專利名稱：用于治療呼吸道哮喘和炎癥的雜環(huán)胺類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)胺類化合物，它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。
更具體地說，本發(fā)明涉及具式(Ⅰ)的化合物
它們單一的對(duì)映體及非對(duì)映體形式，它們的混合物，以及它們可用作醫(yī)藥的酸或堿的加成鹽，其中B為-CO-，CH2OCO-，-CH2OCS-，-CH2NHCO-，-CH2NHCS-基團(tuán);
D為含有1-3個(gè)氮原子的5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)可任意地被1或2個(gè)氨基，單一C1-C6-烷氨基，單一C3-C7鏈烯基或單-C3-C7-烷炔氨基，雙-C1-C6-烷氨基，(C1-C6)烷基(C3-C7)鏈烯氨基，哌啶-1-基，嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基基團(tuán)所取代;Ra和Rb為氫，C1-C3烷基，或和它們相連的碳原子一起組成一個(gè)C3-C6環(huán)烷基;
n為1-4的整數(shù)。
C1-C3或C1-C6-烷基的例子是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，正己基。
帶有1-3個(gè)氮原子，且任意被1-2個(gè)氨基所取代的5-6元雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是〔2，6-雙(二乙氨基-4-嘧啶基〕，〔2，6-雙(烯丙氨基-4-嘧啶基〕，〔2，6-雙(氨基)-4-嘧啶基〕，〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)-4-嘧啶基〕，〔4，6-雙(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔4，6-雙(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基〕，〔3，6-雙(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕，〔3，6-雙(烯丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3，6-雙炔丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3，6-雙(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3-乙氨基吡啶-2-基〕。
單-C1-C6-烷氨基的實(shí)例有甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，正丁氨基，叔丁氨基。
單-C3-C6-鏈烯基或單一鏈烯氨基的實(shí)例有烯丙氨基，炔丙氨基。
雙-C1-C6-烴氨基有二甲氨基，二乙氨基，甲基乙氨基，甲基丙氨基，甲基異丙氨基，二異丙氨基，甲基正丁氨基。
(C1-C6)烷基-(C3-C7)鏈烯氨基的實(shí)例有甲基烯丙氨基，乙基烯丙氨基，丙基烯丙氨基，異丙基烯丙氨基。
Ra和Rb較好的是氫，甲基，乙基，或與和它們相連的碳原子一起構(gòu)成環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
尤其可取的具式(Ⅰ)的化合物是，其中B為-CO-或-CH2OCO-基團(tuán);D為選自由〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)-4-嘧啶基〕，〔4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔3，6-雙(二乙氨基)-吡啶-2-基〕及〔3-乙基氨基吡啶-2-基〕基團(tuán)組成的雜環(huán);Ra與Rb相同，為氫或甲基，且n＝1。
酸或堿基團(tuán)可分別地與藥學(xué)上可接受的堿和酸成鹽。所得到的無毒性的鹽均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，式(Ⅰ)化合物的單一對(duì)映體，非對(duì)映體，非對(duì)映體混合物以及外消旋體也包括在內(nèi)。式(Ⅰ)化合物既可與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸結(jié)合又可與藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸結(jié)合，例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸，偏磷酸，硝酸，硫酸，乙酸，狐骨髓酸(ossalic acid)、酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，乙醇酸，葡萄糖酸，萄糖醛酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸等。羧基基團(tuán)可與各種性質(zhì)的堿成鹽，其前提是該類鹽是可以用作醫(yī)藥的。所述的鹽的實(shí)例包括銨，鈉，鉀，鈣，鎂，鋁，鐵，鋅，銅或藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿，例如精氨酸，賴氨酸，組氨酸，甲胺，乙胺，二甲胺，二芐胺，嗎啉，苯基甘氨酸及D-葡萄糖胺。
通常認(rèn)為帶有哌嗪喹唑啉的脯氨酰胺可作為ACE抑制劑(Sankyo Co.，JP8291，987;C.A.，97198218W，1982)，帶有N-甲基哌嗪的N-氨甲酰基脯氨酰胺可用作殺絲蟲劑(Zndian J.Chem.，Sect.B，1987，26B(8)，748-751)。
