專利名稱：三嗪衍生物，及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的三嗪衍生物或其鹽，以及它們的應(yīng)用，更具體地講，本發(fā)明涉及新的三嗪衍生物或其鹽，這些化合物可用于控制寄生原蟲，特別是球蟲等的用途，以及含有這些化合物的抗原蟲的組合物。
寄生原蟲廣范寄生于動物身上，包括哺乳動物，鳥類、魚類及昆蟲。寄生蟲通常寄生于宿主動物的內(nèi)部器官或外部器官上，如皮膚和眼睛，在這種情況下，這些寄生蟲使縮主受到嚴(yán)重的傷害，且通常給當(dāng)他的動物，家禽及養(yǎng)魚業(yè)造成極大的經(jīng)濟(jì)損失。球蟲病是對飼養(yǎng)業(yè)經(jīng)常造成嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)損害的疾病之一，它是由幾種艾美球蟲屬的原蟲所引起的，例如，禽艾美球蟲，扁嘴艾美球蟲，(acervulira)艾美球蟲，maxima艾美球蟲，brunetti艾美球蟲以及mivati艾美球蟲。
例如，禽艾美球蟲寄生于腸道，如盲腸的內(nèi)壁上，且通常會對宿主造成致命的傷害。因此當(dāng)感染了禽艾美球蟲后，會產(chǎn)生如下癥狀，例如，大面積糜爛、炎癥，及由于原蟲生長所導(dǎo)致的腸道部分出血，盲腸血液停滯，因此貧血，延遲宿主的生長或?qū)е滤拗魉劳?。體內(nèi)寄生蟲一般是經(jīng)腸道傳染的，特別是球蟲病，就是用重鉻酸鉀溶液進(jìn)行消毒，也不能殺死蟲卵。別外，由于它們的生長周期僅約7天，因此;大規(guī)模的動物飼養(yǎng)業(yè)面臨著瘟疫的爆發(fā)和傳播，且沒有有效的防治手段的難題。
就魚類而言，體外寄生蟲是一大難題。它們的寄生破壞了魚類的皮膚鰓，減弱了宿主魚對感染的抵抗能力，且可能導(dǎo)致其死亡。在大規(guī)模的養(yǎng)魚業(yè)中，寄生蟲在養(yǎng)魚場內(nèi)的全部魚中間傳染，故造成的經(jīng)濟(jì)損失之大是不可估計的。
在昆蟲方面同樣普遍存在類似的問題。以蜂為例，以小孢子蟲屬N·APis為代表的寄生蟲對全世界的養(yǎng)蜂業(yè)造成了許多傷害，該類寄生蟲破壞蜂的內(nèi)臟器官使之抵抗力減弱，而這種抵抗力減弱的蜂很容易染上各種其它的疾病。
已有幾種治療寄生蟲病的藥物，但其大多數(shù)均受適應(yīng)癥及作用范圍的限制，并且已知寄生蟲對某些藥物有抗藥性。進(jìn)一步講，這些藥物的低活性要求用藥量將會很大，因而從經(jīng)濟(jì)和環(huán)保的角度而言均不理想。所以，迫在眉睫的是開發(fā)一種廣譜的、高效的控制動物，家禽，魚類及昆蟲體內(nèi)寄生蟲的藥物。
已發(fā)現(xiàn)的這種藥物有2-苯基-6-氮雜尿嘧啶衍生物，它具有抗球蟲活性[J·Med.Chem.22，1483(1979)]，且合成并測試了大量的6-氮雜尿嘧啶衍生物。但發(fā)現(xiàn)該化合物有致畸作用，所以不能應(yīng)用。克服了致畸問題的化合物1，2，4-三嗪二酮已在一些歐洲國家，澳大利亞，匈牙利或南非被用于抗球蟲病。然而，由于長期使用后，該化合物會在體內(nèi)蓄積，故為數(shù)不少的國家、包括日本禁用此化合物。
基于上述觀點(diǎn)，本發(fā)明者研究并發(fā)明了一系列新的三嗪物化合物，該類化合物具有優(yōu)良的抗寄生原蟲活性，進(jìn)一步深入的研究后，發(fā)現(xiàn)該類化合物適合于控制廣譜的在哺乳動物，鳥類，魚類及昆蟲等，在通常的管理飼養(yǎng)條件下以及生長過程中所遇到的寄生蟲，且對動物的毒性低，甚至對在這以前可得到的藥物有抗藥性的寄生蟲，也表現(xiàn)出很高的抗原蟲活性，本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而完成的。
本發(fā)明涉及(1)具下列通式的三嗪衍生物及其鹽 其中環(huán)A為任意地被取代的芳香環(huán);
X為氧或硫原子;
R1及R6各自獨(dú)立地為氫原子，或一任意地被取代的烴殘基或在雜原子上鍵合的雜環(huán)基;
R2和R3各自獨(dú)立地為氫原子，鹵原子，或通過碳，氧或硫原子所鍵合的基團(tuán)，或兩者一起構(gòu)成＝S;
R4和R5各自獨(dú)立地為氫原子，鹵原子，或通過碳，氧，氮或硫原子所鍵合的基團(tuán);
R1和R2，且R5和R6也可以相結(jié)合構(gòu)成化學(xué)鍵;條件是A環(huán)為苯基，且其上至少有一個鹵原子位于2或4-位且X為氧原子，R5和R6不能一起構(gòu)成化學(xué)鍵，(2)抗原蟲藥物組合物包括有效量的上述(1)中的三嗪衍生物或鹽，以及藥學(xué)上可耐受的載體，賦形劑及稀釋劑。
(3)含有上述三嗪衍生物或其鹽的飼料添加劑。
(4)飼養(yǎng)動物的方法，該方法包括給動物服用有效量的上述三嗪化合物或其鹽。本發(fā)明還涉及到(5)三嗪衍生物或抗原蟲組合物的制備方法。
在上述通式中，可任意地被取代的芳香環(huán)A包括5至6無碳或雜芳環(huán)，該芳環(huán)可帶有一或多個取代基。
例如所述的任意地被取代的碳芳環(huán)可以是苯。雜芳環(huán)基包括5-或6-員不飽和的雜環(huán)基，該基團(tuán)除含有至少一個碳原子此外，還含有1-4個選自氧，硫，氮等雜原子，例如，5-員雜環(huán)基，含有1-4個選自氧，硫，氮等雜原子，當(dāng)然至少有一個碳原子，例如，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-，4-或5-噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-咪唑基，3-，4-或5-異惡唑基，3-，4-或5-異噻唑基，3-或5-(1，2，4-噁二唑基)，1，3，4-惡二唑基，3-或5-(1，2，4-噻二唑基)，1，3，4-噻二唑基，4-或5-(1，2，3-噻二唑基)，1，2，5-噻二唑塞，1，2，3-三唑基;1，2，4-三唑基，1H或2H-四唑基，等等。6-員雜環(huán)基，除了至少有一個碳原子以外，還含有1-4個選自氧、硫，氮等的雜原子，例如，2-，3-或4-吡啶基，N-氧-2-，3-或4-吡啶，2-，4-或5-咪啶，N-氧-2-，4-或5-咪啶，氧代咪唑基，二氧代三嗪基，吡喃基，噻喃基，1，4-噁嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，三嗪基，氧代三嗪基，3-或4-噠嗪，N-氧-3-或4-噠嗪基等。其中，較可取的為具有一個雜環(huán)原子的6員雜環(huán)，且含氮的雜環(huán)更佳。
這些碳或雜芳基可在1-5位上取代，或最好在1-3位取代，取代基如下(1)C1-4烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等。
(2)C2-4烯基，例如，乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，烯丙基等。
(3)C2-4炔基，例如，乙炔基，1-丙炔基，炔丙基等。
(4)C3-6環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
(5)C5-7環(huán)烯基，例如，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，等。
(6)C7-11芳烷基，例如，芐基，α-甲基芐基，苯乙基等。
(7)苯基(8)C1-6烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。
(9)苯氧基(10)C1-6烷?；?，例如，甲?；阴；?，丙酰基，正丁?；?，異丁?；取?br> (11)苯甲?；?。
(12)C1-6烷酰氧基，例如，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，異丁酰氧基等以及苯甲酰氧基(13)羧基(14)C2-7烷氧羰基，例如，甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基等。
(15)氨基甲?；?16)N-單C1-4烷基氨基甲?；?，例如，N-甲基氨基甲?；琋-乙基氨基甲?；琋-丙基氨基甲?；?，N-異丙基氨基甲酰基，N-丁基氨基甲?；?。
(17)N-二-C1-4烷基氨基甲酰基，例如，N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N，N-二丙基氨基甲?；?，N，N-二丁基氨基甲酰基，等。
(18)環(huán)氨基羰基，例如，1-吖丙啶基羰基，1-氮雜環(huán)丁基羰基，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶羰基，N-甲基哌嗪羰基，嗎啉基羰基等。
(19)鹵素，例如，F(xiàn)，Cl，Br，I等。
(20)單一，二-或三-鹵代C1-4烷基，例如，氯甲基，二氯甲基，三氟甲基，三氟乙基等。
(21)氧代基(22)脒基(23)亞胺基(24)任意地保護(hù)的氨基(氨基保護(hù)基定義見下文)(25)單-C1-4烷氨基，例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基等。
(26)二-C1-4烷氨基，例如，二甲基氨基，二乙氨基，二丙氨基，二異丙氨基，二丁氨基等。
(27)3-至6-員環(huán)氨基，除了至少有一個碳原子和一個氮原子之外，可含有1-3個選自氧硫，氮原子的雜原子，例如，氮雜環(huán)丙基，氮雜環(huán)丁基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶基，嗎啉基，二氫吡啶基，吡啶基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基等。
(28)C1-6烷酰胺氨基，例如甲酰氨基，乙酰氨基，三氟乙酰氨基，丙酰胺基，丁酰氨基，異丁酰氨基等。
(29)苯甲酰氨基(30)氨甲酰氨基(31)N-C1-4烷基氨甲酰氨基，例如，N-甲基氨甲酰氨基，N-乙基氨甲酰氨基，N-丙基氨甲酰氨基，N-異丙基氨甲酰氨基，N-丁基氨甲酰氨基等。
(32)N-N-二-C1-4烷基氨甲酰氨基，例如，N-N-二甲基氨甲酰氨基，N，N-二乙基氨甲酰氨基，N，N-二丙基氨甲酰氨基，N，N-二丁基氨甲酰氨基等。
(33)C1-3亞烷基二氧基，例如，亞甲二氧基，亞乙二氧基等。
(34)-B(OH)2(35)羥基(36)橋氧基(-O-)(37)硝基(38)氰基(39)巰基(40)磺基(41)亞磺基(42)膦?；?43)二羥基多元醇(44)氨磺酰基(45)C1-6單烷基氨磺?；?，例如，N-甲基氨磺?；?，N-乙基氨磺?；琋-丙基氨磺?；琋-異丙基氨磺?；?，N-丁基氨磺酰基等。
(46)二-C1-4烷基氨磺?；?，N，N，-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺?；琋，N-二丙基氨磺酰基，N，N-二丁基氨磺?；?。
(47)C1-6烷硫基，如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基等。
(48)苯硫基(49)C1-6烷基亞硫酰基，例如甲基亞硫?；?，乙基亞硫?；?，丙基亞硫?；?，丁基亞硫酰基等。
(50)苯基亞硫酰基(51)C1-6烷基磺?；?，例如，甲磺?；?，乙磺酰基，丙磺酰基，丁磺?；?。
(52)苯磺?；?53)5-或6-員雜環(huán)基，該基團(tuán)除了至少有一個碳原子之外，含有1-4個選自氧，硫，氮的雜原子，且它經(jīng)1或2個含有氧，硫，氮，碳原子的原子鏈來鍵合，例如，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-，3-或4-吡啶基，2-4-或5-惡唑基，2-4-或5-噻唑基，3-，4-或5-吡唑基，2-4-或5-咪唑基，3-，4-或5-異惡唑基，3-，4-或5-異噻唑基，3-或5-(1，2，4-惡二唑基)，1，3，4-惡二唑基，3-或5-(1，2，4-噻二唑基)，1，3，4-噻二唑基，4-或5-(1，2，3-噻二唑基)，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1H或2H-四唑基，N-氧-2-，3-或4-吡啶基，2-4-或5-咪啶基，N-氧-2-，4-或5-咪啶基，氧代咪唑基，二氧代三嗪基，吡喃基，噻喃基，1，4-惡嗪基1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，三嗪基，氧化三嗪基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，N-氧-3-或4-噠嗪基等。
在上述基因中，任何具有2或多個碳原子的碳鏈或環(huán)烷基可被進(jìn)一步取代，取代位置為1，2位，取代基如下(a)鹵素，例如，CL，F(xiàn)等，(b)羥基(c)氧代(d)C1-4烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，等。
(e)二-C1-4烷氨基，例如二甲氨基，二乙氨基等。
