到烯丙醚8。如前，烯丙醚8可與適宜的異氰酸酯(M不是烯丙基)反應產生異構體混合物9a和9b。在路線1中，當所用的異氰酸酯帶有一個手性中心(即M不是氫)并且是單一對映體時，以及當R＝R1(或在氮雜環(huán)丁酮的C3位置具有單一的立體異構體)時，那么此時可分離非對映異構體混合物9a和9b，并且單一的異構體可分別用RuO2/NaIO4氧化成5a和5b。
路線3中還示出了拆分酸7a和7b的另一條途徑。于是，用RuO2/NaIO4氧化烯丙醚8直接產生乙醇酸衍生物7(R5＝R6＝H)，后者可按路線2所述，以適宜α-甲基芐胺鹽的形式通過分級結晶拆分。
在路線1所示的各種轉化過程中，某些情況下在羧酸部分使用除芐基以外的其他保護基是適宜的，這要取決于制備5a和5b使用的異氰酸酯中B上存在的官能度的確切屬性。路線4示出了一個具體例子，其中B是(R)-1-(苯并呋喃-5-基)-丁基基團。在這種情況下，隨著4向5轉化過程中除去芐基酯保護基所需的催化氫化步驟，苯并呋喃環(huán)同時被還原得到二氫苯并呋喃。正如路線4所示，烯丙基酯可用來代替芐基酯。在該種情況下，用四(三苯基膦)鈀(0)處理11，可除去烯丙基得到5b，而5b可用于前述的路線1中。
用于路線1中制備化合物(如從5制備6)的胺，其制備所需的方法是有機合成領域的技術人員容易得到的;用于制備本發(fā)明化合物的一些有代表性的制備方法見路線5。而且，路線5的方法D和F給出了與內酰胺部分連結后端基胺變化的例子。
其中Y是短鏈C2-4烷基的本發(fā)明化合物可通過路線6所示的一般途徑制備。于是，適宜的氨基烷基羧酸12，其氨基用CBZ基團保護并且其羧酸部分形成叔丁基酯，可通過常規(guī)的方法烷基化，從而在氮上引入R8官能團;然后，對酯解封便得到13。游離酸隨后按常規(guī)方法轉化為酰氯，酰氯用重氮甲烷處理，接著再水解便得到羥甲基酮14，與酰氧基氮雜環(huán)丁酮1反應得到酮衍生物15。酮衍生物15用適宜的異氰酸酯處理得到異構體混合物16。當所用的異氰酸酯帶有一個手性中心(即M不是氫)并且是單一對映體，以及當R＝R1(或在氮雜環(huán)丁酮的C3位置存在單一的立體異構體)時，那么非對映體混合物16a和16b可在此時分離，分離一般采用色譜方法。然后通過催化氫化可從單個異構體上除去CBZ基團，并且可引入R7基團(優(yōu)選通過還原胺化法)得到所需的17。
本發(fā)明還涉及使用結構式(Ⅰ)的化合物、尤其是優(yōu)選的化合物作為活性成分治療有炎癥病人的方法。
如下列表1所示，已經發(fā)現(xiàn)結構式(Ⅰ)的化合物是人類噬中性白細胞彈性蛋白酶的蛋白分解功能的有效抑制劑。
表1
其中M是正丙基;R2是4-甲基;以及R4是-CH(R5)-CO-Y-N(R7)R8
表1(續(xù))
表1(續(xù))-N(Pr)CH2CH2- H -iPr -CH2CH2OEt 185,000-N(Pr)CH2CH2- H -Et -Et 170,000-N(Pr)CH2CH2- H -Et -CH2CH2OMe-N(Pr)CH2CH2- H -CH2CH2OMe -CH2CH2OMe
-N(iPr)CH2CH2- H -Me -Me-N(iPr)CH2CH2- H -Et -Et-N(iPr)CH2CH2- H -Et -CH2CH2OMe 250,000-N(iPr)CH2CH2- H -iPr -iPr
-NHCH2CH2- Me -Me -Me 1,036,000-NHCH2CH2- Me -Et -Et 1,350,000-NHCH2CH2- Me -iPr -iPr-N(Me)CH2CH2- Me -Me -Me 1,650,000-N(Me)CH2CH2- Me -Et -Et 1,800,000-N(Et)CH2CH2- Me -Me -Me 1,770,000通過N-t-Boc-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰丙氨酸-對硝基酰苯胺(Boc-AAPAN)或N-t-Boc-丙氨酰-脯氨酰纈氨酸-對硝基酰苯胺(Boc-AAPVN)試劑的水解對抑制人類多形核白細胞彈性蛋白酶的酶鑒定
0.05M TES(N-三[羥甲基]甲基-2-氨基乙烷磺酸)緩沖溶液，PH7.5。
0.2mM Boc-AAPAN或Boc-AAPVN。
為制備酶解物，先將固體溶于10.0ml DMSO，再加入pH7.5的緩沖溶液至最終體積為100ml。
含彈性蛋白酶活性的人類多形核白細胞(PMN)的粗提取物。
使用前溶于DMSO的待測抑制劑(氮雜環(huán)丁酮)。
向裝有1.0ml 0.2mM Boc-AAPAN的小杯中加入含或不含抑制劑的0.01-0.1ml DMSO，混合后在410mμ測定，以檢測由于待測化合物的存在而引起的自發(fā)水解作用。然后加入0.05ml PMN提取物，在410mμ測定△OD/min并記錄。測定使用Beckman model 35分光光度計進行。
表Ⅰ報告了實驗結果ID50，即零時后兩分鐘酶活性50%抑制的有效劑量，以微克每毫升(μg/ml)表示。
實驗結果還可以Ki表示，即提供50%酶活性抑制的抑制劑的微摩爾濃度(μM);或以Kobs/Ⅰ表示，即單位為每秒每摩爾酶的去活化二級速率常數(shù)。
粗PMN提取物中的彈性蛋白酶活性隨其制備的不同而不同。進行了對每個新提取物的抑制實驗，并且鑒定方法中加入的體積受其活性調節(jié)。
表2抑制人類蛋白酶3的二級速率常數(shù)
其中M是正丙基;R2是4-甲基;以及R4是-CH(R5)-CO-Y-N(R7)R8
測定以分光光度計410nm處的吸收為準測定PR3催化的MeO-Succ-AAPV-pNA的水解。在45mM TES(pH7.5)、450mM NaCl和10%DMSO的條件下測定酶的活性。數(shù)據通過非線性回歸符合方程式1，進而得到初始速率。觀測到的時間-抑制劑非線性回歸曲線符合方程式2，從而可得到一級速率常數(shù)Kobs。結果以Kobs/I表示，Kobs/I是單位為每秒每摩爾酶的去活化二級速率常數(shù)(SORC)。
方程式1 Y＝ViX+B方程式2Y＝Vs*X+[(Vo-Vs)(l-e(Ko*x))/Ko]+Ao通過變換反應容器中抑制劑的濃度，來確定PR3催化的0.2mM MeO-Succ-AAPV-pNA水解的抑制動力學常數(shù)。
因此，結構式(Ⅰ)的化合物可用于下列疾病的消炎和/或止痛如肺氣腫、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風、支氣管炎癥、慢性或急性支氣管炎、膽囊纖維變性、成人呼吸窘迫綜合癥、動脈粥樣硬化、膿毒病、敗血癥、休克、牙周炎、腎小球腎炎或腎病、心肌梗塞、再灌注損傷、傳染性關節(jié)炎、風濕性發(fā)熱等;還可用于急性前髓細胞白血病等病的止血。
對于這種治療作用，正如本領域的技術人員所認識到的那樣，用結構式Ⅰ化合物給藥的治療方法實際上包括與一種或幾種另外的活性藥劑共同給藥。這類活性藥劑包括(但不僅限于此)β2-類腎上腺素能拮抗劑、抗膽堿能藥試劑、類固醇、非類固醇消炎劑(NSAID′S)、粘液溶解劑、大多數(shù)穩(wěn)定劑、以及抗菌劑。
用于本發(fā)明的β2-類腎上腺素能拮抗劑可包括(但不僅限于此)二羥苯基異丙氨基乙醇、特普他林、異丙乙基去甲腎上腺素、舒喘靈、以及羥芐羥麻黃堿、磺胺丁醇、酚丙喘寧、quinterenol、哌喘啶、甲氧苯舒喘寧、異丙磺喘寧和喘速寧。
用于本發(fā)明的抗膽堿能藥可包括(但不限于此)阿托品和iptratropium-溴化物。
用于本發(fā)明的粘液溶解劑可包括(但不限于此)乙酰半胱氨酸和guattenesin。
用于本發(fā)明的類固醇可包括(但不限于此)強的松、倍氯美松、budesonide、solumedrol、去炎松和甲基-強的松龍。
用于本發(fā)明的大多數(shù)細胞穩(wěn)定劑可包括(但不限于此)色甘酸二鈉和ketotafin。
用于本發(fā)明的非類固醇消炎試劑可包括(但不限于此)阿斯匹林、diflunisal、萘基水楊酸鹽、保泰松龍、羥保泰松龍、消炎痛、sulindac、mefenamic，acid、meclofenamate、sodium、tolmetin、布洛芬、萘普生、苯氧基氫化阿托酸和piroxicam。
用于本發(fā)明的抗菌劑可包括多種青霉素、先鋒霉素和其他β-內酰胺、氨基糖苷、喹諾酮、大環(huán)內酯、四環(huán)素、磺胺、林肯酰胺(lincosamides)、以及多粘菌素。那么，青霉素可包括(但不限于此)青霉素G、青霉素V、2，6-二甲氧基苯青霉素、奈夫西林、新青二、氯灑西林、雙氯青霉素、氟氯苯唑青霉素、氨芐青霉素、氨芐青霉素/sulbactam、amoxicillin、阿摩西林/clavulanate、海他西林、環(huán)西林、氨芐甲戊酯青霉素、羧芐青霉素、2，3-二氫化茚基羧芐青霉素、羧噻吩青霉素、羧噻吩青霉素/clavulanate、azlocillin、mezlocillin.peperacillin、以及環(huán)六亞胺青霉素。先鋒霉素和其他β-內酰胺可包括(但不限于此)先鋒霉素Ⅰ、cephapirin、先鋒霉素Ⅳ、環(huán)己烯胺頭孢菌素、cefazolin、cefadroxil、cefaclor、羥芐四唑頭孢菌素、cefotetan、噻吩甲氧頭孢菌素、ceruroxime、cefonicid、ceforadine、cefixime、cefotaxime、moxalactam、ceftizoxime、cetriaxome、ceftizoxime、cetriaxone、cephoperazone、ceftazidime、imipenem和aztreonam。氨基糖苷包括(但不限于此)鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、netilmicin、卡那霉素和新霉素。喹諾酮包括(但不限于此)萘啶酮酸、norfloxacin、enoxacin、ciprofloxacin、ofloxacin、sparfloxacin和temafloxacin。大環(huán)內酯包括(但不限于此)erythomycin、螺旋霉素和azithromycin。四環(huán)素類包括(但不限于此)強力霉素、二甲胺四環(huán)素和四環(huán)素?；前奉惏?但不限于此)磺胺、磺胺甲異噁唑、磺乙酰胺、磺胺嘧啶、磺胺二甲基異噁唑和co-trimoxazole(三甲氧芐胺嘧啶/磺胺甲異噁唑)。林肯酰胺包括(但不限于此)氯林可霉素和林肯霉素。多粘菌素類(多肽)包括(但不限于此)多粘菌素B和粘菌素。
另外，結構式Ⅰ的化合物可用于治療某些癌癥，包括非淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)、急性前髓細胞性白血病(FAB M3)、急性骨髓單核細胞性白血病(FAB M4)、急性單核細胞性白血病(FAB M5)、紅白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、慢性單核細胞性白血病，以及治療與涉及PMN中性蛋白酶活性(血管內凝結物的散布)的白血病有關的疾病。
同樣地，結構式Ⅰ的化合物可用于抑制蛋白酶3/骨髓胚素、抑制彈性蛋白酶、抑制白細胞增生、誘導白細胞分化、以及緩解白血病病癥。
而且，如前所述，該種治療可任意地包括與一種試劑共同用藥，這種試劑可以是選自ε-氨基乙酸、肝素、抑肽酶、去氫氫化可的松、胞嘧啶阿糖苷、b-巰基嘌呤、阿糖胞苷、蒽霉素和維他命A衍生物的一種化合物。
對每種應用，結構式(Ⅰ)的化合物和任意的治療藥劑，都可以含有普通的藥物可接受的非毒性載體、輔藥和賦形劑的劑量單元配方，進行口腔、體表、非腸道、吸入噴霧劑或直腸給藥。本文使用的術語非腸道給藥包括皮下注射，靜脈、肌內、胸骨內注射或浸漬技術。除了用于熱血動物如小鼠、大鼠、馬、狗、貓等的治療外，本發(fā)明的化合物還可有效地用于人類的治療。
對于上述的治療，結構式(Ⅰ)的化合物可以含有普通的藥物可接受的非毒性載體、輔藥和賦形劑的劑量單元配方，進行口腔、體表、非腸道、吸入噴霧劑或直腸給藥。本文使用的術語非腸道給藥包括皮下注射，靜脈、肌內、胸骨內注射或浸漬技術。除了用于熱血動物如小鼠、大鼠、馬、狗、豬等的治療外，本發(fā)明的化合物還可有效地用于人類的治療。
含活性成分的藥物組合物可以適于口服的形式存在，如片劑、錠劑、糖錠、水性或油性懸浮劑、分散的粉末或粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。用于口服的組合物可根據藥物組合物生產領域的任何已知方法制備;而且，為了提供精致和可口的藥物制劑，該組合物還可含有一種或多種選自甜味劑、香味劑、著色劑和防腐劑的試劑。片劑含有活性成分以及活性成分與之相混合的藥物可接受的非毒性賦形劑，這些賦形劑使其適宜于生產片劑。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;成粒劑或分解劑，如谷物淀粉或藻酸;粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠;以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以不進行包衣，也可以按已知技術進行包衣，以減緩在胃腸道內的分解和吸收，進而提供藥物長時間的持續(xù)作用。例如，可以使用象甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯這樣的時間延緩材料。