本發(fā)明化合物顯示出很有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，特別是在治療支氣管反應(yīng)過度方面。
支氣管反應(yīng)過度是哮喘病的一種臨床癥狀，人們認(rèn)為，它是支氣管粘膜反常及潛在的收縮性和敏感性的一種直接結(jié)果。
在體育鍛煉或勞動(dòng)后和/或在接受外界刺激如吸入霧、污染物、過敏原及自體有效物質(zhì)后支氣管反應(yīng)過度可以引起急性的哮喘危象。
支氣管反應(yīng)過度條件可用實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠砟M，其包括在體重為400-450g的雄性豚鼠體內(nèi)用尿烷和溴化雙哌雄雙酯麻醉，并保持動(dòng)力通氣的條件下進(jìn)行PAF輸注實(shí)驗(yàn)(600μg/l)。
PAF被認(rèn)為是一種極基重要的與氣道炎癥過程有關(guān)的介質(zhì)之一，輸注實(shí)驗(yàn)進(jìn)行一小時(shí)后，PAF可對(duì)特異的且不同的物質(zhì)引起過度反應(yīng)(支氣管收縮)。
本發(fā)明化合物的活性在藥理學(xué)模型中可通過防止PAF誘發(fā)的過度反應(yīng)來顯示，其作法是測(cè)量肺吹入壓力的增加(根據(jù)Konzett和Rossler的改良方法，Naun.Schmied.Arch.Exper.Pathol.Pharmacol.191，71，1970)。
在給予PAF10分鐘前、給予本發(fā)明化合物，劑量在2-50μg/kg之間變化。結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物具有保護(hù)性作用，其作用時(shí)間至少持續(xù)4-6小時(shí)，并對(duì)PAF-誘發(fā)的反應(yīng)過度有降低作用。這些藥理作用與劑量有關(guān)。
以上所示清楚地證明本發(fā)明化合物可以用于治療人體呼吸道哮喘及阻塞狀況，并且還可以治療炎癥、。為了達(dá)到所期的治療應(yīng)用，將本發(fā)明化合物制成藥物組合物的形式給藥，后者可用常規(guī)的賦形劑及技術(shù)，例如《Remington制藥技術(shù)手冊(cè)》，Mack Pub.Co.，N.Y.，USA，17th ed.，1985中所述。并且可采用肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)，口服，噴霧及直腸等途徑給藥。
給藥的日劑量取決于許多因素，如病情程度及病人的狀況，通常是按70kg/人給予患者1-50mg的本發(fā)明化合物，每天一或多次。
具式(Ⅰ)的化合物可按下法制備，使具式(Ⅱ)的化合物(其中B
和D的定義同上)與具式(Ⅲ)的化合
物進(jìn)行反應(yīng)(其中Ra，Rb及n的含義同上，R為C1-C6-烷基，芐基，烯丙基或其他較易除去的基團(tuán);E為鹵素(氯、溴)，N-咪唑基，OH，O-羥基琥珀酰亞胺基，或與羰基一起，與羧酸或磺酸(例如三氯甲磺酸)形成混合酸酐)，生成具式(Ⅰa)的化合物。
通過常規(guī)的反應(yīng)，可將具式(Ⅰa)化合物轉(zhuǎn)化為具式(Ⅰ)的化合物a)當(dāng)R為C1-C6-烷基時(shí)，用各種濃度的無機(jī)堿(如鈉，鉀，鋰的氫氧化物)在各種溶劑中(如甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺)進(jìn)行水解反應(yīng);
b)當(dāng)R為烯丙基或芐基時(shí)，用各種催化劑〔如各種濃度的Pd/C，Raney鎳，四重(三苯基膦)鈀等〕，在各種溶劑中(如甲醇，乙醇，甲苯，二氯甲烷)進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，或通過氫轉(zhuǎn)移步驟，例如在Pd/C存在下使用甲酸銨，環(huán)己烷或次磷酸鈉等在溶劑(如水低級(jí)醇或它們的混合物)中進(jìn)行反應(yīng)。
式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)通常在有合適的堿的存在下，于情性溶劑中進(jìn)行。當(dāng)E-CO-為羧基時(shí)(E＝OH)，反應(yīng)在有縮合劑如碳化二亞胺，異腈等存在下，于惰性溶劑中進(jìn)行。
式(Ⅱ)化合物的制備是從具式(Ⅳ)的酸開始的，
其中R1為合適的保護(hù)基，其可用下述反應(yīng)及分子中存在的功能基合適地除去。常規(guī)的式R1保護(hù)基團(tuán)有叔丁氧羰基，甲氧羰基，9-芴氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，烯丙氧羰基，芐氧羰基。式(Ⅳ)化合物有市售，或可通過常規(guī)用廣泛知曉的反應(yīng)(文獻(xiàn)有報(bào)導(dǎo))從脯氨酸制得。如果所述的化合物作對(duì)映體無法買到其單一形式的純品，其可通過用常規(guī)的方法，如使用具有光學(xué)活性的堿與之反應(yīng)成鹽，然后將非對(duì)映體鹽進(jìn)行拆分來解決。
在那些具式(Ⅴ)化合物中式(Ⅳ)產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化
(其中R1的定義同上)可按常規(guī)方法進(jìn)行。
具體講a)由化合物(Ⅳ)生成化合物(Ⅴa)的合成方法可通過將羧酸轉(zhuǎn)化成琥珀酰亞胺基酯，酰氯，混
合酸酐，酰咪唑化合物或羧基化合物的其它活性衍生物，然后將它們與具式(Ⅵ)的胺化合物進(jìn)行縮合
b)化合物(Ⅴb)的合成
(其中X＝O或S)可從式(Ⅳ)化合物開始，通過將羧基，或相應(yīng)的混合酸酐或它們的相應(yīng)羧酸酯衍生物還原成伯醇(-CH2OH)來完成，后者可與羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑反應(yīng)后再與具式(Ⅵ)的胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯。對(duì)脯氨酸上羰基基團(tuán)或其相應(yīng)混合酸酐還原成醇的這一過程，可采用常規(guī)的還原劑，如二硼烷或堿金屬或堿土金屬的硼氫化物;
