專利名稱：含有甾類5-α-還原酶抑制劑的藥物組合物制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一些新的取代的丙烯酸酯的甾族合成化合物的類似物，含有這些化合物的藥用組合物和使用這些化合物來抑制哺乳類的甾族5-α-還原酶的方法。
通常認為雄性激素這類甾族激素是男性身體特征不同于女性的主要原因。在身體產(chǎn)生雄性激素的幾個器官中，睪丸產(chǎn)生雄性激素最多，大腦中樞主要是控制雄性激素產(chǎn)生的量。當(dāng)產(chǎn)生雄性激素過多未能有效地控制時，結(jié)果會引起眾多的生理現(xiàn)象和疾病。例如普通痤瘡、脂溢、女性多毛癥、良性前列腺肥大都與雄性激素量的增加有關(guān)。另外，發(fā)生男性類型禿頂也與雄性激素量有關(guān)。
睪丸激素主要是藏于睪丸中的雄性激素，它是男性血漿里主要的雄性甾類?，F(xiàn)在已經(jīng)知道5-α-還原雄性激素是如同前列腺和皮脂腺這樣一些組織中的活性激素。循環(huán)睪丸激素用作二氫化睪丸激素(DHT)的前激素，它的5-α-還原類似物在這些組織中而不是在其它組織中例如在肌肉和睪丸中。甾類5-α-還原酶是一種將睪丸激素轉(zhuǎn)化成DHT并與NADPH有關(guān)的酶。通過在男性假兩性體中發(fā)現(xiàn)缺乏一種遺傳的甾類5-α-還原酶，人們吃驚地認識到這種酶在男性生長過程中的重要性。Imperato-McGinley，J，等(1979)，J.Steroid Biochem.11637-648在許多癥病的癥狀中，鑒別診斷關(guān)鍵在DHT值升高，這促使人們作出許多努力合成這種酶的抑制劑。表1表明了幾種已知的甾族5-α-還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)。
表15-α-還原酶抑制劑
上述第一種抑制劑是17-β-羧酸(1)，由Hsia和Voight在1973年J.Invest Dermat 62224-227發(fā)表的。開環(huán)甾族化合物(2)是另一種抑制劑，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它可以用作5-α-還原酶的親和標記，Robaire.B等在1977年J.Steroid Biochem.8307-310上發(fā)表。重氮酮(3)一直被報導(dǎo)是一種有效的與時間有關(guān)的甾族5-α-還原酶的抑制劑。Blohm T.R等(1980)在Biochem.Biophys.Res.Comm.95273-280上發(fā)表并在美國專利4，317，817(1982.3.2)上公開?；衔?4)是一種甾族5-α-還原酶4-氮雜甾族抑制劑，它在1982.3.22公開的美國專利4，377，584和Liang.T發(fā)表的(1983)J.Steroid Biochem 19，385-390上描述。6-亞甲基甾族(5)也被表明是一種與時間有關(guān)的甾族5-α-還原酶抑制劑Petrow.V(1981)Steroids 38121-140發(fā)表。
現(xiàn)有技術(shù)也描述了其它甾類5-α-還原酶抑制劑。美國專利4，361，578(1986.6.2公開)描述了一類高甾化合物的酶抑制劑，美國專利4，191，759公開了17β-羧基-4-雄(甾)烯-3-酮的酰胺，這類酰胺用作甾族5-α-還原酶抑制劑是有效的。日本專利J60146855-A和J60116657-A公開了包括5-α-還原酶抑制活性在內(nèi)的多種活性的各種苯胺衍生物。日本專利J60142941-A公開了具有5-α-還原酶抑制劑活性的苯基取代酮。歐洲專利EP173516-A公開了具有類似活性的各種苯基取代的酰胺。日本專利J59053417-A Shisedo介紹了甾族5-α-還原酶有效抑制劑的萜烯衍生物。
Cacchi.S.等(1985)在Tet.Letters 261109-1112描述了取代的雄甾烯衍生物鈀催化羰基化作用。然而公開的這種合成化合物沒有生理活性。
Deghenghi.R和R.Gaudry(1962)在Canadian.J.Chem.40818-820中描述了甾族的3-氯-3，5-二烯的制備。
Ross.J.A和M.D.Martz在J.Org.Chem(1964)292784-2785報導(dǎo)了使用三鹵化磷將甾族的△4-3-酮轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的3-鹵代-3，5-二烯。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)使用甾族化合成化合物的某些取代的丙烯酸酯類似物抑制甾族5-α-還原酶。這種化合物是有效的酶抑制劑。
本發(fā)明提供的優(yōu)選化合物和在本發(fā)明藥用組合物中使用的及本發(fā)明方法中的化合物包括20-α-(羥甲基)-5-α-孕-3-烯-3-羧酸、N，N-二異丙基-5-α-雄-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二異丙基-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、
17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-4-氟-5-α-雄-3-烯-3-羧酸、20-α-(羥甲基)-4-氟代-5-α-孕-3-烯-3-羧酸、20-α-(羥甲基)-A-正-5-α-孕-1-烯-2-羧酸、17β-N，N-二異丙基甲酰胺-5-α-雄-1，3-二烯-3-羧酸、N-叔-丁基雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二異丙基5-α-雄-2-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二異丙基雄-2，4-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二異丙基5-α-雄(甾)烷-17β-甲酰胺-3β-羧酸、N，N-二異丙基雄-3，5(10)-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二異丙基雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-雄-3，5，11-三烯-3-羧酸、17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)雄-3，5-二烯-3-硫代羧酸、17β-(N-叔-丁基甲酰胺)-雄-3，5，11-三烯-3-羧酸和，17β-(N-叔-丁基甲酰胺)-雄-3，5-二烯-3-硫代羧酸。
本發(fā)明另一方面提供了用于制備本發(fā)明5-α-還原酶抑制化合物的新的中間體和新的合成方法。
本發(fā)明也是一種在哺乳類上，包括在人上抑制5-α-還原酶活性的方法。這種方法是對所需要的對象服用有效量的本發(fā)明5-α-還原酶抑制的化合物。
本發(fā)明還包括藥用組合物，包括一種藥用載體和在本發(fā)明方法中有用的化合物。
抑制5-α-還原酶的本發(fā)明的化合物具有下面的化學(xué)式(Ⅰ)
其中A環(huán)最多有2個雙鍵;
B、C和D環(huán)中有任意雙鍵，用虛線表示，條件是當(dāng)B環(huán)具有一個C7-C8雙鍵時，C環(huán)不能有C8-C14雙鍵;
M是氧或硫;
Z是(CH2)n并且n是0-2;
x是H、Cl、F、Br、I、CF3或C1-6烷基;
y是H、CF3、F或Cl、CH3，條件是當(dāng)C5-C6沒有雙鍵時，y是H;
R1是H或C1-8烷基;
R2不存在或是H或CH3，條件是當(dāng)連接到碳的是雙鍵時，R2不存在;
當(dāng)C4-C5、C5-C6或C5-C10為雙鍵時，R10不存在;或是一個α氫;
R3是(1)α-氫、α-羥基或α-乙酰氧基和/或(a)
其中W是一個鍵或C1-12烷基并且R4是(ⅰ)氫、(ⅱ)羥基、(ⅲ)C1-8烷基、(ⅳ)羥基C1-8烷基、(ⅴ)C1-8烷氧基、(ⅵ)β-NR5R6、其中R5和R6各選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或R5和R6與氮連到一起成為最多含一個選自氧和氮作為雜原子的飽和5-6元環(huán)、(ⅶ)OR7、其中R7是氫、堿金屬、C1-18烷基、芐基或(b)β-ALK-OR8、其中ALK是C1-12烷基、R8是
(ⅰ)苯基C1-6烷基羰基、(ⅱ)C5-10環(huán)烷基羰基、(ⅲ)苯甲?；?ⅳ)C1-8烷氧基羰基、(ⅴ)氨基或C1-8烷基取代氨基、羰基、(ⅵ)氫，或(ⅶ)C1-8烷基;
(2)＝CH-W-CO-R4或＝CH-W-OR8其中W是一個鍵或C1-12烷基，R4和R8與上述定義相同，R8也為氫或C1-20烷基羰基;
(3)
其中虛線代替17-α-氫;
(4)α-氫和β-NHCOR9其中R9為C1-12烷基或β-NR5R6，其中R5和R6的定義與上述相同;
(5)α-氫和β-氰基。
(6)α-氫和β-四唑基、或(7)酮基;
或一種藥用鹽;
其中要除去下述化合物B環(huán)有C3-C4和C5-C6雙鍵，R1是CH3，R3是酮基;
B環(huán)有C3-C4、C5-C6和C16-C17雙鍵，R1是CH3，R3是COOCH3;和
B環(huán)有C5-C6雙鍵，R1是CH3，R3是COCH3。
除非特別指明，否則在此使用的C1-n′烷基和C1-nalk意為具有1-n′個碳原子的直鏈或支鏈烴，ALK意為具有1-12碳的直鏈或支鏈烴。
化學(xué)式(Ⅰ)中優(yōu)選的化合物是Z為-CH2-的化合物。
在本發(fā)明化合物中還有優(yōu)選的化學(xué)式為(Ⅱ)的化合物
其中A環(huán)最多有2個雙鍵;
B環(huán)和C環(huán)有任意雙鍵，用虛線表示;
M是氧或硫x是氫，或是鹵，和R1是氫或C1-8烷基;
當(dāng)C4-C5、C5-C6和C5-C10為雙鍵時，R10不存在，或作為α-氫存在，R13是(a)C(CH)3CH2OR20其中R20為氫或C1-6烷基，或(b)CONR12R22，其中R21和R22各自為氫或C1-8烷基。
特別優(yōu)選的是A環(huán)有C3-C4雙鍵的化學(xué)式(Ⅱ)的化合物。
在本發(fā)明化合物中還有優(yōu)選的化學(xué)式(Ⅲ)的化合物
其中R1、R2、R13和B環(huán)中的虛線與化學(xué)式(Ⅱ)中相同并且M是氧或硫。
另外，本發(fā)明的化合物中最佳的還有化學(xué)式(ⅳ)的化合物
其中R1、R2和R13與化學(xué)式(Ⅱ)相同，M與化學(xué)式(Ⅰ)中相同。
在本發(fā)明藥用組合物中包括化學(xué)式(Ⅰa)的化合物并用于本發(fā)明的方法中。
其中A環(huán)最多有2個雙鍵;
B、C和D環(huán)有任意雙鍵，用虛線表示，條件是當(dāng)B環(huán)有C7-C8雙鍵時，C環(huán)沒有C8-C14雙鍵;
M是氧或硫;
Z是(CH2)n并且n是0-2;
X是H、Cl、F、Br、I、CF3或C1-6烷基;
Y是H、CF3、F或Cl、CH3，條件是當(dāng)沒有C5-C6雙鍵時，Y是氫;
R1是氫或C1-8烷基;
R2不存在或作為H或CH3存在，條件是當(dāng)連到碳上的是雙鍵時，R2不存在;
當(dāng)C4-C5、C5-C6或C5-C10為雙鍵時，R10不存在或作為α-氫存在;和R3是(1)α-氫、α-羥基或乙酰氧基和/或(a)
其中W是一鍵或C1-12烷基和R4是(ⅰ)氫、(ⅱ)羥基、(ⅲ)C1-8烷基、(ⅳ)羥基C1-8烷基、
(ⅴ)C1-8烷氧基、(ⅵ)NR5R6，其中R5和R6各選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或R5和R6與氮連到一起成為最多含有一個選自氧和氮作為雜原子的5-6元飽和環(huán)，或(ⅶ)OR7，其中R7是氫、堿金屬、C1-18烷基、芐基，或(b)β-ALK-OR8，其中ALK是C1-12烷基，R8是(ⅰ)苯基C1-6烷基羰基、(ⅱ)C5-10環(huán)烷基羰基、(ⅲ)苯甲?；?、(ⅳ)C1-8烷氧基羰基、(ⅴ)氨基或C1-8烷基取代氨基、羰基、(ⅵ)氫、或(ⅶ)C1-8烷基;
(2)＝CH-W-CO-R4或＝CH-W-OR8，其中W是一個鍵或C1-12烷基，R4和R8定義與上述相同并且R8也可以是氫或C1-20烷基羰基;
(3)
其中虛線鍵代替17-α-氫;
(4)α-氫和β-NHCOR9，其中R9是C1-12烷基或β-NR5R6，其中R5和R6定義與上述相同;
(5)α-氫和β-氰基;
(6)α-氫和β-四唑基;或(7)酮;
或一種藥物上可用的鹽。
如上述使用過的，以及說明書和權(quán)利要求中的甾核上碳原子、環(huán)的編號和字母如下
根據(jù)流程Ⅰ到流程X的反應(yīng)路線制備化學(xué)式(Ⅰa)的化合物，其中R2和X與化學(xué)式(Ⅰa)中的定義相同，R14是R3或其中的一部分，例如通過在2J.Fried和J.Edwards Organic Reaction in Steroid Chemistry Van Nostrand Reinhold Company(1972)公開，條件是R14不包括流程Ⅰ到X的無效部分。如下面實施例說明，在流程Ⅰ到Ⅸ合成路線的產(chǎn)物上，或者適宜的，優(yōu)選的是在這些合成路線的中間產(chǎn)物上進行R14轉(zhuǎn)化成
流程Ⅰ描述了在C3-C4處有雙鍵，X為H、n為1的化學(xué)式(Ⅰa)的化合物的生成。起始物4-烯-3-酮化合物是已知的，容易獲得的，并且由適用的母體用已知的步驟合成。根據(jù)流程Ⅰ，把一種4-烯-3-酮化合物(a)溶液和在一種適宜的有機溶劑，優(yōu)選的是四氫呋喃溶劑、在一種適宜的有機質(zhì)子給予體，如叔-丁醇或優(yōu)選的是苯胺加到還原金屬胺中，優(yōu)選的是鋰/氨水溶液，生成一種反應(yīng)混合物。在-100℃-30℃優(yōu)選的是-78℃攪拌反應(yīng)混合物。用一種鋰清除劑，如二溴乙烷、溴苯，優(yōu)選的是異戊二烯熄滅反應(yīng)混合物。蒸發(fā)反應(yīng)混合物成一種殘渣。然后在-20℃-20℃的溫度下，通過在一種適宜的有機溶劑，優(yōu)選的是四氫呋喃溶劑中溶解上述殘留物與一種N-芳基三鹵烷基硫酰亞胺，優(yōu)選的是N-苯基三氟甲基硫酰亞胺反應(yīng)制備化學(xué)式(b)的化合物。
一種有機堿，如三甲胺，優(yōu)選的是三乙胺，一種膦，如雙(二苯基膦基)丙烷，優(yōu)選的是三苯基膦，一種鈀(Ⅱ)化合物，如氯化鈀(Ⅱ)，優(yōu)選的是乙酸鈀(Ⅱ)和一種C1-6烷醇(C1-6alkOH)加到在一種適宜的有機溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)中溶解的化學(xué)式(b)的化合物中，接著加入一氧化碳(CO)制備化學(xué)式(C)的化合物。把強堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、優(yōu)選的是氫氧化鋰加到在一種合適的有機溶劑，如四氫呋喃和甲醇溶液中溶解的化學(xué)式(C)的化合物中，接著再加入強酸，優(yōu)選的為鹽酸，產(chǎn)生化學(xué)式(d)的化合物。
流程Ⅱ
流程Ⅱ概述了化學(xué)式(Ⅰa)的化合物的合成，其中C5-C6是雙鍵，n為1。起始物是流程Ⅰ化學(xué)式(a)的4-烯-3-酮化合物。根據(jù)流程Ⅱ，把2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶加到在一種合適的有機溶劑，優(yōu)選的是二氯甲烷中溶解的化學(xué)式(a)的化合物中，然后加入一種三鹵烷基磺酸酐，優(yōu)選的是三氟甲基磺酸酐，產(chǎn)生化學(xué)式(f)的化合物。把一種有機堿，如三甲胺，優(yōu)選的是三乙胺，鈀(Ⅱ)的化合物，如雙(二苯基膦基)丙烷乙酸鈀(Ⅱ)，優(yōu)選的是雙(三苯基膦)乙酸鈀(Ⅱ)和C1-6烷醇加入到在合適的有機溶劑，如二甲基甲酰胺中溶解化學(xué)式(f)的化合物中，接著再加入一氧化碳，制得化學(xué)式(g)的化合物。然后用強堿，如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、優(yōu)選的是用碳酸鉀水解化學(xué)式(g)的酯化合物制備化學(xué)式(h)的鹽。用一種強酸，如鹽酸、硫酸或氫溴酸處理上述鹽制備化學(xué)式(h)的游離酸。
流程Ⅲ