(f)鹵代-C1-4烷基，例如氯甲基，三氟甲基，三氟乙基等。
(g)C1-4?；缂柞；?，乙?；取?br> (h)羥基-C1-4烷基，例如，羥甲基，2-羥乙基等。
(i)C1-4烷氧-C1-4烷基，例如，甲氧甲基，2-乙氧乙基等。
(j)氰基(k)硫代及(l)C1-4烷硫基，例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基等。
此外，當(dāng)在相鄰兩個成環(huán)原子的位置上有取代基時，它們可一起構(gòu)成一個環(huán)。所構(gòu)成的稠合環(huán)為8-10員雙環(huán)，該雙環(huán)包括雙芳環(huán)，例如，1-或2-并環(huán)戊二烯基，1-或2-茚基(1H或2H-茚基)，或1-或2-萘基，以及雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)中除至少有一個碳原子之外，還含有1-4個選自氧，硫，氮原子的雜原子，例如，吲哚基，異吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并惡唑基，四唑并[1，5-b]噠嗪基，三唑并[4，5-b]噠嗪基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，肉啉基，2，3-二氮雜萘基，喹唑啉基，喹惡啉基，二氫吲哚基，二氫喹啉基，1，8-二氫萘基，嘌呤基，putheridinyl，二苯并呋喃基，苯并二氫吡喃基，苯并惡嗪基等。
在上述取代基實(shí)例中可取的是鹵原子，任意取代的烷基，特別是C1-4烷基，鹵代烷基或任意取代的芳烷基，特別是苯基C1-4烷基，苯基或雜環(huán)基(它們可經(jīng)1或個2原子的鏈進(jìn)行鍵合)，例如苯氧基，苯硫基，苯甲?；?，苯甲酰氧基，苯磺?；郊柞０坊?，以及任意地通過一個1或2個原子的鏈進(jìn)行健合的雜環(huán)基團(tuán)。
在取代的拓?fù)鋵W(xué)方面，例如在苯環(huán)中，較好的取代位置為3和/或5位，除在3或/5位上取代外，4位是較可取的，當(dāng)然，這些都不是唯一的選擇。
X代表氧或硫原子，且較可取的是氧原子。
R1和R6為任意取代的烴殘基，它們可經(jīng)過一個雜原子成鍵，具體的烴基包括，C1-15烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基等，C3-8環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等，C2-10鏈烯基，例如乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-辛烯基等等，C2-10炔基，例如乙炔基，2-丙炔基，3-己炔基等，C3-10環(huán)烯基，例如環(huán)丙烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基等，C6-14芳基，例如苯基，萘基等，C7-16芳烷基，例如，芐基，苯乙基等。其中烷基，芳基和芳烷基為較可取的。具有1-7個碳原子的烴基也是可取的。任何一種這樣的烴基在可取代位置中，可以具有1-5個選自下列的取代基(1)硝基(2)羥基(3)氧代(4)硫代(5)氰基(6)氨甲?；?7)羧基(8)C1-4烷氧羰基，例如，甲氧羰基，乙氧羰基，等，(9)磺基(10)鹵素，例如F，CL，Br，I等，(11)C1-4低級烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等，(12)苯氧基(13)鹵代苯氧基，例如，鄰-，間-，或?qū)?氯苯氧基，鄰-，間-，或?qū)?溴苯氧基等，
(14)C1-4低級烷硫基，例如，甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，叔丁硫基等，(15)苯硫基(16)C1-4低級烷亞磺?；?，甲基亞磺?；一鶃喕酋；?，(17)C1-4低級烷基磺?；?，例如，甲磺?；?，乙磺?；?，(18)氨基(19)C1-6低級酰氨基，例如，乙酰氨基，丙酰氨基等，(20)一或二C1-4烷氨基，例如，甲氨基，乙氨基，正丙氨基，異丙氨基，正丁氨基，二甲氨基，二乙氨基等，(21)C1-4低級?；?，例如，甲?；阴；龋?22)苯甲?；?23)5-或6-員雜環(huán)基，該雜環(huán)基中除了至少有一個碳原子之外，還具有1-4個選自氧，硫，氮原子的雜原子，例如，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-異噻唑基，2-，4-或5-惡唑基，3-，4-或5-異惡唑基，2-，4-或5-咪唑基，1，2，3-或1，2，4-三唑基，1H或2H-四唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-咪啶基，3-或4-噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基等，它們可被1-4個下列基團(tuán)所取代(a)鹵素，例如Br，CL，F(xiàn)等，(b)C1-4低級烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基等，及(c)鹵代苯氧基，例如，鄰-，間-或?qū)?氯苯氧基，O，m，或p溴苯氧基等。
(24)C1-10鹵代烷基例如，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氯乙基等。此外，當(dāng)殘基為環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基或烷芳基時，它可帶有1-4個C1-4低級烷基取代基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基等。
在烴殘基實(shí)例中，較可取的為烷基，芳基和芳烷基。含有1-8個碳的烴殘基也是可取的。
R1或R6代表的烴中的?；?，包括CORa，CONH Ra，CSRa或CSNHRa基團(tuán)，其中Ra代表氫或R1或R6代表的上述烴基。Ra烴基可在取代部位有1-2個取代基，取代基選自(1)至(23)所舉例的基團(tuán)。在這些基團(tuán)中，優(yōu)選C1-7酰基，其中Ra為C1-6烴基，如C1-6烷基(如甲基，乙基等)，C2-6鏈烯基(如乙烯基)，C2-6烷炔基(如乙炔基)，C3-6環(huán)烷基(如環(huán)已基)，C3-6環(huán)鏈烯基(如環(huán)己烯基)或苯基。
由R1或R6代表的烴基的氧羰基包括通式COORa基團(tuán)，其中Ra具有上述同樣定義。Ra烴基在取代部位可具有1-2個取代基，取代基選自(1)-(23)所舉例的基團(tuán)。烷氧羰基優(yōu)選這樣的基團(tuán)，其中Ra為C1-6烴，如C1-6烷基(如甲基，乙基等)，C2-6鏈烯基(如乙烯基)，C2-6烷炔基(如乙炔基)，C3-6環(huán)烷基(如環(huán)已基)，C3-6環(huán)鏈烯基(如環(huán)己烯基)或苯基。
任意取代的、通過一個雜原子鍵合的雜環(huán)基尤其可包括5-至8-員雜環(huán)或其衍生的稠合雜環(huán)，它們具有1-4個選自氧，硫，氮原子的雜原子，此外至少有一個碳原子，例如，具有1-4個選自氧，硫，氮原子的雜原子至少有一個碳原子的5-員雜環(huán)的實(shí)例有例如，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-咪唑基，3-，4-或5-異惡唑基，3-，4-或5-異噻唑基，3-或5-(1，2，4-惡二唑基)，1，3，4-噁二唑基，3-或5-(1，2，4-噁二唑基)，1，3，4-噻二唑基，4-或5-(1，2，3-噻二唑基)，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1H-或2H-四唑基等。含有1-4個選自氧，硫，氮雜原子的6員雜環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，還有至少一個碳原子，例如N-氧-2-，3-或4-吡啶，2-，4-或5-咪啶，N-氧-2-，4-或5-咪啶，硫代嗎啉基，嗎啉基，氧代咪唑基，二氧代三嗪基，吡咯烷基，哌啶基，吡喃基，噻喃基，1，4-噁嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，哌嗪基，三嗪基，氧代三嗪基，3-或4-噠嗪，吡嗪，N-氧-3-或4-噠嗪等等。還可提及雙環(huán)或三環(huán)稠合雜環(huán)，它們含有1-4個選自氧，硫氮等雜子，還有至少一個碳原子，例如，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并惡唑基，四唑并[1，5-b]噠嗪基，三唑并[4，5-b]噠嗪基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，肉啉基，2，3-二氮雜萘，喹唑啉基，喹噁啉基，二氫吲哚基，二氫喹啉基，1，8-二氫萘基，嘌呤基，putheridinyl，二苯并呋喃基，咔唑基，acrylidinyl，菲基，苯并二氫呋喃基，苯并噁嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基等。其中非稠合的雜環(huán)，特別是5-或6-員環(huán)是較可取的。任何該類雜環(huán)基可帶1-5個選自下列基團(tuán)的取代基(1)C1-4烷基，如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等。
(2)C2-4烯基，如，乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，烯丙基等。
(3)C2-4炔基，如，乙炔基，1-丙炔基，炔丙基等。
(4)C3-6環(huán)烷基，如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
(5)C5-7環(huán)烯基，如，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基等。
(6)C7-11芳烷基，如，芐基，α-甲基芐基，苯乙基等。
(7)苯基(8)C1-6烷氧基，如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。
(9)苯氧基(10)C1-6烷?；?，如，甲酰基，乙?；?，丙?；?，正丁?；惗□；?。
(11)苯甲?；?12)C1-6烷酰氧基，如，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，異丁酰氧基等，苯甲酰氧基。
(13)羧基(14)C2-7烷氧羰基，例如，甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基等。
(15)氨甲?；?16)N-單-C1-4烷基氨甲?；?，如，N-甲基氨甲?；琋-乙基氨甲?；?，N-丙基氨甲酰基，N-異丙基氨甲酰基，N-丁基氨甲?；琋-異丙基氨甲?；?。
(17)N，N-二-C1-4烷基氨甲?；?，N，N-二甲基氨甲?；?，N，N-二乙基氨甲?；琋，N-二丙基氨甲酰基，N，N-二丁基氨甲?；取?br> (18)環(huán)胺羰基，例如，1-氮雜環(huán)丙羰基，1-氮雜環(huán)丁羰基，1-吡咯烷羰基，1-哌啶羰基，N-甲基哌嗪羰基，嗎啉羰基，等。
(19)鹵素，如，F(xiàn)，CL，Br，I等，(20)單-，二-或三-鹵-C1-4烷基，如，氯甲基，二氯甲基，三氟甲基，三氟乙基等。
(21)氧代基，(22)酰胺基(23)亞氨基(24)氨基(25)單-C1-4烷氨基，例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基等，
(26)二-C1-4烷氨基，如，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二異丙氨基，二丁氨基，等。
(27)3-至6-員環(huán)胺基，它含有1-3個選自氧，硫，氮等的雜原子，及至少有一個碳原子和一個氮原子，例如，氮雜環(huán)丙基，氮雜環(huán)丁基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶基，嗎啉基，二氫吡啶基，吡啶基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基等。
(28)C1-6烷酰氨基，例如甲酰氨基，乙酰氨基，三氟乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，異丁酰氨基等。
(29)苯甲酰氨基(30)氨甲酰氨基(31)N-C1-4烷基氨甲酰氨基，例如，N-甲基氨甲酰氨基，N-乙基氨甲酰氨基，N-丙基氨甲酰氨基，N-異丙基氨甲酰氨基，N-丁基氨甲酰氨基等。
(32)N-N-二-C1-4烷基氨甲酰氨基，例如，N，N-二甲基氨甲酰氨基，N，N-二乙基氨甲酰氨基，N，N-二丙基氨甲酰氨基，N，N-二丁基氨甲酰氨基等。
