專利名稱：苯基咪唑啉酮衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-咪唑基烷基-3-苯基-咪唑啉-2-酮的新的衍生物及其制備方法，含有這些衍生物的藥物組合物以及它們作為治療劑的應(yīng)用。本發(fā)明提供了具有下列通式(Ⅰ)的新的化合物
其中n是1，2或3;
R，R1和R2(可以是相同的或不同的)各自為氫、鹵素，羥基、氰基、C1-6烷基，CF3，C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、甲?；?，C2-C6烷?；?，羧基，C1-6烷氧基羰基，硝基，-N(R4R5)，其中R4和R5各自獨立地為氫，C1-C6烷基，甲?；駽2-C6烷?；?或(R6R7)N-SO2基，其中R6和R7各自獨立地為氫或C1-C6烷基;
R3是下式的咪唑基
其中R8和R10(可以是相同的或不同的)各自為氫或C1-C6烷基，R9是氫，C1-C6烷基或氮保護基;以及它們的藥物上可接受的鹽。
上述本發(fā)明的化合物的通式包括所有可能的異構(gòu)體和它們的混合物。
本發(fā)明的發(fā)明范圍包括式(Ⅰ)化合物的代謝物和代謝物的前體或生物前體(也可稱作藥物前體)。即，本發(fā)明包括那些具有與上面式(Ⅰ)不同的通式的化合物，但這些化合物通過給人服用在體內(nèi)仍可直接或間接地轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)的化合物。
鹵原子可以是氟，氯，溴或碘原子，優(yōu)選的是氯和溴原子。
烷基，鏈烯基，炔基，烷氧基和烷硫基可以是支鏈或直鏈的基團。
C1-C6烷基較好的是C1-C4烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，或叔丁基，尤其是甲基或乙基。
C1-C6烷氧基較好的是C1-C4烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基和丁氧基，優(yōu)選的是甲氧基和乙氧基。
C1-C6烷硫基較好的是C1-C4烷硫基，例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基和丁硫基，尤其是甲硫基。
C2-C6烷?；抢鏑2-C4烷?；?，尤其是乙酰基和丙?；?。
氮保護基可以是通常在多肽化學(xué)中所用的保護基中的一個，一般為三苯基甲基，叔丁氧基羰基，芐氧基羰基，乙?；?，甲?；?，二(對甲氧基苯基)甲基和(對甲氧基苯基)二苯基甲基。
式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的鹽包括與無機酸，例如，硝酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，高氯酸和磷酸，或有機酸，如乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，草酸，丙二酸，富馬酸，蘋果酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸和水楊酸的酸加成鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)化合物，其中R，R1和R2(可以是相同的或不同的)各自為氫，鹵素，氰基，C1-C4烷基，CF3，C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧基或-N(R4R5)，其中R4和R5各自獨立地為氫，C1-C4烷基，甲?；駽2-C4烷?；?
n是1或2;
R3是如上所定義的;
R8，R9和R10各自獨立地是氫或C1-C4烷基;和它們的藥物上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的化合物的實例如下1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;
和它們的藥物上可接受的鹽，尤其是鹽酸鹽。
本發(fā)明的化合物及其鹽可由下列方法制得，該方法包括a)將式(Ⅱ)化合物，或它的鹽
其中R，R1和R2如上所定義，與式(Ⅲ)化合物其中n如上所定義，Y是離去基團，和在如上所定義的R2中，R9是C1-C6烷基或氮保護基，進行反應(yīng)，如此得到式(Ⅰ)化合物，其中R9如上所定義，但氫除外;或b)脫去式(Ⅳ)化合物的保護基
其中R，R1，R2和n如上所定義，R11是下式基團
其中R8和R10如上所定義，R12是氮保護基，如此制得式(Ⅰ)化合物，其中R9是氫;如果需要，將式(Ⅰ)的一種化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)的另一種化合物，和/或，如果需要，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成它的藥物上可接受的鹽，和/或，如果需要，將鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物，和/或，如果需要，將式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體混合物拆分成單一的異構(gòu)體。
式(Ⅱ)化合物的鹽可以是例如堿金屬鹽，較好的是鈉鹽或鉀鹽。
式(Ⅱ)化合物的成鹽反應(yīng)可按已知的方法實施，例如通過用堿金屬氫化物，較好的是氫化鈉處理，或用二異丙基氨基化鋰或堿金屬醇鹽，較好的是叔丁醇鉀處理來實施。
在式(Ⅲ)化合物中，Y作為離去基團可以是例如鹵原子，一般為氯，碘或溴，尤其是氯;或反應(yīng)性酯的殘基，一般為醇的反應(yīng)性酯的殘基，尤其是磺酰氧基衍生物，例如，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，更好的是甲磺酰氧基。
式(Ⅱ)化合物，或其鹽與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)可如下實施，例如在無水非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺中或在其它有機溶劑如甲苯，四氫呋喃或二噁烷中，在從約-10℃至回流溫度的溫度范圍內(nèi)，有堿性試劑NaH或叔丁醇鉀存在下進行實施。
脫去式(Ⅳ)化合物的保護基可以按已知的方法如水解，例如酸性水解，例如，使用氫鹵酸，一般為HCl或HBr，或稀硫酸的水溶液，或乙酸的水溶液，在室溫至回流溫度的范圍內(nèi)加以實施。