流程Ⅲ表示了化學(xué)式(Ⅰa)化合物的合成，其中X為氟。起始化合物是流程Ⅰ和流程Ⅱ中使用的4-烯-3-酮化合物(a)。根據(jù)流程Ⅲ，把在適宜的有機溶劑，如四氫呋喃和叔丁醇中溶解的化學(xué)式(a)的化合物加入到金屬胺溶液，優(yōu)選的是Li/NH3溶液中，生成一種反應(yīng)混合物。該反應(yīng)混合物被冷卻到-100℃-30℃，優(yōu)選的是冷卻到-78℃，反應(yīng)中用鋰清除劑中止反應(yīng)，如用二溴乙烷，溴苯，優(yōu)選的是異戊二烯，以生成一種烯醇鹽。用一種強酸和強堿的鹽處理該烯醇鹽得到化學(xué)式(j)的化合物，優(yōu)選的強酸強堿鹽是氯化銨(NH4Cl)。把苯基氫硒基氯加到在一種合適的有機溶劑溶解的化學(xué)式(j)的化合物中，優(yōu)選的有機溶劑是乙酸乙酯，隨后加入一種氧化劑，優(yōu)選的氧化劑是過氧化氫，生成化學(xué)式(k)的化合物。把氧化劑加到在合適的有機溶劑中溶解的化學(xué)式(k)的化合物中，優(yōu)選的有機溶劑是甲醇優(yōu)選的氧化劑是H2O2，冷卻到5℃-25℃，優(yōu)選的是15℃，隨后再加強堿，如NaOH，制備下一步化學(xué)式(L)的環(huán)氧化合物。
把一種合適的有機溶劑，優(yōu)選的為四氫呋喃中溶解的化學(xué)式(L)的化合物冷卻到-20℃-0℃，然后加入氟化劑，如氟化氫，優(yōu)選的氟化劑是多(氟化氫)吡啶嗡，生成化學(xué)式(m)的化合物，其中X是氟。把化學(xué)式(m)的化合物溶解在合適的有機溶劑，如四氫呋喃中，隨后把它加入到一種金屬酰胺堿的溶液中，如二異丙基氨基鋰，優(yōu)選的是在合適的有機溶劑，如四氫呋喃中的雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰，然后向該反應(yīng)混合物中加入三氟化劑，如三氟甲磺酸酐，優(yōu)選的是N-苯基三氟甲硫酰亞胺，生成化學(xué)式(O)的化合物。
把膦，如雙(二苯基膦基)丙烷，優(yōu)選的是三苯基膦和鈀(Ⅱ)化合物，如氯化鈀(Ⅱ)，優(yōu)選的是乙酸鈀(Ⅱ)加到在合適的有機溶劑，如二甲基甲酰胺，有機堿，如三甲胺，優(yōu)選的是三乙胺中溶解化學(xué)式(O)的化合物中，然后再加入一氧化碳合成化學(xué)式(p)的化合物。用一種適宜的氫化劑，如二氧化鉑、Raney鎳，優(yōu)選的是碳上的鈀(pd/c)氫化在合適的有機溶劑，如乙酸乙酯和乙烷中溶解的化學(xué)式(p)的化合物生成化學(xué)式(q)的化合物。用一種堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，優(yōu)選的是溶解在C1-6烷基醇水溶液中的碳酸鉀，優(yōu)選的是甲醇和碳酸鉀水解上述化合物的酯，生成化學(xué)式(s)的化合物鹽。用強酸處理該鹽得到化學(xué)式(s)的化合物。
x不是氫或氟的化學(xué)式(s)的化合物可用實施例23、24和25中的方法制備。
流程Ⅳ
流程Ⅳ描述了化學(xué)式(Ⅰa)化合物的生成，其中n為0。在這個制備過程中起始物是流程Ⅲ描述制備的化學(xué)式(j)的化合物。根據(jù)流程Ⅳ化學(xué)式(j)的化合物溶解在強酸中，優(yōu)選的是冰醋酸并且使用乙酸鉈倍半水合物處理，得到化學(xué)式(t)的化合物。用一種烷基化劑，如烷基鹵化物和堿，例如碘甲烷和碳酸鈉，碘乙烷和1，8-二氮雙環(huán)〔5，4，0〕+--7-烯或重氮甲烷處理在一種合適的有機溶劑，優(yōu)選的是二乙醚中溶解的化學(xué)式(t)的化合物，制備化學(xué)式(u)的化合物。
化學(xué)式(u)的化合物溶解在一種合適的有機溶劑里，優(yōu)選的是四氫呋喃，將其冷卻到-100℃-30℃，優(yōu)選的是-78℃，然后加入一種金屬酰胺堿，優(yōu)選的堿是異丙基環(huán)己基氨基化鋰。接著加入苯基氫硒基溴，然后再加入氧化劑，優(yōu)選的氧化劑是過氧化氫，產(chǎn)生化學(xué)式(v)的化合物。通過使用在流程Ⅰ中合成化學(xué)式(d)的化合物的方法制備化學(xué)式(W)的化合物。
流程Ⅴ
流程Ⅴ概述了化學(xué)式(Ⅰa)化合物的生成，其中△1是-CH＝CH-。流程Ⅴ中的起始物是在流程Ⅲ制備的化學(xué)式(m)的化合物。根據(jù)流程Ⅴ，用流程Ⅱ中制備化學(xué)式(f)的化合物的方法制備化學(xué)式(aa)的化合物。通過流程Ⅰ中生成化學(xué)式(c)的化合物使用的反應(yīng)制備化學(xué)式(bb)的化合物。此后，將化學(xué)式(bb)的化合物用流程Ⅲ中制備化學(xué)式(s)的化合物的方法處理，得到化學(xué)式(cc)的化合物。
流程Ⅵ
流程Ⅵ表明化學(xué)式(Ⅰa)化合物的合成，其中C8-C14為雙鍵?；瘜W(xué)式(dd)的起始物是已知的、可得到的并且用已知的方法從合適的原料獲得?；瘜W(xué)式(ee)的化合物是通過下述步驟制備的在合適的有機溶劑，如己烷中的化學(xué)式(dd)的化合物，用一種溴化劑，如N-溴代琥珀酰胺，優(yōu)選的為Dibromantin和一種弱堿，優(yōu)選的是碳酸氫鈉處理并且加熱，優(yōu)選的是回流。接著用溴化鋰處理該混合物，將其冷卻到-20℃-20℃，優(yōu)選的冷卻到0℃，然后用三乙胺和苯硫醇處理。將所得的混合物用氧化劑，如高碘酸鈉、過氧化氫，優(yōu)選的是間-氯過苯甲酸處理，并且隨后將其加熱到40℃-100℃，優(yōu)選的是70℃。用一種有機堿，如三甲胺，優(yōu)選的是三乙胺處理。用一種強堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，優(yōu)選的是碳酸鉀處理，生成化學(xué)式(ee)的化合物。
然后將化學(xué)式(ee)的化合物溶解在一種合適的有機溶劑中，優(yōu)選的是甲苯，用烷基酮劑，如環(huán)己酮，優(yōu)選的是丁酮處理，接著再用異丙醇鋁處理，加熱，優(yōu)選的是回流，制得化學(xué)式(ff)的化合物?；瘜W(xué)式(ff)的化合物用流程Ⅲ描述的化學(xué)式(j)的化合物反應(yīng)產(chǎn)生化學(xué)式(gg)的化合物。用合適的催化劑，如二氧化鉑、Raney鎳，優(yōu)選的是pd/碳催化氫化化學(xué)式(gg)化合物產(chǎn)生化學(xué)式(gg′)的化合物。在一種合適的有機溶劑，優(yōu)選的是乙酸乙酯溶解化學(xué)式(gg′)的化合物，接著加入一種氧化劑，優(yōu)選的氧化劑是H2O2，制備化學(xué)式(hh)的化合物。化學(xué)式(hh)的化合物代替流程Ⅲ中化學(xué)式(m)的化合物，生成化學(xué)式(kk)的化合物。
流程Ⅶ
流程Ⅶ概述了化學(xué)式(Ⅰa)化合物的生成，其中的化學(xué)式(a)化合物△5和△7是-CH＝CH-。在合適的有機溶劑，如叔丁醇中的化學(xué)式(a)的化合物用氯醌處理、加熱，優(yōu)選的是回流，生成化學(xué)式(ll)的化合物。然后化學(xué)式(ll)的化合物代替流程Ⅱ中化學(xué)式(a)的化合物，生成化學(xué)式(mm)的化合物。
流程Ⅷ
流程Ⅷ表示化學(xué)式(Ⅰa)化合物的生成，其中的化學(xué)式(a)的化合物n為2。在一種合適的有機溶劑，如二乙醚和甲醇中溶解的化學(xué)式(a)的化合物冷卻到-20℃-20℃，優(yōu)選的是0℃，并且用一種強堿，如氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀，優(yōu)選的是氫氧化鉀處理，然后用一種重氮甲烷母體，如N-甲基-N′-硝基-N-亞硝基胍，優(yōu)選的是N-甲基亞硝基脲處理，制備化學(xué)式(nn)的化合物。化學(xué)式(nn)的化合物代替流程Ⅱ方法中化學(xué)式(a)化合物，產(chǎn)生化學(xué)式(oo)的化合物。
流程Ⅸ
流程Ⅸ概述了化學(xué)式Ⅰa化合物的生成，其中y是流程Ⅰ中化學(xué)式(a)化合物的氯和氟(y′)。在酸催化劑，如對一甲苯磺酸存在下，用一種合適的酮基團保護基，如乙二醇與化學(xué)式(a)化合物反應(yīng)，制備化學(xué)式(pp)的化合物。用一種合適的氧化劑，優(yōu)選的是在一種合適的有機溶劑，如二氯甲烷中的間-氯過苯甲酸處理化學(xué)式(pp)的化合物，生成化學(xué)式(qq)的環(huán)氧化物。
把氟化氫或氯化氫氣體加入到在一種合適的有機溶劑，如氯仿中的化學(xué)式(qq)的化合物中，或把三氟化硼-醚合物加到在一種合適的有機溶劑，優(yōu)選的有機溶劑是苯醚中的化學(xué)式(qq)的化合物中(其中y′＝F)，然后用強酸，優(yōu)選的是用冰醋酸中的氯化氫處理制得化學(xué)式(rr)的化合物。然后將2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶和三氟化甲磺酸酐依次加入到化學(xué)式(rr)的化合物中，生成化學(xué)式(ss)的化合物。在一種合適的有機溶劑，優(yōu)選的是二甲基甲酰胺中的化學(xué)式(ss)化合物與三乙胺、C1-6烷醇、雙(三苯基膦)乙酸鈀(Ⅱ)以及一氧化碳反應(yīng)，生成化學(xué)式(tt)的化合物。通過上述任意流程中表明的方法制備化學(xué)式(tt)的游離酸化合物。通過實施例26的方法制備y為三氟甲基的化學(xué)式(Ⅰ)的化合物。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員通過相應(yīng)改進的流程Ⅰ到X，用熟悉的步驟制備C11處有雙鍵的化合物并在下面實施例34中例舉。
用已知的方法，如下面實施例35表明的，化學(xué)式(Ⅰa)M為氧的化合物制備方法，制備化學(xué)式(Ⅰa)M為硫的化合物。
流程Ⅹ
流程X表明了制備C3-C4和C5-C6為雙鍵化學(xué)式(Ⅰa)的化合物最佳的合成方法。起始物是流程ⅠX′為溴或氯、氟或碘的化學(xué)式(a)的4-烯-3-酮化合物。根據(jù)流程X，用羧酸鹵化物，如乙酰氯、乙酰溴、草酰氯，優(yōu)選的是草酰溴處理化學(xué)式(ⅰ)的化合物，產(chǎn)生化學(xué)式(ⅱ)的化合物。另外也可以用三鹵化磷或五鹵化磷，如磷酰鹵、五氯化磷，優(yōu)選的是三溴化磷，在一種酸中，優(yōu)選的是乙酸處理化學(xué)式(ⅰ)的化合物來制備化學(xué)式(ⅱ)的化合物。在這個過程中，用所需的有機化學(xué)家通曉的標準方法，在各種R14基團中的互變，特別是酯轉(zhuǎn)化成羧酸，再轉(zhuǎn)化成酰鹵，最后轉(zhuǎn)化成甲酰胺。
通過把烷基鋰試劑，如正-丁基鋰、伯-丁基鋰或叔-丁基鋰加入到化合物(ⅱ)中，然后用羧化劑，如碳酸二乙酯，氯甲酸乙酯、優(yōu)選的是用二氧化碳處理，制備化學(xué)式(ⅲ)的化合物，即在C3-C4和C5-C6未飽和的化學(xué)式(Ⅰa)的化合物。另外，通過把一種鈀催化劑，優(yōu)選的是三苯膦乙酸鈀(Ⅱ)加到化合物(ⅱ)中，在堿和C1-6醇的存在下，優(yōu)選的是三乙胺和甲醇，在一氧化碳氣氛下反應(yīng)，制備化學(xué)式(ⅲ)的化合物。
流程X表明化學(xué)式(Ⅰa)化合物的制備，其中x和y是H。用適宜的另一種起始物代替化學(xué)式(ⅰ)起始物，使用流程x，可制備化學(xué)式(Ⅰa)的化合物，其中x或y不是H。選擇某些化合物，以使它們能用已知的步驟轉(zhuǎn)化成具有R2和R3基團的目標產(chǎn)物。例如，在如上所述的合成方法中，用一些附加步驟使其轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(Ⅰa)的化合物。
在上述流程中，選擇起始物，以使化學(xué)式(a)化合物的R2和R14基團與要合成的化學(xué)式(Ⅰa)的化合物R2和R3基團相同。另外，選擇使用化學(xué)式(a)化合物的R2和R14基團，以使它們用已知的步驟，通過合成方法的附加步驟轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(Ⅰa)的目標化合物中的R2和R3基團。例如，化學(xué)式(Ⅰa)化合物，其中R3是羧酸，通過與胺或取代的胺反應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)的酰氯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺。同樣，通過相應(yīng)醇的氧化制備化學(xué)式(Ⅰa)的化合物，其中R3是CH3CHCOOH。
在堿性胺存在下，用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，使含有堿性基團的本發(fā)明化合物與強的或中等強度的有機或無機酸反應(yīng)，制備含有堿性基團的本發(fā)明化合物藥用酸加成鹽。例如，在一種水可混溶溶劑，如乙醇中，把堿與無機或有機酸反應(yīng)，用去除溶劑的方法分離鹽，當(dāng)酸為可溶的，在一種水不可混溶的溶液，如在乙醚或氯仿中直接分離或去除溶劑離析，得到所需的鹽。本發(fā)明包括的有代表性的酸加成鹽可以是馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、灑石酸鹽、檸檬酸鹽、氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽。以有機堿或無機堿通過用已知的方法制備含有酸基團的本發(fā)明化合物的藥用堿加成鹽。這些堿包括堿金屬和堿土金屬的堿，例如鈣、鈉和鉀的氫氧化物、氫氧化銨和無毒的有機堿，如三乙胺、丁胺、哌嗪和(三羥甲基)甲胺。
在制備本發(fā)明化學(xué)式(Ⅰa)的化合物過程中，合成了下面化學(xué)式(Ⅴ)的新中間體
其中A、B、C和D環(huán)的雙鍵，x、y、Z、R2、R10和R14的定義如化學(xué)式(Ⅰa)。
在合成本發(fā)明化學(xué)式(Ⅰa)化合物過程中，也制備了化學(xué)式(Ⅴ1)的中間體。
其中A、B、C和D環(huán)的雙鍵，x、y、Z、R2和R14的定義如化學(xué)式(Ⅰa)。
由于化學(xué)式(Ⅰa)的化合物抑制甾族5-α-還原酶的活性，因此它們對一些疾病和癥狀有療效。其中降低了DHT的活性，產(chǎn)生所需要的治療效果。上述所指的疾病和癥狀包括一般痤瘡、脂溢、女性多毛癥、前列腺疾病，如良性前列腺肥大和男性類型的禿頂。為了抑制人體甾族5-α-還原酶的效力，通過人體前列腺組織，試驗本發(fā)明化合物在抑制人體酶的能力上的效力，它使用下面的方法把冰凍的人體前列腺解凍，并切成小塊(5毫米3)。用一種Brinkmann Polytron(Sybron Corporation，Westbury，New York)在3到5容量PH是6.5，20mM磷酸鉀和50μM NADPH中均化上述組織，緩沖液含0.33M蔗糖、1mM二硫蘇糖醇。用一種聲處理器(Branson Sonic Power Co.)對溶液聲處理3到5分鐘，隨后在一個玻璃玻璃Douce均化器里(Kontes Glass Company，Vineland，New Jersey)用手均化。
在4℃用不同的離心分離獲得前列腺微粒。離心分離20分鐘600或1000×克，60分鐘140，000×克。從離心分離140，000×克獲得的顆粒，用上述5到10組織容量的緩沖液洗滌并且再次分離140，000×克。產(chǎn)生的顆粒懸浮在PH值為6.5，20mM磷酸鉀緩沖劑和50μMNADPH中，緩沖液含20%甘油，1mM二硫蘇糖醇。在-80℃儲存該懸浮顆粒。
在乙醇中的常量(52到55微居里/mmol，New England Nuclear，Boston，MA)〔14C〕一睪丸激素和在乙醇中的變量潛在抑制劑在試管中沉淀，并在SAVANT Speed Vac中濃縮至干。向每一試管中加入緩沖液，20μl10mM的NADPH和一種前列腺顆粒的等分試樣溶液，直至最終體積1.0ml，PH是50，50mM檸檬酸鈉。在37℃培育20至30分鐘后，加入4ml乙酸乙酯和0.5μM作為載體的睪丸激素、二氫化睪丸激素、雄(甾)烷二醇和雄(甾)烷二酮各0.25μM中止反應(yīng)。把有機相倒入第二試管中，在Speed Vac中蒸發(fā)至干。在20至30μl的氯仿里溶解殘渣。把該溶液在20×20厘米硅膠薄層色譜平板上(Si 250F-PA，BAKer Chemical)顯示班點并且用丙酮∶氯仿(1∶9)展開二次。用一種BIOSCAN Imaging Scanner(Bioscan，Inc.，Washington.D.C)測定在底物和產(chǎn)物層中的放射化學(xué)物質(zhì)的含量。計算回收的放射標記轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的百分率，從中測定酶的活性。進行所有培育作用，以至消耗的底物(睪丸激素)不多于12%。