(33)C1-3亞烷基二氧基，例如，亞甲二氧基，亞乙二氧基等。
(34)-B(OH)2(35)羥基(36)橋氧基(-O-)
(37)硝基(38)氰基(39)巰基(40)磺基(41)亞磺基(42)膦?；?43)二羥基多元醇(44)氨磺酰基(45)C1-6單烷基氨磺?；?，N-甲基氨磺?；琋-乙基氨磺?；?，N-丙基氨磺?；?，N-異丙基氨磺酰基，N-丁基氨磺酰基等。
(46)二-C1-4烷基氨磺?；?，例如，N，N-二甲基氨磺?；琋，N-二乙基氨磺?；琋，N-二丙基氨磺酰基，N，N-二丁基氨磺酰基等。
(47)C1-6烷硫基，如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基等。
(48)苯硫基(49)C1-6烷基亞硫?；?，例如甲基亞硫?；?，乙基亞硫?；?，丙基亞硫?；』鶃喠蝓；取?br> (50)苯基亞硫?；?51)C1-6烷基磺酰基，例如，甲磺?；一酋；?，丙磺酰基，丁磺酰基等。
(52)苯磺酰基在上述任意取代的烴殘基或雜環(huán)基中，可通過雜原子進(jìn)行鍵合，例如，經(jīng)氨基，取代的氨基(如，氨基，C1-4烷氨基，羥氨基)，或肼基上的氮原子，硫代羰基或亞磺基上的硫原子，或氧原子。
在上述任意取代的烴殘基及通過雜原子成鍵的雜環(huán)基中，較可取的是被如下基團(tuán)所取代，例如烷基，芳基，芳烷基及任意被取代的通過雜原子成鍵的含氮雜環(huán)，且更可取的為任意被取代的C1-4烷基。C1-7?；虲1-7氧?；彩莾?yōu)選的。
由R2和R3所表示的通過碳，氧或硫原子成鍵的基團(tuán)包括(1)氰基(2)羧基(3)氨甲?；?4)巰基(5)羥基(6)C1-4烷基，如，甲基，乙基，丙基，異丙基等，(7)C1-6烷硫基，如甲硫基等，(8)C7-11芳烷硫基，如芐硫基等，(9)C2-4烯基，如乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，烯丙基等，(10)C2-4炔基，如，乙炔基，1-丙炔基，炔丙基等
(11)C1-6烷氧基，如甲氧基等，(12)C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基等，(13)C6-10芳基，如，苯基，萘基等，或(14)5-至7-員雜環(huán)，它具有1-4個選自氮，硫，氧等雜原子且還有至少一個碳原子，例如，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，噻二唑基，惡唑基，惡二唑基，吡啶基，吡喃基，吡嗪基，咪啶基，噠嗪基，二氧戊環(huán)基，哌啶子基，嗎啉基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，二惡烷基等。在上述基團(tuán)中，(6)至(14)中所述基團(tuán)可在取代位置上帶有1或2個選自下列基團(tuán)的取代基(a)鹵素，例如，CL，F(xiàn)等，(b)羥基(c)氧代(d)C1-4烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基等，(e)二-C1-4烷氨基，例如，二甲氨基、二乙氨基等，(f)鹵代-C1-4烷基，例如，氯甲基，三氟甲基，三氟乙基等，(g)C1-4?；?，甲?；?，乙酰基等，(h)羥基-C1-4烷基，例如，羥甲基，2-羥乙基等，(i)C1-4烷氧基-C1-4烷基，例如，甲氧甲基，2-乙氧乙基等，(j)硫代基及，(k)硫醚基，
(l)C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基等，和(m)巰基。
例如，鹵素為氯，溴，氟或碘。
在上述基團(tuán)中，較可取的為鹵原子及任意被取代的烷基或芳基(通過氧或硫原子成鍵)在烷基中以1-4碳烷基較為可取，在芳基中以苯基較為可取。
R4和R5所表示的通過碳，氮，氧或硫原子成鍵的基團(tuán)包括(1)氰基(2)羧基(3)氨甲?；?4)氨基(5)硝基(6)羥基(7)巰基(8)C1-4烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基等。
(9)C2-4鏈烯基，例如乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，丙二烯基等，(10)C2-4炔基，例如，乙炔基，1-丙炔基，炔丙基等，(11)C3-6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基等，(12)C6-10芳基，例如，苯基，萘基等或(13)5-至7-員雜環(huán)，它含有1-4個選自氮，硫，氧等雜原子，還有至少一個碳原子，例如，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，噻二唑基，惡唑基，惡二唑基，吡啶基，吡喃基，吡嗪基，咪啶基，噠嗪基，二氧戊環(huán)基，哌啶子基，嗎啉基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，二惡烷基等。在上述基團(tuán)中，(8)至(13)中所述基團(tuán)可在取代位置上帶有1或2個選自下列基團(tuán)的取代基(a)鹵素，例如，CL，F(xiàn)等，(b)羥基(c)氧代(d)C1-4烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基等，(e)二-C1-4烷氨基，例如，二甲氨基，二乙氨基等，(f)鹵代-C1-4烷基，例如，氯甲基，三氟甲基，三氟乙基等，(g)C1-4?；?，例如，甲?；?，乙?；?，(h)羥基C1-4烷基，例如，甲氧甲基，2-乙氧乙基等。
鹵原子為氯，溴，氟或碘。
在上述基團(tuán)中，較可取的為鹵素及烷基或芳基(任意被取代的)和/或通過氮，氧或硫原子進(jìn)行成鍵結(jié)合。
R1和R2或R5和R6可一起構(gòu)成化學(xué)鍵，即在三嗪環(huán)上5位碳原子和4位氮原子之間或6位碳原子與1位氮原子間形成雙鍵。在4及5位的雙鍵與1及6位上的雙鍵可以同時存在，但最好是它們之中只有一個存在，而且更可取的是雙鍵位于1位和6位之間。
當(dāng)該三嗪環(huán)是互變異構(gòu)體時，所表示的互變異構(gòu)體也包含在本發(fā)明的三嗪衍生物這一概念之中。
在本發(fā)明的三嗪衍生物中，具下式的化合物及基鹽類是可取的 其中R1，R2，R3，R4，R5，及R6的定義同上所述，B環(huán)為任意被取代的，可含有雜原子的，取代5-或6-員環(huán)基，C環(huán)為任意被取代的亞苯基，丫為化學(xué)鍵，-O-，-S(O)m-或任意被保護(hù)的氨基，或是任意被取代的低級烴基，且m為0，1或2。
由B環(huán)所表示的任意被取代的5-或6-員環(huán)包括碳環(huán)，例如，環(huán)烷基，如環(huán)戊基，或環(huán)己基等，環(huán)烯基，如1-，2-或3-環(huán)戊烯基，1-，2-或3-環(huán)己烯基等，苯基或雜芳基，(該雜芳基含有1-4個選自氧，硫，氮等雜原子并至少有一個碳原子)，例如，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或-5-吡唑基，2-，4-或5-咪唑基，3-，4-或5-異噁唑基，3-，4-或5-異噻唑基，3-或5-(1，2，4-惡二唑)，1，3，4-惡二唑基，3-或5-(1，2，4-噻二唑基)，1，3，4-噻二唑基，4-或5-(1，2，3-噻二唑基)，1，2，-5-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1H-或2H-四唑基等，N-氧-2-，3-，或4-吡啶基，2-，4-或5-咪啶基，N-氧-2-，4-或5-咪啶基，氧代噠嗪基，二氧代噠嗪基，吡喃基，噻喃基，1，4-噁嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，三嗪基，氧代三嗪基，3-或4-噠嗪，吡嗪，N-氧-3-或4-噠嗪等。其中，6員環(huán)基，特別是苯基較為可取，且當(dāng)B環(huán)當(dāng)雜環(huán)時，6-員含氮雜環(huán)尤為可取。
該環(huán)基可在1-5位上，較可取的是在1-3位上，被下列取代基所取代(1)C1-4烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等，(2)C1-4低級烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。
(3)羧基(4)氨甲酰基(5)鹵素，如F，CL、Br、I等。
(6)一，二或三鹵-C1-4烷基，例如，氯甲基，二氯甲基，三氟甲基，三氟乙基等。
(7)氨基(8)-B(OH)2(9)羥基(10)硝基(11)氰基(12)巰基(13)磺基(14)亞磺?；?15)膦酰基(16)C1-4?；?，如，甲?；阴；龋u原子或烷基或鹵代烷基較為可取。
當(dāng)在相鄰兩個成環(huán)原子上存在有取代基時，它們可一起構(gòu)成與B環(huán)稠合的環(huán)。
由C環(huán)表示的任意取代的亞苯基可被1-4個，最好是1-2個選自環(huán)A的取代基所取代。其中，較可取的為鹵原子，烷基，烷氧基或鹵代烷基。
丫所表示的低級烴殘基包括1-6個碳原子的烴基，例如，C1-4亞烷基，如亞甲基，亞乙基，亞丙基，三亞甲基，四亞甲基等，C2-6亞烯基，如亞乙烯基，亞丙烯基，1-或2-亞丁烯基，亞丁二烯基等。C2-6亞炔基，例如，亞乙炔基，亞丙炔基，亞丁炔基等等。這些低級烴基可被1-4個下列取代基所取代
(1)鹵素，如CL，F(xiàn)等(2)羥基(3)氧代(4)氰基(5)C1-4烷氧基，如，甲氧基，乙氧基等，(6)一或二-C1-4烷氨基，例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基等，(7)鹵代-C1-4烷基，例如，氟甲基，氟乙基氯甲基，氯乙基，溴甲基，溴乙基，三氟甲基，三氟乙基，氯丙基等。
(8)C1-4?；?，甲?；阴；?，丙?；?。
(9)羥基-C1-4烷基，如，羥甲基，羥乙基，2-羥乙基，羥丙基等，(10)C1-4烷氧-C1-4烷基，如，甲氧甲基，2-乙氧乙基等，(11)C1-4烷氧羰基，如，甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，正丁氧羰基，叔丁氧羰基等，(12)硫代基(13)C1-4烷硫基，如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基等，其中，連接B環(huán)和C環(huán)的為具有1-2個碳原子的直鏈烴基，例如任意取代的亞甲基，亞乙基，亞乙烯基及亞乙炔基是較可取的。此外，C1-3亞烷基，C2-4亞烯基，C2-4亞炔基(可任意被1-2個上述取代基所取代)是最可取的實(shí)例。
例如，較可取的實(shí)例包括任意取代的亞甲基，取代基有，例如，氯，氟，甲基，一氟甲基，一氯甲基，三氟甲基，羥基，羧基，氧代基(形成羰基)，硫代基(形成硫代羰基)，甲氧羰基，乙氧羰基，氰基等;在1或2位上任意被取代的亞乙基，取代基有，例如，氯、氟、甲基，一氟甲基，一氯甲基，三氟甲基，羥基，羧基，氰基等;在1，2或3位上，任意取代的亞丙基，取代基有，例如，氯，氟，甲基，一氟甲基，一氯甲基，三氟甲基，羥基，羧基，氧代基(形成，例如，二亞乙基羰基，乙酰亞乙基等)，甲氧基，乙氧基，甲硫基，乙硫基，二甲氨基，二乙氨基等等;可任意取代的C2-4亞烯基，取代基有氯，氟，甲基，一氟甲基，一氯甲基，羥基，羧基，氰基等，它們可獨(dú)立地取代在任何取代位置上，以及可任意取代的C2-4亞炔基，取代基有氯，氟，氧代(例如，形成甲酰亞甲基，乙酰亞甲基，甲羰亞甲基等)，羥基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，二甲氨基，二乙氨基等。
在任意地保護(hù)的氨基丫中，保護(hù)基可選自如下基團(tuán)(1)甲酰基(2)C1-6烷羰基，例如，乙?；一驶?，丙基羰基，丁基羰基，它們可以被鹵原子，例如Cl，Br，F(xiàn)等所取代。
(3)C6-10芳基羰基(例如苯羰基)，其可任意地被如下基團(tuán)取代例如1-3個，鹵原子如Cl，Br，F(xiàn)等，C1-6烷羰基，如甲羰基，乙羰基，丙羰基，丁羰基等，或硝基。
(4)C1-6烷氧羰基，例如，甲氧羰基，乙氧羰基，它們可被如下基團(tuán)取代1-3個，鹵原子，例如，CL，Br，F(xiàn)等等，C1-6烷羰基，如，甲羰基，乙羰基，丙羰基，丁羰基等，或硝基。
(5)C6-10芳氧羰基，如，苯氧羰基，它可被如下基團(tuán)所取代1-3個，鹵素，如CL，Br，F(xiàn)等，C1-6烷羰基，如甲羰基，乙羰基，丙羰基，丁羰基等，或硝基。
(6)C7-12芳烷基羰基，例如，芐羰基，苯乙羰基，它們可被如下基團(tuán)所取代如1-3個，鹵原子，如CL，Br，F(xiàn)等，C1-6烷羰基，例如，甲羰基，乙羰基，丙羰基，丁羰基等。或硝基，(7)三甲苯基，它可被1-3個，鹵原子如，Cl，Br，F(xiàn)等，C1-6烷羰基，如，甲羰基，乙羰基，丙羰基，丁羰基等，或硝基取代，以及(8)鄰苯二甲?；杀蝗缦禄鶊F(tuán)所取代1-3個，鹵原子，如Cl，Br，F(xiàn)等，C1-6烷羰基，如甲羰基，乙羰基，丙羰基，丁羰基等，或硝基等。然而，所采用的任何基團(tuán)必須在合成過程中，經(jīng)有機(jī)化學(xué)方法或生物學(xué)方法(例如，酶解和代謝)處理后能離去，將氨基游離出來。