c)具式(Ⅴc)的化合物的合成
(其中X＝O或S)可通過將步驟b)中所得的醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺，此轉(zhuǎn)化過程是按照Mifsunobu反應(yīng)，采用二叔丁亞氨基二羧酸酯作親核劑，隨后用氣態(tài)鹽酸或三氟乙酸對(duì)氨基進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。所得胺可分別和羰基或硫代羰基二咪唑反應(yīng)，以及隨后的與式(Ⅵ)胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的尿素或硫脲。
化合物(Ⅴ)轉(zhuǎn)化成化合物(Ⅱ)的過程是通過使用常規(guī)的，但又是特異的，且對(duì)所用保護(hù)基有選擇性的去除方法來完成的，特別地，在BOC-衍生物情況下，采用三氟乙酸或碘化三甲基甲硅烷作去保護(hù)劑。
用文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的常規(guī)方法，可以獲得式(Ⅲ)化合物。
下列實(shí)例和制備將進(jìn)一步說明本發(fā)明。濃度%以W/V(重量/體積)比來表示。如果沒有用(+)及(-)符號(hào)說明，則所述化合物應(yīng)被看作是外消旋體混合物。它們的丙酸單烷基或單芐基酯及酰氯化合物是文獻(xiàn)已知的，或無論如何它們可根據(jù)廣泛出現(xiàn)的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)中所述的方法來制備。
實(shí)例1在0℃時(shí)，有惰性氣體保護(hù)且攪拌下，將溶有2.9g N-羥基琥珀酰亞胺的10ml四氫呋喃溶液加到含有2.5g BOC-L-脯氨酸的無水四氫呋喃(10ml)溶液中，然后將上述溶液滴加到含有2.1ml嗎啉代乙基異腈的5ml四氫呋喃溶液中，并繼續(xù)在室溫下攪拌2小時(shí);反應(yīng)混合物用1N鹽酸酸化至pH(石蕊試紙)呈酸性，然后用乙酸乙酯(3×10ml)進(jìn)行提取。合并有機(jī)層，減壓濃縮得結(jié)晶狀的BOC-L-脯氨酸琥珀酰亞胺基酯，后者經(jīng)過濾分離，得2.69g產(chǎn)品，m.p.128-130℃。將1g的BOC-L-脯氨酸琥珀酰亞胺基酯溶于乙腈(7ml)中，在室溫、惰性氣體存在并攪拌下，將溶于乙腈(5ml)中的0.97g N-〔4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪加入。5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至小體積，然后加入飽和NaHCO3溶液至微堿性?；旌衔镉靡宜嵋宜?3×10ml)提取，合并有機(jī)相，在減壓下濃縮至小體積。加入乙醚后得1.5g(-)-N-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N′-〔4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕-哌嗪沉淀物，m.p..148℃(經(jīng)異丙醚重結(jié)晶后)，〔α〕D＝-20.25°(C＝2.01乙醇)。
實(shí)例2按照上述實(shí)例1所述的方法，使溶于乙腈中的BOC-脯氨酸N-羥基琥珀酰亞胺基酯與合適的N-取代哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，可以制備得到下列N，N′-雙取代哌嗪
N′-〔吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基羰基〕-N-〔2，6-雙(二乙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(烯丙基氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.168-170℃，〔α〕D＝-20.7°(C＝2乙醇)，(+)-N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，〔α〕D＝+20.2°(C＝2.03乙醇)，N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.125℃，N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(烯丙氨基)-1，3-5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基-N-〔3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，〔α〕D＝-19.3°(C＝2.07乙醇)，(+)-N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，〔α〕D＝+19.8°(C＝2.01乙醇)，
N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基)羰基〕-N-〔3-乙氨基吡啶-2-基〕哌嗪。