繪制酶活性的倒數(shù)(1/速度)對不同抑制劑濃度的圖，計算機處理得到的實驗數(shù)據(jù)成為一個線性函數(shù)。假設(shè)甾族抑制劑對睪丸激素是一種競爭性抑制劑，則抑制常數(shù)可以根據(jù)等式Ⅰ來計算Ki＝(B/A)(S/Km+1) 等式Ⅰ其中B是1/速度軸線上的相交點，A是線的斜率，S是實驗中使用的底物(睪丸激素)的濃度。Km是在其它實驗測定的底物(睪丸激素)Michaelis-Menton常數(shù)，它是4.5μmol。
表Ⅱ表示上述試驗的結(jié)果。它表明本發(fā)明試驗的化合物是有效的人體甾族5-α-還原酶的抑制劑。
表Ⅱ人體前列腺甾族5-α-還原酶抑制常數(shù)
本發(fā)明的某些化合物也試驗了它們在體內(nèi)抑制甾族5-α-還原酶活性的能力。對48天體重約200克雄性Charles River CD鼠服用溶解在丙二醇中并用生理鹽水稀釋的N，N-二異丙基-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸10毫克/公斤。服用后鼠死去。切開鼠腹部前列腺，用下述方法測量DHT值。
切開前列腺組織，對其修整、稱重、切碎，并且磷酸鹽緩沖液洗滌。在磷酸鹽緩沖液里均化這些組織。加入乙酸乙酯萃取，并在軌道混合器中混合45分鐘。蒸除乙酸乙酯，在乙醇中重新溶解殘渣。然后用0.45μM濾紙離心過濾。所得物質(zhì)用反相HPLC分離，收集DHT餾分。把該餾分減至干燥并在Amershn公司出品的標準DHT測定緩沖液中再生。然后使用常規(guī)標準技術(shù)，如放射性免疫測定法測量DHT值。
在化合物處理過的鼠上，服用化合物后4小時，前列腺DHT的值與用載體處理對照相比，降低了40%。施藥后維持降低的DHT值8小時以上，并在處理后24小時重新回復(fù)到對照值。劑量為10毫克/公斤的上述化合物的甲基酯，6小時以后與載體處理對照相比，前列腺DHT值降低48%。因此，即使上述化合物在體內(nèi)不抑制甾族5-α-還原酶，在體內(nèi)使用這種化合物也顯著地產(chǎn)生了酶抑制作用。
本發(fā)明也試驗了N，N-二異丙基-雄(甾)3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸對前列腺生長的作用。幼鼠以上述化合物0.5-50毫克/公斤的劑量，每日兩次口服14天，在前列腺生長中產(chǎn)生的減少與劑量有關(guān)。劑量最大的那組鼠前列腺重量小于對照40%到50%。
運用與上面描述相似的方法研究17β-N-叔-丁基甲酰胺雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸在體內(nèi)的作用。讓鼠接受口服劑量的載體或5、10、20或50毫克/公斤的這種化合物，所有這些劑量都使前列腺二氫化睪丸激素值明顯地降到約是對照的50%，而同時對睪丸激素的量仍未有影響。
在24小時內(nèi)各個不同時刻，讓鼠服用10毫克/公斤的上述化合物，同時觀察前列腺睪丸激素及二氫化睪丸激素值。在處理后2至8小時內(nèi)的任何時刻都可以觀察到二氫化睪丸激素的值降到約是對照的60%，并且在處理后24小時重新達到對照值。前列腺睪丸激素值不符合繼續(xù)存活的趨勢。
另外，讓鼠以1、5、10、25或50毫克/公斤的劑量每日兩次服用上述化合物兩星期，測定重復(fù)處理能否引起腹部前列腺重量下降。劑量是5毫克/公斤時，腹部前列腺重量是對照的90%，而劑量是10和50毫克/公斤時，是對照的65%。進行上述所有處理時，精囊重量明顯下降。
式(Ⅰa)化合物可配制成簡便的藥用形式，例如膠囊、片劑或針劑?？墒褂霉腆w或液體的藥用載體。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。同樣，載體和稀釋劑可包括任何持續(xù)釋放的物質(zhì)，如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨使用或與臘一起使用。固體載體的量可變化很大，但最好每劑量單位從大約25mg至大約1g。使用液體載體時，制劑的形式最好是糖漿、酏劑、乳劑、軟明膠囊、無菌注射液如安瓿劑或含水或非水膠體懸浮液。
藥物制劑，如片劑，可按藥劑師常用技術(shù)，包括混合、造粒和擠壓制備，必要時或者要混合、造粒和擠壓制備，必要時或者要混合、填充和溶解有效組分，以便得到所需的口服或腸胃外用藥品。
如上所述，每一藥用單位劑量中通式(Ⅰa)的本發(fā)明化合物劑量為有效的、無毒的量，其范圍為0.1-1000mg/Kg活性化合物，最好是1-100mg/Kg。對需要甾族化合物5-α-還原酶抑制作用的病人，通過局部給藥、口服、直腸用藥、注射或輸液給藥的方式，每天給藥1-6次。人體給藥的口服劑量單位最好含有1-500mg活性化合物，胃腸給藥最好低于上述劑量。但如果對患者是安全和適宜的話，口服給藥也可使用較高劑量。
本發(fā)明抑制甾族化合物5-α-還原酶在包括人體在內(nèi)的哺乳動物體內(nèi)的活性的方法，包括把對甾族化合物5-α-還原酶有效抑制量的式(Ⅰa)化合物給予需要這種抑制作用的試驗對象。
式Ⅰ化合物可考慮的等同物是另外一些相應(yīng)化合物，其中是把一些取代基加成到式(Ⅰa)化合物的任一未取代位置上，或者是C-13上沒有甲基或被C1-4烷基取代，條件是這些化合物具有式(Ⅰa)化合物的藥用作用。
以下實施例用來舉例說明式(Ⅰa)化合物以及含有這些化合物的藥用組合物的制備，這些實施例不能用來限定上文和下面的權(quán)利要求所定義的發(fā)明范圍。
實施例120-α-(羥甲基)-5-α-孕甾-3-烯-3-羧酸(ⅰ).20-α-(羥甲基)孕甾-4-烯-3-酮將溶于乙醇(250ml)和四氫呋喃(THF，50ml)的孕甾-4-烯-3-酮-20-α-甲醛(16.4g，50mmol)冷卻至0℃，并向其中滴加125ml硼氫化鈉(NaBH4)的乙醇溶液，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在反應(yīng)混合物中加入乙酸直至PH為中性，然后蒸發(fā)溶液以除去過量乙醇。殘余物溶于三氯甲烷，并用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到13.9g(82%)的20-α-(羥甲基)-孕甾4-烯-3-酮。
(ⅱ).20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-孕甾-4-烯-3-酮將20-α-(羥甲基)-孕甾-4-烯-3-酮(1.2g，3.5mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(627mg，4.15mmol)和咪唑(287mg，4.22mmol)的二甲基甲酰胺(DMF，40ml)溶液攪拌過夜，然后將反應(yīng)混合物注入冰水中，乳液用乙酸乙酯洗滌三次，將有機層合并，用冷稀鹽酸、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，用甲醇重結(jié)晶得到1.1g(70%)20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-孕甾-4-烯-3-酮。
(ⅲ).20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-孕甾-3-烯將氨(200ml)經(jīng)二次蒸餾加入到一配備有干冰冷凝器和氬氣鼓泡器的三頸園底燒瓶中，把鋰(Li)絲(120mg，17.4mmol)溶于氨(NH3)。將20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-孕甾-4-烯-3-酮(3g，6.76mmol)和苯胺(49.5l，5.4mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液滴加到Li/NH3溶液中，反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌15分鐘，然后用異戊二烯抑制直至蘭色消失為止。慢慢加熱，使揮發(fā)物緩慢蒸發(fā)(避免過多的泡沫)，最后在0.5mmHg下蒸發(fā)1.5小時，將殘余物溶于四氫呋喃(50ml)并冷至0℃。將N-苯基三氟甲基磺酰亞胺(7g，20mmol)的四氫呋喃溶液加入到該反應(yīng)混合物中，在4℃下連續(xù)攪拌過夜，然后蒸出溶劑，殘余物用硅膠色譜分離，用含3%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到2.24g(57%)的20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-孕甾-3-烯。
(ⅳ).20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯將20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-磺酸三氟甲基酯)-5-α-孕甾-3-烯(100mg，0.173mmol)溶于甲醇(0.5ml)和DMF(1ml)，然后將三乙胺(5.5μl，0.386mmol)、三苯膦(9mg，0.034mmol)和乙酸鈀(Ⅱ)(3.8g，0.017mmol)加入該溶液，用一氧化碳鼓泡5分鐘，并在45℃，一個大氣壓一氧化碳下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，用水洗至中性。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，黑色油狀物用硅膠層析提純，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到52mg(61%)的目的產(chǎn)物20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯。
(ⅴ).20-α-(羥甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯將20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯(500mg，1.05mmol)溶于四氫呋喃(20ml)，并向其中加入2ml1摩爾氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3.5小時，然后用水稀釋。用二氯甲烷充分洗滌含水混合物，合并有機層，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干。用快速色譜法提純，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到300mg(78%)20-α-羥甲基-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯。
(ⅵ).20-α-(羥甲基)-5-α-孕甾-3-烯-3-羧酸將20-α-(羥甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯(300mg，0.802mmol)溶于THF(15ml)和甲醇(15ml)，加入氫氧化鋰(8ml 1N溶液)，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，蒸發(fā)除去過量甲醇和THF，水溶液5%鹽酸酸化，用乙酸乙酯洗滌數(shù)次，將有機層合并，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到242mg(84%)的目的酸20-α-(羥甲基)-5-α-孕甾-烯-3-羧酸，m.p.197-203℃。
實施例2N，N-二異丙基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ).17β-(羥甲基)-雄甾-4-烯-3-醇將大約750ml無水THF加入到配備有冷凝器、氬氣鼓泡器和機械攪拌器的三頸園底燒瓶中，將燒瓶冷卻至0℃，并緩慢加入氫化鋁鋰(LAH)(11.39g，0.3mol)，待全部加完后，將燒瓶加熱至室溫。將600ml雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸甲酯(66g，0.2mol)四氫呋喃溶液非常緩慢地加入氫化鋁鋰漿液中，加入甾族化合物后，慢慢加熱反應(yīng)混合物至回流溫度。2小時后，用11.4ml水，11.4ml 15%氫氧化鈉(NaOH)和28ml水抑制過量的氫化鋁鋰，過濾除去鹽，用約1l熱四氫呋喃洗滌，濃縮合并的有機溶液，得到63g(94%)17β-(羥甲基)-雄甾-4-烯-3-醇的α和β異構(gòu)體的混合物。
(ⅱ).3-氧代-17β-(羥甲基)-4-雄甾烯用活性二氧化錳(66g)處理1200ml17β-(羥甲基)-雄甾-4-烯-3-醇(2.7g，0.089mol)的三氯甲烷溶液，三小時后將混合物過濾、濃縮，得到26g(96%)3-氧代-17β-(羥甲基)-4-雄甾烯(m.p.151℃)。
(ⅲ).3-氧代-17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-雄甾烯在200ml3-氧代-17β-(羥甲基)-4-雄甾烯(15g，0.05mol)二甲基甲酰胺溶液中加入5.8g(0.085mol)咪唑，再加入9.7g(0.065mol)叔丁基二甲基氯硅烷。將反應(yīng)混合物在室溫下，氬氣氛中攪拌2.5小時，然后將反應(yīng)混合物注入250ml冰水中，并用乙酸乙酯洗滌三次，合并的有機層用冷的5%鹽酸洗滌二次，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水各洗滌一次。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，用甲醇重結(jié)晶得到16.9g(82%)3-氧代-17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-雄甾烯的白色結(jié)晶固體。
(ⅳ).17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-雄甾-3-烯經(jīng)二次蒸餾的氨(300ml)放入裝有干冰冷凝器和氬氣鼓泡器的三頸園底燒瓶中，將250mg(3eq)鋰絲溶于氨，并攪拌15分鐘以確保干燥。然后加入0.53ml(0.8eq)新蒸餾的苯胺，將3g(7.2mmol)3-氧代-17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-雄甾烯的50ml四氫呋喃溶液滴加到Li/NH3溶液中，再加入另外50ml無水四氫呋喃以有助于溶解，該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時，然后用異戊二烯抑制反應(yīng)至蘭色消失為止。慢慢加熱，使揮發(fā)物緩慢蒸發(fā)(避免過多的泡沫)最后在0.5mmHg下蒸發(fā)1.5小時。將油狀殘余物溶于無水四氫呋喃(100ml)，并冷至0℃，加入7.7g(3eq)N-苯基三氟甲基磺酰亞胺在50ml四氫呋喃中的溶液，燒瓶嚴密密封，并在4℃攪拌過夜。然后將混合物濃縮至干，用硅膠色譜法提純，用己烷洗脫，再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2.5g(63%)17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-雄甾-3-烯(m.p.120-121℃)。
(ⅴ).17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-5α-雄甾-3-烯-3-甲酸甲酯將1.5ml(2eq)三乙胺和催化劑123mg(0.03eq)雙(三苯膦)乙酸鈀(Ⅱ)加入到3g(5.46mmol)17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-雄甾-3-烯在10ml二甲基甲酰胺和10ml甲醇的溶液中，用一氧化碳(CO)對該溶液鼓泡5分鐘，然后反應(yīng)混合物在室溫下，在一個大氣壓的一氧化碳之中攪拌過夜?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水洗滌至中性。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，用硅膠層析分離，依次用含5%、10%和20%乙酸乙酯的己烷洗脫，然后用甲醇重結(jié)晶，得到17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-5-α-雄甾-3-烯-3-甲酸甲酯。