在丫表示的二價基團(tuán)中，較可取的為-O-，-S-，或任意取代的C1-6二價烴基，特別是任意取代的C1-4亞烷基或C2-4-烯基。
在上述通式中，R1和R6可取的實(shí)例是氫原子或任意取代的烴殘基;特別是烷基，芳基或芳烷基，它們可通過雜原子連接。
此外，較可取的R1是氫，C1-7?；?如乙?；?，芐酰基等)，C1-7氧羰基(如甲氧羰基，羥基羰基等)，或任意取代的烷基，例如，C1-4烷基，一-，二-或三鹵代-C1-4烷基，C1-4烷羰基等。
在上述通式中，較可取的R2和R3分別選自鹵原子，氫原子及任意取代的烷基，例如C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，一-，二-或三-鹵代-C1-4烷基等，芳基，例如，苯基，苯氧基，苯硫基，一-，二-或三鹵代苯基或芳烷基，例如芐基，芐硫基等，或一同構(gòu)成＝S，更可取的為選自氫原子，鹵原子及任意取代的烷基。此外，特別可取的是R2和R3均為氫原子。
在上述通式中，R4和R5較可取的是選自氫原子，鹵原子及任意取代的烷基或芳基;更可取的為氫或任意取代的C1-4烷基。此外，R4和R5同時為氫原子時十分可取。
R6較可取的為氫或任意取代的C1-4烷基例如，C1-4烷基，一-，二-或三鹵代C1-4烷基，C1-4酰基，C1-4烷羰基等。
其中R1和R2和/或R5和R6一同構(gòu)成化學(xué)鍵的化合物也是可取的。
本發(fā)明中三嗪衍生物的鹽類較可取的為動物在生理上能接受的鹽類，它們包括與下列物質(zhì)所形成的鹽，例如，與堿金屬，如鈉，鉀等形成的鹽，與堿土金屬，如鈣等，與無機(jī)酸，如鹽酸，硝酸，硫酸，磷酸等，以及與有機(jī)酸，如乙酸，琥珀酸等。
本發(fā)明中的三嗪衍生物特別可以按下列反應(yīng)路線制備，反應(yīng)a) [其中環(huán)A，X，R1，R2，R3，R4，R5和R6的含義同前;L代表氫或烷基或芳基基團(tuán)]上述反應(yīng)a)導(dǎo)致了肼衍生物(2)的環(huán)化，從而生成了式(1)化合物。
此反應(yīng)通常在惰性溶劑中或沒有溶劑的情況下進(jìn)行，任意地可有Lewis酸或Lewis堿存在。反應(yīng)溫度通常在60～200℃，較好的是100～160℃。對于此反應(yīng)，實(shí)際上任意惰性有機(jī)溶劑均可以使用。因此，其可以是任何常用于有機(jī)化學(xué)中的反應(yīng)溶劑，例如苯，高沸石油醚，汽油，甲苯，二甲苯，CH2Cl2，氯化乙烯，CHCl3，CCl4，二氯乙烷，氯苯，鄰二氯苯，醚類(例如二丁醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，THF，二惡烷等)，酮類(例如，甲乙酮，甲基異丙酮，甲基異丁酮等)，酮類(例如，甲乙酮，甲基異丙酮，甲基異丁酮等)，酯類(例如乙酸乙酯等)，腈類(例如乙腈，丙腈等)，酰胺類(例如DMF，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺等)，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亞砜，四亞甲基砜，巰基乙酸，吡啶等。此反應(yīng)進(jìn)行的同時付產(chǎn)品如醇或水被除去。
反應(yīng)b) [其中環(huán)A，R1-R4，L和X的定義同前]上述反應(yīng)b)包含使肼(3)與碳酸衍生物(4)進(jìn)行反應(yīng)，生成的腙衍生物(2a)經(jīng)還原生成肼衍生物(2)。
由化合物(3)與化合物(4)在惰性有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成的化合物(2a)用常規(guī)的方法還原?？捎玫亩栊杂袡C(jī)溶劑包括有烴類(例如，壬烷、癸烷、十二烷，二甲苯、甲苯、苯等)，鹵代烴(例如，CHCl3，CH2Cl2，CCl4，氯苯，二氯乙烷等)，醇類(例如二甘醇等)，醚類(例如二甘醇單丁醚，二甘醇雙丁醚等)，二惡烷，THF，DMF，亞砜和砜類，例如二甲亞砜，四亞甲基砜等。此反應(yīng)亦可在Lewis酸或脫水劑(例如二環(huán)已基碳二酰亞胺，羰基二咪唑等)的存在下進(jìn)行。
此反應(yīng)通常在-10℃～150℃之間進(jìn)行，特別地，當(dāng)使用脫水劑時反應(yīng)溫度最好為10～20℃，在其他情況下反應(yīng)溫度為60～110℃。
化合物(2a)的還原可以通過以下方法實(shí)現(xiàn)在約1～10當(dāng)量催化劑(鈀，NaBH4，LiALH4等)存在下，將化合物(2a)在醇或水中于25～60℃下處理0.5～10小時。
化合物(4)可用Tamejiro Hiyama等人在[Bull.Chem.Soc，Japan.，45，1866(1972)]中的所述方法合成。
反應(yīng)c)
[其中環(huán)A，R1，R2，R3，R4，L和X的含義同前;R7為任意取代的保護(hù)氨基]上述反應(yīng)C)直接環(huán)化半卡巴腙衍生物(5)來合成本發(fā)明化合物，環(huán)化反應(yīng)在惰性溶劑或無溶劑，任意地在Lewis酸和Lewis堿存在下進(jìn)行。反應(yīng)通常在0～200℃之間進(jìn)行。特別地，當(dāng)使用羥基活性劑(例如三氟乙酸酐，乙酸酐，氧氯化磷等)時，較好的溫度范圍為5-30℃。在不用羥基活性劑情況下，反應(yīng)在大約100-200℃之間進(jìn)行，較好的是140-180℃。關(guān)于反應(yīng)溶劑，實(shí)際上任何惰性溶劑均可使用，因此包括脂肪烴和芳香烴(例如苯，高沸石油醚，汽油，甲苯，二甲苯等)，鹵代烴(例如CH2Cl2，氯化乙烯，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，鄰-二氯苯等)，醚(例如二丁基醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，THF，二惡烷等)，酮類(例如甲乙酮，甲基異丙酮，甲基異丁酮等)，酯類(例如，乙酸乙酯等)，腈類(例如乙腈，丙腈等)，酰胺類(例如DMF，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺等)，N-甲基吡咯烷酮，二甲亞砜，四亞甲基砜，巰基乙酸，吡啶等。反應(yīng)完畢后要除去殘留的羥基活性劑，可使用有機(jī)堿，如吡啶，三乙胺，二甲基吡啶等，或無機(jī)堿，如KOH，NaOH等。
此反應(yīng)可在脫水劑存在下進(jìn)行，如二環(huán)已基碳二酰亞胺，羰基二咪唑等。
按反應(yīng)b)所述步驟，四氫三嗪化合物(1a)可被還原成六氫三嗪化合物(1b)。
此外，當(dāng)用3，3-二取代氨基脲衍生物(6)作中間體時，可按照與合成化合物(5)相同的熱環(huán)合方法去合成四氫三嗪化合物(1a)。環(huán)合反應(yīng)通常在約60-160℃之間進(jìn)行，較好的是80-120℃，此反應(yīng)亦可在催化劑幫助下進(jìn)行，即在有Lewis酸等(如三氟硼烷醚合物，甲磺酸，硫酸，鹽酸，磷酸，多聚磷酸等)存在下進(jìn)行。在此反應(yīng)中，R7表示的任意被保護(hù)的氨基的保護(hù)基可以是任何通常在有機(jī)化學(xué)中常使用的保護(hù)基[參見Shinjiken KOZa Vol.14，P.2555 Edit Nihon Seikagakkai]。
化合物(6)(其中R7為氨基)可按下法制備將N-烷基-N-(2，2-二烷氧乙基)-N1-苯脲溶于非質(zhì)子性溶劑(例如，DMF，二甲亞砜，N-甲基吡咯烷酮等)中，加入精細(xì)粉碎(50-100μm篩子)的KOH或NaOH粉末，然后于0～10℃下劇烈攪拌下分份加入氨化劑(例如，羥氨基-O-磺酸，3-氯-2-氰基乙氧基(cyano-pherethoxy)胺等)，然后在25-30℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時，將其傾入冰水中，用稀HCL使之呈中性，然后再用氯仿提取。
按常規(guī)的反應(yīng)，以異氰酸苯酯和N-2，2-二烷氧乙基胺為原料，可以合成N-烷基-N-(2，2-二烷氧乙基)-N1-苯脲。
化合物(6)(其中R7為保護(hù)的氨基)可以通過下列反應(yīng)(d)獲得。
反應(yīng)d) 。
上述反應(yīng)d)是在堿存在下，繼肼衍生物酰化后進(jìn)行氨化反應(yīng)，以獲得化合物(6)。反應(yīng)通常在-5-40℃之間進(jìn)行，較好地是在5-10℃之間。此處用的堿包括有機(jī)堿，象吡啶，三乙胺，DBU，可力丁，1，1，3，3-四甲基胍等。
關(guān)于反應(yīng)溶劑，實(shí)際任何惰性溶劑均可以使用，因此象脂肪和芳香烴類(例如苯，高沸石油醚，汽油，甲苯，二甲苯等)，鹵代烴(例如CH2CL2，氯化乙烯，CHCL3，CCl4，二氯乙烷，氯苯，鄰-二氯苯等)，醚類(例如二丁基醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，THF，二惡烷等)，酮類(例如，甲乙酮，甲基異丙基酮，甲基異丁基酮等)，酯類(例如乙酸乙酯等)，腈類(例如乙腈，丙腈等)，酰胺類(例如DMF，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺)，N-甲基吡咯烷酮，二甲亞砜，四亞甲基砜，巰基乙酸，吡啶等都可作為溶劑。
關(guān)于5位上以＝S表示的本發(fā)明化合物可用下列方法獲得，將1，2，4-三嗪-1，3-二酮化合物(其可按Max W.Miller等人在J·Med.Chem，22，1483，1979中描述的方法來制備)與Lawesson試劑或五硫化磷在一種溶劑，如任意取代的脂肪或芳香烴(例如苯，高沸石油醚，汽油，甲苯，二甲苯，CH2Cl2，氯化乙烯，CHCl3，CCl4，二氯乙烷，氯苯，鄰二氯苯等)，醚類(例如二丁醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，THF，二噁烷等)，以及酮類(例如甲乙酮等)中進(jìn)行加熱，所得的5-硫酮(＝S)化合物的在Raney鎳的幫助下可以還原成5-亞甲基化合物。
本發(fā)明化合物(1)和其生理上可接受的鹽適于用來控制寄生于家畜和/或動物、如哺乳動物、鳥、魚或昆蟲體內(nèi)的寄生原蟲的繁殖，并對這類致病寄生原蟲的個別或全部生長呈現(xiàn)抑制活性。此外，這些化合物在通常的劑量范圍內(nèi)對那些對已知藥物產(chǎn)生抵抗作用的原蟲顯示出足夠的活性。因此宿主動物的發(fā)病率和死亡率降低了，所以，使動物生產(chǎn)和繁殖的效率有了提高的可能(例如肉、奶、皮毛，皮革和皮膚、蛋、蜜等的生產(chǎn)以及繁殖的效率)。因而，使用本發(fā)明化合物可以經(jīng)濟(jì)地提高各種動物在抵抗原蟲感染方面的能力，例如象球蟲感染。
可用本發(fā)明化合物控制的原蟲類疾病的范圍是很廣泛的，因此可被控制的寄生原蟲包括Apicomplexa原蟲，特別是Eimeriidae族，如Eineria種，例如E.acervulina，Eadenoides，E.……alabamensis，E.arloinqi，E.auburnensis，E.bovis，E.brunetti，E.canis，E.contorta，E.ellipsoidalis，E.falciformis，E.qallopavonis，E.haqani，E.intestinalis，E.maqna，E.maxima，E.meleaqridis，E.meleaqrimitis，E.mitis，E.necatrix，E.ninakohlyakimovae.E.ovis，E.parva，E.pavonis，E.perforans，E.piriformis，E.praecox，E.stiedai，E.suis，E.tenella，E.truncata，E.zuernii，等，Isospora種，例如Ibelli，I.canis，I.felis，I.rivolta，I.suis，etc.，Toxoplasma qondii，and the genus Cryptosporidium，particularly Cryptosporidium s.p.，the family Sarcocystidae，e.g.S.bovicanis，S.bovihominis，S.ovicanis，S.ovifelis，S.suihominis，etc.，the genus Leucocytozoon，e.g.L.simondi，L.caulleryi，etc.，the family Plasmodiidae，e.g.P.berqhei，P.falciparum，P.malariae，P.ovale，P.vivax，etc.