口服制劑還可以是硬膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土相混合;或是軟膠囊形式，其中活性成分與水或油性介質如花生油、液體石蠟或橄欖油相混合。
水性懸浮液含有與賦形劑相混合的活性物質，該賦形劑適宜于水性懸浮液的生產。這些賦形劑是懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠;分散或潤濕劑可以是天然磷脂，如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，如十七乙烯氧基十六烷醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。所述的水性懸浮液還可含有一種或多種防腐劑，如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種香味劑，以及一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可以這樣配制，即將活性成分懸浮于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或將其懸浮于礦物油如液體石蠟中。油性懸浮液可含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。還可加入上面列出的甜味劑、以及香味劑，從而提供可口的口服制品。這些組合物可通過加入抗氧劑如抗壞血酸進行保存。
適于通過加入水以配制水性懸浮液的分散粉末或顆粒，提供了與分散或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑相混合的活性成分。適宜的分散或潤濕劑和懸浮劑的例子已在上面列出。另外的賦形劑，如甜味劑、香味劑和著色劑，也可存在于該劑型中。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳劑形式。油相可以是植物油，如橄欖油或花生油，或礦物油，如液體石蠟，或它們的混合物。適宜的乳化劑可以是天然膠，如阿拉伯膠或黃蓍膠;天然磷脂，如大豆、卵磷脂;以及衍生自脂肪酸的己糖醇酐的酯或偏酯，如脫水山梨醇單油酸酯;和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳液還可含有甜味劑和香味劑。
糖漿和酏劑可用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。該種制劑還可含有緩和劑、防腐劑以及香味劑和著色劑。這種藥物組合物可以是無菌注射的水性懸浮液或油脂性懸浮液。該懸浮液可用上述的適宜的分散或潤濕劑和懸浮劑，根據已知方法配制。無菌注射制劑還可以是在非腸道給藥可接受的非毒性稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如可以是1，3-丁二醇溶液。適用的可接受的賦形劑和溶液包括水、林格葡萄糖水溶液和等滲氯化鈉溶液。而且，無菌的、不易揮發(fā)的油常用作溶劑或懸浮介質。為此，任何溫和、不易揮發(fā)的油包括人工合成的單或二甘油酯均可使用。還有，脂肪酸如油酸也可用于針劑的配制。
結構式(Ⅰ)的化合物也可以適于直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可通過將藥物與適宜的非刺激性賦形劑混合進行配制;這些賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下變成液體，因此在直腸內熔化釋放出藥物。這些物質是可可油和聚乙二醇。
對皮膚表面給藥，可以采用含有消炎試劑的乳油、軟膏、膠凍、溶液或懸浮液等。
可與載體物質混合生產單元劑型，其活性成分的含量將取決于被治療的主體以及具體的給藥方式。例如，用于人類口服給藥的制劑可含5mg至2000mg或5000mg的所有活性組份，而與之相混合的載體物質的適宜的和常規(guī)的含量則占組合物總量的約5%至約95%。本發(fā)明采用的寬劑量范圍尤其包括(但不限于此)5mg至2000mg;25mg至2000mg;5mg至1000mg;25mg至1000mg;5mg至500mg;以及25mg至500mg。單元劑型通常含有介于約25mg至約500mg的活性成分。
而且，可能的是，大部分有效治療初始給藥采用一個劑量范圍(如1-5mg活性試劑每Kg病人體重)，接著的給藥采用第二個劑量范圍(如0.1-1mg活性試劑每Kg病人體重)。
然而應當理解，對某個具體病人的確切劑量將取決于多種因素，這些因素包括所使用的具體化合物的活性、病人年齡、體重、身體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速度、藥物組成以及治療之中的具體疾病的嚴重程度。
下列實施例描述了用于本發(fā)明治療方法的化合物的制備，但不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1甘醇酸芐酯在0℃下，向甘醇酸(35gm，46mmol)的芐醇(200ml)溶液中鼓入無水氯化氫達1小時。反應在攪拌下再進行4小時，而后將反應液傾入冰水和乙醚的混合物中。分開有機相和水相，水相再用乙醚萃取。醚相依次用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，將醚相合并用硫酸鈉干燥;揮發(fā)掉溶劑，剩余物在103-110℃/0.5mm下蒸餾得到59g(77%)純凈液體狀的甘醇酸芐酯。
實施例2(R，S)-2-(2-芐氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基氮雜環(huán)丁-4-酮(3;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H)將甘醇酸芐酯(16.6g，0.1mol)和(R，S)-2-乙酸基-3，3-二乙基-氮雜環(huán)丁-4-酮(1，24.0g，0.13mol)溶于苯(150ml)中，加入Et3N(21ml，0.15mol)，接著再加入Pd(OAc)2(1.0g)。該混合物在室溫下攪拌20小時，此時再加入6.0g 1。再攪拌4小時后，反應混合物用Et2O稀釋，并傾入冰水、2NHCl(100ml)和Et2O的混合物中。分相后水相進一步用Et2O萃取，合并的醚相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并蒸發(fā)至干。如此獲得的粗產物用硅膠LC(兩部分)純化，以EtOAc/己烷(1∶4至2∶3)作洗脫液，得到適于在下一步使用的26g標題化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，4.21(ABq，2H，J＝14Hz)4.69(s，1H)，5.16(s，2H)，6.45(br.s，1H)，7.33(br.s，5H).
實施例3(4S)-2-(2-芐氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基氮雜環(huán)丁-4-酮(3b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H)步驟A制備2-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基氮雜環(huán)丁-4-酮，(R)-α-甲基芐胺鹽(7b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，Z＝(R)-α-甲基芐胺)將實施例2制備的(R，S)-2-(2-芐氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-氮雜環(huán)丁-4-酮(56g，0.19mol)溶于乙醇(400ml)中，在40psi下用10%鈀-碳氫化2小時。將反應液過濾并蒸發(fā)，粗酸溶于乙酸乙酯(1000ml)并溫熱至70℃，此時慢慢加入(R)-α-甲基芐胺(11.0g，0.09mol，0.5eq)的乙酸乙酯(100ml)溶液。溶液在室溫下陳化過夜使其結晶，然后過濾并用乙酸乙酯洗滌，空氣下干燥得到22.2g富含所需的(4S)異構體的物質;[α]D(EtOH，c＝0.56)＝+4.5。該富含(4S)物質可以直接使用，或用正丙醇重結晶進一步富集(4S)，或進行以下處理。
將上面鹽的一部分(16g，0.050mol)溶于含有50ml 2N HCl的冰水，并用4×100ml乙酸乙酯萃取。每份乙酸乙酯萃取液連續(xù)地用一部分鹽水洗滌，然后合并，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得一油狀物。該油狀物溶于熱的乙酸乙酯(400ml)，并加入(R)-α-甲基芐胺(2.5g，0.02mol，0.4eq)。向溶液引入晶種，接著在室溫下陳化4小時，然后濾出固體，用乙酸乙酯洗滌，空氣干燥得到4.7g[α]D(EtOH)＝-12的標題化合物。第二個產物大部分是(4R)異構體，[α]D(EtOH)＝+22。
通過從合并的母液中萃取上述的游離酸，得到了第二批純物質(4.0g)，利用(S)-α-甲基芐胺除去大部分(4R)異構體，并重復上述萃取和結晶步驟。那么共得到34%(4S)鹽形式的標題化合物。
步驟B制備(4S)-2-(2-芐氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-氮雜環(huán)丁-4-酮(3b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H)采用上述實施例3步驟A描述的酸化/萃取步驟，使8.3g(4S)-2-((3，3-二乙基-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁基)氧基)乙酸，(R)-α-甲基芐胺轉化成5.2g(100%)游離酸，[α]D(EtOH，c＝1.5)＝-31。向該游離酸(4.2g，0.021mol)和溴芐(5.4g，0.031mol)在DMF(50ml)的溶液中加入粉末狀的碳酸鉀(4.3g，0.042mol)。該混合物在室溫下攪拌5小時，然后傾入冰水中，并用兩份乙醚萃取。醚層用鹽水洗滌，合并后用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑;通過閃式色譜(20-40%乙酸乙酯/己烷)得到6.0g(98%)標題化合物，[α]D(EtOH，c＝2.43)＝-30。
實施例42-(R)-[2-芐氧基-1-((S)-甲基)-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-氮雜環(huán)丁-4-酮 (3;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me)和2-(S)-[2-芐氧基-1-((S)-甲基)-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-氮雜環(huán)丁-4-酮(3;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me)將(S)-乳酸芐酯(4.9g，27mmol)和(R，S)-2-乙酸基-3，3-二乙基-氮雜環(huán)丁-4-酮(7.0g，38mmol)溶于苯(25ml)中，加入Et3N(3.8ml，27mmol)，再接著加入Pd(OAc)2(0.600g)。該混合物在室溫下攪拌6小時，然后用Et2O稀釋。所得溶液依次用2N HCl和鹽水洗滌，接著用Na2SO4干燥，過濾，并蒸發(fā)至干。這樣得到的粗產物用硅膠LC純化，以EtOAc/己烷(3∶7)作洗脫液，首先得到(2R)和(2S)產物的異構體混合物，然后得到適于在下一步使用的油狀純(2S)標題化合物(5.0g)。接著，混合產物部分可再通過厚層硅膠色譜板分離。
主要產物(2S)，低Rf異構體NMR(CDCl3，δ 自TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，1.00(t，3H，J＝8Hz)，1.49(d，3H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，4.14(q，1H，J＝8Hz)，4.64(s，1H)，5.19(ABq，2H，J＝12Hz)，6.24(br，s，1H)，7.38(br s，5H).