(ⅵ).3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-羧酸將17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-5-α-雄甾-3-烯-3-甲酸甲酯(500mg)溶于150ml丙酮，加入瓊斯試劑(Jones reagent)直至紅色不再消失，然后加入異丙醇以便抑制過量的瓊斯試劑。慢慢倒出丙酮，然后將剩余的鉻鹽溶于水，并用二氯甲烷洗滌三次，有機層合并，通過硅酸鎂載體的短柱，并濃縮得到360mg(99%)3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-羧酸。
(ⅶ).3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺將3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-羧酸(360mg，0.78mmol)懸浮于10ml干燥甲苯中，在氬氣氛中用0.4ml草酰氯處理2小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物(1mmHg)，殘余物溶于10ml無水四氫呋喃，加入0.6ml二異丙胺溶于2ml無水四氫呋喃的溶液，將反應(yīng)混合物攪拌1小時?；旌衔镉帽♂?，用二氯甲烷萃取，然后有機層用冷的5%鹽酸、氫氧化鈉、鹽水洗滌二次，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，用硅膠色譜分離，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，隨后用乙醚重結(jié)晶，得到3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺。
(ⅷ).N，N-二異丙基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸將3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(300mg，0.7mmol)和300mgK2CO3加入到甲醇∶水為10∶1的溶液中，在氬氣氛中回流20小時，然后將混合物濃縮至干，并用水稀釋。水層用乙酸乙酯漂洗并酸化，乳液用二氯甲烷洗滌數(shù)次，將有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)物溶于乙醚重結(jié)晶，加入乙酸乙酯，再濃縮，得到N，N-二異丙基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，m.p.159-162℃。
實施例3N，N-二異丙基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸將雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸甲酯(20g，60mmol)溶于甲醇∶水為20∶1的700ml溶液中，加入氫氧化鉀(7g)，并在氬氣氛中將該溶液回流24小時。然后，用5%鹽酸酸化反應(yīng)混合物，并加入250ml水。陳化1小時后，過濾和干燥其混合物，便得到18g(94%)雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸的白色結(jié)晶固體。
(ⅱ)、雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺將350ml雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸(18g，0.06mol)的甲苯溶液共沸干燥，直至收集的蒸餾液大約為100ml為止。然后，該溶液冷至10℃，加入吡啶(6.7ml，0.08mol)，隨后緩慢加入10ml甲苯的草酰氯(7.2ml，0.08mol)溶液。于室溫下(在氬氣氛中)，將反應(yīng)混合物攪拌2小時，并冷至0℃。滴加40ml二異丙胺(89ml，0.6mol)的甲苯溶液，使溫度不超過40℃，將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后用300ml冰水驟冷。將水層和有機層分離，其水層用乙酸乙酯(800ml)萃取4次。合并有機層，并用5%鹽酸和鹽水洗滌。然后，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。溶于10ml甲苯中并加入200ml己烷進行重結(jié)晶，得到16.5g(69%)雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(熔點236-239℃)。
(ⅲ)、17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯將雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(5g，12.5mmol)溶于50ml二氯甲烷，然后向甾族化合物溶液中加入2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(3.08g，17.0mmol)，并在室溫下，攪拌15分鐘。向該溶液中加入三氟甲基磺酸酐(3.5ml，19mmol)，并繼續(xù)攪拌30分鐘，用50ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并過濾。有機層用5%鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌二次。然后，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。三氟甲烷磺酸酯經(jīng)硅膠柱色譜分離，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到4g(61%)17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯。
(ⅳ)、3-甲酯基-雄甾-3，5-二烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺將17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯(4g，7.5mmol)溶于60ml甲醇∶二甲基甲酰胺為1∶1的溶液，在該溶液中加入雙(三苯膦)乙酸鈀(Ⅱ)(570mg)和大大過量的(20ml)三乙胺，用一氧化碳使該溶液鼓泡5分鐘，并在一個大氣壓一氧化碳中，于65℃下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后用乙酸乙酯稀釋混合物，并用水洗至PH為中性。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)成棕色油狀物。在硅膠柱上用色譜法提純，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，接著用乙醚和己烷重結(jié)晶，得到2.1g(64%)3-甲酯基-雄甾-3，5-二烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，m.p.159-162℃。
(ⅴ)、N，N-二異丙基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸將3-甲酯基-雄甾-3，5-二烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(1.4g，3.17mmol)和1gK2CO3加入到甲醇與水為10∶1的88ml溶液中，并在氬氣氛中回流20小時。然后，將該混合物濃縮至干并用水稀釋，水層用乙酸乙酯漂洗并酸化。乳狀液用二氯甲烷洗滌數(shù)次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。其產(chǎn)物通過溶于乙醚，加入乙酸乙酯、濃縮進行重結(jié)晶，便得到N，N-二異丙基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(m.p.230-234℃)。
實施例417β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-4-氟代-5-α-雄甾-3-烯-3-羧酸(ⅰ)、3-氧代-17β-(羥甲基)-5-α-雄甾烷將蒸餾的氨(500ml)加入到安裝有干冰冷凝器和氬氣鼓泡器的三頸園底燒瓶中。鋰絲(3g)溶于氨中，并攪拌15分鐘以確保干燥。將625ml 3-氧代-17β-(羥甲基)-4-雄甾烯(用實施例2(ⅱ)所述方法制備，3.75g，0.123mol)的四氫呋喃溶液和叔丁醇(6.25ml，0.8eq)滴加到Li/NH3溶液中，在-78℃下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時，并用異戊二烯中止反應(yīng)直至蘭色消失。然后將所得烯醇化合物用氯化銨抑制并將氨蒸發(fā)。在殘余物中加入丙酮并緩慢進行回流，然后過濾丙酮溶液并蒸發(fā)至干得到24.7g(79%)3-氧代-17β-(羥甲基)-5-α-雄甾烷。
(ⅱ)3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-羧酸用3-氧代-17β-(羥甲基)-5-α-雄甾烷代替17β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-5-α-雄甾-3-烯-3-甲酸甲酯，按照實施例2(ⅳ)所述方法制備該標題化合物。
(ⅲ)3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二異丙基甲酰胺將3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-羧酸懸浮于甲苯(100ml)中，并加入過量的草酰氯(8ml)，反應(yīng)混合物在25℃下(氬氣氛中)攪拌1小時。然后，除去揮發(fā)物(0.5mmHg，2小時)，殘余物再懸浮于四氫呋喃(25ml)中，冷卻至0℃，加入二異丙胺(10ml)，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時，然后用水稀釋。含水混合物用乙酸乙酯萃取并蒸發(fā)，在硅膠柱上用色譜法提純，用含20%乙酸乙酯的己烷作洗脫液，得到3.15g(78%)3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二異丙基甲酰胺。
(ⅳ)3-氧代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺將苯基氯氧化硒(1.1g，5.74mmol)加入到100ml3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(2.3g，5.74mmol)乙酸乙酯溶液中，反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后用5%碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，將乙酸乙酯溶液冷卻至0℃，加入50ml四氫呋喃，緩慢加入過氧化氫(6ml，30%溶液)，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時。然后，用5%碳酸氫鈉溶液，鹽水洗滌并蒸發(fā)至干，在硅膠柱上用色譜法提純，用含20%乙酸乙酯的己烷作洗脫劑，得到1.3g(56.5%)3-氧代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺。
(ⅴ)、3-氧代-5-α-雄甾烷-1，2-α-環(huán)氧-17β-N，N-二異丙基甲酰胺3-氧代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(4.6g，11.5mmol)溶于50ml甲醇并冷卻至15℃，向該溶液中加入過氧化氫(0.8ml，30%溶液)，然后再加入2ml氫氧化鈉(0.16ml，10%溶液)的甲醇溶液，移去冰浴，并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。然后將反應(yīng)混合物傾入冰水中，并用二氯甲烷洗滌二次，有機層合并，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。在丙酮中研磨得到4.0g(83.7%)目的環(huán)氧化合物3-氧代-5-α-雄甾烷-1，2-α-環(huán)氧-17β-N，N-二異丙基甲酰胺。
(ⅵ)、3-氧代-4-氟代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺3-氧代-5-α-雄甾烷-1，2-α-環(huán)氧-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(1.7g，4mmol)溶于25ml四氫呋喃，并冷卻至-20℃，在氬氣氛中，將多氟化氫吡啶鎓(10ml)緩慢加入上述溶液，將反應(yīng)混合物加溫至0℃，攪拌30分鐘，再加溫至室溫，攪拌15分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入冰水，并用乙酸乙酯洗滌，有機層用水、5%碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，在硅膠柱上用色譜法提純，以含20%乙酸乙酯的己烷作洗脫劑，得到750mg(44%)目的產(chǎn)物，3-氧代-4-氟代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺。
(ⅶ)、17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-4-氟代-5-α-雄甾-1，3-二烯將雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(4.2mmol，2.2eq)溶于2ml四氫呋喃的溶液，冷卻至-78℃，加入10ml 3-氧代-4-氟代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(800mg，1.9mmol)四氫呋喃溶液，反應(yīng)混合物攪拌1小時。然后加入8ml N-苯基三氟甲基磺酰亞胺(857mg，2.4mmol)四氫呋喃溶液，并在-78℃下，將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時，然后蒸發(fā)至干，并在硅膠柱上用色譜法分離提純，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，在己烷和乙醚溶液中研磨，得到460mg(46%)目的產(chǎn)物，17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-4-氟代-5-α-雄甾-1，3-二烯。
(ⅷ)、3-甲酯基-4-氟代-5-α-雄甾-1，3-二烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺用17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-4-氟代-5-α-雄甾-1，3-二烯代替20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-孕甾-3-烯，按照實施例1(ⅳ)的方法制備標題化合物。
(ⅸ)、3-甲酯基-4-氟代-5-α-雄甾-3-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺將溶于15ml乙酸乙酯∶己烷為2∶1溶液的3-甲酯基-4-氟代-5-α-雄甾-1，3-二烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(120mg，0.26mmol)在1個大氣壓下，于25℃在20mg 10%的鈀/碳催化劑之上進行氫化反應(yīng)。將反應(yīng)溶液過濾，除去鈀催化劑，再濃縮為白色固體(120mg)，用甲醇和丙酮重結(jié)晶，得到55mg(46%)目的產(chǎn)物，3-甲酯基-4-氟代-5-α-雄甾-3-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，m.p.171-172℃。
(ⅹ)、17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-4-氟代-5-α-雄甾-3-烯-3-羧酸用3-甲酯基-4-氟代-5-α-雄甾-3-烯-17β-二異丙基甲酰胺代替3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例2(ⅷ)制備標題化合物。