Piroplasmea原蟲亞類，尤其是Babesia種，例如Bargentina，Bbovis Bcanis等，Theileria種，例如Tparva等，Adeleina，Hepatozoon canis等。
此外，原蟲的范圍還包括分類學(xué)上屬于Myxospora或Microspora的原蟲，Glugea種原蟲以及那些Nosema種原蟲。
化合物(1)及其生理上可接受的鹽既可預(yù)防亦可治療哺乳動物(例如牛，馬，豬，羊，山羊，駱駝，水牛，驢，兔子，鹿，馴鹿，水貂，灰鼠，浣熊，小鼠，大鼠，豚鼠，倉鼠，狗，貓等)，禽類(例如，雞、鶉、鵝、火雞、鴨子、野鴨、斑鳩、鴿子，等)，淡水和海水魚類(例如鯉魚、鰻鱺、鱒魚、胡瓜魚、大馬哈魚、翎頜、箬鰨魚、比目魚、稠科海魚、魴魚、鲇魚等)以及甚至昆蟲(例如蜜蜂)的原蟲感染。
化合物(1)以及其生理上可接受的鹽類可以安全地給藥的任意上述動物，根據(jù)給藥途徑的不同(其可以口服或非腸道給藥)，既可以給予化合物本身也可以各種劑型給藥。上述劑型可因已知的方法來制備(例如日本專利申請末審查公開，NO H5-1047，其相應(yīng)于EP-A-476439，日本專利申請未審查公開，NO H5-117250，其相應(yīng)于EP-A-457015，日本專利申請未審查公開，NO H2-240003，其相應(yīng)于EP-A-383285，日本專利申請，未審查公開，NO 62-61972，其相應(yīng)于EP-A-215354，等)。
本發(fā)明中式(1)化合物或其生理上可接受的鹽類可用來制備預(yù)防和治療原蟲疾病的制劑，做法是將它們與藥學(xué)上可接受的添加劑(如稀釋劑，賦形劑)進(jìn)行混合，如有所需，根據(jù)已知的制藥學(xué)方法，配制成抗原蟲組合物，然后混入食物和飲用水中進(jìn)行給藥。
本發(fā)明的抗原蟲制劑如下制備，單獨(dú)地或在混合階段用固體或液體載體稀釋式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽;不稀釋它們;或通過包衣等手段使之穩(wěn)定，從而配制成粉劑，粉塵，顆粒，片子，溶液，乳液，膏狀物，膠囊，預(yù)混合物，注射液等形式。本發(fā)明抗原蟲劑的制備亦可直接將式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽分散于食物，飲水等中，或分散在載體上后再應(yīng)用。所用載體可以是任意一種，只要其在生理學(xué)上是無害的。用作飼料或飼料組分的載體是較可取的。固體載體包括有乳糖，蔗糖，淀粉，小麥粗粉，玉米粗粉，麥糠，大豆餅，提取的稻糠，菜仔餅，大豆粗粉，纖維素酵母，魚粉，花生粉，殼粉及CaCO3。液體載體有水，生理鹽水，生理上可接受的有機(jī)溶劑。另外，其它合適的輔助劑如乳化劑，分散劑，懸浮劑，加濕劑，增稠劑，膠體形成劑和增溶劑也可以合適的量加入。此外還可以混入防腐劑，殺真菌劑，染料，芳香劑，抗菌劑，抗菌素，酶制劑，乳酸桿菌制劑，抗炎劑，解熱劑，鎮(zhèn)痛劑等等，其它可抗原蟲疾病的試劑只要其在作用機(jī)理上不同于本發(fā)明也都可以混入。此處，各種維生素，礦物質(zhì)和氨基酸也可混入其中。
給予動物，例如哺乳動物，鳥，魚或昆蟲本發(fā)明中的抗原蟲劑以用來預(yù)防或/和治療原蟲疾病。由于在畜牧業(yè)中，家畜通常是以群體的形式繁殖和飼養(yǎng)，當(dāng)群體中的某些動物被確認(rèn)受到原蟲感染后，同樣可以通過飼料，飲水等途徑給予本發(fā)明抗原蟲劑，它們可以是從群體中分離出來的受感染的某一個個體或整個群體。
本發(fā)明中抗原蟲組合物可以含有一種或多種本發(fā)明化合物或其鹽類。此外，該組合物還可以含有其它可以改善動物一般狀況的藥物或用于預(yù)防或治療指明疾病的藥物。其可以與這類藥物結(jié)合使用，除非已經(jīng)預(yù)見到對抗原蟲劑本身會引起付作用或效率的降低。
本發(fā)明中抗原蟲組合物應(yīng)含有化合物(Ⅰ)或其生理上可接受的鹽，其濃度為約0.01ppm至約1%，較好的是約0.1ppm～約0.1%。在制備臨時稀劑制劑的情況下，含有活性藥物的濃度在約0.01～約90%，或較好的，在約0.1～30%。
通常，本發(fā)明中抗原蟲組合物的每日給藥劑量按化合物(Ⅰ)或其鹽計，為0.01～50mg/kg體重，較好的為0.1～5mg/kg體重，作為說明，本發(fā)明中抗原蟲組合物可以混入動物口糧或飼料中，按化合物(Ⅰ)或其鹽計，含量約在0.01～100ppm，較好的是0.1～50ppm。由此得來的口糧既可作用預(yù)防也可用作治療目的。此類口糧通?？梢匀缦轮苽洌蔑暳腺x形劑制備含有0.5～30%(重比)，較好的是約1～20%(重量比)化合物(Ⅰ)或其鹽的濃縮物或預(yù)混合物，然后將其與常規(guī)的飼料混合。上述賦形劑可以是玉米粗分，玉米大豆粗粉，其中含有少量防塵食用油，如玉米油，大豆油或礦物鹽。生成的預(yù)混合物也可混入常規(guī)的動物飼料中給藥。
在治療或預(yù)防家禽球蟲病中，特別是對雞，鵪鶉，鴨子，野鴨，鵝和火雞，通常是將化合物(Ⅰ)或其鹽預(yù)先與合適的食用物質(zhì)和營養(yǎng)飼料進(jìn)行混合后給藥，前者的含量為0.01～100ppm，較好的是0.1～50ppm。藥物也可加入飲水中以利于消化。
對于治療動物，如治療球蟲病或弓形體病而言，化合物(Ⅰ)或其生理上可接受鹽的每日給藥劑量為約0.5～100mg/kg體重。根據(jù)動物的體重，治療方案，動物的種類，對抗原蟲劑的個體反應(yīng)，劑型或配方，給藥時間和間隔等因素，有時可以不按照上述劑量給藥，某些時候采用低劑量亦可達(dá)到較好的效果，另一些時候則需要增加劑量。對于大劑量給藥，最好一日分幾次給藥。
魚類治療通過口服途徑，例如通過飼料，或通過短時“藥治”方法，其包括將魚從飼養(yǎng)的魚溏中轉(zhuǎn)移至一個充滿藥物溶液(藥浴)的容器中，使之在其中停留預(yù)定的時間(從幾分鐘到幾小時)。
然而，也可建立整個棲息地(例如池子，魚缸，容器或魚溏)暫時的或永久的治療。
在某些情況下，式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受鹽要以適合特殊情況的形式來使用。本發(fā)明中抗原蟲劑的濃度可從約1ppm～10%(重量/體積比)對于魚類的“藥浴”治療或多棲息地治療(池溏治療)而言，較好的是用本發(fā)明抗原蟲藥的溶液，藥物溶于極性溶劑或溶劑混合物中，其可以稀釋或懸浮于水中。
為了制備這類溶液，化合物(Ⅰ)或其生理上可接受的鹽需溶于或懸浮于極性水溶性載體中，較好的情況是當(dāng)加入化合物(Ⅰ)或/和生理上可接受的鹽后，載體的PH范圍為7～10，特別為8-0。
由于給予本發(fā)明化合物可以控制寄生原蟲從而降低與之有關(guān)疾病的發(fā)病率及死亡率，改善其宿主生長阻滯以及惡化的狀況，因此本發(fā)明化合物在防止動物肉，奶，皮毛，蛋，蜜等的生產(chǎn)量降低方面是有用的。另外本發(fā)明對裝飾性動物和寵物的安全飼養(yǎng)具有突出的貢獻(xiàn)。
下列實(shí)例，試驗(yàn)實(shí)例，配方實(shí)例將進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但并不意味著僅局限于這些實(shí)例。下列實(shí)例中所得的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)列于表3中。
試驗(yàn)實(shí)例1.生物效應(yīng)試驗(yàn)(1)本發(fā)明化合物的抗球蟲效果用雞來作試驗(yàn)說明。使用9天大的雄性白色Leghorn雞，分成3組，除了未感染、未治療的對照組外，所有的動物均經(jīng)口服接種5×104實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)菌株禽艾美球蟲(Eemeri-atenella)的形成孢子的卵囊/鳥。作為藥物，將干燥粉碎的本發(fā)明化合物與31.3ppm的標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)口糧粗混合(SDL NO·1;Nippon Haigo Shiryo Co.Ltd)，使雞自動接近上述產(chǎn)生的飲食，連續(xù)9天，計時從感染前24小時開始，直至感染后8天。在喂養(yǎng)期間，測定每只雞的體重增長。進(jìn)一步地，對出血滴數(shù)進(jìn)行計數(shù)，并記錄分泌卵囊的數(shù)目以評價藥物的抗原蟲效果。結(jié)果列于表1。在下表中，化合物序號相應(yīng)于表3中的化合物序號。
表1
1)相對體重增加＝ (治療組平均體重增加)/(非感染對照組平均體重增加) ×1002)出血滴數(shù)在雞腸分泌高峰日，于網(wǎng)層下，測定每只雞在紙固定架上的出血滴數(shù)。
3)OPG1g糞便中分泌的卵囊數(shù)目(感染后7天)。
4)ND檢栓出。
從表1所列數(shù)據(jù)可以明顯看出，與感染組相比較，用本發(fā)明化合物的治療組一律顯示出相對的體重增加，其表明本發(fā)明化合物具有極好的抗球蟲活性。
試驗(yàn)實(shí)例2～生物效應(yīng)試驗(yàn)(2)本發(fā)明化合物的抗球蟲活性通過試驗(yàn)實(shí)例1中方法來評價，即給予含有4ppm該化合物的標(biāo)準(zhǔn)口糧，結(jié)果列于表2。
表2，
表2
參考實(shí)例13，5-二氯-4-(4′-氯-1-甲氧羰基)芐基硝基苯將4.00g醋酸對氯苯酯，4.45g3，4，5-三氯硝基苯和2.60g1，1，1，3，3，-四甲基胍溶于100ml乙腈中，然后回流8小時，濃縮至干。將殘渣溶于100ml甲苯中，依次用100ml冰水和100ml冷水洗滌，MgSO4干燥并濃縮。然后加入乙醇，濾得6.82g標(biāo)題化合物，其為結(jié)晶狀，m.p.92-93℃。
參考實(shí)例23，5-二氯-4-(4′-氯代甲氧羰基)芐基苯胺將6.00g3，5-二氯-4-(4′-氯代甲氧羰基)芐基硝基苯(按實(shí)例1所述方法制備)溶于50ml乙醇中，然后加入5倍摩爾量的SnCl2，回流2小時。濃縮反應(yīng)液后，將殘渣粉末灑于1升冰水上，加入10%NaOH使溶液呈堿性后，用100ml乙酸乙酯提取。用水洗滌提取物，MgSO4干燥，加乙醇重結(jié)晶，得5.12g標(biāo)題化合物，m.p.151-152℃。
參考實(shí)例33，5-二氯-4-(4′-氯-1-甲氧羰基)芐基苯基肼將5.00g3，5-二氯-4-(4′-氯代-1-甲氧羰基)芐基苯胺(按參考實(shí)例2所述方法進(jìn)行)溶于100ml乙酸和30ml鹽酸組成的混合物中，5～10℃并攪拌下滴加入2倍摩爾量的硝酸鈉溶液。
加入完畢后，溶液在10-20℃下反應(yīng)2小時，5-10℃并攪拌下，滴加入5倍摩爾量溶于50ml鹽酸中的SnCl2后，再于10～20℃下反應(yīng)2小時。所得結(jié)晶懸浮于冰水中，用乙酸乙酯提取。提取液經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，結(jié)晶，得4.20g標(biāo)題化合物，m.p.113-114℃。
參考實(shí)例44-(4′-氯代-1-甲氧羰基)芐基-3-三氟甲基苯胺按照與參考實(shí)例2相似的方法，以4-(4′-氯代-1-甲氧羰基)芐基-3-三氟甲基硝基苯為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.103～104℃。
參考實(shí)例54-(4′-氯代-1-甲氧羰基)芐基-3-三氟甲基苯基肼按照與參考實(shí)例3相似的方法，以4-(4′-氯代-1-甲氧羰基)芐基-3-三氟甲基苯胺(按參考實(shí)例4所述方法制備)為起始原料即可。m.p.95-97℃。
實(shí)例12-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧-2，3-二氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物16)
將2.77g2-(3，5-二氯苯基)-5-氯-2，3-二氫-1，2，4-三嗪-3-酮溶于THF中，再向起始物中加入等摩爾量的甲醇鈉，混合物于室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完畢，減壓濃縮，殘渣中加入冰水，濾集生成的結(jié)晶，干燥，再溶于100ml氯仿中。氯仿溶液經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮，柱層析(Merck硅膠60;CH2Cl2-CH3OH＝10∶1)純化，得0.4g白色結(jié)晶(m.p.164℃)。
元素分析(C10H7Cl2N3O2)CHNCalcd.44.14;2.59;15.44Found43.92;2.61;15.31NMR[CDCl3]δ4.09(s，3H)，7.25-7.48(m，1H)，7.51-7.75(m，2H)實(shí)例22-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-氰基芐基)苯基]六氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號38)將2.07g2-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-氰芐基)苯基]-1-(2-羥乙基)氨基脲以及2倍摩爾量的吡啶加到50mlCH2Cl2中。將溶液冷卻至0～5℃，攪拌下，滴加等摩爾量的三氟乙酸酐。然后在同樣條件下再反應(yīng)1小時。濃縮除去CH2Cl2，向濃縮物中加入50ml1，4-二惡烷?；亓?小時后，蒸除溶劑，殘渣溶于CHCl3，用冰水洗滌CHCl3層，無水MgSO4干燥，濃縮。殘渣經(jīng)柱層析(Merck硅膠60;CHCl3)純化，得0.1g標(biāo)題化合物，其為白色物質(zhì)，熔點(diǎn)138～139℃(分解)。元素分析(C17Cl3N4O)CHNCalcd.51.60;3.31;14.16Found51.53;3.36;14.14NMR[CDCl3]δ3.00-3.64(m，4H)，4.19(t，J＝6Hz，1H)，5.69(br，1H)，6.09(s，1H)，7.29(s，4H)，7.92(s，2H)實(shí)例32-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-氰基芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號41)以2.00g2-[3，5-二氯-4-(4′-氯代-1-氰基芐基)苯基]-1-(2-羥甲基次甲基)半卡巴腙為起始物，按實(shí)例2所述方法，得0.38g白色標(biāo)題化合物，m.p.166-167℃。