另一種脫去保護基的方法是在室溫至回流溫度下在有機非質(zhì)子傳遞溶劑中，如在二氯甲烷，三氯甲烷或四氯化碳中用三氟乙酸進行處理來實施。
如果需要，可按照已知的方法將一種式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(Ⅰ)化合物。因此例如一種式(Ⅰ)化合物(其中R，R1和R2的一個或幾個是氨基)可被轉(zhuǎn)化成另一種式(Ⅰ)化合物(其中R，R1和R2的一個或幾個是C2-C6烷?；被蚣柞；被?。
一種式(Ⅰ)化合物(其中R，R1和R2的一個或幾個是羧基)可以被轉(zhuǎn)化成另一種式(Ⅰ)化合物(其中R，R1和R2的一個或幾個是C1-C6烷氧基羰基)，反之亦然。這些選擇性轉(zhuǎn)化可用已知的方法加以實施。
R9是氫的式(Ⅰ)化合物可按照下列熟知的程序，例如如上所述的式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)的烷基化試劑的反應(yīng)轉(zhuǎn)化成R9是C1-C6烷基的另一種式(Ⅰ)化合物。例如R，R1和R2中的一個或幾個是羥基的式(Ⅰ)化合物通過在堿如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3，NaH，及將單一異構(gòu)體從異構(gòu)體混合物中拆分出來可以按常規(guī)的方法來實施。
當(dāng)在上述化合物中存在有在上述反應(yīng)中需要加以保護的基團時，這些基團可以在反應(yīng)發(fā)生之前以常規(guī)的方法加以保護，然后脫去保護基。保護基的實例是那些在多肽化學(xué)中通常使用的保護基。
式(Ⅱ)化合物是已知的或是按照已知的方法例如在J.Med.Chem.，9，852(1966)中所述的方法可以獲得的。
式(Ⅲ)化合物是已知的或是用已知的方法可以獲得的。
本發(fā)明的化合物可作用于含5-羥色胺的體系，特別是作為5HT3受體拮抗物，例如下列事實證明了這一點，即已發(fā)現(xiàn)它們可有效地拮抗按照Fozard J.R.，Naunynschmiedeberg′s Arch.Pharmacol.326，36-44(1984)所述的方法在麻醉的大鼠中由5-HT所引起的Bezold-Jarisch化學(xué)反射。
下列表Ⅰ報告了本發(fā)明的一組代表性的化合物在該項試驗中所得到的在體內(nèi)5HT3拮抗物活性數(shù)據(jù)。NaNH2，甲醇鈉或乙醇鈉存在下，在選自下面的溶劑中，例如甲醇，乙醇，二噁烷，丙酮，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，四氫呋喃，水和它們的混合物，于較好地從大約0℃至70℃的溫度下與適當(dāng)?shù)耐榛u進行反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化成R，R1和R2中的一個或幾個是C1-C6烷氧基的相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物。
此外，R，R1和R2中的一個或幾個是C1-C6烷氧基的相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物可以被轉(zhuǎn)化成R，R1和R2中的一個或幾個是羥基的相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物，例如，通過用吡啶鹽酸鹽處理，或用強酸如HBr或HI處理，或用Lewis酸如AlCl3或BBr3處理，或用硫醇的堿金屬鹽處理來進行此轉(zhuǎn)化。
用已知程序，例如通過催化氫化，優(yōu)選的是用Pd/C作為催化劑也可以將R，R1和R2中的一個或幾個是硝基的式(Ⅰ)化合物還原成R，R1和R2中的一個或幾個是氨基的相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物。
R，R1和R2中的一個或幾個是氨基的相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物的烷基化例如可以通過在堿如Na2CO3，K2CO3，NaH或NaNH2存在下，在如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二噁烷，四氫呋喃或它們的混合物的溶劑中，于從室溫至大約100℃的溫度范圍內(nèi)與適當(dāng)?shù)腃1-C6烷基鹵反應(yīng)來實施。所述的烷基化方法提供了N，N′二烷基化的式(Ⅰ)化合物的混合物。單一烷基化的化合物可以按照熟知的方法，例如，用硅膠柱色譜從混合物中分離出來。
式(Ⅰ)化合物的選擇性成鹽作用和將鹽轉(zhuǎn)化成游離的化合物以表1在麻醉的大鼠中靜脈注射FCE-化合物由5-HT(20ug/kg，靜脈注射)引起的Bezold-Jarisch反射的抑制作用。
數(shù)值為得自6只動物的平均值±S.E.M。
化合物劑量抑制% ED50(μg/kg)(μg/kg i.v.) (限度)FCE27733 1 7.0±6.0 5.263 37.8±5.8* (4.51-6.06)10 89.7±1.8*FCE28277 1 14.7±3.8* 3.93 37.4±6.5* (3.1-4.9)10 79.4±4.1*FCE28159 3 30.0±5.9* 6.510 64.2±5.0* (4.6-8.4)30 84.4±4.2*FCE28276 10 14.3±9.2* 32.230 44.5±7.3* (23.7-44.2)100 87.7±7.0*FCE28278 10 16.8±8.1* 28.630 54.7±2.3* (23.2-35.0)100 85.8±1.2*FCE28232 0.5 1.5±4.8 2.21 18.2±2.4* (1.9-2.6)2 55.5±7.1*8 88.7±1.8*FCE28355 1 14.6±7.3* 3.13 51.1±4.3* (2.5-3.9)10 83.3±3.5*FCE28356 100 88.6±2.4* n.c.
FCE28307 100 56.1±10.3* n.c.
配藥液 - -1.8±2.2 -＊P＜0.01相對于對照物(Dunnett′s試驗)。
5-羥色胺5-HT3受體的親和力例如在大鼠鼻內(nèi)皮層中使用一種選擇性放射配合體3H-BRL43694[如Nelson和Thomas(1989)所述]來評定。
NELSON D.R.和THOMAS D.R.，[3H]-BRL43694(Granisetron)，一種對大鼠腦皮層膜中的5-HT3結(jié)合部位特異的配位體，Biochem.Pharmac.，38，1693-1695，1989。