實施例520-α-(羥甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-3-烯-3-羧酸(ⅰ)20-α-(羥甲基)-5-α-孕甾烷-3-酮用20-α-(羥甲基)-孕甾-4-烯-3-酮代替3-氧代-17β-(羥甲基)-4-孕甾烯，按照實施例4(ⅰ)的方法制備標題化合物。
(ⅱ)20-α-(羥甲基)-5-α-孕甾-1-烯-3-
用20-α-(羥甲基)-5-α-孕甾-3-酮代替3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例4(ⅳ)的方法制備標題化合物。
(ⅲ)20-α-(羥甲基)-1，2-α-環(huán)氧-5-α-孕甾烷-3-酮用20-α-(羥甲基)-5-α-孕甾-1-烯-3-酮代替3-氧代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例4(ⅴ)的方法制備標題化合物。
(ⅳ)20-α-(羥甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-1-烯-3-酮用20-α-(羥甲基)-1，2-α-環(huán)氧-5-α-孕甾烷-3-酮代替3-氧代-1，2-α-環(huán)氧-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例4(ⅵ)的方法制備標題化合物。
(ⅴ)20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-1-烯-3-酮用20-α-(羥甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-1-烯-3-酮代替20-α-(羥甲基)-孕甾-4-烯-3-酮，按照實施例1(ⅱ)的方法制備標題化合物。
(ⅵ)20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-孕甾-1，3-二烯用20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-1-烯-3-酮代替3-氧代-4-氟代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例4(ⅶ)的方法制備標題化合物。
(ⅶ)3-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-1，3-二烯用20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-孕甾-1，3-二烯代替17β-(民，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-4-氟代-5-α-雄甾-1，3-二烯，按照實施例4(ⅷ)的方法制備標題化合物。
(ⅷ)、3-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-3-烯用3-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-1，3-二烯代替3-甲酯基-4-氟代-5-α-雄甾-1，3-二烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例4(ⅸ)的方法制備標題化合物。
(ⅸ)3-甲酯基-20-α-(羥甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-3-烯將2.4mmol氟化四丁基銨加入3-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-3-烯(610mg，1.2mmol)在20ml四氫呋喃的溶液中，在25℃，氬氣氛中，將反應(yīng)混合物攪拌3.5小時。然后，將反應(yīng)混合物傾入乙醚中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，在硅膠柱上用色譜法提純，用含15%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到200mg(43%)目的產(chǎn)物3-甲酯基-20-α-(羥甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-3-烯，mp.177℃。
(ⅹ)、20-α-(羥甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-3-烯-3-羧酸用3-甲酯基-20-α-(羥甲基)-3-氟代-5-α-孕甾-3-烯代替20-α-(羥甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯，按照實施例1(ⅵ)的方法制備標題化合物(m.p.233-236℃，由甲醇∶丙酮重結(jié)晶)。
實施例620-α-(羥甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾-1-烯-2-羧酸(ⅰ)、20-α-(羥甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾-2-α-羧酸20-α-(羥甲基)-5-α-孕甾烷-3-酮(8g，24.1mmol)懸浮于160ml 95%的乙酸中，用乙酸鉈倍半水合物(30.4g，74.5mmol)處理，并加熱至85℃。3小時后，將反應(yīng)混合物冷卻并注入冰水中。過濾沉淀物，再溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。所得油狀物溶于甲醇中，用KOH水溶液(8g，在50ml水中)處理，加熱至100℃，保持40分鐘，然后冷至室溫，并使之?dāng)嚢?8小時。然后，用水稀釋反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯洗滌。用濃鹽酸酸化水溶液，并用乙酸乙酯洗滌幾次。合并有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。
由甲醇和丙酮重結(jié)晶，得到4.9g(58%)20-α-(羥甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾烷-2-α-羧酸。
(ⅱ)20-α-(羥甲基)-2-α-甲酯基-A-去甲基-5-α-孕甾烷
20-α-(羥甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾烷-2-α-羧酸(4.9g，13.5mmol)懸浮于200ml乙醚中，并用67mmol重氮甲烷醚溶液處理。將反應(yīng)混合物攪拌6小時，真空除去過量的重氮甲烷和乙醚，并用甲醇重結(jié)晶，得到3.6g(72%)20-α-(羥甲基)-2-α-甲酯基-A-去甲基-5-α-孕甾烷。
(ⅲ)、2-α-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾烷用20-α-(羥甲基)-2-α-甲酯基-A-去甲基-5-α-孕甾烷代替20-α-(羥甲基)-孕甾-4-烯-3-酮，按照實施例1(ⅱ)的方法制備標題化合物。
(ⅳ)、2-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾-2-烯2-α-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾烷(960mg，2mmol)溶于30ml四氫呋喃中，并冷至-78℃。加入異丙基環(huán)己基氨基化鋰(5ml，0.72M溶液)，并在-78℃下，將該溶液攪拌30分鐘，加熱至室溫，再攪拌1小時，再次將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。加入6ml苯基溴氧化硒(960ml，4mmol)的四氫呋喃溶液，攪拌30分鐘。然后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，攪拌1小時。將其注入冷的飽和NH4Cl中，并用乙酸乙酯洗滌。合并有機層，用冷的5%鹽酸、5%碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，然后將乙酸乙酯溶液冷至10℃，并加入過氧化氫(1ml，30%溶液)，然后，在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時，用水稀釋，并用飽和K2CO3、稀亞硫酸鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用含3%乙酸乙酯的己烷洗脫，在硅酸柱上，經(jīng)色譜分離法提純，隨后由甲醇重結(jié)晶，得到680mg(72%)5∶1的異構(gòu)體的混合物2-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾-1-烯和目的異構(gòu)體2-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾-2-烯。分離異構(gòu)體混合物得到100mg本標題目的化合物。
(ⅴ)、20-α-(羥甲基)-2-甲酯基-A-去甲基-5-α-孕甾-2-烯用2-甲酯基-20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾-2-烯代替20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯，按照實施例1(ⅴ)的方法制備標題化合物。
(ⅵ)、20-α-(羥甲基)-A-去甲基-5-α-孕甾-1-烯-2-羧酸用20-α-(羥甲基)-2-甲酯基-A-去甲基-5-α-孕甾-2-烯代替20-α-(羥甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯，按照實施例1(ⅵ)的方法制備標題化合物(m.p.235℃，由甲醇重結(jié)晶)。
實施例717β-N，N-二異丙基甲酰胺-5-α-雄甾-1，3-二烯-3-羧酸(ⅰ)、17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-雄甾-1，3-二烯用3-氧代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替3-氧代-4-氟代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例4(ⅶ)的方法制備標題化合物。
(ⅱ)、3-甲酯基-5-α-雄甾-1，3-二烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺用17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-雄甾-1，3-二烯代替20-α-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-孕甾-3-烯，按照實施例1(ⅳ)的方法制備本標題化合物(熔點174-176℃)。
(ⅲ)、17β-N，N-二異丙基甲酰胺-5-α-雄甾-1，3-二烯-3-羧酸用3-甲酯基-5-α-雄甾-1，3-二烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例2(ⅷ)的方法制備標題化合物(熔點163℃)。
實施例819-去甲基-5-α-雄甾-3-烯-17β-醇-3-羧酸用19-去甲基-睪甾酮代替20-α-(羥甲基)-孕甾-4-烯-3-酮，按照實施例1(ⅱ-ⅵ)的方法制備標題化合物。
實施例95-α-孕甾-3-烯(20R)-3，20-二羧酸(ⅰ)、3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯(20R)-20-羧酸將瓊斯試劑滴加到按實施例1方法制備的20-α-(羥甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯(374mg，1.0mmol)于25ml丙酮的溶液中，直至紅色不再消失為止，然后加入異丙醇，以便抑制過量的氧化劑。從粘稠的鉻酸鹽中慢慢倒出溶液，將其濃縮，分離成二氯甲烷和水兩部分，鹽溶解在水中并用二氯甲烷萃取，合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮后得到3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯(20R)-20-羧酸。
(ⅱ)、5-α-孕甾-3-烯-(20R)-3，20-二羧酸用3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯-(20R)-20-羧酸代替20-α-(羥甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯，按照實施例1(ⅵ)的方法制備標題化合物。
實施例10N，N-二異丙基-5-α-孕甾-3-烯-(20R)-20-甲酰胺-3-羧酸用按照實施例9的方法制備的3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯-(20R)-20-羧酸代替3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-羧酸，按照實施例2(ⅶ-ⅷ)的方法制備標題化合物。
實施例115-α-3-烯-17β-甲醛-3-羧酸(ⅰ)、3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-羧基氯化物將3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-羧酸(462mg，1.0mmol)懸浮于10ml甲苯中，并用0.5ml草酰氯處理2小時，然后在1mmHg下除去揮發(fā)物，剩下的殘余物為3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-羧基氯化物。
(ⅱ)、3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲醛在0℃下，用氫化三叔丁基鋁鋰(245mg，1.0mmol)將3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-羧基氯化物(480mg，1.0mmol)于10ml四氫呋喃中的溶液處理1小時，水相漸漸形成后，得到3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲醛。
(ⅲ)、5-α-3-雄甾-3-烯-17β-甲醛-3-羧酸用3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲醛代替3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按實施例2(ⅷ)的方法制備標題化合物。
實施例125-α-雄甾-3-烯-17β-(1-氧代丁基)-3-羧酸(ⅰ)、3-甲酯基-17β-(1-氧代丁基)-5-α-雄甾-3-烯在-78℃用1.0mmol二正丁基銅鋰處理按照實施例11的方法制備的3-甲酯基-5-α-雄甾-3-烯-17β-羧基氯化物(480mg，1mmol)于10ml四氫呋喃中的溶液，用氯化銨中止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取，隨后濃縮有機萃取液，殘余物經(jīng)色譜法分離得到3-甲酯基-17β-(1-氧代丁基)-5-α-雄甾-3-烯。
(ⅱ)、5-α-雄甾-3-烯-17β-(1-氧代丁基)-3-羧酸用3-甲酯基-17β-(1-氧代丁基)-5-α-雄甾-3-烯代替20-α-(羥甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯，按實施例1(ⅵ)的方法制備標題化合物。
實施例13雄甾-3，5-二烯-17β-醇-3-羧酸用市售的乙酸睪丸甾酮代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按實施例3(ⅲ-ⅴ)的方法制備標題化合物。
實施例14雄甾-3，5-二烯-17-酮-3-羧酸用雄甾-3，5-二烯-17β-醇-3-羧酸(實施例13)代替20-α-(羥甲基)-3-甲酯基-5-α-孕甾-3-烯，按照實施例9(ⅰ)的方法制備標題化合物。