元素分析(C17H11Cl3N4O)CHNCalcd.51.86;2.82;14.23Found51.60;2.87;13.93NMR[CDCl3]δ4.00-4.20(m，2H)，6.14(s，1H)，6.45(br，1H)，7.15(br，1H)，7.30(s，4H)，7.72(s，2H)
實(shí)例42-[3，5-二氯-4-(4-氯-1′-氰芐基)苯基]-4-甲基六氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號40)將1.18g1-甲基-1-(2，2-二乙氧乙基)-2-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-氰芐基)苯基]氨基脲溶于50mlDMF中，溶液于140～145℃并攪拌下反應(yīng)2小時?；旌衔飪A入300ml冰水中，用200mlCHCl3提取，提取液經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮至干，殘渣用LiAlH4的THF溶液還原，柱層析(Merck硅膠60;CHCl3)純化，得0.1g標(biāo)題化合物，m.p137-138℃。
元素分析(C18H15Cl3N4O)CHNCalcd.52.77;3.69;13.68Found52.74;3.62;13.68NMR[CDCl3]δ3.00(s，3H)，3.20-3.60(m，4H)，4.25(br，1H)，6.08(s，1H)，7.28(s，4H)，7.89(s，2H)
實(shí)例52-(3，5-二氯苯基)-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮-5-硫酮(化合物號7)向100ml甲苯中加入2.58g起始化合物3，5-二酮以及1/2當(dāng)量的Lawesson試劑，混合物回流5小時。混合物濃縮，柱層析(Merck硅膠60;CHCl3)純化，得0.9g淺黃色結(jié)晶，m.p.200-201℃。
元素分析(C9H5Cl2N3OS)CHNCalcd.39.43;1.84;15.33Found39.45;1.97;15.05NMR[CDCl3]δ7.67(s，3H)，7.84(s，1H)，13.80(br，1H)實(shí)例62-(3，5-二氯苯基)-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號1)在50ml70%乙醇中加入2.74g化合物7(按實(shí)例5所述方法制備)，再加入10當(dāng)量的活性阮內(nèi)鎳?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，濾除不溶物質(zhì)，減壓蒸餾，殘渣溶于100ml乙酸乙酯。無水MgSO4干燥，濃縮，生成紅棕色油狀物，柱層析(Merck硅膠60;CHCl3)純化，得1.0g標(biāo)題化合物，其為灰黃色物質(zhì)。m.p.179-181℃。
元素分析(C9H7Cl2N3O)CHNCalcd.44.29;2.89;17.22Found44.59;2.98;17.41NMR[CDCl3]δ4.05-4.20(m，2H)，6.30-6.60(br，1H)，7.00-7.30(m，2H)，7.52(d，J＝2Hz，2H)實(shí)例72-(3，5-二氯苯基)-5-苯基-2，3-二氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號27)在50ml二惡烷中加入2.20g2-(3，5-二氯苯基)氨基脲，再加1.52g苯基乙二醛單水合物，混合物回流5小時?；旌衔餄饪s，殘渣經(jīng)乙腈重結(jié)晶，得1.34g標(biāo)題化合物。m.p.160-161℃。
元素分析(C15H9Cl2N3O)CHNCalcd.56.63;2.85;13.21Found56.52;2.78;13.34NMR[CDCl3]δ7.38(t，J＝2Hz，1H)，7.45-7.70(m，3H)，7.75(d，J＝2Hz，2H)，8.05-8.30(m，2H)，8.48(s，1H)
實(shí)例8按實(shí)例2所述方法，以2-(3，5-二氯苯基)-1-(2-羥基-2-甲基次丙基)半卡巴腙為起始物，得化合物2，m.p.120-122℃。
實(shí)例9按實(shí)例2所述方法，以2-(3，5-二氯苯基)-1-(2-羥基-2-甲基硫代次乙基)半卡巴腙為原料，得化合物3，m.p.115～116℃。
實(shí)例10按照實(shí)例2所述方法，以2-(3，5-二氯苯基)-1-(2，2-二甲基硫代-2-羥乙基)氨基脲為原料，得化合物4，m.p151-152℃。
實(shí)例11按實(shí)例4所述方法，以化合物1為起始物，得化合物5，m.p.148～149℃。
實(shí)例12按實(shí)例6所述方法，以化合物2-(3，5-二氯苯基)-6-甲基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮-5-硫酮作起始物，得化合物6，m.p.164-165℃實(shí)例13按實(shí)例5所述方法，以2-(3，5-二氯苯基)-4-甲基六氫-1，2，4-三嗪-3，5-二酮為起始物，得化合物8，m.p.149-150℃。
實(shí)例14按實(shí)例5所述方法，以2-(3，5-二氯苯基)-六氫-1，2，4-三嗪-3，5-二酮為起始物，得化合物9，m.p.221-223℃(分解)。
實(shí)例15按實(shí)例2所述方法，以2-(3，5-二氯苯基)-1-(2-羥基-2-苯基乙基)氨基脲為原料，得化合物10，m.p.164～165℃。
實(shí)例16按實(shí)例2所述方法，以2-(3，5-二氯苯基)-1-(2-羥基-2-苯基次乙基)半卡巴腙為原料，得化合物11，m.p.139-140℃。
實(shí)例17
按實(shí)例6所述方法，以化合物8為原料，得化合物12，m.p.210-211℃。
實(shí)例18按實(shí)例6所述方法，以2-(3，5-二氯苯基)-6-甲基-六氫-1，2，4-三嗪-3-酮-5-硫酮為原料，得化合物13。
實(shí)例19按實(shí)例1所述方法，用甲基硫醇代替甲醇鈉，得化合物14，m.p.190-191℃。
實(shí)例20按實(shí)例1所述方法，用芐基硫醇代替甲醇鈉，得化合物15，m.p.152-153℃。
實(shí)例215-氯-2-(3，5-二氯苯基)-2，3-二氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號17)在30mlCH2Cl2中懸浮1.00g2-3，5-二氯苯基)-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3，5-二酮，然后加入2倍摩爾量的CCl4及三苯基磷，回流12小時。反應(yīng)完畢，生成的溶液經(jīng)柱層析(Merck硅膠60，CH2Cl2-CCl4＝2∶1)純化，m.p.148-149℃NMR[CDCl3]δ7.42(t，J＝2Hz，1H)，7.66(d，J＝2Hz，2H)，7.96(s，1H)實(shí)例22按實(shí)例1所述方法，以KF代替甲醇鈉，得化合物18，m.p.93-95℃。
實(shí)例23按實(shí)例1所述方法，以對氯苯硫酚代替甲醇鈉，得化合物19，m.p.176-178℃。
實(shí)例24按實(shí)例1所述方法，以叔丁基硫醇代替甲醇鈉，得化合物20，m.p.97-99℃。
實(shí)例25按實(shí)例1所述方法，以叔丁醇鉀代替甲醇鈉，得化合物21，m.p.91-92℃。
實(shí)例26
按實(shí)例1所述方法，以苯酚代替甲醇鈉，得化合物22，m.p.126-127℃。
實(shí)例27按實(shí)例1所述方法，用環(huán)丙基甲醇代替甲醇鈉，得化合物23，m.p.68-69℃。
實(shí)例28按實(shí)例1所述方法，用2-氟乙醇代替甲醇鈉，得化合物24，m.p.110-111℃。
實(shí)例29按實(shí)例1所述方法，用2，2，2-三氟乙醇代替甲醇鈉，得化合物25，m.p.80-81℃。
實(shí)例30按實(shí)例1所述方法，用1，3-巰基丙烷代替甲醇鈉，得化合物26，m.p.195-196℃。
實(shí)例31按實(shí)例1所述方法，以2-(3，5-二氯苯基)-5-氯-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮為起始物，以甲基硫醇代替甲醇鈉，得化合物3，m.p.115-116℃。
實(shí)例32按實(shí)例2所述方法，以2-(3，5-二氯苯基)-1-苯甲?；渭谆肟ò碗隇樵希没衔?7，m.p.160-161℃實(shí)例33按實(shí)例2所述方法，以2-(3，5-二氯苯基)-1-苯甲?；?1-苯基次甲基半卡巴腙為原料，得化合物28，m.p.158-159℃。
實(shí)例34按實(shí)例1所述方法，以2-(3，5-二氯苯基)-5-氯-1，2，3，6-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮為起始物，以甲基硫醇代替甲醇鈉，得化合物29，m.p.133-134℃實(shí)例35按實(shí)例5所述方法，以2-苯基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3，5-二酮為起始物，得化合物30，m.p.183-184℃實(shí)例36
按實(shí)例1所述方法，以2-苯基-5-氯-2，3-二氫-1，2，4-三嗪-3-酮為原料，以甲硫醇代替甲醇鈉，得化合物31，m.p.115-116℃。
實(shí)例37按實(shí)例1所述方法，以2-苯基-5-氯-2，3-二氫-1，2，4-三嗪-3-酮為原料，得化合物32，m.p.102-103℃實(shí)例38按實(shí)例5所述方法，以2-(4-氯苯基)-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3，5-二酮為原料，得化合物33，m.p.198-199℃。
實(shí)例39按實(shí)例1所述方法，以2-(4-氯苯基)-5-氯-2，3-二氫-1，2，4-三嗪-3-酮為原料，并以甲硫醇代替甲醇鈉，得化合物34，m.p.168-169℃實(shí)例40按實(shí)例1所述方法，以2-(4-氯苯基)-5-氯-2，3-二氫-1，2，4-三嗪-3-酮為起始物，得化合物35，m.p.151-152℃
實(shí)例41按實(shí)例5所述方法，以2-[3，5-二氯-4-(4′-氯代-1-氰基芐基)-苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3，5-二酮為原料，得化合物36，m.p.249-250℃。
實(shí)例42按實(shí)例5所述方法，以2-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-氰芐基)-苯基]六氫-1，2，4-三嗪-3，5-二酮為原料得化合物37，m.p.215-216℃(分解)。
實(shí)例43按實(shí)例6所述方法，以2-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-氰芐基)-苯基]-4-甲基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮-5-硫酮為原料，得化合物40，m.p.137-138℃。
實(shí)例44按實(shí)例1所述方法，以2-[3，5-二氯-4，(4′-氯-1-氰基芐基)-苯基]-5-氯-2，3-二氫-1，2，4-三嗪-3-酮為原料，得化合物42，m.p.193-194℃。
實(shí)例45將化合物36溶于THF中與等摩爾量的CH3I進(jìn)行反應(yīng)，得化合物43，m.p.204-205℃。
實(shí)例46將化合物43溶于CH2Cl2中，與氯氣反應(yīng)，得化合物44，m.p.184-185℃。
實(shí)例472-(3，5-二氯苯基)-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號1)在20ml乙腈中溶入1.77g3，5-二氯苯肼，然后再于攪拌且溫度為10-20℃下滴加1.10g苯甲醛，得2.70g腙。在30ml乙腈中溶入1.33g腙，在0～10℃下，不斷攪拌滴加入3倍摩爾量的吡啶及0.6倍摩爾量的氯甲酸三氯甲酯。滴加完畢后，混合物于20-25℃攪拌1小時。
5-10℃并攪拌下，在30ml乙腈中溶入0.60g氨基乙酰醛乙酸二甲酯，然后再加入上述制備的反應(yīng)溶液。滴加完畢，反應(yīng)液于20-25℃下攪拌3小時，濃縮，加冰水，用50mlCH2Cl2提取，MgSO4干燥，濃縮，柱層析(Merck硅膠60，CHCl3)純化，得1.54g1-亞芐基-2-(3，5-二氯苯基)-4-(2，2-二甲氧乙基)半卡巴腙，其為白色結(jié)晶(m.p.119-120℃)。
在20ml乙腈中溶入1.00g上述半卡巴腙，然后在50-60℃下，用0.1ml濃鹽酸進(jìn)行熱反應(yīng)20分鐘。反應(yīng)完畢，濾集生成的結(jié)晶，水洗。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得0.73g標(biāo)題化合物，m.p.179-181℃。