本發(fā)明的一組代表性化合物的親和力數(shù)據(jù)列于下列表Ⅱ。
表Ⅱ-5-HT3受體結(jié)合試驗化合物 3H-BRL43694IC50,nMFCE27733 2.1FCE28277 14FCE28159 2.7FCE28276 11FCE28278 6.7FCE28232 0.42FCE28355 4FCE28356 1.8FCE28307 44
在上面表中FCE27733是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28277是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮;
FCE28159是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28276是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28278是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28232是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28355是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28356是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基)-咪唑啉-2-酮。
FCE28307是指1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
從所述活性看，本發(fā)明的化合物例如，可用于治療CNS紊亂如，焦慮和精神病，和/或治療腸蠕動失調(diào)，和/或嘔吐。
從上述活性看，本發(fā)明的化合物也可用作，例如，抗偏頭痛或抗藥物成癮的藥劑，或用作認(rèn)知活化劑。
用于預(yù)防或治療的適于成年人服用的本發(fā)明化合物的劑量可以從大約0.010至大約20mg/kg體重，取決于所選擇的給藥途徑，所選的特定化合物，所需治療的特定患者，還取決于疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。例如對本發(fā)明的化合物1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯苯基)-咪唑啉-2-酮適于在該劑量范圍內(nèi)口服。
較好地可以單一的劑量或分開的劑量服用化合物以使每天的總服藥劑量為大約0.020至大約10mg/kg/天。
當(dāng)然，這些劑量范圍可被調(diào)整以提供最佳的治療效果。
可以各種劑量形式服用本發(fā)明的化合物，例如，可以片劑，膠囊，糖衣或薄膜衣片劑，液態(tài)的溶液或懸浮液的形式口服。
本發(fā)明包括含有與藥物上可接受的賦形劑(可以是載體或稀釋劑)相結(jié)合的本發(fā)明的化合物的藥物組合物。
當(dāng)然，含有與藥物上可接受的載體或稀釋劑相結(jié)合的本發(fā)明的化合物的藥物組合物的性質(zhì)，將取決于所需要的給藥途徑?？梢猿Ｒ?guī)的方式用常用的成分配制組合物。例如，本發(fā)明的化合物可以水性或油性的溶液，或懸浮液，片劑，丸劑，膠囊，糖漿，滴劑或栓劑的形式用藥。
因此，對于口服來說，含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物較好的是含有活性成分以及稀釋劑，如乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纖維素;潤滑劑，例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇的片劑，丸劑或膠囊;或它們也可含有粘合劑，如淀粉，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，阿拉伯樹膠，黃蓍膠;聚乙烯基吡咯烷酮;解聚劑，如淀粉，藻酸，藻酸鹽，淀粉甘醇酸鈉;泡騰混合物;染料;甜味劑;潤濕劑，如卵磷脂，聚山梨酸酯，十二烷基硫酸鹽;和通常用于藥物組合物中的無毒和無藥理活性的物質(zhì)。所述的藥物制劑可用已知的方式，例如用混合，?；瑝浩?，包糖衣或包薄膜衣的方法來制備?？诜囊后w分散液可以是例如，糖漿，乳液和懸浮液。
糖漿可以含有作為載體的，例如蔗糖或蔗糖和甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇。
懸浮液和乳液可以含有作為載體的，例如，天然樹膠，瓊脂，藻酸鈉，果膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，或聚乙烯醇。
用于肌肉內(nèi)注射的懸浮液或溶液除含有活性化合物外還可含有藥物上可接受的載體，例如，無菌水，橄欖油，油酸乙酯，二元醇，如丙二醇，和，如果需要，適量的利度卡因鹽酸鹽。用于靜脈注射或輸注的溶液可以含有作為載體的，例如，無菌水或較好的是它們可以無菌等滲鹽水溶液形式存在。
栓劑除含有活性化合物外還可含有藥物上可接受的載體，例如，可可油，聚乙二醇，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
下面實施例用來說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實施例11-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮向保持在氮氣環(huán)境下攪拌著的1-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮(1.2g;0.0061moles)于20ml無水二甲基甲酰胺的溶液中，加入50%NaH(0.3g;0.0062moles)。
溶液在60℃下攪拌1小時;然后在室溫下加入4-氯甲基-5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑(2.3g;0.0061moles)?；旌衔镌?0℃下攪拌6小時，然后冷卻，倒入水中并用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾后，蒸發(fā)至干。剩余物用硅膠快速色譜(用乙酸乙酯作為洗脫劑)純化得到2.1g所需的白色固體產(chǎn)物(熔點189-191℃;C33H29ClN4O，計算值＝C74.35;H5.48;N10.51;Cl6.65;測量值＝C74.60;H5.55;N10.23;Cl6.43)。