少量產物(2R)，在TLC上的高Rf異構體
NMR(CDCl3，δ 自TMS)0.89(t，3H，J＝8Hz)，1.0(t，3H，J＝8Hz)，1.46(d，2H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，4.18(q，2H，8Hz)，4.80(s，1H)，5.18(ABq，2H，12Hz)，6.35(br s，1H)，7.38(br s，5H).
實施例52-(S)-(2-芐氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁-3-烯基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(4b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝烯丙基，R2＝H，R3＝4-Me)方法A將上述實施例2制備的物質(29g，0.1mol)和R-α-烯丙基-4-甲基芐基異氰酸酯(參見EPO337549，22.4g，0.12mol)溶于CH2Cl2(100ml)，并加入Et3N(21ml，0.15mol)和DMAP(1.0g)。反應物在45℃和氮氣氛下攪拌過夜，然后傾入2N HCl和冰水混合物中?；旌衔镉肅H2Cl2萃取(兩次)，合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并蒸發(fā)至干。該非對映體的粗產物混合物用EtOAc/CH2Cl2/己烷(4-5∶5∶90)在硅膠LC(兩部分)上純化，分離出所需要的高Rf異構體(2S)12.9g，用于下面的步驟中。
NMR(CDCl3，δ 自TMS)0.93(t，3H，J＝8Hz)，1.03(t，3H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，2.31(s，3H)，2.55(t，2H，7Hz)，4.64(ABq，2H，18Hz)，4.88(q，1H，J＝8Hz)，5.11(s，1H)，5.05-5.25(m，2H)，5.6-5.8(m，1H)，7.04(br d，1H，8Hz)，7.14(br s，4H)，7.38(br s，5H).
方法B將上面實施例2制備的物質(26.8g，0.092mol)溶于DMF(70ml)，加入粉末狀K2CO3(2.8g)，再接著加入(R)-α-烯丙基-4-甲基芐基異氰酸酯(21g，0.11mol)，用22ml DMF沖洗。反應混合物在室溫和氮氣氛下攪拌30分鐘，而后用水中止反應。用Et2O萃取該混合物(三次)，合并的有機相依次用H2O和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干得到45g非對映體混合物?；旌衔镉弥苽銵C(使用硅膠柱)分離，以EtOAc/CH2Cl2/己烷(5∶5∶90)作洗脫液，得到了13g標題化合物高Rf異構體(2S)，以及22.6g低Rf異構體。標題化合物在所有方面都與上述方法A制備的物質相同。
方法C以上述實施例3制備的物質([α]D＝-30)(4.0g)為原料，采用上述實施例5的方法A描述的方法，得到了6.0g(91%)所需的標題化合物異構體。該物質在所有方面都與上述方法A和B制備的物質相同。
實施例62-(S)-(2-芐氧基-1-((S)-甲基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁-3-烯基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(4b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝烯丙基，R2＝H，R3＝4-Me)將上述實施例4制備的低Rf物質(200mg，0.66mmol)和(R)-α-烯丙基-4-甲基芐基異氰酸酯(185mg，1.0mmol)溶于CH2Cl2(2ml)，并加Et3N(0.15ml)和微量的DMAP。反應物在40℃和氮氣氛下攪拌16小時，然后傾入2N HCl和冰水的混合物中?；旌衔镉肅H2Cl2萃取兩次，合并的有機相用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，并蒸發(fā)至干。粗產物混合物用硅膠板制備厚層色譜純化，以EtOAc/己烷(1∶9)作展開劑，得到160mg適用于下步驟的純凈油狀標題化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.88(t，3H，J＝8Hz)，1.01(t，3H，8Hz)，1.44(d，3H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，2.32(s，3H)，2.56(t，2H，J＝7Hz)，4.88(q，1H，J＝7Hz)，4.94(q，1H，J＝8Hz)，5.07(s，1H)，5.0-5.3(m，2H)，5.6-5.8(m，1H)，7.04(br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H)，7.32(br s，5H).
實施例72-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me)將上述實施例5方法A、B或C制備的高Rf物質(12.9g)溶于EtOH(50ml)，并加入10%鈀-碳(600mg)?；旌衔镌?0p.s.i.下氫化3小時，然后用硅藻土過濾，將濾液蒸發(fā)至干得到10.0g適用于下面步驟的油狀標題化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.94(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.05(t，3H，J＝8Hz)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.34(s，3H)，4.55(ABq，2H，J＝18Hz)，4.81(q，1H，J＝8Hz)，5.06(s，1H)，6.93(br d，1H，J＝8Hz)，7.16(br s，4H).
實施例82-(S)-(1-(S)-羧乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me)將上述實施例6制備的物質(0.16g)溶于EtOH(50ml)，并加入10%Pd-碳(10mg)?；旌衔镌?0p.s.i.下氫化2小時，然后用硅藻土過濾，濾液蒸發(fā)至干，接著在厚層硅膠板上純化，以EtOAc/己烷/AcOH(30∶70∶1)作展開劑，得到0.085g適用于下面步驟的油狀標題化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.92(br t，6H，J＝8Hz)，1.04(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.45(m，2H)，1.46(d，3H，J＝8Hz)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，4.78(q，1H，8Hz)，4.95(q，1H，J＝8Hz)，5.11(s，1H)，7.0(br d，1H，8Hz)，7.13(br s，4H).
實施例92-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)將含2滴二甲基甲酰胺的上述實施例7所制備物質(10.0g，0.026mol)的二氯甲烷(100ml)溶液在冰浴中冷卻，并慢慢加入草酰氯(2.5ml，0.028mol)。然后去掉冰浴，反應物在室溫下攪拌1小時，接著在真空下蒸發(fā)以除去HCl和過量的草酰氯。剩余物再次溶于二氯甲烷，(100ml)，并在10分鐘內加入冰浴冷卻下的N，N-二甲基-N′-乙基乙二胺(4.5g，0.039mol)和三乙胺(5.5ml，0.039mol)在二氯甲烷(100ml)中的冷溶液。反應物再攪拌1小時，然后傾入冰水中，并用二氯甲烷萃取兩次。二氯甲烷相用鹽水洗滌，合并，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。剩余物用閃式色譜純化，先以乙酸乙酯洗脫，再以2%三乙胺/10%甲醇/88%乙酸乙酯洗脫，得到10.1g(81%)油狀的標題化合物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.28(s，3H)，2.36(s，6H)，2.3-2.6(m，2H)，3.1-3.5(m，4H)，4.69(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.10 and 5.13(2s，1H)，7.04(br d，1H，J＝8HZ)，7.13(br s，4H).
實施例102-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺，L-蘋果酸鹽(6b，蘋果酸鹽;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)向L-蘋果酸(5.0g，0.037mol)的乙酸乙酯(300ml)溶液加入上述實施例9所制備物質(17g，0.035mol)的乙酸乙酯溶液(100ml)。向溶液中引入晶種，在室溫下攪拌1小時，此時間內開始有鹽沉淀。30℃下在真空中濃縮溶液得到稠的漿液，然后用乙酸乙酯稀釋至最終體積達100ml。接著向迅速攪拌的漿液中慢慢加入300ml乙醚，陳化30分鐘后，濾出沉淀物，以10%乙酸乙酯/乙醚洗滌，再以乙醚洗滌，空氣下干燥得到17.69g標題化合物，白色固體，mp 109-110.5℃實施例112-(S)-[2-[[2-((2-甲氧乙基)甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)將含微量二甲基甲酰胺的上述實施例7所制備物質(8.0g，0.021mol)的二氯甲烷(50ml)溶液在冰浴中冷卻，分兩等份慢慢加入草酰氯(2.2ml，0.025mol)。然后撤去冰浴，反應物在室溫下攪拌1.5小時，接著在真空下蒸發(fā)除去HCl和過量的草酰氯。剩余物再溶于二氯甲烷(50ml)并冷卻至0℃。在冰浴冷卻下，5分鐘內向該溶液加入N-甲基-N-(2-甲氧乙基)-N′-乙基乙二胺(5.0g，0.030mol，按實施例14a所述的方法制備)和三乙胺(3.0g，0.030mol)的二氯甲烷(50ml)冰冷溶液(分兩等份)。反應物繼續(xù)攪拌1小時，然后傾入冰水中，用二氯甲烷萃取兩次。二氯甲烷相用鹽水洗滌，合并，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。剩余物用閃式色譜純化，先以乙酸乙酯洗脫，再以2%三乙胺/10%甲醇/88%乙酸乙酯洗脫，得到8.07g標題化合物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.1(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，6H)，2.5-2.7(m，4H)，3.1-3.5(m，4H)，3.33 and 3.34(2 s，3H)，3.46(t，2H，J＝6Hz)，4.66(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.10 and 5.13(2 s，1H)，7.02(m，1H)，7.14(br s，4H).
實施例122-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)-丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)將由實施例7制備的物質(0.28g，0.72mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液冷卻至0℃，加入幾滴二甲基甲酰胺(DMF)。然后在氮氣條件下加入草酰氯并將溶液溫熱至室溫。30分鐘后將混合物蒸干，殘留物再溶于CH2Cl2(3ml)。加入N，N-二乙基氨基-N′-甲基-乙二胺(0.28g)并在室溫下攪拌2小時。然后加入CH2Cl2(100ml)，溶液在用Na2SO4干燥之前依次用K2CO3水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，過濾并蒸干。由此獲得的粗產物用硅膠色譜純化，用MeOH/EtOAc(1∶9)作為洗脫劑，得到200mg標題化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.95-1.2(m，15H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.52(q，4H，J＝8Hz)，2.5-2.7(m，2H)，2.93(s，3H)，3.1-3.5(m，2H)，4.62 and 4.71(2ABq，2H，J＝16)，4.80(q，1H，J＝8Hz)，5.09和5.13(2s，1H)，7.01和7.04(2 br d，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
按照實質上與實施例12所描述的相同的方法，使用適當?shù)娜〈?，制備了化合?a)-(s)(a)2-(S)-[2-[[2-二乙氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.1(m，15H)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.4-2.7(m，6H)，3.2-3.5(m，2H)，4.30(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.01(s，1H)，6.88(br 2，1H，J＝8Hz)，7.13(br s，4H)，7.50(v br s，1H).
(b)2-(S)-[2-[[2-二異丙氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝R8＝iPr，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.85-1.1(m，21H)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.5-2.65(m，2H)，2.9-3.1(m，2H)，3.2-3.35(m，2H)，4.32(ABq，2H，J＝16Hz)，4.79(q，1H，J＝8Hz)，4.96(s，1H)，6.78(br d，1H，J＝4Hz)，7.14(br s，8H)，7.36(v br s，1H).