實(shí)例3在攪拌且有惰性氣體存在下，向溶于10ml二氯甲烷甲烷中的1.4g(-)-N′-〔(吡咯烷-1-叔丁氧羰基-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪中加入2.54ml三氟乙酸。室溫反應(yīng)3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用1N NaOH調(diào)至堿性，然后用二氯甲烷提取，反復(fù)用水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑。用乙醚結(jié)晶得粗產(chǎn)品，950mg(-)-N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.143℃，〔α〕D＝-65，75°(C＝0.23乙醇)。
實(shí)例4根據(jù)實(shí)例3所描述的方法，使實(shí)例2中所描述的N，N′-二取代哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，以制得下列N′-取代的N-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕哌嗪
N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(二乙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌哌m.p.172-174℃，〔α〕D＝-56，6°，(C＝1.88乙醇)(+)-N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.148-151℃，〔α〕D＝+53，5°((C＝2.02乙醇)，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.137℃，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N′-〔4，6-雙(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，油狀，〔α〕D＝-43.3°(C＝2.56乙醇)，(+)-N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(二氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，〔α〕D＝+48.4°(C＝2.01乙醇)，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-3，6-雙(烯丙氨基)-吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3-乙氨基吡啶-2-基〕哌嗪。
實(shí)例5在0℃并攪拌下，向溶于20ml乙腈中的0.8g(-)-N′-〔(吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪中加入0.22g KHCO3及5ml含有0.28ml乙基丙二酰氯的乙腈溶液。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入水(50ml)，反復(fù)用乙酸乙酯(3×20ml)提取。合并有機(jī)層，Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)。殘?jiān)?0.86g)經(jīng)硅膠柱層析(以己烷/乙酸乙酯＝1∶1為洗脫液)純化，得0.6g(-)-N′-〔(1-乙氧丙二?；量┩?2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.115℃，〔α〕D＝-23.95℃(C＝0.2乙醇)。
實(shí)例6按照實(shí)施例5所述方法，以實(shí)例4中的N，N′-二取代哌嗪及丙二酸單酯酰氯化物作為起始物，可以制備下列任意的2，2-二取代哌嗪，
N′-〔(1-乙氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(二乙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，N′-〔(1-乙氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(1-乙氧丙二?；量┩?2-基)羰基〕-N-2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.嗪70-172℃，〔α〕D＝-26.5°(C＝2.19乙醇)，(+)-N′〔(1-乙氧丙二?；量┩?2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.133-135℃，〔α〕D＝+26.5°(C＝2.14乙醇)，N′-〔(1-乙氧丙二?；量┩?2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.127-129℃，N′-〔(1-乙氧丙二?；量┩?2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-乙氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(1-乙氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.鹽酸鹽80-85℃，〔α〕D＝-20.6°(游離堿，C＝2.09乙醇)，(+)-N′-〔(1-乙氧基丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，〔α〕D＝+20.1°(C＝2.01乙醇)，N′-〔(1-乙氧基丙二?；量┩?2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-乙氧基丙二?；量┩?2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪N′-〔(1-乙氧基丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-乙氧基丙二?；量┩?2-基)羰基〕-N-〔3-乙氨基吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-芐氧丙二?