實(shí)例482-[3，5-二氯-4-(4-氯代苯基硫代)苯基]-6-甲基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號45)使1.60g3，5-二氯-4-(4-氯苯基硫代)苯基腙和0.9gN-乙酰苯基氨基甲酸酯的30ml甲苯溶液一起回流2小時。反應(yīng)完畢后，濃縮，加冰水，用50mlCH2Cl2提取。MgSO4干燥，濃縮至干，柱層析(Merck硅膠60，CHCl3)純化，得0.354g白色標(biāo)題化合物，m.p.258-259℃。
NMR(d6-DMSO)δD.04(s，3H)，3.98(br-d，J＝2Hz，2H)，7.22(q，J＝8Hz，4H)，7.80(br，1H)，7.88(s，2H).
實(shí)例492-[3，5-二氯-4-(4-氯芐基)苯基]-6-甲基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號46)。
以3，5-二氯-4-(4-氯芐基)苯基肼為起始物，按實(shí)例48所述方法，得標(biāo)題化合物，m.p.257-259℃。
實(shí)例504-乙?；?2-[3，5-二氯-4-(4-氯代芐基)苯基]-6-甲基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號47)在甲苯溶液中，用乙酸酐對實(shí)例49中制得的化合物46進(jìn)行乙酰化，得標(biāo)題化合物，m.p.101-102℃。
實(shí)例512-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-六氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號48)將1-氨基乙?；?1-甲基-2-(3，5-二氯苯基)肼與氯甲酸苯酯在堿存在下反應(yīng)得到的結(jié)晶溶于THF中，隨后用NaBH4還原，得到標(biāo)題化合物。m.p.150-151℃。
實(shí)例526-氯代-2-(3，5-二氯苯基)-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號49)在30mlCH2CL2中溶入1.33g1-(3，5-二氯苯基)-2-亞芐基腙及5倍摩爾量的吡啶，5～10℃攪拌下滴加入2倍摩爾量的硫代碳酰氯，完畢后，溶液于20-25℃下攪拌1小時，5-10℃攪拌下再加等摩爾量的甘氨酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)2小時后，水洗反應(yīng)液，濃縮至干。殘渣溶于30ml乙腈中，50-60℃下與0.1ml濃鹽酸反應(yīng)20分鐘，得2-(3，5-二氯苯基)-六氫-1，2，4-三嗪-6-酮-3-硫酮。生成的產(chǎn)品用常規(guī)方法氯化，得標(biāo)題化合物，m.p.207-208℃。
實(shí)例532-[3，5-二氯苯基)-1，5-二甲基六氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號50)使1-(2-氨基丙?；?-1-甲基-2-(3，5-二氯苯基肼與氯代甲酸苯酯在堿存在下反應(yīng)，得標(biāo)題化合物，m.p.129-130℃。
實(shí)例542-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-六氫-1，2，4-三嗪-3-硫酮(化合物號51)按實(shí)例52方法，以1-(2-氨基乙基)-2-(3，5-二氯苯基)甲基酰肼和硫代光氣為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.240-241℃。
實(shí)例552-[3-氯-4-(4′-氯-1-氰芐基)-5-甲苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號52)按實(shí)施例47所述，以3-氯-4-(4′-氯代-1-氰芐基)-5-甲基苯基肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.192-193℃。
實(shí)例562-[3-氯-4-(4′-氯-1-氰芐基)-5-甲基苯基]-六氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號53)將實(shí)例55中制得的化合物52用LiA1H4的THF溶液還原，得標(biāo)題化合物，m.p.201-202℃。
實(shí)例572-[3-氯代-4-(4′-氯-1-氰基芐基)-5-甲基苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮-5-硫酮(化合物54)按實(shí)例5方法，以2-[3-氯-4-(4′-氯-1-氰芐基)-5-甲基苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3，5-二酮為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.234-236℃。
NMR(d6-DMSO)δ2.41(s，3H)，6.36(s，1H)，7.17-7.70(m，6H)，7.87(s，1H)，13.86(br，1H)實(shí)例582-[3-氯-4-(4′-氯代-1-氰芐基)-5-甲苯基]六氫-1，2，4-三嗪-3-酮-5-硫酮(化合物號55)將實(shí)例57中所得的化合物54用LiA1H4的THF溶液還原，得標(biāo)題化合物，m.p.210-218℃。
實(shí)例592-[3，5-二氯-4-(4′-氯代-1-苯甲?；?苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號56)按實(shí)例47方法，以3，5-二氯-4-(4′-氯芐基)苯肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.212-213℃實(shí)例602-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-羥芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號57)將實(shí)例59中得到的化合物56用LiA1H4的THF溶液還原，得標(biāo)題化合物，m.p.115-116℃。
實(shí)例612-[3-氯-4-(4-氯苯甲?；?苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物58)按實(shí)例47方法，以3-氯-4-(4-氯苯甲?；?苯肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.158-159℃。
實(shí)例622-[3-氯代-1-羥芐基)苯基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物59)將實(shí)例61中制得的化合物58用LiA1H4的THF溶液還原，得標(biāo)題化合物135-136℃。
實(shí)例632-[3，5-二氯-4-(4-氯苯硫代)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號60)以3，5-二氯-4-(4-氯苯硫代)苯肼為原料，按實(shí)例47方法，得標(biāo)題化合物，m.p.224-225℃。
實(shí)例642-[4-(4′-氯代芐基)-3-氯苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號61)按實(shí)例47方法，以3-氯-4-(4′-氯芐基)苯肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.196-197℃。
實(shí)例652-[3-氯代-4-(2-氯代吡啶-5-基-氰甲基)-5-甲苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號62)按實(shí)例47方法，以3-氯-4-(2-氯代吡啶-5-基-氰甲基)-5-甲基苯肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.211-212℃。
實(shí)例662-[3-氯代-4-(2-氯代噻唑-5-基-氰甲基)-5-甲基苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號63)按實(shí)例47方法，以3-氯-4-(2-氯代噻唑-5-基氰甲基)-5-甲基苯肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.238-239℃。
實(shí)例672-[3-氯-4-(1-甲基咪唑-2-基-硫代)-5-甲苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物64)按實(shí)例47方法，以3-氯-4-(1-甲基咪唑-2-基-硫代)-5-甲基苯肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.173-174℃實(shí)例682-[3，5-二氯-4-(4′-氯代-1-氟芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號65)將0.38g化合物57懸浮于20mlCH2Cl2中，然后于-50℃并攪拌下滴加入溶于5mlCH2Cl2的0.16g二乙氨基磺胺基三氟化物(DAST)。同樣條件下反應(yīng)30分鐘，溶液再于20-25℃下反應(yīng)1小時，濃縮。殘渣經(jīng)柱層析(Merck硅膠60;CHCl3)純化，得0.22g標(biāo)題化合物，m.p.182-183℃。
NMR(CDCl3)δ4.09(t，J＝2Hz，2H)，6.65(br，1H)，7.12(t，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝46Hz，1H)，7.30(s，4H)，7.67(d，J＝2Hz，2H)實(shí)例692-[3-氯-4-(4′-氯代-1-氟芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物66)按實(shí)例68方法，以2-[3-氯-4-(4′-氯-1-羥芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.124-125℃。
實(shí)例702-[3，5-二氯-4-(4′-氯芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物67)按實(shí)例47方法，以3，5-二氯-4-(4-氯芐基)苯肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.196-197℃。
實(shí)例712-[3，5-二氯-4-(4′-氯苯硫代)苯基]六氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物68)用LiAlH4的THF溶液還原化合物60，得標(biāo)題化合物，m.p.242-243℃。
實(shí)例722-[4-(4′-氯芐基)-3-氯苯基]六氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物69)用LiAlH4的THF溶液將化合物61還原，得標(biāo)題化合物，m.p.157-158℃。
實(shí)例732-(2-氯-4-三氟甲基吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物70)。
按實(shí)例47方法，以2-氯-4-三氟甲基吡啶-6-基)肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.197-198℃。
實(shí)例742-(2-氯-4-三氟甲基-吡啶-6-基)六氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物71)將實(shí)例73中所得化合物70用LiAlH4的THF溶液還原，得標(biāo)題化合物m.p.191-192℃。
實(shí)例752-[3，5-二氯-4-[2-(4-氯苯基)-1-氰乙基]苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物72)按實(shí)例47方法，以3，5-二氯-4-[2-(4-氯苯基)-1-氰乙基]苯肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.213-215℃。
實(shí)例762-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-甲氧羰芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物73)按實(shí)例47方法，以3，5-二氯-4-(4′-氯-1-甲氧羰芐基)苯肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.206-207℃。
實(shí)例772-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-羥甲芐基)苯基]六氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物88)將按實(shí)例76所得的化合物73用LiAlH4的THF溶液還原，得標(biāo)題化合物，m.p.108-109℃。