(c)2-(S)-[2-[[2-(嗎啉-1-基)乙基]氨基-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7和R8相連形成嗎啉環(huán)，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.93(t，3H，J＝8Hz)，0.95(t，3H，J＝8Hz)，1.08(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，4H)，3.43(ABq，2H，J＝6Hz)，3.68(t，4H，J＝6Hz)，4.24(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，4.98(s，1H，6.90(br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H)，7.47(v.br t，1H，J＝4Hz).
(d)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)甲氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)NMR(CDCl3;δf自m TMS)0.9-1.1(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.9(m，6H)，3.32(s，3H)，3.2-3.6(m，4H)，4.30(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.08和5.14(2 s，1H)，6.92和7.03(2 br d，J＝8Hz，1H)，7.14(br s，4H)
(e)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)NMR(CDCl3;δf 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.06(t，3H，J＝8Hz)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，3.29和2.36(2 s，3H)，2.44(br s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，2.94和2.97(2 s，3H)，3.1-3.6(m，2H)，4.68(ABq，2H，J＝18Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.12(br s，1H)，7.04(br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
(f)2-(S)-[2-[[2-(二異丙基氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝iPr，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.1(m，21H)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.3-2.6(m，2H)，2.8-3.4(m，7H)4.60和4.80(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.08和5.16(2 s，1H)，7.00和7.04(2br d，J＝8Hz，1H)，7.14(br s，4H).
(g)2-(S)-[2-[[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7和R8相連形成2，6-二甲基哌啶環(huán)，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-0-1.5(m，2H)，1.5-2.0(m，8H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，2.6-3.0(m，2H)，2.92(br s，3H)，3.1-3.4(2m，2H)，4.60 and 4.80(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.08和5.16(2 br s，1H)，7.00和7.04(2 br d，J＝8Hz，1H)，7.14(br s，4H).
(h)2-(S)-[2-[[3-(二甲氨基)丙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝3)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.95(t，3H，J＝8Hz)，1.06(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.26(s，3H)，2.32(s，3H)，2.42(s，3H)，2.2-2.4和2.5-2.65(2m，2H)，2.91(s，3H)，3.1-3.3 and 3.3-3.5(2m，2H)，4.62 和 4.72(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q.1H，J＝8Hz)，5.11和5.13(2s，1H)，7.03(br d，1H，J＝8Hz)，7.13(br s，4H).
(i)2-(S)-[2-[[2-(二-(2-甲氧基乙基)氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝CH2CH2OMe，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.06(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.33(s，3H)，2.6-2.9(m，6H)，2.93(s，3H)，3.32(s，3H)，3.33(s 3H)，3.0-3.5(m，6H)，4.62 和 4.72(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.09 和 5.14(2s，1H)，7.00 和 7.04(2 br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
(j)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)乙基氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.90-1.10(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.30(s，3H)，2.4-2.8(m，6H)，2.92和2.93(2s，3H)，3.0-3.6(m，2H)，3.32(br s，3H)，4.63和4.71(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.08和5.12(2s，1H)，7.00和7.04(2 br d，1H，J＝8Hz)，7.12(br s，4H).
(k)2-(S)-[2-[[2-((2-乙氧基乙基)異丙基氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝iPr，R8＝CH2CH2OEt，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.25(s，3H)，2.5-2.7(m，4H)，2.8-3.0(m，1H)，2.87 和 2.89(2 s，3H)，3.0-3.6(m，7H)，4.63 和 4.71(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.04和5.10(2 s，1H)，6.96和7.00(2 br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
(l)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.2(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.30(s，3H)，2.4-2.6(m，6H)，3.0-3.5(2m，4H)，4.5-4.8(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.7(m，1H)，5.02 和 5.06(2 s，1H)，7.0(m，1H)，7.14(br s，4H).
(m)2-(S)-[2-[[2-(二異丙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝iPr，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.4(m，26H)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.4-2.8(m，4H)，2.8-3.4 和 3.7-3.9(3m，4H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.08 和 5.18(2 s，1H)，7.0(m，1H)，7.14(br s，4H).
(n)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，15H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.5-2.7(m，6H)，3.1-3.5(m，6H)，3.33 和 3.35(2 s，3H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.80(m，1H)，5.10 和 5.16(2 s，1H)，7.04(m，1H)，7.14(br s，4H).
(o)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-異丙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝iPr，R8＝CH2CH2OEt，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，21H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.5-2.7(m，4H)，2.90(m，1H)，3.0-3.6(m，8H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.10和5.16(2 s，1H)，7.02(m，1H)，7.14(br s，4H).
(p)2-(S)-[2-[[2-(嗎啉-1-基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7和R8相連形成嗎啉環(huán)，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.4(m，14H)，1.4-2.0(m，6H)，2.33(s，3H)，2.3-2.6(m，6H)，3.1-3.6(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.09 和 5.10(2 s，1H)，7.02(br d，1H)，7.14(br s，4H).
(q)2-(S)-[2-[[2-(2-乙氧基乙基)-異丙基氨基)乙基]丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Pr，R10＝H，R7＝iPr，R8＝CH2CH2OEt，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.2(m，21H)，1.2-1.4(m，2H)，1.4-1.6(m，2H)，1.6-2.0(m 6H)，2.31(s，3H)，2.5-2.7(m，4H)，2.90(m，1H)，3.0-3.6(m，8H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.10 和 5.15(2 s，1H)，7.04(m，1H)，7.14(br s，4H).
(r)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Pr，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.1(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.4-1.6(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，6H)，3.0-3.5(m，4H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.10 和 5.14(2 s，1H)，7.00(m，1H)，7.14(br s，4H)(s)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基)乙基]異丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝iPr，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.85-1.2(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.5-2.8(m，6H)，3.1-3.5(m，4H)，3.34(s，3H)，3.78(m，1H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.06 和 5.15(2 s，1H)，7.0(m，1H)，7.14(br s，4H)實施例132-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)將由實施例8制備的物質(320mg，0.79mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液冷卻至0℃，加入2滴DMF，然后在氮氣條件下加入草酰氯(0.140ml，1.58mmol)并將反應溫熱至室溫。一小時后將反應物減壓蒸發(fā)，加入另一部分CH2Cl2，蒸發(fā)以除去過量的甲酰氯。
殘留物用CH2Cl2(10ml)提取，用冰浴冷至0℃。慢慢滴加N，N-二乙基氨基-N′-甲基-乙二胺(310mg，2.37mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液并將反應物溫熱至室溫。一小時后反應用CH2Cl2稀釋，溶液依次用K2CO3水溶液和鹽水洗滌;再用Na2SO4干燥，過濾，蒸干。
殘留物用硅膠色譜純化，用EtOAc至MeOH/EtOAc(1∶9)梯度洗脫得到268mg標題化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.9-1.1(m，15H)，1.2-1.5(m 和 d(J＝8Hz)，5H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.8(m 和 q(J＝8Hz)，6H)，2.95 和 2.06(2 s，3H)，3.1-3.7(m，2H)，4.80(q，1H，J＝8Hz)，4.84(s，1H)，5.19(q，1H，J＝8Hz)，6.96 和 7.05(2 br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
按照實質上與實施例13所描述的相同的方法，使用適當?shù)娜〈?，制備了化合?a)-(f)(a)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨)乙基]甲基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，
R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.92(t，6H，J＝8Hz)，1.07(t，3H，J＝8Hz)，1.1-1.4(m，2H)，1.35(d，3H，J＝6Hz)，1.5-2.0(m，6H)，2.24(s，6H)，2.33(s，3H)，2.3-2.6(2m，2H)，2.93 和 3.05(2s，3H)，3.2-3.7(2m，2H)，4.80(m，1H)，4.84(s，1H)，5.20(q，1H，J＝6Hz)，6.98 和 7.06(2br d，J＝8Hz，1H)，7.14(br s，4H).
(b)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.91(t，3H，J＝8Hz)，0.93(t，3H，J＝8Hz)，1.0-1.2(m，9H)，1.2-1.5(m，2H)，1.45(d，3H，J＝6Hz)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.6-2.8(m，6H)，3.40(m，2H)，4.62(q，1H，J＝6Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.04(s，1H)，6.95(br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
(c)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二甲基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.90(t，3H，J＝8Hz)，0.92(t，3H，J＝8Hz)，1.05(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.4(m，2H)，1.44(d，3H，J＝6Hz)，1.5-2.0(m，6H)，2.20(s，6H)，2.32(s，3H)，2.39(t，2H，J＝6Hz)，3.31(br q，2H，J＝6Hz)，4.59(q，1H，6Hz)，4.79(q，1H，J＝8Hz)，5.01(s，1H)，6.90(m，2H)，7.14(br s，4H).
(d)2-(S)-[2-[[2-(嗎啉-1-基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7和R8相連形成嗎啉環(huán)，n＝2)
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.70(t，3H，J＝8Hz)，0.94(t，3H，J＝8Hz)，0.99(t，3H，J＝8Hz)，1.16(d，3H，J＝7Hz)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-1.8(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，6H)，3.2-3.5(m，6H)，4.05(m，1H)，4.63(m，1H)，5.08 and 5.18(2 s，1H)，6.52(br d，1H，J＝8Hz)，6.96(m，1H)，7.14(m，4H).
(e)2-(S)-[2-[[2-(二異丙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝H，R10＝H，R7＝R8iPr，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.8-1.2(m，24H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.4-2.5(m，2H)，3.00(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，4.00(q，1H，J＝8Hz)，4.62(q，1H，J＝8Hz)，5.10 和 5.15(2 s，1H)，6.7-6.9(m，2H)，7.14(m，4H).
(f)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.93(t，6H，J＝8Hz)，1.08(t，3H，J＝8Hz)，1.1-1.4(m，5H)，1.37(d，3H，J＝6Hz)，1.5-2.0(m，6H)，2.28(s，3H)，2.30(s，3H)，2.32(s，3H)，2.3-2.8(2m，2H)，3.0-3.6(m，4H)，4.78(m，1H)，4.79(s，1H)，5.17(br q，1H，J＝6H)，7.00(m，1H)7.14(m，4H).
實施例14N，N-二異丙基-N′-乙基-乙二胺步驟A制備N，N-二異丙基-N′-芐氧羰基-二乙胺在氮氣條件下將N，N-二異丙基-乙二胺(4.94g，0.034mol)溶于CH2CL2(20ml)并冷卻至0℃。然后加入三乙胺(4.7ml)和芐氧羰基氯(4.9ml)，混合物攪拌過夜，使其溫度上升至室溫。然后將混合物傾入Et2O(250ml)中并加入K2CO3。然后將混合物依次用H2O和鹽水洗凈，合并的水層用Et2O再提取，合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并蒸干。然后將該粗反應產物在硅膠柱上純化，先用EtOAc/己烷(1∶1)作為洗脫劑，然后用含有2%Et3N的MeOH/EtOAc(3∶7)，得到適用于下一步的標題化合物2.9g。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)1.06(m，6H)，1.17(d，6H，J＝8Hz)，2.2-2.9(m，4H)，3.1-3.3(m，2H)，4.30(v br s，1H)，5.15(s，2H)，7.38(br s，5H).
步驟B制備N，N-二異丙基-N′-乙基-N′-芐氧羰基-乙二胺在氮氣條件下將上述步驟A中制備的物質(1.24g，4.5mmol)溶于DMF(15ml)并冷卻至0℃。這時，加入碘乙烷，(1.0g，9mmol)并分批加入NaH(9mmol)。然后讓攪拌著的反應混合物升至室溫，3.5小時后再加入碘乙烷和NaH各1.5mmol。4小時后，將反應物蒸干，產物用硅膠色譜柱純化，用EtOAc展開，得到1.1g標題化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.8-1.2(m，8H)，1.15(d，6H，J＝8Hz)，2.2-2.6(m，4H)，2.6-3.2(2m，4H)，5.16(s，2H)，7.34(br s，5H).