；量┩?2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(二乙氨基嘧啶-4-基〕哌嗪，N′-〔(1-芐氧丙二?；量┩?2-基)羰基-N-〔2，6-雙(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(1-芐氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.144-145℃，〔α〕D＝-26.5°(C＝0.23乙醇)，N′-〔(1-芐氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基-N-〔4，6-雙(烯丙氨基-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-芐氧丙二?；量┩?2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′〔(1-苯氧丙二?；量┩?2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(吡咯烷基-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-芐氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-芐氧丙二酰基吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-芐氧丙二?；量┩?2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-芐氧丙二?；量┩?2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-芐氧丙二酰吡咯烷-2-基)羰基〕-N-3-乙氨基吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-((2′，′-二甲基)芐氧基丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(二乙氨基)嘧啶啶4-基〕-哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基)芐氧丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(1-(2′，2′-二甲基)芐氧丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〔哌嗪，m.p.104-106℃，〔α〕D＝43.2°(C＝0.24乙醇)，N′-〔(1-((2′，2′-二甲基)芐氧丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙〔烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-((2′，2′-二甲基)芐氧丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-((2′2′-二甲基)芐氧丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-((2′2′-二甲基)芐氧丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-((2′，2′-二甲基)芐氧丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-3，6-雙(烯丙氧基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-((2′，2′-二甲基)芐氧丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-((2′，2′-二甲基)芐氧丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3-乙氨基吡啶-2-基〕哌嗪。
實(shí)例7在攪拌并有惰性氣體存在下，將80μl NaOH溶液(35%水溶液)加到溶于5ml甲醇的0.5g(-)-N′〔(1-乙氧丙二酰吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪中，繼續(xù)攪拌20多個(gè)小時(shí)，然后加入NaHCO3，使反應(yīng)混合物呈中性，經(jīng)硅藻土過濾，減壓蒸除溶劑。粗品(0.52g)經(jīng)硅膠柱層析純化(以二氯甲烷/甲醇＝9∶1作洗脫液)，得0.43g(1)-N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.208-211℃，〔α〕D＝-21.7°(C＝0.3乙醇)。
實(shí)例8將1.5g(-)-N′-〔(1-芐氧丙二?；量┩?2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪溶于20ml甲醇及6ml甲苯組成的混合物中，然后在氮?dú)夥障滦⌒牡丶尤?.5g 10%Pd/C。在常壓下，使用VOGELS實(shí)驗(yàn)有機(jī)化學(xué)教科書第五版，Longman科學(xué)與技術(shù)(USA John Wiley & Son，Inc.)1989，89-92頁中所述的儀器對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行催化氫化。反應(yīng)10分鐘后，經(jīng)硅藻土塞墊濾除催化劑，減壓蒸除溶劑，用乙醚(5ml)重結(jié)晶粗品，得1.1g(-)-N′-〔(1-(1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.205-207℃，〔α〕D＝-19.25°(C＝0.21乙醇)。