用類似的方法，可以制得下列化合物1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮，熔點196-198℃;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔點215-217℃;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(4-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(2-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔點206℃(分解);
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;熔點199-202℃;
1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基咪唑啉-2-酮;熔點162-166℃;
1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;和1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮。
實施例21-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮將1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮(2g;0.0038moles)于乙酸(30ml)，水(30ml)和四氫呋喃(30ml)中的溶液加熱至回流并保持1小時。將溶液冷卻并倒入1N鹽酸(100ml)中并且用乙酸乙酯洗。
水層用碳酸鉀堿化(至pH＝9)并用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗并用無水硫酸鈉干燥，過濾后，蒸發(fā)至干。剩余物用干乙醚研制得0.8g所需的白色固體產(chǎn)物(熔點229.5-232.5℃(分解);C14H15ClN4O，計算值＝C57.83;H5.20;N19.27;Cl12.20;
測量值＝C57.65;H5.32;N19.04;Cl12.53)。
通過類似的方法，可以制得下列化合物1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮，熔點207-210.5℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔點233-238.5℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔點221-226℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔點185-190℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(4-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔點230-234℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(2-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔點159.5-167.5℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔點216-221℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔點246-249℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔點242-249℃;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮，熔點201-203℃;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮，1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮;和
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮。
實施例31-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽向1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮(0.6g;0.00206moles)于無水乙醇(10ml)的溶液中加入過量的鹽酸/乙醇溶液。
加入乙醚。將沉淀過濾得到0.65g所需的白色固體產(chǎn)物，熔點245℃(分解)。
通過類似的方法，可以制得下列化合物1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯代苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(4-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(2-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;和1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽。
實施例41-(1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽在0℃下，向保持在氮氣環(huán)境下的1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮(1g;0.0039moles)于20ml無水二甲基甲酰胺的溶液中，加入50%NaH(0.198g;0.0041moles)。15分鐘后，加入乙基碘(0.33ml;0.0041moles)。并于室溫下持續(xù)攪拌1小時。將于0℃下冷卻的混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。
有機層用鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾后，蒸發(fā)至干。剩余物用硅膠快速色譜(乙酸乙酯-甲醇-30% 氫氧化銨，190∶10∶3作為洗脫液)純化并用過量的鹽酸/乙醇溶液處理。過濾收集粗鹽并用無水乙醇重結(jié)晶，得到0.21g所需的白色固體產(chǎn)物熔點227-230℃。