步驟C制備N，N-二異丙基-N′-乙基-乙二胺將上述步驟B中制備的物質(1.10g，3.6mmol)溶于無噻吩THF(17ml)并加入200mg 10%碳載Pd。該混合物在40p.s.i.條件下氫化2小時，此時tlc顯示反應完全生成了標題化合物，然后用硅藻土過濾。由此得到的濾液不用濃縮便直接用于后續(xù)的反應。
按照實質上與實施例14所描述的相同的方法，制備下面的二胺(a)-(i)(a)N，N-二異丙基-N′-甲基-乙二胺(b)N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]-胺(c)N，N-二-(2-甲氧基乙基)-N′-甲基-乙二胺(d)N，N-二乙基-N′-乙基-乙二胺(e)N-二異丙基-N′-乙基-乙二胺(f)N-乙基-N-[2-(嗎啉-1-基)乙基]-胺(g)N，N-二-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基乙二胺(h)N-丙基-N-[2-(嗎啉-1-基)乙基]-胺(i)N，N-二乙基-N′-丙基-乙二胺實施例15N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺步驟A制備N-芐氧羰基-N′-乙基-N′-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰胺將N-芐氧羰基甘氨酸(5.0g，24mmol)于CH2CL2(50ml)的溶液冷至0℃并加入幾滴二甲基甲酰胺(DMF)。然后在氮氣條件下加入草酰氯(2.3ml)并將溶液溫熱至室溫。1小時后將混合物蒸干，殘留物再溶于CH2CL2(50ml)并用冰浴冷卻。然后慢慢加入二異丙基乙基胺(8.4ml)和2-甲氧基乙基-乙胺(3.7g)在CH2CL2(25ml)中的混合溶液。30分鐘后將混合物傾入稀HCl/冰中，用CH2CL2提取二次。然后將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸干。由此得到的粗產物用硅膠色譜純化，用EtOAc/己烷(按1∶1至4∶1梯度)作為洗脫劑。得到5.0g油狀的標題化合物，用于下一步反應。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)1.1-1.3(m，3H)，3.33(s，3H)，3.3-3.6(m，6H)，4.07(m，2H)，5.13(s，2H)，5.83(br m，1H)，7.34(m，5H).
步驟B制備N-芐氧羰基-N-乙基-N′-乙基-N′-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰胺在氮氣條件將上述步驟A中制備的物質(5.0g，17mmol)溶于DMF(100ml)并在冰溶中冷卻。加入碘乙烷(2.7ml，34mmol)，然后用15分鐘以上分批加入NaH(26mmol)。再過30分鐘后，將混合物傾入2N HCl/冰中并用Et2O提取二次。合并的有機層用鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并蒸干。所得到的粗產物用硅膠色譜純化，用EtOAc/己烷(按1∶1至4∶1梯度)作為洗脫劑得到油狀的4.75g標題化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)1.0-1.3(m，6H)，3.2-3.6(m，11H)，3.95-4.2(m，2H)，5.12 和 5.17(2 s，2H)，7.2-7.4(m，5H)步驟C制備N-芐氧羰基-N-乙基-N′-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺在氮氣條件下將上述的步驟B中制備的物質(4.5g，14mmol)溶于THF(50ml)并加入BH3·Me2S(42ml 1M溶液，42mmol)。在室溫和氮氣條件下將混合物攪拌20小時，然后慢慢加入MeOH(30ml)。加完后，室溫下將該混合物攪拌3天，然后蒸干。所得到的殘留物用硅膠色譜純化，洗脫劑先用EtOAc，然后用含2%Et3N的MeOH/EtOAc(1∶9)得到3.5g純油狀標題化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，3H)，1.13(br t，3H，J＝7Hz)，2.4-2.8(m，6H)，3.2-3.5(m，9H)，5.12(s，2H)，7.34(m，5H).
步驟D制備N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺將該油狀物溶于無噻吩THF(20ml)并加入200mg10%的碳載Pd。在40p.s.i.條件下將該混合物氫化2.5小時，此時tlc顯示反應完全生成標題化合物，然后用硅藻土過濾。所得濾液不用濃縮便直接用于后續(xù)的反應。
按照實質上與實施例15中描述的相同的方法，制備下列二胺(a)-(e)(a)N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺(b)N-異丙基-N-(2-乙氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺(c)N-異丙基-N-(2-乙氧基乙基)-N′-丙基-乙二胺(d)N，N-二-(2-甲氧基乙基)-N′-丙基-乙二胺(e)N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-丙基-乙二胺按照實質上與實施例15所描述的相同的方法，除了在步驟A中用乙胺代替2-甲氧基乙基-乙胺，并且省略步驟B和步驟D，制得N-芐氧羰基-N′-乙基-乙二胺。
按照實質上與實施例15所描述的相同的方法，除了在步驟A中用N-芐氧羰基肌氨酸作為起始原料并用乙胺代替2-甲氧基乙基-乙胺，并且省略步驟B和D，制得N-芐氧羰基-N-甲基-N′-乙基-乙二胺。
按照實質上與實施例15所描述的相同的方法，除了用N-芐氧羰基肌氨酸作為起始原料，并且省略步驟B，制得下列二胺(a)-(b)(a)N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-甲基-乙二胺(b)N-異丙基-N-(2-乙氧基乙基)-N′-甲基-乙二胺實施例16
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-異丙基-乙二胺將N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-乙二胺(500mg)溶于丙酮(1ml)和THF(10ml)并加入150mg10%的碳載Pd?；旌衔镌?0p.s.i.條件下氫化1-2小時，然后用硅藻土過濾，將濾液蒸干得到標題化合物(600mg)，為tlc純產物，適用于后續(xù)步驟。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.00(d，6H，J＝6Hz)，2.4-2.8(m，10H)，3.28(s，3H)，3.38(t，2H，J＝8Hz).
按照實質上與實施例16所描述的相同的方法，制得下列二胺(a)-(c)°(a)N，N-二甲基-N′-異丙基-乙二胺(b)N，N-二乙基-N′-異丙基-乙二胺(c)N，N-二異丙基-N′-異丙基-乙二胺實施例172-(S)-[2-[[2-(異丙基甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Me，R8＝i-Pr，n＝2)方法A
步驟A制備2-(S)-[2-[[2-(甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺正如實施例12所描述的那樣，在CH2CL2(30ml)中用草酰氯(0.20ml，2.3mmol)將實施例7得到的物質600mg，1.5mmol)轉化為它的酰氯。在0℃下將粗酰氯溶于CH2CL2(15ml)，并用5分鐘以上將其加入二異丙基乙胺(0.54ml，3.1mmol)和對稱二甲基-乙二胺(400mg，4.6mmol)溶于CH2CL2(50ml)的混合物中。1小時后將反應物傾入K2CO3水溶液中并用CH2CL2提取二次。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸干。殘留物用硅膠色譜純化，先用EtOAc/己烷(1∶1)洗脫，然后用MeOH/EtOAc/Et3N(10∶90∶1)洗脫，提到油狀的標題化合物100mg，適用于下一步反應。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.06(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.43(br s，3H)，2.76(m，2H)，2.94(s，3H)，3.2-3.6(2m，2H)，4.5-4.9(m，2H)，5.13(s，1H)，7.04(m，1H)，7.14(br s，4H).
步驟B制備2-(S)-[2-[[2-(異丙基甲基氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺將由實施例17的步驟A中得到的物質(100mg)的溶液溶于THF(5ml)中，并在40p.s.i.的H2條件下，在丙酮(1ml)和10%的碳載Pd(100mg)存在下氫化6小時。反應混合物用硅藻土過濾，濃縮，殘留物然后用制備型TLC純化，用MeOH/EtOAc/己烷/Et3N(5∶70∶25∶1)洗脫得到80mg標題化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.1(m，15H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.23 和 2.27(2 s，3H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，2.7-3.0(m，1H)，2.94 和 2.95(2 s，3H)，3.0-3.5(m，2H)，4.5-4.9(m，2H)，5.10和5.13(2s，1H)，7.04(m，1H)，7.14(br s，4H).
方法B步驟A制備2-(S)-[2-[[2-((芐氧羰基)甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Me，R8＝CO-OCH2C6H5，n＝2)如實施例12中所描述的，在含有微量二甲基甲酰胺的二氯甲烷(25ml)中，將由實施例7中得到的物質(2.2g，0.0056mol)用草酰氯(0.62ml，0.0071mol)轉化為它的酰氯。所得到的酰氯粗品溶于二氯甲烷(50ml)中并在冰浴中冷卻。用1分鐘以上慢慢加入根據實施例32所描述的方法制備得到的N-芐氧羰基-N，N′-二甲基-乙二胺(1.3g，0.0056mol)和二異丙基乙胺(2.1ml，0.0122mol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液。然后在0℃下攪拌直到反應完全。然后用常規(guī)的方法處理反應物得到適用于下一步反應的油狀的標題化合物2.8g。
步驟B制備2-(S)-[2-[[2-(異丙基甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Me，R8＝iPr，n＝2)在40psi條件下，用10%Pd/碳(250mg)將由上述實施例17的方法B步驟A中得到的物質(2.7g，0.0045mol)于甲醇(50ml)和丙酮(10ml)中的溶液氫化5小時，然后將反應混合物過濾并將濾液蒸干。所得到的殘留物用閃式硅膠色譜純化，洗脫劑先用EtOAc，然后用Et3N/MeOH/EtOAc(1∶5∶94)，最后用Et3N/MeOH/EtOAc(2∶10∶88)。由此得到與實施例17方法A制備的物質在各方面都相同的油狀的標題化合物(1.6g)。
實施例182-(S)-[2-[[2-(乙基甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝Et，n＝2)步驟A制備2-(S)-[2-[[2-((芐氧羰基)乙胺)乙基]-乙胺基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝CO-OCH2C6H5，n＝2)該化合物根據上述實施例17的方法B步驟A制備得到，除了用實施例32中制備的N-芐氧羰基-N，N′二乙基-乙二胺作為二胺代替N-芐氧羰基-N，N′-二甲基-乙二胺。得到的標題化合物為油狀物，適用于下一步反應。
步驟B制備2-(S)-[2-[[2-(乙基甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝Et，n＝2)該化合物根據上述實施例17的方法B步驟B制備得到，除了用上述實施例18的步驟A中制備的2-(S)-[2-[[2-((芐氧羰基)乙氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺作為起始原料，并用甲醛代替丙酮。所得的標題化合物為純油狀物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.4(m，17H)，1.6-2.0(m，6H)，1.14和2.18(2s，3H，2.51(s，3H)，2.4-2.6(m，4H)3.1-3.5(2m，4H)，4.67(ABq，J＝14Hz，2H)4.76(m，1H)，5.09和5.12(2s，1H)，7.04(m，1H)，7.13(s，4H).