實施例15孕甾-3，5，17(20)-三烯-3-羧基-21-酸乙酯將5ml乙醇鈉(680mg，10mmol)的乙醇溶液加入按照實施例14的方法制備的雄甾-3，5-二烯-17-酮-3-羧酸(942mg，3mmol)和二乙基二氧磷基乙酸甲酯(2.12g，10mmol)的混合物中。所得混合物回流加熱4小時，將混合物冷卻、濃縮，用稀乙酸稀釋，并用乙醚洗滌。用水和鹽水洗滌合并的醚萃取液，濃縮得到孕甾-3，5，17(20)-三烯-3-羧基-21-酸乙酯。
實施例16雄甾-3，5，16-三烯-17-N，N-二異丙基甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、雄甾-3，5，16-三烯-17-(磺酸三氟甲基酯)-3-羧酸將2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(272mg，1.5mmol)和三氟甲烷磺酸酐(0.3ml，1.6mmol)加入到按照實施例14的方法制備的雄甾3，5-二烯-17-酮-3-羧酸(314mg，1mmol)于10ml二氯甲烷的溶液中，將該溶液攪拌4小時。然后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用10%鹽酸和鹽水洗滌，濃縮得到粗產(chǎn)物雄甾-3，5，16-三烯-17-(磺酸三氟甲基酯)-3-羧酸。
(ⅱ)、雄甾-3，5，16-三烯-17-N，N-二異丙基甲酰胺-3-羧酸在一氧化碳氣氛中，將溶于4ml二甲基甲酰胺的雄甾-3，5，16-三烯-17-(磺酸三氟甲基酯)-3-羧酸(447mg，1mmol)、三乙胺(200mg，2mmol)、三異丙胺(4g，40mmol)和雙(三苯膦)乙酸鈀(Ⅱ)的混合物攪拌4小時。然后，該混合物用鹽酸稀釋，用二氯甲烷充分洗滌，二氯甲烷溶液用鹽水洗滌，并干燥、濃縮，殘余物經(jīng)乙醚重結(jié)晶得到雄甾-3，5，16-三烯-17-N，N-二異丙基甲酰胺-3-羧酸。
實施例172′，3′-α-四氟呋喃-2′-螺-17-(3，5-雄甾二烯-3-羧酸)
用2′，3′-α-四氫呋喃-2′-螺-17-(雄甾-4-烯-3-酮)代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例3(ⅲ-ⅴ)的方法制備標題化合物。
實施例183-甲酯基-17β-乙酰氨基-3，5-雄甾二烯用17β-乙酰氨基-4-雄甾烯-3-酮代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例3(ⅲ-ⅳ)的方法制備標題化合物。
實施例19雄甾-3，5-二烯-17-α-醇-3，17β-二羧酸(ⅰ)、17β-氰基-17-α-乙酰氧基雄甾-4-烯-3-酮緩慢升溫，使4-雄甾烯-3，17-二酮(20g)溶于丙酮合氰化氫(30ml)中，將幾分鐘后形成的結(jié)晶過濾，用己烷洗滌，然后溶于吡啶(50ml)和乙酸酐(50ml)的混合溶液中。48小時后，在減壓下除去揮發(fā)物，殘余物溶于乙醚，并依次用5%鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機溶液干燥并濃縮，得到17-氰基-17-乙酰氧基雄甾-4-烯-3-酮的C-17差向異構(gòu)體混合物，經(jīng)色譜分離得到17β-氰基-17α-乙酰氧基雄甾-4-烯-3-酮。
(ⅱ)、3-甲酯基-17β-氰基-17α-乙酰氧基雄甾-3，5-二烯用17-氰基-17-乙酰氧基雄甾-4-烯-3-酮代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例3(ⅲ-ⅳ)的方法制備標題化合物。
(ⅲ)、雄甾-3，5-二烯-17α-醇-3，17β-二羧酸將3-甲酯基-17β-氰基-17-α-乙酰氧基雄甾-3，5-二烯的甲醇溶液冷卻至15℃，使干燥的氯化氫鼓泡進入溶液，室溫下將該混合物放置2小時，然后減壓除去溶劑。加入四氫呋喃∶水為1∶1的混合溶液，隨后再加入過量的氫氧化鈉，將混合物攪拌2小時，然后酸化反應(yīng)物，并用氯仿萃取。濃縮有機溶液，得到由甲醇重結(jié)晶的雄甾-3，5-二烯-17-α-醇-3，17β-二羧酸。
實施例205-α-雄甾-3，8(14)-二烯-17β-醇-3-羧酸(ⅰ)、雄甾-5，7-二烯-3β，17β-二醇將溶于200ml己烷的雄甾-5-烯-3β，17β-二醇二乙酸酯(3.75g，10mmol)、二溴亭(2.03g，7mmol)和碳酸氫鈉(4.54g，54mmol)的混合物加熱0.5小時，然后冷卻并過濾混合物，將濾液蒸發(fā)至干。殘余物溶于50ml甲苯，用溴化鋰(2g)于5ml丙酮的溶液處理，在0℃下將混合物攪拌2小時，然后用2ml三乙胺和1.5ml苯硫酚處理，室溫下攪拌1.5小時后，加入100ml乙酸乙酯，有機溶液用1N鹽酸和水洗滌，干燥、濃縮有機相。然后將其殘余物再溶于75ml乙酸乙酯中，并冷卻至0℃，用2.6g間一氯過苯甲酸處理2小時，用10%碳酸氫鈉洗滌后濃縮該混合物。再將殘余物溶于100ml甲苯，用三乙胺(3.6ml)處理，在70℃下加熱24小時，冷卻，用水洗滌，將有機溶液濃縮，并經(jīng)色譜分離得到雄甾-5，7-二烯-3β，17β-二醇二乙酸酯。用溶于甲醇∶水為10∶1混合溶劑的K2CO3溶液將二乙酸酯處理過夜，再經(jīng)萃取處理后，得到雄甾-5，7-二烯-3β，17β-二醇。
(ⅱ)、雄甾-4，7-二烯-3，17-二酮將雄甾-5，7-二烯-3β，17β-二醇(2.9g，10mmol)于150ml甲苯的溶液共沸干燥1小時，加入丁酮15ml，隨后加入異丙醇鋁(1.7g，8mmol)，將該混合物回流加熱2.5小時。然后將其濃縮至體積為25ml，用三氯甲烷稀釋，用5%鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)濃縮和色譜分離得到雄甾-4，7-二烯-3，17-二酮。
(ⅲ)、5-α-雄甾-7-烯-3-酮-17β-醇用雄甾-4，7-二烯-3，17-二酮代替3-氧代-17β-(羥甲基)-4-雄甾烯，按照實施例4(ⅰ)的方法制備標題化合物。
(ⅳ)、5-α-雄甾-8(14)-烯-3-酮-17β-醇于室溫和一個大氣壓下，在10%鈀/碳催化劑上將5-α-雄甾-7-烯-3-酮-17β-醇的乙酸乙酯溶液氫化8小時，過濾除去催化劑，濃縮得到5-α-雄甾-8(14)-烯-3-酮-17β-醇。
(ⅴ)、5-α-雄甾-1，8(14)-二烯-3-酮-17β-醇用5-α-雄甾-8(14)-烯-3-酮-17β-醇代替20-α-(羥甲基)-5-α-孕甾烷-3-酮，按照實施例5(ⅱ)的方法制備本題化合物。
(ⅵ)、5-α-雄甾-3，8(14)-二烯-17β-醇-3-羧酸用5-α-雄甾-1，8(14)-二烯-3-酮-17β-醇代替20-α-(羥甲基)-孕甾-4-烯-3-酮，按照實施例5(ⅴ-ⅹ)的方法制備標題化合物。
實施例21N，N-二異丙基雄甾-3，5，7-三烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺將700ml叔丁醇中的雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(12g，30mmol)和氯醌(8.95g，36.4mmol)回流加熱3.5小時。然后將其冷卻和過濾，濃縮濾液，并用700ml三氯甲烷溶解殘余物，依次用4×150ml水、3×150ml碳酸氫鈉水溶液、3×150ml 5%的氫氧化鈉和3×150ml鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮得雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺。
(ⅱ)、N，N-二異丙基雄甾-3，5，7-三烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例3(ⅲ-ⅴ)的方法制備標題化合物。
實施例22A-高-5-α-4-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺-4-羧酸(ⅰ)、A-高-5-α-雄甾烷-4-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺按實施例4的方法制備的3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(15g)和KOH(28g)溶于乙醚(500ml)和甲醇(850ml)，用20多分鐘的時間將20gN-甲基亞硝基脲加入到0℃的上述溶液中，5小時后，加入300ml 10%的鹽酸，將混合物過濾并濃縮以除去有機溶劑，用乙醚萃取所得到的含水懸浮液，并將醚溶液干燥和濃縮，其殘余物經(jīng)色譜分離，得到A-高-5-α-雄甾烷-4-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺。
(ⅱ)、A-高-5-α-4-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺-4-羧酸利用實施例3(ⅲ-ⅴ)的方法，用A-高-5-α-雄甾烷-4-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，制得A-高-4-羧酸3-烯和4-烯的混合物。經(jīng)色譜分離和重結(jié)晶，得到純品A-高-5-α-雄甾-4-烯-17βN，N-二異丙基甲酰胺-4-羧酸。
實施例23N，N-二異丙基-4-氯代-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、3-氧代-雄甾烷-4，5-α-環(huán)氧-17β-N，N-二異丙基甲酰胺用雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替3-氧代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例4(ⅴ)的方法制備標題化合物。
(ⅱ)、3-氧代-4-氯代-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺將氯化氫氣體通過3-氧代-雄甾烷-4，5-α-環(huán)氧-17β-N，N-二異丙基甲酰胺的氯仿溶液2分鐘，然后用水洗滌該溶液，經(jīng)干燥(Na2SO4)、濃縮得到3-氧代-4-氯代-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺。
(ⅲ)、N，N-二異丙基-4-氯代-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-氧代-4-氯代-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例3(ⅲ-ⅴ)的方法制備標題化合物。
實施例24N，N-二異丙基-4-甲基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、3-氧代-17β-(羥甲基)-4-甲基-4-雄甾烯回流加熱叔丁醇鉀(5g)在100ml叔丁醇中的混合物，加入3-氧代-17β-(羥甲基)-4-雄甾烯(10g)的叔丁醇溶液，再加入甲基碘(2.7g)的叔丁醇溶液，繼續(xù)加熱3小時，將該溶液冷卻、酸化，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液用鹽水洗滌、經(jīng)干燥、濃縮，得到3-氧代-17β-(羥甲基)-4-甲基-4-雄甾烯。
(ⅱ)、N，N-二異丙基-4-甲基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-氧代-17β-(羥甲基)-4-甲基-4-雄甾烯代替3-氧代-17β-(羥甲基)-4-雄甾烯，按照實施例2(ⅲ-ⅷ)的方法制備標題化合物。
實施例25N，N-二異丙基-4-三氟甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、3-氧代-4-三氟甲基-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺將10ml 3-氧代-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(1g)的吡啶溶液冷卻至-78℃，在干冰丙酮浴中冷凝三氟甲基碘氣體，并將其加入到甾族化合物一吡啶的冷溶液中，室溫下，使用中壓450瓦汞汽燈將所得溶液光解18小時。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用冷的稀鹽酸、5%碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，在硅膠柱上提純，得到了3-氧代-4-三氟甲基-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺。
(ⅱ)、N，N-二異丙基-4-三氟甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-氧代-4-三氟甲基-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例3(ⅲ-ⅴ)的方法制備標題化合物。
實施例26N，N-二異丙基-6-三氟甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、3-氧代-6-三氟甲基-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺將17β-N，N-二異丙基甲酰胺-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯(1g)溶于10ml吡啶中，在室溫下，使用Hanovia中壓450瓦汞汽燈將其光解18小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并依次用冷的稀鹽酸、水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，硅膠柱色譜分離，得到3-氧代-6-三氟甲基-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺。
(ⅱ)、N，N-二異丙基-6-三氟甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-氧代-6-三氟甲基-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例3(ⅲ-ⅴ)的方法制備標題化合物。
實施例2717β-N，N-二異丙基甲酰胺-6-氟代-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(ⅰ)、17β-N，N-二異丙基甲酰胺-5-α-雄甾烯-3-螺-2′-二氧戊環(huán)。
向3-氧代-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(8g)于300ml苯中的溶液加入30ml乙二醇和對一甲苯磺酸(240mg)，使用迪安-斯達克榻分水器(Dean Stark trap)，在氬氣氛中將所得溶液回流30小時，并收集水分。然后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯稀釋。有機層用5%碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干，用硅膠柱提純粗產(chǎn)物，以含20%乙酸乙酯的己烷作洗脫劑，得到7g17β-二異丙基甲酰胺-5-α-雄甾烯-3-螺-2′-二氧戊環(huán)(80%)。
(ⅱ)、17β-N，N-二異丙基甲酰胺-5-α，6-α-環(huán)氧-雄甾烷-3-螺-2′-二氧戊環(huán)在0℃下，用滴液漏斗把40ml間-氯過苯甲酸(2.8g)的二氯甲烷溶液滴加到100ml17β-N，N-二異丙基甲酰胺-5-雄甾烯-3-螺-2′-二氧戊環(huán)(4.43g，10mmol)的無水二氯甲烷溶液中，滴加完畢后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，再攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物用10%亞硫酸鈉水溶液洗滌4次，隨后用5%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至漿狀，用含30%乙酸乙酯的己烷洗脫，柱色譜分離，得到2.76g17β-N，N-二異丙基甲酰胺-5-α，6-α-環(huán)氧-雄甾烷-3-螺-2′-二氧戊環(huán)白色固體(61%)。