通過類似的方法，可以制得下列化合物1-(1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;
1-(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;和1-(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽。
實施例51-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽經(jīng)實施例4的快速色譜得到第二個洗脫物，用過量的鹽酸/乙醇溶液處理該洗脫物。過濾收集粗鹽并用無水乙醇重結(jié)晶，得到0.4g白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物，熔點225-230℃。
通過類似的方法，可以制得下列化合物1-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;
1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽;和1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮鹽酸鹽。
實施例6通過混合和壓縮下列成分可以制得每片重150mg并含有60mg活性物質(zhì)的片劑1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮 60mg淀粉 50mg微晶纖維素 30mg聚乙烯吡咯烷酮 5mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg實施例7如下所示可以制得每個劑量為200mg并含有80mg活性物質(zhì)的膠囊1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮 80mg玉米淀粉 60mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 1mg該組合物可封裝于兩部分的硬明膠膠囊中并使每個膠囊的劑量為200mg。
權(quán)利要求
1.具有式(Ⅰ)的化合物
其中n是1，2或3；R，R1和R2(可以是相同的或不同的)各自為氫，鹵素，羥基，氰基，C1-C6烷基，CF3，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，甲?；?，C2-C6烷?；?，羧基，C1-C6烷氧基羰基，硝基，-N(R4R5)，其中R4和R5各自獨立地是氫，C1-C6烷基，甲?；駽2-C6烷酰基；或(R6R7)N-SO2基，其中R6和R7各自獨立地是氫或C1-C6烷基；R3是下式的咪唑基
其中R8和R10(可以是相同的或不同的)各自為氫或C1-C6烷基，R9是氫，C1-C6烷基或氮保護基；或它們的藥物上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物其中R，R1和R2(可以是相同的或不同的)各自為氫，鹵素，氰基，CF3，C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧基或-N(R4R5)，其中R4和R5各自獨立地是氫，C1-C4烷基，甲?；駽2-C4烷酰基;n是1或2;R3如上所定義;R8，R9和R10各自獨立地是氫或C1-C4烷基;或它們的藥物上可接受的鹽。
3.選自下面一組的化合物1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;或它們的藥物上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物的鹽，其中所說的鹽是鹽酸鹽。
5.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物或它的鹽的方法，該方法包括a)將式(Ⅱ)化合物或它的鹽
其中R，R1和R2如在權(quán)利要求1中所定義，與式(Ⅲ)化合物其中n如在權(quán)利要求1中所定義，Y是離去基團，在如權(quán)利要求1中所定義的R3中，R9是C1-C6烷基或氮保護基，進行反應(yīng)，如此得到式(Ⅰ)化合物，其中R9如在權(quán)利要求1中所定義，但氫除外;或b)脫去式(Ⅳ)化合物的保護基
其中R，R1，R2和n如在權(quán)利要求1中所定義，R11是下式基團
其中R8和R10如在權(quán)利要求1中所定義，R12是氮保護基，如此得到式(Ⅰ)化合物，其中R9是氫;如果需要，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(Ⅰ)化合物，和/或，如果需要，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成它的藥物上可接受的鹽，和/或，如果需要，將鹽轉(zhuǎn)化成游離的化合物，和/或，如果需要，將式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體混合物拆分成單一的異構(gòu)體。
6.一種藥物組合物，該組合物包括適當(dāng)?shù)妮d體和/或稀釋劑和，作為活性成分，如在權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽用作5HT3受體拮抗物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽用作抗焦慮劑，抗嘔吐劑或用作認(rèn)知活化劑，或用作抗藥物成癮的藥劑和用于治療腸蠕動失調(diào)和偏頭痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的1-咪唑基烷基-3-苯基-咪唑啉-2-酮的新衍生物或它們的藥物上可接受的鹽，式I中n，R，R
文檔編號C07D233/61GK1093702SQ93114768
公開日1994年10月19日 申請日期1993年11月17日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月18日
發(fā)明者M·瓦斯, F·海德帕哥赫, C·卡奇亞, C·阿里格尼 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責(zé)任公司