實施例192-(S)-[2-[[2-(甲氨基乙基)乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝H，n＝2)和2-(S)-[2-[[2-(乙氨基乙基)-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)
步驟A制備2-(S)-[2-[[2-((芐氧羰基)乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝CO-OCH2C6H5，n＝2)如實施例12中所述，在含有微量二甲基甲酰胺的二氯甲烷(5ml)中用草酰氯(0.085ml)將由實施例7得到的物質(0.25g，0.00064mol)轉化為它的酰氯。反應混合物蒸干后，將所得到的酰氯粗品溶于二氯甲烷(10ml)并在冰浴中冷卻。加入由實施例15中制備的N-芐氧羰基-N-甲基-N′-乙基-乙二胺(0.2g)和三乙胺(0.2ml)于二氯甲烷中的溶液，然后在室溫下攪拌1小時。反應物用二氯甲烷稀釋，溶液依次用2N HCl和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸干。用制備型TLC(硅膠用EtOAc/己烷，1∶1展開)得到適用于下一步的油狀的標題化合物(0.15g)。
NMR(CDCl3d 自 TMS)0.9-1.1(m，12H)，1.1-1.5(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.97(br s，3H)，2.8-3.6(m，6H)，4.4-4.9(m，3H)，5.0-5.2(m，3H)，7.02(br d，1H，J＝8Hz)，7.13(br s，4H)，7.31(br s，5H).
步驟B2-(S)-[2-[[2-甲氨基乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝H，n＝2)和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)將由上述實施例19的步驟A中制備的物質(0.15g，0.025mol)溶于甲醇(5ml)并加入L-蘋果酸(0.035g，0.025mol)，然后加入10%Pd/碳(0.05g)。該混合物在40psi 下氫化2小時，此時TLC顯示反應完全。將混合物過濾并蒸干得到標題化合物2-(S)-[2-[[2-(甲氨基乙基)-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺的L-蘋果酸鹽，為油狀物，游離胺的
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.1(m，12H)，1.1-1.4(m，2H)，1.6-1.9(2 m′s，4H)，2.29(s，3H)，2.42(d，3H，J＝6Hz)，2.6-2.9(m，2H)，3.3-3.6(m，4H)，4.5-4.8(m，3H)，5.10(br s，1H)，7.03(m，1H)，7.12(br s，4H).
在室溫下持續(xù)放置上述鹽。重排得到處于平衡狀態(tài)的異構體混合物2-(S)-[2-[[2-(甲氨基乙基)-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺，它們可用色譜分離。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.0(m，6H)，1.0-1.1(m，6H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-1.95(2 m′s，6H)，2.30(s，3H)，2.6-2.9(2 m′s，4H)，2.92 和 2.94(2 s，3H)，3.2-3.4(m，2H)，3.52(br t，2H，J＝8Hz)，4.5-4.8(m，3H)，5.11(br s，1H)，7.04(2 d′s，1H，J＝8Hz)，7.13(br s，4H).
實施例202-(S)-[2-[[2-氨乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝H，n＝2)和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)步驟A制備2-(S)-[2-[[2-((芐氧羰基)氨基乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝CO-OCH2C6H5，n＝2)該化合物根據上述實施例19的步驟A制備，除了用實施例15中制得的N-芐氧羰基-N′-乙基-乙二胺代替N-芐氧羰基-N-甲基-N′-乙基-乙二胺。由此得到適用于下一步的標題化合物油狀物。
NMR(CDCl3d 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.30(s，3H)，3.1-3.6(m，6H)，4.65(ABq，2H，J＝16Hz)，4.75(m，1H)，5.0-5.15(m，3H)，5.45-5.65(2 br t′s，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.10-7.20(m，4H)，7.30(br s，5H).
步驟B2-(S)-[2-[[2-氨乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝H，n＝2)和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)用實施例19步驟B中描述的方法氫化由上述實施例20中步驟A制得的物質，得到油狀的2-(S)-[2-[[2-氨乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺的L-蘋果酸鹽。正如所描述的實施例19步驟B中制備的物質那樣，該物質經放置也發(fā)生重排生成由2-(S)-[2-[[2-氨乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺組成的處于平衡狀態(tài)的異構體混合物。該過程能用HPLC分析測定。
實施例213-(N-芐氧羰基-N-乙基)-氨基丙酸(13;R8＝Et，R10＝H，n＝2)將氫化鈉(0.52克)懸浮于DMF(20ml)，分批加入N-芐氧羰基氨基丙酸叔丁酯(12;R10＝H，n＝2，2.79g，10mmol)。攪拌15分鐘后停止放出氣體，加入碘乙烷(1ml)。攪拌1小時后再加入0.2g NaH和0.5ml碘乙烷?；旌衔镌贁嚢?小時，然后傾入1.2N HCl中。該混合物用Et2O提取，合并的有機層用水洗，用Na2SO4干燥，過濾并蒸干得到2.6g殘留物。將殘留物溶于苯甲醚(2ml)并加入冷的CF3CO2H(10ml)。將該溶液置于冰浴中冷卻并攪拌1小時，然后用二氯乙烷稀釋，減壓蒸干得到油狀的含有標題化合物和苯甲醚的混合物3.85g，其純度足以適合下一步使用。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)1.14(t，3H，J＝7Hz)，2.66(m，2H)，3.35(q，2H，J＝7Hz)，3.58(t，2H，J＝7Hz)，5.16(s，2H)，7.34(s，5H).
實施例224-(N-芐氧羰基-N-乙基)-氨基-1-羥基-丁-2-酮(14;R8＝Et，R10＝H，n＝2)將由上述實施例21中制備的物質(3.85g)溶于CH2CL2(25ml)中并加入DMF(10滴)，然后加入草酰氯(0.9ml)。20分鐘后再加入草酰氯(0.1ml)，攪拌反應物10多分鐘。將反應混合物蒸干，殘留物溶于Et2O(25ml)。然后分批加入重氮甲烷(由4g KOH和7g N-亞硝基-N-甲基脲制備)的乙醚溶液。將溶液置于冰浴中攪拌20分鐘，然后濃縮至/25ml，用丙酮(25ml)稀釋?；旌衔镌贊饪s至/15ml，加入丙酮(50ml)和H2O(5ml)，然后加入HClO4(1ml)于H2O(10ml)中的溶液。將混合物加熱至60℃30分鐘，然后冷至室溫。反應混合物在H2O和Et2O之間分配，有機層用水和鹽水洗凈，用Na2SO4干燥，過濾并蒸干。所得粗產物用硅膠色譜純化，用EtOAc/己烷(1∶1至3∶1)展開，得到適用于后續(xù)步驟的色譜純的標題化合物(0.31g)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)1.2(t，3H，J＝7Hz)，2.76(m，3H)，3.32(q，2H，J＝7Hz)，3.54(t，2H，J＝7Hz)，4.13(br s，2H)，5.11(s，2H)，7.34(s，5H)實施例23(R，S)-3，3-二乙基-2-[4-(N-芐氧羰基-N-乙基)氨基-2-氧代-丁氧基]-氮雜環(huán)丁-4-酮(15;R＝R1＝R8＝Et，R10＝H，n＝2)將(R，S)-2-乙酰氧基-3，3-二乙基-氮雜環(huán)丁烷-4-酮(0.3g)溶于苯(3ml)，加入由實施例22制備的物質(0.31g)，然后加入Pd(OAc)2(30mg)和Et3N(0.16ml)。將該混合物攪拌過夜，再加入0.2g(R，S)-2-乙酰氧基-3，3-二乙基-氮雜環(huán)丁烷-4-酮，繼續(xù)攪拌7個多小時。反應混合物用Et2O稀釋，該溶液依次用H2O、1.2NHCl和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸干。所得粗產物用硅膠柱色譜純化，用EtOAc/己烷(1∶1至3∶1)展開，得到0.167g純的標題化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.95(t，3H，J＝7Hz)，1.02(t，3H，J＝7Hz)，1.13(t，3H，J＝7Nz)，1.6-2.0(m，4H)，2.71(m，2H)，3.32(q，2H，J＝7Hz)，3.54(m，2H)，5.12(s，2H)，5.15(s，1H)，7.36(m，6H).
實施例242-(S)-[4-(N-芐氧羰基-N-乙氨基)-2-氧代丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁-3-烯基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(16b;R＝R1＝R8＝Et，R10＝H，M＝烯丙基，R2＝H，R3＝4-Me，n＝2)將由上述實施例23中制備的物質(0.167g)溶于DMF(1ml)并用(R)-α-烯丙基-(4-甲基芐基)異氰酸鹽(見EPO337549，0.15g)和粉狀的K2CO3(0.01g)處理。攪拌1小時后反應混合物用Et2O稀釋，該混合物依次用H2O(二次)和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并蒸干。所得的粗產物用制備型硅膠薄層板色譜純化，用EtOAc/己烷(3∶7)展開，得到0.094g色譜純的較高的Rf值異構體標題化合物，適用于下一步反應。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，9H)，1.6-2.0(m，4H)，2.31(s，3H)，2.55(t，2H，J＝7Hz)，2.66(m，2H)，3.29(m，2H)，3.49(m，2H)，4.58(m，2H)，4.8-5.2(m，6H)，5.66(m，1H)，6.9-7.4(m，10H).
實施例252-(S)-[4-乙氨基-2-氧代-丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(17b;R＝R1＝R8＝Et，R7＝H，R10＝H，M＝丙基，R2＝H，R3＝4-Me，n＝2)將由實施例24中制備的物質(0.094g)溶于乙醇(2ml)，加入20mg10%碳載Pd。該混合物在40p.s.i.下氫化1小時，然后用硅藻土過濾，用EtOAc洗滌填料，蒸干濾液得到色譜純的標題化合物0.090g，該物不用進一步純化即適合下面使用。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.2(m，12H)，1.2-1.46(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-3.20(m，6H)，4.4-5.1(m，4H)，6.9-7.3(m，6H).
實施例262-(S)-[4-二乙氨基-2-氧代-丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(17b;R＝R1＝R7＝R8＝Et，R10＝H，M＝丙基，R2＝H，R3＝4-Me，n＝2)將由上述實施例25中制備的物質(0.090g)溶于EtOAc(3ml)，加入乙醛(0.2ml)，再加入25mg10%碳載Pd。該混合物在40p.s.i.下氫化2小時，然后用硅藻土過濾，用EtOAc洗滌填料，蒸干濾液。所得粗產物用硅膠柱色譜純化，用EtOAc/Et3N(49∶1)作為洗脫劑。分離得到色譜純的標題化合物(24mg)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.1(m，15H)，1.2-1.46(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.3-2.9(m，8H)，4.5-5.1(m，4H)，6.92(br s，1H)，7.0-7.2(m，4H).
實施例272-(S)-[2-[2-二異丙氨基)乙氧基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺將由實施例7制備的物質(0.171g，0.44mmol)于2mlCH2CL2中的溶液冷至0℃，在氮氣條件下將溶液溫熱至室溫。30分鐘后將混合物蒸干，殘留物溶于2ml CH2CL2。將溶液冷至0℃，加入N，N-二異丙基氨基乙醇(0.086ml)和N，N-二異丙基乙胺(0.085ml)。混合物經1小時攪拌后，用CH2CL2稀釋，溶液依次用10%Na2CO4、水和鹽水洗滌，然后用Na2CO4干燥，過濾并蒸干。所得粗產物用色譜純化，用10-30%EtOAc-己烷洗脫，得到0.109g標題化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.1(m，21H)，1.32(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.62(t，3H，J＝7Hz)，2.98(m，2H)，4.04(t，2H，J＝7Hz)，4.58(ABq，2H，J＝17Hz)，4.75(q，1H，J＝7Hz)，5.09(s，1H)，6.95(d，1H，J＝7Hz)，7.12(br s，4h).