(ⅲ)、3-氧代-′6-氟代-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺將17β-N，N-二異丙基甲酰胺-5-α，6-α-環(huán)氧-雄甾烷-3-螺-2′-二氧戊環(huán)(2.5g)溶于苯與乙醚之比為50∶50(v/v)的混合溶液中，在氬氣氛中，向該溶液加入醚合三氟化硼(2.5ml)，并在室溫下，氬氣氛中，將反應(yīng)混合物攪拌4小時。然后用5%碳酸氫鈉水溶液中止反應(yīng)，用水、鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。然后用15ml飽和氯化氫冰乙酸溶液處理殘余物。在室溫下，氬氣氛中，將所得溶液攪拌1.5小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用5%碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。在硅膠柱上提純粗產(chǎn)物，以含25%乙酸乙酯的己烷作洗脫劑，得到3-氧代-6β-氟代-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(675mg，30%)和3-氧代-6-α-氟代-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(900mg，40%)。
(ⅳ)、17β-N，N-二異丙基甲酰胺-3-(磺酸三氟甲甲基酯)-6-氟代-雄甾-3，5-二烯在50ml 3-氧代-6-氟代-4-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(1.4g)的差向異構(gòu)體的無水二氯甲烷溶液加入2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(850ml)，隨后，在氬氣氛中，再加入三氟甲烷磺酸酐(0.75ml)，室溫下，氬氣氛中，將所得溶液攪拌3小時，然后減壓除去溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯，依次用冷的稀鹽酸、水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至油狀。經(jīng)柱色譜分離(硅膠，含10%乙酸乙酯的己烷)，得到17β-N，N-二異丙基甲酰胺-3-(磺酸三氟甲基酯)-6-氟代-雄甾-3，5-二烯和17β-N，N-二異丙基甲酰胺-3-(磺酸三氟甲基酯-6-氟代-雄甾-2，4-二烯。
(ⅴ)、17β-N，N-二異丙基甲酰胺-6-氟代-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸乙酯將17β-N，N-二異丙基甲酰胺-3-(磺酸三氟甲基酯)-6-氟代-雄甾-3，5-二烯(250ml)、三乙胺(0.12ml)、乙醇(1.5ml)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和雙(三苯膦)乙酸鈀(Ⅱ)(25mg)的混合物用一氧化碳吹洗10分鐘。在一大氣壓的一氧化碳下，于室溫，將反應(yīng)混合物攪拌一夜，然后用乙酸乙酯稀釋，接著用冷的稀鹽酸、水和鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并濃縮至干。用含10%乙酸乙酯的乙烷洗脫，硅膠柱色譜分離，得到108mg17β-N，N-二異丙基甲酰胺-6-氟代-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸乙酯(55%)。
(ⅵ)、17β-N，N-二異丙基甲酰胺-6-氟代-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸用17β-N，N-二異丙基甲酰胺-6-氟代-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸乙酯代替3-甲酯基-3-雄甾烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例2(ⅷ)的方法制備標題化合物。該產(chǎn)物的熔點為225-226℃(由乙腈重結(jié)晶)。
實施例28N-叔丁基雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-叔丁基甲酰胺用叔丁基胺代替二異丙胺，按照實施例3(ⅱ)的方法制備標題化合物。
(ⅱ)、17β-(N-叔丁基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯用雄甾-4-烯-3-酮-17β-N-叔丁基甲酰胺代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例3(ⅲ)的方法，以45%的收率制備標題化合物。
(ⅲ)、3-甲酯基雄甾-3，5-二烯-17β-N-叔丁基甲酰胺使用17β-(N-叔丁基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯代替17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯，按照實施例3(ⅳ)的方法制備標題化合物。
(ⅳ)、N-叔丁基雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-甲酯基雄甾-3，5-二烯-17β-N-叔丁基甲酰胺代替3-甲酯基雄甾-3，5-二烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例3(ⅴ)的方法制備本標題化合物。用乙腈重結(jié)晶該化合物，熔點為247-250℃。
實施例28AN-叔丁基雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、N-叔丁基雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-甲酰胺向3-氧代-雄甾-4-烯-17-羧酸(10g，30mmol)的甲苯(100ml)冰冷溶液中加入草酰溴(24.2g，11ml，112mmol)的甲苯(100ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，直至沒有氣體放出為止。
在室溫下，蒸發(fā)過量的草酰溴，將甲苯溶液中剩余的雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-?；灞洌徛尤胧宥』?40ml)的甲苯(70ml)溶液，并將該混合物攪拌19小時，用水(200ml)和甲苯(100ml)稀釋反應(yīng)混合物。分離有機可溶性物質(zhì)，并用水(2×250ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，將油/固體殘余物用硅膠柱快速色譜分離，使用己烷∶乙酸乙酯為5∶1的溶液快速梯度淋洗，得到5.5g白色固體物，溶點為174-77℃(40.3%)。
(ⅱ)、N-叔丁基雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用20多分鐘的時間，將正丁基鋰(2.5M己烷溶液，90ml，225mmol)加入到冷至-64℃的雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-N-叔丁基甲酰胺(2.5g，57.7mmol)的四氟呋喃(650ml)溶液中，2.5小時后，通干燥CO一小時，抑制反應(yīng)混合物，用甲苯(500ml)、10%鹽酸溶液(100ml)和水(500ml)稀釋，分離出有機可溶性萃取液，用水(2×300ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，灰白色固體粗制品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得到3.5g白色固體，熔點242-49℃。
實施例28BN-叔丁基雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-甲酸甲酯將雄甾-4-烯-17β-甲酸甲酯(100g，316mmol)溶于冰醋酸(500ml)，用15分鐘加入三溴化磷(119g，80ml，440mmol)，在室溫下攪拌2小時后，過濾形成的黃色沉淀物，用甲醇(400ml)洗滌，真空干燥，得到97.6g(81.4%)白色固體，熔點178-180℃。
(ⅱ)、雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-羧酸將溶于甲醇∶水為9∶1(500ml)的氫氧化鉀(50g，890mmol)溶液加入雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-甲酸甲酯的漿液中，回流41小時后，冷卻合成的黃色溶液，用10%鹽酸溶液使之達到PH為4，過濾所形成的白色固體，并用水洗滌。在40℃用真空干燥，得到49g(100%)產(chǎn)物，熔點248-250℃。
(ⅲ)、N-叔丁基雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-甲酰胺用14分鐘，將草酰氯(17ml，190mmol)加入到冷卻的雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-羧酸(30g，79mmol)在干燥甲苯(300ml)中的混合物，在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物直至沒有氣體放出為止(約1.5小時)。
在室溫下，用真空濃縮除去過量的草酰氯。冰冷反應(yīng)混合物并用10分鐘加入叔丁基胺(102ml，954mmol)。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時。
用水(300ml)和甲苯(50ml)稀釋該混合物。分離有機層，并用水(2×300ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。首先用甲醇∶水(7∶3，200ml)然后用乙腈∶水(39∶11，300ml)使合成的淡黃色固體變成漿液，過濾后，經(jīng)真空干燥，得到33.2g(77.5%)白色固體產(chǎn)物。
(ⅳ)、N-叔丁基雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸經(jīng)20分鐘向冷至-64℃的無水四氫呋喃(650ml)的雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17-N-叔丁基甲酰胺(25g，57.7mmol)的溶液中加入正-丁基鋰(2.5M，己烷溶液，90ml，225mmol)。2.5小時后，通入干燥CO1小時抑制反應(yīng)混合物，用甲苯(500ml)、10%鹽酸溶液(100ml)和水(500ml)將其稀釋。分離有機可溶性萃取液，用水(2×300ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由乙酸乙酯重結(jié)晶粗制灰白色固體，得到3.5g白色固體物，熔點242-49℃。
實施例28CN，N-二異丙基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用二異丙胺代替叔丁基胺，按照實施例28B的方法，制備本標題化合物。
實施例28D雄甾-3，5-二烯-3-甲酯基-17β-叔丁基甲酰胺在一氧化碳氣氛中，于85-95℃下，加熱按照實施例28B的方法制備的N-叔丁基雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-甲酰胺(42mg)、乙酸鈀(Ⅱ)(20mg)、三苯膦(40mg)、甲醇(5ml)、二甲基甲酰胺(5ml)和三乙胺(3ml)的混合物，直到起始原料消失為止。用己烷∶乙酸乙酯為6∶1溶劑洗脫，在硅膠柱上用快速色譜分離，分離出本標題化合物。
實施例28E雄甾-3，5-二烯-3-甲酯基-17β-N，N-二異丙基甲酰胺用N，N-二異丙基胺代替N-叔丁基胺，按照實施例28D的方法，制備本標題化合物。
實施例29N，N-二異丙基-5-α-雄甾-2-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5-α-雄甾-2-烯用3-氧代-5α-雄甾烷-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替3-氧代-4-氟代-5α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例4(ⅶ)的方法制備本標題化合物。
(ⅱ)、3-甲酯基-5α-雄甾-2-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺用17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-5α-雄甾-2-烯代替17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯，按照實施例3(ⅳ)的方法制備本標題化合物。
(ⅲ)、N，N-二異丙基-5α-雄甾-2-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-甲酯基-5α-雄甾-2-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替3-甲酯基-雄甾-3，5-二烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例3(ⅴ)的方法制備本標題化合物。由乙腈重結(jié)晶該化合物，熔點203-205℃。
實施例30N，N-二異丙基雄甾-2，4-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸
(ⅰ)、17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-2，4-二烯用3-氧代-雄甾-4-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替3-氧代-4-氟代-5-α-雄甾-1-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例4(ⅶ)的方法制備本標題化合物。由甲醇重結(jié)晶該化合物，熔點165-168℃。
(ⅱ)、3-甲酯基-雄甾-2，4-二烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺用17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-2，4-二烯代替17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-雄甾-3，5-二烯，按照實施例3(ⅳ)的方法制備本標題化合物。用甲醇研磨后，該化合物的熔點為162℃。
(ⅲ)、N，N-二異丙基雄甾-2，4-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-甲酯基-雄甾-2，4-二烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替3-甲酯基-雄甾-3，5-二烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例3(ⅴ)的方法制備本標題化合物。由甲醇-丙酮重結(jié)晶該化合物，熔點227℃。
實施例31N，N-二異丙基-5-α-雄甾烷-17β-甲酰胺-3β-羧酸(ⅰ)、3β-甲酯基-5α-雄甾烷-17β-N，N-二異丙基甲酰胺在25℃和1大氣壓下，在20mg 10%pd/碳上，氫化乙酸乙酯與乙酸之比為10∶1的15ml溶液中的3-甲酯基-5-α-雄甾-2-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(87mg，0.19mmol)(實施例29(ⅱ)〕。將該溶液過濾，以便除去催化劑，濃縮得到77mg(88%)本標題化合物。
(ⅱ)、N，N-二異丙基-5-α-雄甾烷-17β-甲酰胺-3β-羧酸用3β-甲酯基-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替3-甲酯基-雄甾-3，5-二烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例3(ⅴ)的方法制備本標題化合物。由乙腈重結(jié)晶該化合物，熔點142-144℃。
實施例32N，N-二異丙基雌甾-3，5(10)-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，16-四烯-17-N，N-二異丙基甲酰胺用甲基雌甾酮代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺和用二異丙胺代替甲醇，按照實施例3(ⅲ，ⅳ)的二步方法制備本標題化合物。