實(shí)例9按照實(shí)例7或?qū)嵗?中所述的方法，以實(shí)例6中提及的合適的酯為起始物，可以制備得到下列羧酸N′-〔(1-(1′-丙二酰)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(二乙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.193-195℃，N′-〔(1-(1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，N′-〔(1-(1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.200-201℃，N′-〔(1-(1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(鈉鹽)188-191℃，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(鉀鹽)179-180℃，N′-〔(1-(1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3-乙基氨基吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(鈉鹽)171-174℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(二乙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.166-168℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.160-163℃，〔α〕D＝-28.4°(C＝0.2乙醇)，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.170-172℃，
N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.180-181℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.鈉鹽189-192℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)羰基〕-N-〔3，6-雙(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕-哌嗪，m.p.(鉀鹽)195-200℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲-1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)-羰基〕-N-〔3-乙基氨基吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(鉀鹽)206-208℃。
實(shí)例10在用鹽水冷卻至-10℃的條件下，向BOC-(L)-脯氨酸的60ml無水四氫呋喃中加入6.1ml三乙胺及1g4A的分子篩，然后使之保持在-5℃以下，向其中滴加溶有4，16ml氯甲酸乙酯的5ml無水四氫呋喃溶液。攪拌30分鐘后，過濾反應(yīng)混合物，除去沉淀出來的三乙銨氯化物，減壓下將濾液濃縮至30ml。然后將所得溶液滴加到含有7.5g硼氫化鈉的50ml無水四氫呋喃懸浮液中，并用鹽水冷卻至-10℃。2小時(shí)，向其中加入200ml飽和的NaH2PO4溶液，用水/冰保持其溫度在0℃下，然后用乙酸乙酯進(jìn)行提取(3×50ml)。合并有機(jī)提取液，反復(fù)用飽和的NaHCO3水溶液進(jìn)行洗滌(3×30m)。用Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘?jiān)?jīng)已烷重結(jié)晶，得6.1g BOC-(L)-脯氨醇，m.p.59-60℃，〔a〕D＝-54.9°(C＝0.2乙醇)。
實(shí)例11在攪拌并有惰性氣體存在下，先將3g BOC-(L)-脯氨醇的100ml無水四氫呋喃溶液用水/冰冷卻至0℃，然后向其中分份加入2.9g羰基二咪唑，而后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。向所述溶液中分份加入4.5g N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，再攪拌18小時(shí)。然后向其中加入400ml飽和NaH2PO4溶液，并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，所得的7.5g殘?jiān)霉枘z柱層析純化(以己烷/乙酸乙酯＝7∶3作洗脫液)，得到5，5g(-)-N′-〔(1-(叔丁氧羰基)-吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.147℃，〔α〕D＝-32°(C＝0.25乙醇)。
實(shí)例12
將17.4ml三氟乙酸滴加到10g(-)-N′-〔(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪的300ml二氯甲烷溶液中。約18小時(shí)后，向其中加入400ml IN的NaOH溶液，然后用二氯甲烷(3×150ml)提取。合并有機(jī)層，用水(2×100ml)洗滌，用Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑。用異丙醚/乙酸乙酯＝9∶1對(duì)殘?jiān)M(jìn)行重結(jié)晶，得6.5g(-)-N′-〔(吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.137-138℃，〔α〕D＝-8.7°(C＝0.23乙醇)。