實施例282-羥基異丁酸芐基酯在0℃下將2-羥基異丁酸(15g)溶于芐醇(80ml)中。溶液用HCl氣飽和。該溶液在室溫下放置過夜，然后傾入飽和NaHCO3溶液中。混合物用CHCl3提取兩次，合并的有機提取物用Na2SO4干燥，過濾并蒸干。將所得的殘留物分餾，得到85-100℃/0.2mm的標題化合物餾分。
實施例29(R，S)-2-(2-芐氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-氮雜環(huán)丁烷-4-酮(3;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me)。
該化合物根據上述實施例2制備，除了用實施例28中制備的2-羥基異丁酸芐基酯代替實施例2中用的乙醇酸芐基酯。經色譜分離后得到純的油狀的標題化合物，適用于下一步反應。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.90(t，J＝7Hz，3H)，0.99(t，J＝7Hz，3H)，1.48(s，6H)，1.5-1.9(m，4H)，4.78(s，1H)，5.17(ABq，J＝12Hz，2H)，7.36(br s，5H).
實施例302-(S)-(1-羧基-1-甲基乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，)步驟A制備2-(S)-(2-芐氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁-3-烯基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(4b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝烯丙基，R2＝H，R3＝4-Me)。
該化合物由上述的實施例5制備。標題化合物作為較高的Rf值產物經色譜分離得到，它作為較高Rf值的異構體，適用于下一步反應。
步驟B制備2-(S)-(1-羧基-1-甲基乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me.)
將上述實施例30的步驟A中制備的物質用通常的方法在40p.s.i.和5%Pd/碳條件下氫化除去保護基得到標題化合物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.0(m，9H)，1.2-1.5(m，2H)，1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，4.83(q，J＝8 Hz，1H)，5.10(s，1H)，7.15(ABq.J＝8Hz，4H)，8.44(br s，1H)，8.72(br d，J＝8 Hz，1H).
實施例312-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)該化合物可以根據上述實施例9制備，除了用實施例30中制備的物質作為起始原料代替實施例9中使用的2-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺。
按照實質上與實施例31所描述的相同的方法，使用適當被取代的二胺，可以制備化合物(a)-(d)(a)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)。
(b)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)。
(c)2-(S)-[2-[[2-(異丙基甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Me，R8＝i-Pr，n＝2)(d)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)實施例32N-芐氧羰基-N，N′-二乙基-乙二胺將N，N′-二芐氧羰基-N，N′-二乙基-乙二胺(15g，39mmol)于MeOH(100ml)中的溶液在40p.s.i.和1g10%Pd/C條件下氫化直到1/2理論上的H2被吸收(約2分鐘)。將反應物過濾并蒸干。殘留物用色譜法分離(EtOAc，然后2%Et3N/10%MeOH/88EtOAc)得到7.5g回收的起始原料和2.6g標題化合物。
按照實質上與實施例32所描述的相同的方法，除了用N，N′-二芐氧羰基-N，N′-二甲基乙二胺作為起始原料，制備N-芐氧羰基-N，N′-二甲基-乙二胺實施例332-(S)-[2-[[2-((氨基羰基甲基)乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氨基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CO NH2，n＝2)。
步驟A2-(S)-[2-[[2-(乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺，檸檬酸鹽(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)將由實施例18的步驟A中制備的制備2-(S)-[2-[[2-((芐氧羰基)乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(3.5g，5.6mmol)的溶液在EtOH(100%)(25ml)中在40p.s.i.和10%Pd/C條件下氫化1小時。將溶液過濾并蒸發(fā)。殘留物用閃式色譜法純化，洗脫劑先用EtOAc，然后用2%Et3N/10%MeOH/88%EtOAc，得到油狀的標題化合物(2.4g)。將部分該油狀物(2.3g，4.7mmol)溶于MeOH(25ml)，加入檸檬酸(900mg，4.7mmol)。當所有檸檬酸溶解后，減壓除去揮發(fā)性物得到油狀的標題化合物(3.2g)。
步驟B2-(S)-[2-[[2-((氨基羰基甲基)乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CONH2，n＝2)。
在實施例33的步驟A得到的物質(150mg，0.22mmol)于CH3CN(1ml)的溶液中加入碘乙酰胺(60mg，0.33mmol)和二異丙基乙胺(0.20ml，1.1mmol)。溶液在室溫下攪拌3小時，然后減壓濃縮。殘留物在3×100μm硅膠板上色譜分離，使用2%Et3N/10%MeOH/78%EtOAc作為洗脫劑，得到油狀的標題化合物110mg
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.2(m，15H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-1.9(m，6H)，2.30(s，3H)，2.5-2.7(m，4H)，3.09和3.11(2s，2H)，3.1-3.4和3.5-3.6(2 m，4H)，4.66(ABq，J＝15Hz，2H)，4.7-4.8(m，1H)，5.08和5.10(2 s，1H)，5.55(br s，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.15(s，4H)，7.18(br s，1H).
實施例342-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et)。
步驟A4-(S)-2-(2-烯丙氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-氮雜環(huán)丁烷-4-酮(10;R＝R1＝Et)。
利用上述實施例3步驟A中所描述的酸化/提取方法，將4-(S)-2-((3，3-二乙基-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧)乙酸，(R)-α-甲基芐基胺(8.3g)轉化為5.2g(100%)的游離酸，[α]D(EtOH，c＝1.5)＝-31。在該游離酸(1.0g，5.0mmol)和烯丙基溴(0.75g，6.0mmol)于DMF(10ml)的溶液中加入粉末狀的K2CO3(1.0g，10mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后傾入冰水中，用乙醚提取二次。乙醚層用鹽水洗滌，合并，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。閃式色譜法分離(20-40%EtOAc/己烷)得到1.0g(83%)標題化合物。[α]D(EtOH，c＝1.28)＝-44。
步驟B2-(S)-(2-烯丙氧基-2-氧代乙氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(11;R＝R1＝Et)。
在由實施例34的步驟A中制備的物質(2.3g，9.5mmol)和(R)-1-(苯并呋喃-5-基)丁基異氰酸酯(見EPO337，549)(2.8g，13mmol)于CH2CL2(10ml)中的溶液中加入Et3N(2.0ml，13mmol)和DMAP(催化劑)。將溶液在50℃下加熱24小時。反應物用CH2CL2稀釋并用含有2N HCl(10ml)的冰水洗滌。CH2CL2層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。殘留物經制備型LC(8%EtOAc/5%CH2CL2/87%己烷)純化得到2.0g(47%)的油狀的標題化合物。所要的異構體是Rf值較高的產物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.9-1.1(3t，J＝8Hz，9H)，1.1-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，4.68(ABq，J＝18Hz，2H)，4.69(br d，J＝4Hz，2H)，4.95(q，J＝8Hz，1H)，5.08-6.0(m，1H)，5.1-5.3(m，2H)，5.8-6.0(m，1H)，6.72(m，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.80(d，J＝2Hz，1H).
步驟C2-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et)。
將由實施例34的步驟B中制備的物質(1.9g，4.2mmol)、Ph3P(100mg)和HOAc(1.5ml)的溶液脫氣并通入N2保護。在溶液中加入(PH3P)4-Pd(O)(100mg)。反應物在室溫下攪拌7小時，然后濃縮。殘留物經閃式色譜(30%EtOAc/70%己烷)純化得到150mg起始的烯丙基酯。進一步用1%HOAc/49%EtOAc/50%己烷洗脫得到1.6g(92%)油狀的標題化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.93(t，J＝7Hz，6H)，1.03(t，J＝7Hz，3H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，4.54(ABq，18Hz，2H)，4.92(q，J＝8Hz，1H)，5.06(s，1H)，6.74(dd，J＝3Hz，1Hz，1H)，7.01(br d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝2 和 8Hz)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.50(br d，J＝2Hz，1H)，7.61(d，J＝3Hz，1H).
實施例352-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCHCH-，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)。
如實施例9中所述，用草酰氯(0.54ml，6.1mmol)將實施例34的步驟C中制備的物質(1.7g，4.1mmol)于CH2CL2(25ml)中的溶液轉化為它的酰氯。將粗酰氯溶于CH2CL2(50ml)，在冰浴中冷卻下加入N，N-二甲基-N′-乙基-乙二胺(1.0g，8.2mmol)于CH2CL2(5ml)的溶液。1小時后，將反應物傾入含有K2CO3溶液的冰水中并用CH2CL2提取二次。CH2CL2層用鹽水洗滌，合并，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。殘留物用閃式色譜純化，先用EtOAc然后用2%Et3N/10%MeOH/88%EtOAc洗脫，得到1.90g(90%)油狀的標題化合物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.15和2.26(2s，3H)，2.36(s，3H)，2.3-2.6(m，2H)，3.1-3.6(m，4H)，4.72(ABq，J＝16Hz，2H)，4.8-4.95(m，1H)，5.08和5.10(2 s，1H)，6.51(m，1H)，7.08(br d，J＝8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8 和 2Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.58(d，J＝3Hz).
按照實質上與實施例35中所描述的相同的方法，使用適當被取代的二胺，制得化合物(a)-(c)。
(a)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCHCH-，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.4-2.6(m，6H)，3.1-3.5(m，4H)，4.5-4.9(m 和 2ABq，3H)，5.08 和 5.12(2 s，1H)，6.51(br d，J＝3Hz，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.20(dd，J＝8和2Hz)，7.45(d，J＝8Hz)，7.49(br s，1H)，7.60(d，J＝3Hz).
(b)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCHCH-，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，15H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.4-2.8(m，6H)，2.93(br s，3H)，3.0-3.5(2m，2H)，4.5-4.9(2 ABq，2H)，4.90(q，J＝8Hz，1H)，5.08和5.12(2 s，1H)，6.73(br d，J＝3Hz，1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.19(dd，J＝8 和 2Hz)，7.44(d，J＝8H，1H)，7.49(br s，1H)，7.60(d，J＝3Hz，1H).
(c)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCHCH-，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，9H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(br s，6H)，2.4-2.5(m，2H)，2.92(br s，3H)，3.2-3.5(2 m，2H)，4.5-4.8(2 ABq，J＝16Hz，2H)，4.90(q，J＝8Hz，1H)，5.10 和 5.12(2 s，1H)，6.72(br s，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.20(br d，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.60(d，J＝3Hz，1H).
實施例362-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亞甲二氧苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-。
步驟A2-(S)-(2-芐氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亞甲二氧苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(4b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-。
在由實施例3的步驟B中制備的物質(3.5g，12.0mmol)和異氰酸的(R)-α-烯丙基-3，4-亞甲二氧基芐基酯(見EPO337，549)(3.3g，15.2mmol)于CH2CL2(50ml)的溶液中加入Et3N(4.3ml，24mmol)和DMAP(催化劑)。反應物在50℃下加熱16小時，然后傾入含2N HCl(10ml)的冰水中并用CH2CL2提取二次。CH2CL2層用鹽水洗滌，合并，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。殘留物用閃式色譜純化，先用5%CH2CL2/5%EtOAc/90%己烷，然后用5%CH2CL2/10%EtOAc/85%己烷洗脫，得到5.2g(85%)油狀的標題化合物。僅有微量較低Rf值的異構體形成。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.93(t，J＝8Hz，3H)，1.01(t，J＝8Hz，3H)，1.5-1.9(m，4H)，2.49(t，J＝8Hz，2H)，4.59(ABq，J＝17Hz，2H)，4.76(q，J＝8Hz，1H)，5.07(s，1H)，5.13(ABq，J＝14Hz，2H)，5.0-5.2(m，2H)，5.6-5.7(m，1H)，5.9(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，7.3-7.4(m，5H).