(ⅱ)、3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺在25℃和1大氣壓下，在PtO2(350mg)上，將乙酸乙酯與乙醇之比為3∶1的100ml溶液中的3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，16-四烯-17-N，N-二異丙基甲酰胺(4.45g，11.3mmol)氫化6小時。過濾該溶液，以便除去催化劑，濃縮得到4.36g(98%)本標題化合物。
(ⅲ)、3-氧代-雌甾-5(10)-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺在-33℃下，向液態(tài)氨(25ml)、四氫呋喃(10ml)和叔丁醇(10ml)的3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺(1.4g，3.5mmol)的溶液中加入0.5g鋰絲。將該溶液攪拌5小時，然后緩慢加入甲醇(10ml)。蒸發(fā)出氨，然后在水和氯仿之間分離殘余物。濃縮有機相成白色固體，并將其懸浮于甲醇-水的混合物中，然后用1.4g草酸處理1.5小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，濃縮有機相，經(jīng)色譜分離(硅膠，乙酸乙酯與己烷之比為1∶9)其殘余物，得到0.4g本標題化合物。
(ⅳ)、N，N-二異丙基雌甾-3，5(10)-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-氧代-雌甾-5(10)-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替3-氧代-5-α-雄甾烷-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例29(ⅰ-ⅲ)的方法制備本標題化合物。由乙腈重結(jié)晶該化合物，熔點250-253℃。
實施例33N，N-二異丙基-雌甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸(ⅰ)、3-氧代-4-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺將3-氧代-雌甾-5(10)-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺〔實施例29(ⅲ)〕溶于甲醇和10%HCl水溶液(2∶1)中，并在65℃下，加熱1小時，冷卻，并用氯仿充分萃取。濃縮有機萃取液，得到白色固體本標題化合物。
(ⅱ)、N，N-二異丙基雌甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸用3-氧代-雌甾-4-烯-17β-N，N-二異丙基甲酰胺代替雌甾-4-烯-3-酮-17β-N，N-二異丙基甲酰胺，按照實施例3(ⅲ-ⅴ)的方法制備標題化合物。該化合物熔點為215℃。
實施例3417β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-雄甾-3，5，11-三烯-3-羧酸(ⅰ)、雄甾-4-烯-3-酮-11-醇-17β-羧酸將皮質(zhì)甾酮溶于甲醇，在室溫下用高磺酸處理18小時，然后用水稀釋該溶液，使雄甾-4-烯-3-酮-11-醇-17β-羧酸沉淀出來，過濾收集產(chǎn)物。
(ⅱ)、雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-羧酸在雄甾-4-烯-3-酮-11-醇-17β-羧酸的丙酮溶液中滴加瓊斯試劑，直到紅色不再消失為止，然后加入異丙醇以抑制過量的氧化劑。慢慢傾出溶液，并用丙酮充分洗滌剩余鉻鹽，合并的有機溶液濾過硫酸鎂得到雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-羧酸。
(ⅲ)、雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)
用雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-羧酸代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸，按照實施例3(ⅱ)的方法制備本標題化合物(ⅳ)、17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲基酯)-11-氧代-雄甾-3，5-二烯用雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-(N，N-二異丙基甲酰胺代替雄甾-4-烯-3-酮-17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)，按照實施例3(ⅲ)的方法制備本標題化合物。
(ⅴ)、3-甲酯基-11-氧代-雄甾-3，5-二烯-17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)用17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲酯)-11-氧代-雄甾-3，5-二烯代替17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-3-(磺酸三氟甲酯)-雄甾-3，5-二烯，按照實施例3(ⅳ)的方法制備本標題化合物。
(ⅵ)、3-甲酯基-11(磺酸三氟甲酯)-雄甾-3，5，11-三烯-17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)用3-甲酯基-11-氧代-雄甾-3，5-二烯-17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)代替3-氧代-4-氟代-5α-雄甾-1-烯-17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)，按照實施例4(ⅵ)的方法制備本標題化合物。
(ⅶ)、3-甲酯基-雄甾-3，5，11-三烯-17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)用3-甲酯基-11(磺酸三氟甲酯)-雄甾-3，5，11-三烯-17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)代替三氟甲烷磺酸17β-乙酰氧基-雄甾-3，5-二烯-3-酯，按照Cacchi〔Tet.lett.25(42)4821-4824(1984)〕的方法制備本標題化合物。
(ⅷ)、17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-雄甾-3，5，11-三烯-3-羧酸用3-甲酯基-雄甾-3，5，11-三烯-17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)代替3-甲酯基-雄甾-3，5-二烯-17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)，按照實施例3(ⅴ)的方法制備本標題化合物。
實施例3517β-(N-叔丁基甲酰胺)-雄甾-3，5，11-三烯-3-羧酸在實施例35的制法中，用正-叔丁基胺代替二異丙基胺，得到17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雄甾-3，5，11-三烯-3-羧酸實施例3617β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-雄甾-3，5-二烯-3-硫代羧酸將17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(1mmol)懸浮于10ml甲苯中，并用0.5ml草酰氯處理2小時，然后將所得溶液緩慢加入四氫呋喃和硫化氫的溶液中，硫化氫是鼓泡通入的。然后用乙酸乙酸稀釋并用水洗滌混合物，經(jīng)干燥和濃縮，由乙腈重結(jié)晶其殘余物，得到本標題化合物。
實施例37
17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雄甾-3，5-二烯-3-硫代羧酸用17β-(正-叔丁基甲酰胺)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸代替實施例36的制法中的17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，制得17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雄甾-3，5-二烯-3-硫代羧酸。
實施例38-47由叔丁基胺代替二異丙基胺，使用實施例2、3、4、7、27、29、30、31、32和33的方法，分別制備如下化合物N-叔丁基-5α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸;
17β-(N-叔丁基甲酰胺)-6-氟代-5-α-雄甾-3-烯-3-羧酸;
17β-(N-叔丁基甲酰胺)-6-氟代-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸;
3-甲酯基-N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺;
17β-N-叔丁基甲酰胺-5-α-雄甾-1，3-二烯-3-羧酸;
N-叔丁基-5-α-雄甾-2-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸;
N-叔丁基-雄甾-2，4-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸;
N-叔丁基-5-α-雄甾烷-17β-甲酰胺-3-羧酸;
N-叔丁基-雌甾-3，5(10)-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸;和
N-叔丁基-雌甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。
實施例48通過篩分、混合和填充入硬膠囊來生產(chǎn)藥用的式(Ⅰa)化合物口服形式的藥劑，其成分的比例如下表Ⅴ所示。
表Ⅴ成分 數(shù)量20-α-(羥甲基)-5-α-孕甾-3-烯-3-羧酸 50mg硬脂酸鎂 5mg乳糖 75mg實施例49在下面表Ⅵ中所示的蔗糖、硫酸鈣二水合物和式(Ⅰa)化合物，按所示比例與10%明膠溶液混合并造粒。將濕顆粒篩分、干燥，并與淀粉、滑石和硬脂酸混合，篩分并壓制成片劑。
表Ⅵ成分 數(shù)量N,N-二異丙基-5-α-雄甾-3- 100mg烯-17β-甲酰胺-3-羧酸硫酸鈣二水合物 150mg蔗糖 20mg淀粉 10mg滑石 5mg硬脂酸 3mg
實施例50將75mg20-α-(羥甲基)-4-氟代-5-α-孕甾-3-烯-3-羧酸分散在25ml生理鹽水中，以制備針劑。
通過上述實施例舉例說明本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，就可知道，本發(fā)明并不限于說明書所公開的確切內(nèi)容，并且保留對下述權(quán)利要求保護范圍所有的修正權(quán)。
權(quán)利要求
1.制備含有下式(Ⅴ)化合物或其藥用鹽的藥物組合的方法。
其中A環(huán)最多具有二個雙鍵并由式中虛線表示，B和C環(huán)可選擇具有雙鍵，如式中虛線所示，條件是，當(dāng)A環(huán)有C4-C5或C5-C10雙鍵時，B環(huán)就沒有雙鍵；X是氫或氟，Y是氫、三氟甲基或氟，R1不存在或是氫或甲基，條件是當(dāng)與之相連的碳上有雙鍵時，R1不存在，R2不存在或是α-氫，條件是當(dāng)其與一雙鍵相鄰時，R2不存在，R3是(a)CH(CH3)CH2OH，或(b)CONR4R5，其中R4與R5各自選自氫、異丙基或叔丁基，R是氫或甲基；該組合物含有上列式(Ⅴ)化合物和藥物上可接受的載體，所述方法包括將式(Ⅴ)化合物與所述載體混合到一起。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅴ)化合物是N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸或N，N-二異丙基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所用式(Ⅴ)化合物是N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅴ)化合物是20-α-(羥甲基)-5-α-孕甾-3-烯-3-羧酸，N，N-二異丙基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-4-氟代-5-α-雄甾-3-烯-3-羧酸，3-甲酯基-N，N-二異丙基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺，17β-N，N-(二異丙基甲酰胺)-5-α-雄甾-1，3-二烯-3-羧酸，N，N-二異丙基-5-α-雄甾-2-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，N，N-二異丙基-雄甾-2，4-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，N，N-二異丙基-6-三氟甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-6-氟-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(N，N-二異丙基甲酰胺)-雄甾-3，5，11-三烯-3-羧酸，N，N-二異丙基-5-α-雄甾烷-17β-甲酰胺-3β-羧酸，N，N-二異丙基-雌甾-3，5(10)-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，N，N-二異丙基-雌甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，N-叔丁基-5-α-雄甾-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，3-甲酯基-N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺，17β-N-叔丁基甲酰胺-5-α-雄甾-1，3-二烯-3-羧酸，N-叔丁基-5-α-雄甾-2-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，N-叔丁基-雄甾-2，4-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，N-叔丁基-5-α-雄甾烷-17β-甲酰胺-3-羧酸，N-叔丁基-雌甾-3，5(10)-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸，或N-叔丁基-雌甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅴ)化合物是N-叔丁基-雌甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-甲酰胺或N，N-二異丙基-雄甾-3，5-二烯-3-溴代-17β-甲酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅴ)化合物是N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸或N，N-二異丙基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及甾族合成化合物的某些新的取代的丙烯酸酯類似物、含有這些化合物的藥用組合物和用這些化合物來抑制哺乳類的甾族化合物5-α-還原酶。其中M、Z、X、Y、R
文檔編號C07J51/00GK1079747SQ9310189
公開日1993年12月22日 申請日期1993年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1987年4月29日
發(fā)明者D·A·霍爾特, C·J·科瓦爾斯基, M·A·利維, B·W·梅特卡夫, A·M·蒂克納 申請人:史密絲克萊恩貝克曼公司