實(shí)例13在攪拌并有惰性氣體存在下，將3，4g2，2-二甲基丙二酸單芐酯的75ml無水二甲基甲酸胺溶液用冰鹽冷卻至0℃，然后向其中依次加入3，77g 1-羥基苯并三唑，1，55ml N-甲基嗎啉，6g(-)-N′-〔(吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，最后再加入5，35g N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽的25ml二甲基甲酰胺溶液。加溫使混合物升至室溫，繼續(xù)攪拌18個(gè)多小時(shí)。減壓蒸除溶劑，向其中加入200ml飽和NaHCO3溶液，并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，得10.2g粗品，經(jīng)硅膠柱層析純化(300g硅膠，以石油醚/乙酸乙酯＝1∶1作洗脫液)，得6.5g(-)-N′-〔(1-(3′-芐氧-2′，2′-二甲基丙二?；?1′-基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，其為淺棕色泡沫狀。再將6.45g(-)-N′-〔(1-(3′-芐氧-2′，2′-二甲基丙二酰基-1′-基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪溶于100ml甲醇及40ml甲苯組成的混合物中，小心地向上述溶液中加入0.65g10%Pd/C，在常壓下，使用VOGEL實(shí)用有機(jī)化學(xué)教科書，第五版，Longman科學(xué)與技術(shù)(USA John Wiley & Son.Inc.)1989，第89-92頁中所描述的儀器，對(duì)上述混合物進(jìn)行催化氫化反應(yīng)。10分鐘后，經(jīng)硅藻土塞墊過濾掉催化劑，減壓蒸除溶劑。粗品經(jīng)異丙醚重結(jié)晶，得5，5g(-)-N′〔(1-(2′，2′-二甲基丙二?；?1′-基〕吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.159-160℃，〔α〕D＝-49.8°(C＝0.21乙醇)。
實(shí)例14按照實(shí)例11，12，13所描述的方法，以合適的N-取代哌嗪及任意的2，2-二取代的丙二酸單烷基或單芐基酯為起始物，可以制備得到下列N，N′-二取代哌嗪N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-雙(二乙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.168-170℃，N′-〔(1-(1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-雙(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，(-)-N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基〕-哌嗪，m.p.169-170℃，〔α〕D＝-38.1°(C＝0.2乙醇)，N′-〔(1-(1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔4，6-雙(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.177-181℃，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔4，6-雙(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.鈉鹽，198-199℃。
N′-〔(1-(1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔3，6-雙(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(鈉鹽)203-205℃，N′〔(1-(1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕N-〔3，6-雙(烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′〔(1-(1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕N-〔3，6-雙(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)甲氧羰基-N-〔3-乙氨基吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(鈉鹽)200-201℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-雙(二乙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔2，6-雙(烯丙氨基)嘧啶-4-基〕哌嗪，m.p.161-162℃，
N′-〔(1-(2′2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)-甲氧羰基〕-N-〔4，6-雙(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.167-170℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)-甲氧羰基〕-N-〔4，6-雙(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二酰基)吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕哌嗪，m.p.172-173℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)-甲氧羰基〕-N-〔3，6-雙(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(鉀鹽)206-207℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)-甲氧羰基〕-N-〔3，6-雙(烯丙氨基)吡啶啶2-基〕哌嗪，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔3，6-雙(N-乙基-N-烯丙氨基)-吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(鈉鹽)210-213℃，N′-〔(1-(2′，2′-二甲基-1′-丙二?；?吡咯烷-2-基)甲氧羰基〕-N-〔3-乙氨基吡啶-2-基〕哌嗪，m.p.(鉀鹽)220-225℃。