步驟B2-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亞甲二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-)。
將由上述實施例36步驟A中制備的主要的較高Rf值的物質(5.0g，0.10mmol)溶于EtOH(50ml)并加入10%Pd/C(600mg)。該混合物在40p.s.i.條件下氫化3小時，然后用硅藻土過濾，蒸干濾液得到4.0g(97%)油狀的適用于下一步的標題化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.93(t，J＝8Hz，3H)，0.96(t，J＝8Hz，3H)，1.05(t，J＝8Hz，3H)，1.1-1.5(m，2H)，1.5-1.9(m，6H)，4.59(ABq，J＝17Hz，2H)，4.76(q，J＝8Hz，1H)，5.07(s，1H)，5.9(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H).
實施例372-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亞甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)。
如實施例9中描述的那樣，用草酰氯(0.080ml，0.9mmol)將實施例35步驟B中制備的物質(0.25g，0.6mmol)于CH2CL2(5ml)中的溶液轉化為它的酰氯。將粗酰氯溶于CH2CL2(50ml)，并在冰浴冷卻條件下加入N，N-二甲基-N′-乙基-乙二胺(0.20ml，1.2mmol)于CH2CL2(5ml)中的溶液。1小時后，將反應物傾入含有K2CO3溶液的冰水中并用CH2CL2提取二次。CH2CL2層用鹽水洗滌，合并，用Na2SO4干燥并蒸干。殘留物用制備型TLC純化，用2%Et3N/10%MeOH/88%EtOAc洗脫得到0.25g(90%)油狀的標題化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.15 和 2.26(2 s，3H)，2.3-2.6(m，2H)，3.1-3.6(m，4H)，4.72(ABq，J＝16Hz，2H)，4.8-4.95(m，1H)，5.08 和 5.10(2 s，1H)，5.9(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H).
按照實施例37中所描述的相同的方法，使用適當被取代的二胺，制得化合物(a)-(b)(a)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亞甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，15H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.3-2.6(m，6H)，3.1-3.6(m，4H)，4.73(ABq，J＝16Hz，2H)，4.8-5.0(m，1H)，5.08 和 5.11(2 s，1H)，5.90(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H).
(b)2-(S)-[2-[[2-(2-甲氧基乙基)甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亞甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-，R9＝Et，R10＝H，R7＝CH2CH2OMe，R8＝Me，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.3-2.7(m，4H)，3.1-3.6(m，4H)，3.33 和 3.35(2 s，3H)，3.46(t，J＝6Hz，2H)，4.73(ABq，J＝16Hz，2H)，4.8-4.90(m，1H)，5.09 和 5.11(2 s，1H)，5.91(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H).
2-(S)-[2-[[2-((氨基羰基甲基)乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亞甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;
(a)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亞甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;
(b)2-(S)-[2-[[(2-甲氧乙基)甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亞甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺
權利要求
1.一種制備式Ⅰ化合物及其藥用允許的鹽的方法，
其中R為C1-6烷基；R1為C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；M為(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)羥基C1-6烷基，(4)鹵素C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2和R3互相獨立地為(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或R2和R3相連形成亞甲二氧基或呋喃環(huán)；R4為
其中R5和R6互相獨立地為氫或C1-3烷基；Y為
R7和R8互相獨立地為(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，或如上所述(d)氨基羰基甲基，(e)一或二取代芐基或一或二取代吡啶基甲基，其中的取代基團為X1和X2，此處X1為(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)鹵素-C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，(6)羥基-C1-6烷基，(7)C1-6烷基羰基，或(8)C1-6烷基羰基氨基；和X2為氫，鹵素或C1-6烷基；n為1，2或3；和R9、R10和R11各自獨立地選自氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基；或其中R7和R8相連形成一或二取代的選自如下的5、6或7元環(huán)，(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)嗎啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中取代基均選自由氫和C1-3烷基組成的基團，或R8和R9相連并與它們相連的氮原子一起形成含兩個雜原子的5-7元飽和單環(huán)，或R9和R10相連，并與和R9相連的氮原子一起形成含一個雜原子的5-7元飽和單環(huán)；包括用式Ⅱ化合物
其中R′4為羥基或氯；與式Ⅲ或Ⅳ的化合物或
進行酰胺化或酯化反應以生成式Ⅰ化合物。
2.根據權利要求1的方法，其中R為C1-6烷基;R1為C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;M為(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)羥基C1-6烷基，(4)鹵素C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;R2和R3互相獨立地為(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)鹵素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或R2和R3相連形成3，4-亞甲二氧基或呋喃環(huán);R4為
其中Y為(a)
R7和R8互相獨立地是(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，或如上述(d)氨基羰基甲基，(e)一或二取代芐基或一或二取代吡啶基甲基，其中的取代基為X1和X2，此處X1為(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)鹵素-C1-6烷基，(5)C2-6鏈烯基，(6)羥基-C1-6烷基(7)C1-6烷基羰基，或(8)C1-6烷基羰基氨基;和X2為氫，鹵素或C1-6烷基;n為1，2或3;和R9、R10和R11互相獨立地選自氫、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相連形成選自如下的一或二取代5、6、或7元環(huán)，(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)嗎啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中的取代基均選自由氫和C1-3烷基組成的基團;或R8和R9相連并與它們相連的氮原子一起形成含兩個雜原子的飽和5-7元單環(huán);或R9和R10相連并與和R9相連的氮原子形成含一個雜原子的飽和5-7元單環(huán)。
3.根據權利要求2的方法，其中R是C1-3烷基;R1是C1-3烷基;M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6鏈烯基，R2是(a)氫，(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3是氫，或R2和R3相連形成3，4-亞甲二氧基或呋喃環(huán);R5為氫或C1-3烷基;R6為氫;Y為
R7和R8互相獨立地選自(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，如上(d)氨基羰基甲基，(e)取代的芐基，其中的取代基為X1和X2其中X1為氫和X2為(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-3烷基;n為1，2，或3，和R9、R10和R11互相獨立地選自氫，C1-4烷基，和C1-3烷氧基C1-3烷基;或R7和R8相連形成選自如下的取代的環(huán)(a)哌啶基，(b)哌嗪基，和(c)嗎啉基;或R8和R9相連并和與它們相連的氮原子形成含兩個雜原子的飽和5-7元單環(huán);或R9和R10相連并和與R9相連的氮原子形成含一個雜原子的飽和5-7元單環(huán)。
4.根據權利要求3的方法，其中R為甲基或乙基;R1為甲基或乙基;M為(a)C1-4烷基，或(b)C2-6鏈烯基;R2為(a)氫，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，和R3為氫，或R2和R3相連形成3，4-亞甲二氧基或呋喃環(huán);Y為
R7、R8、R9和R10互相獨立地選自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，(c)氫，(d)氨基羰基甲基，或R7和R8相連形成選自如下的取代環(huán)(a)哌啶基，(b)哌嗪基，和(c)嗎啉基。
5.根據權利要求2的方法，其中R5和R6均為氫。
6.根據權利要求5的方法，其中R為C1-3烷基;R1為C1-3烷基;M為(a)C1-6烷基，或(b)C2-6鏈烯基;R2為(a)氫，(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3為氫，或R2和R3相連形成3，4-亞甲二氧基或呋喃環(huán);Y為
R7和R8互相獨立地選自(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，如上(d)氨基羰基甲基，(e)取代的芐基，或吡啶基甲基，其中的取代基為X1和X2，此處X1為氫和X2為(1)氫(2)鹵素或(3)C1-3烷基;n為1，2，或3，和R9、R10和R11互相獨立地選自氫、C1-4烷基，和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相連形成一或二取代的選自如下的5-7元環(huán)(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)嗎啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中的取代基均選自由氫和C1-3烷基組成的基團;或R8和R9相連并與和它們相連的氮原子一起形成含兩個雜原子的飽和5-7元單環(huán);或R9和R10相連并與和R9相連的氮原子一起形成含一個雜原子的5-7元飽和單環(huán)。
7.根據權利要求6的方法，其中R為甲基或乙基;R1為甲基或乙基;M為(a)C1-4烷基，或(b)C2-3鏈烯基;R2為(a)氫，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，和R3為氫，或R2和R3相連形成3，4-亞甲二氧基或呋喃環(huán);Y為
R7和R8互相獨立地選自(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，(d)氨基羰基甲基，n為1，2，或3;和R9、R10和R11互相獨立地選自氫、C1-4烷基，和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相連形成選自如下的一或二取代的5、6、或7元環(huán)(1)哌啶基，(2)嗎啉基，和(3)咪唑基，其中取代基均選自由氫和C1-3烷基組成的基團;或R8和R9相連和與它們相連的氮原子一起形成的含兩個雜原子的5-7元飽和單環(huán);或R9和R10相連并與和R9相連的氮原子一起形成的含一個雜原子的5-7元飽和單環(huán)。
8.根據權利要求1制備化合物的方法，其中式Ⅰ化合物選自由如下化合物組成的化合物組(a)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(b)2-(S)-[2-[[2-(二異丙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(c)2-(S)-[2-[[2-(嗎啉-1-基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(d)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)甲基氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(e)2-(S)-[2-[[2-二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(f)2-(S)-[2-[[2-(二異丙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(g)2-(S)-[2-[[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(h)2-(S)-[2-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(i)2-(S)-[2-[[2-(二-(2-甲氧基乙基)氨基]乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(j)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基]乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(k)2-(S)-[2-[[2-((2-乙氧基乙基)-異丙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(l)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(m)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(n)2-(S)-[2-[[2-(二異丙基氨基)乙基)乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(o)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(p)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-異丙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(q)2-(S)-[2-[[2-(嗎啉-1-基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(r)2-(S)-[2-[[2-((2-乙氧基乙基)-異丙基氨基)乙基]丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(s)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(t)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(u)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基)乙基]異丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(v)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(w)2-(S)-[2-[[2-(異丙基甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(x)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(y)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(z)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(aa)2-(S)-[2-[[2-(嗎啉-1-)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(ab)2-(S)-[2-[[2-(二異丙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(ac)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(ad)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(ae)2-(S)-[4-乙基氨基-2-氧代-丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(af)2-(S)-[4-二乙基氨基-2-氧代-丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(ag)2-(S)-[2-[[2-(乙基甲基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(ah)2-(S)-[2-[[2-甲基氨基乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(ai)2-(S)-[2-[[2-乙基氨基-乙基]-甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(aj)2-(S)-[2-[[2-氨基乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(ak)2-(S)-[2-[[2-乙基氨基乙基]-氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(al)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(am)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(an)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(ao)2-(S)-[2-[[2-(異丙基甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(ap)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺。
9.根據權利要求1的制備化合物的方法，其中式Ⅰ化合物選自由2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸胺或其L-蘋果酸鹽;和2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸胺。
10.根據權利要求1制備化合物的方法，其中式Ⅰ化合物為(a)2-(S)-[2-[[2-((氨基羰基甲基)乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(b)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(c)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(d)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]-甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(e)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]-甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(f)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亞甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(g)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亞甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺;(h)2-(S)-[2-[[2-(2-甲氧基乙基)甲基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亞甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷羧酰胺。
全文摘要
通式(I)的新的取代的氮雜環(huán)丁酮已被發(fā)現(xiàn)是彈性蛋白酶的有效抑制劑，并可用做所述的抗炎及抗變性劑。
文檔編號C07D205/08GK1068815SQ92108889
公開日1993年2月10日 申請日期1992年6月24日 優(yōu)先權日1991年6月25日
發(fā)明者P·E·芬克, A·L·基辛格, M·馬科斯, S·K·沙, J·B·多爾蒂, W·K·哈格曼, P·戴維斯, J·L·休姆斯, E·S·呂德克, R·芒福德 申請人:麥克公司