權(quán)利要求
1.具式(Ⅰ)的化合物
它們單一的對(duì)映體及非對(duì)映體形式，它們的混合物以及它們可用作醫(yī)藥的酸和堿的加成鹽，其中B為-CO-，-CH2OCO-，-CH2OCS-，-CH2NHCO-，-CH2NHCS-基團(tuán)；D為含有1-3個(gè)氮原子的5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)可任意地被1或2個(gè)氨基，單-C1-C6-烷氨基，單-C3-C7-鏈烯基或單-C3-C7炔氨基，二-C1-C6-烷氨基，(C1-C6)烷基(C3-C7)鏈烯氨基，哌啶-1-基，嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基等基團(tuán)所取代；Ra和Rb為氫，C1-C3烷基，或和它們相連的碳原子一起組成C3-C6-環(huán)烷基；n為1-4的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1中的化合物，其中D選自〔2，6-雙(二乙氨基)-4-嘧啶基〕，〔2，6-雙(烯丙氨基)-4-嘧啶基〕，〔2，6-雙(氨基)-4-嘧啶基〕，〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)-4-嘧啶基〕，〔4，6-雙(烯丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔4，6-雙(二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔3，6-雙(二乙氨基)-吡啶-2-基〕，〔3，6-雙(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基〕，〔3，6-雙(烯丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3，6-雙炔丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3，6-雙(N-乙基-N-烯丙氨基)吡啶-2-基〕，〔3-乙氨基吡啶-2-基〕。
3.權(quán)利要求1-2中的化合物，其中B為-CO-或-CH2OCO-基團(tuán);D為選自〔2，6-雙(吡咯烷-1-基)-4-嘧啶基〕，〔4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基〕，〔3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基〕及〔3-乙氨基吡啶-2-基〕的雜環(huán);Ra與Rb相同，為氫或甲基，且n＝1。
4.制備權(quán)利要求1-3中化合物的方法，其特征在于，使式(Ⅱ)的化合物
(其中B和D的含義同上)與具式(Ⅲ)的化合物
〔其中Ra，Rb及n的含義同上，R為C1-C6-烷基，芐基，烯丙基或其他可較容易被除去的基團(tuán);E為鹵素(氯，溴)，N-咪唑基，OH，O-羥基琥珀酰亞胺基或與羰基一起，與羰酸或磺酸形成混合酸酐〕進(jìn)行反應(yīng)，生成具式(Ⅰa)的化全物，
然后通過將-COOR基團(tuán)轉(zhuǎn)化成-COOH基團(tuán)，使化合物(Ⅰa)轉(zhuǎn)化成化合物(Ⅰ)。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于使具式(Ⅰa)的化合物
(其中B，D，Ra，Rb和n的含義同上，R為C1-C6烷基)在合適濃度的無機(jī)堿及合適的溶劑中轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物。
6.權(quán)利要求4中所述的方法，其特征在于將具式(Ⅰa)的化合物
(其中B，D，Ra，Rb和n的含義同上，且R為烯丙基或芐基)經(jīng)催化氫化轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物。
7.權(quán)利要求6中的方法，其特征在于，催化氫化反應(yīng)所使用的催化劑選自各種濃度的Pd/C，Raney鎳，四重-(三苯基膦)鈀，反應(yīng)是在合適的溶劑中通過氫轉(zhuǎn)移步驟來進(jìn)行的。
8.含有權(quán)利要求1-4中化合物作為活性成份的藥物組合物。
9.權(quán)利要求1-4中化合物作為治療劑的用途。
10.權(quán)利要求1-4中化合物用來制造具有抗呼吸道哮喘及抗炎癥活性藥物的用途。
全文摘要
用于治療呼吸道哮喘和炎癥的雜環(huán)胺類，具式(Ⅰ)的化合物其中Ra，Rb，B和D的含義見說明書中所述；及其制備方法。本發(fā)明化合物具有抗呼吸道哮喘和炎癥的活性。
文檔編號(hào)C07D403/12GK1088580SQ9311815
公開日1994年6月29日 申請(qǐng)日期1993年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月30日
發(fā)明者G·朗, S·斯皮內(nèi)利, A·羅茲, S·德·阿洛, L·加利科 申請(qǐng)人:意大利柏林格·曼海姆股份公司