NMR(CDCl3)δ;3.00-3.60(br，4H)，4.00-4.70(br-m，4H)，5.12(t，1H)，5.88(br-s，1H)，7.19(s，4H)，7.73(s，2H)實(shí)例782-[3-三氟甲基-4-(4-氯-1-甲氧羰芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物74)按實(shí)例47方法，以3-三氟甲基-4-(4′-氯-1-甲氧羰芐基)苯肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.118-119℃。
實(shí)例792-[3-氯-4-(4′-氯芐基)-5-甲基苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物89)按實(shí)例47方法，以3-氯-4-(4-氯芐基)-5-甲基苯肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.209-210℃。
實(shí)例802-[3-氯-4-(4′-氯芐基)-5-甲苯基]六氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物90)將實(shí)例79制備的化合物89在THF中用LiAlH4還原，得到標(biāo)題化合物，m.p.197-198℃。
實(shí)例81
2-[3-氯-4-(4′-氯-1-氟芐基)-5-甲苯基]六氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物91)按實(shí)例47方法，以3-氯-4-(4′-氯-1-氟芐基)-5-甲基苯肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.160-161℃(分解)。
實(shí)例822-[3-氯-4-(4′-氯苯氧基)-5-甲苯基]六氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物92)按實(shí)例47方法，以3-氯-4-(4′-氯苯氧基)-5-甲基苯肼為原料并在THF中用LiAlH4還原，得標(biāo)題化合物，m.p.188-189℃。
實(shí)例832-[3-氯-4-(4′-氯芐基硫代)-5-甲苯基]六氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物93)按實(shí)例82方法，以3-氯-4-(4′-氯代芐基硫代-5-甲基苯肼為原料，得標(biāo)題化合物。m.p.165-167℃實(shí)例842-｛3-氯-4-[2-(4′-氯苯基)-2-氰乙烯基]-5-甲苯基｝-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物94)按實(shí)例82方法，以3-氯-4-[2-(4′-氯苯基)-2-氰乙烯基]-5-甲基苯肼為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.250-251℃實(shí)例85
2-[3-三氟甲基-4-(4′-氯代-1-羥甲基芐基苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物95)用LiAlH4的THF溶液將實(shí)例78中得到的化合物74還原，得標(biāo)題化合物，m.p.76-77℃。
進(jìn)一步用LiAlH4在THF中對標(biāo)題化合物還原，得2-[3-三氟甲基-4-(4′-氯代-1-羥甲基芐基)苯基]-六氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物號77)。m.p.87-88℃。
實(shí)例862-[3，5-二氯-4-(4′-氯代-1-氰芐基)苯基]-6-甲基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物39)。
將3，5-二氯-4-(4′-氯代-1-氰芐基)苯肼溶于甲苯中，與丙酮基胺一起加熱2小時，反應(yīng)完畢后冷卻，過濾得標(biāo)題化合物，其為結(jié)晶狀。
實(shí)例872-[3-三氟甲基-4-(4′-氯-1-氟甲基-芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物75)按實(shí)例68方法，以化合物77為原料，得標(biāo)題化合物，m.p.163-164℃。
實(shí)例882-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-甲硫甲芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物96)使2-[3，5-二氯-4-(4′-氯代-1-氯甲基芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮與硫代甲醇鈉在甲醇中進(jìn)行反應(yīng)，得標(biāo)題化合物。
實(shí)例892-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-氯甲芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物97)使2-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-氯甲芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮與二甲胺溶液在DMF中進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)例902-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-三氟甲基芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物98)按實(shí)例47方法，以3，5-二氯-4-(4′-氯-1-三氟甲基芐基)苯肼為原料，得標(biāo)題化合物。
實(shí)例912-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-羥甲芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物99)按實(shí)例47所述方法，以3，5-二氯-4-(4′-氯-1-羥甲基芐基)苯肼為原料，得標(biāo)題化合物。
實(shí)例92
2-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-氟甲芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物100)按實(shí)例68方法，以2-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-羥甲基芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮為原料，得標(biāo)題化合物。
實(shí)例932-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-氯甲基芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮與亞硫酰氯一起加熱，柱層析純化后得標(biāo)題化合物。
實(shí)例942-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-甲芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物102)將2-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-氯甲基芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮溶于乙酸中與5倍摩爾量的鋅粉一起回流3小時。濃縮，加冰水，用乙酸乙酯提取，MgSO4干燥，濃縮，柱層析純化得標(biāo)題化合物。
實(shí)例952-[3，5-二氯-4-(4′-氯-1-甲氧甲基芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮與甲醇鈉在甲醇中進(jìn)行反應(yīng)，得標(biāo)題化合物。
實(shí)例96
2-[3-三氟甲基-4-(4′-氯-1-甲基芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物104)將2-[3-三氟甲基-4-(4′-氯-1-甲芐基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮溶于乙酸中，加入5倍摩爾量的鋅粉，加熱下回流3小時。加冰水，乙酸乙酯提取，MgSO4干燥，濃縮，柱層析純化得標(biāo)題化合物。
實(shí)例972-｛4-[2-(4-氯苯基)-1-氰乙烯基]-3，5-二氯苯基｝-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物號87)由4-[2-(4-氯苯基)-1-氰乙烯基]-3，5-二氯苯基肼起始，按實(shí)例47所述方法合成出標(biāo)題化合物，m.p.83-85℃H-NMR(CDCl3)δ;4.12～4.17(2H，J＝21Hz，t)，5.83～5.86(1H，J＝2.5Hz，d)7.07～7.89(8H，m).
實(shí)例982-[3，5-二氯-4-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲基)苯基]-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物號86)由3，5-二氯-4-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲苯)苯基肼起始，按實(shí)例47方法合成出標(biāo)題化合物，m.p.164-165℃。
實(shí)例992-[4-(4-氯-α-氯甲基芐基)-3-三氟甲基苯基]-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物號76)由化合物號95起始，按類似實(shí)例68的方法合成出標(biāo)題化合物，m.p.157-158℃。
實(shí)例1002-[3-氯-4-(4-氯-α-氟芐基)-5-甲基芐基]-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物號78)由化合物號79起始，按類似實(shí)例68的方法合成出標(biāo)題化合物，m.p.141-142℃。
實(shí)例1012[3-氯-4-(4-氯-α-羥芐基)-5-甲基苯基]-1，4，5，6-四氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物號80)由化合物號81起始，按類似實(shí)例60的方法合成出化合物號79，隨后加過量硼酸鈉;合成出化合物號80，m.p.146-147℃。
實(shí)例102
2-[3-氯-4-(4-氯苯甲?；?-5-甲基苯基]-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物號81)由3-氯-4-(4-氯苯甲?；?-5-甲基苯基肼起始，按類似實(shí)例47的方法合成出標(biāo)題化合物，m.p.171-172℃。
實(shí)例1032-[3-氯-4-(4-氯苯甲?；?-5-甲基苯基]-1，2，4-三嗪-3(2H)-銅-5(4H)-硫酮(化合物82)由2-[3-氯-4-(4-氯苯甲?；?-5-甲基苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮起始，按類似實(shí)例5的方法合成出標(biāo)題化合物，m.p.104-106℃。
H1-NMR[d6-DMSO]δ2.16(3H，s)，7.60～7.89(7H，m)，13.89(1H，br-s).
實(shí)例1042-[3-氯-5-甲基-4-苯基)苯基]-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(化合物號83)由(3-氯-5-甲基-4-苯基)苯肼起始，按類似于實(shí)例47的方法合成出標(biāo)題化合物，m.p.175-176℃












配方實(shí)例1將25g2-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧-2，3-二氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物16)粉碎，徹底經(jīng)355μm大小的篩子過篩，均勻與975g去脂肪的稻糠混合(1∶1)。
配方實(shí)例2將5.0g2-(3，5-二氯苯基)-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-3-酮(化合物1)溶于10ml甲醇中，加100g大豆。攪拌后，混合物于50℃下真空干燥10小時，粉碎，徹底經(jīng)500μm篩過篩，與985g大豆粗粉均勻混合，得一組合物。
權(quán)利要求
1.具下式的化合物或其鹽 其中A為任意取代的芳香基團(tuán)；X為氧或硫原子；R1和R6分別為氫原子或烴殘基或雜環(huán)基團(tuán)(其通過雜原子相連)；R2和R3分別為氫原子，鹵原子或通過碳，氧或硫原子所鍵合的基團(tuán)，或二者一起構(gòu)成=S；R4和R5分別為氫，鹵原子，或通過碳，氧、氮原子或硫原子所鍵合的基團(tuán)；R1和R2和/或R5和R6也可互相結(jié)合構(gòu)成化學(xué)鍵；條件是環(huán)A為苯基，且其上至少有一個鹵原子位于2或4位，且X為氧原子，R5和R6不能一起構(gòu)成化學(xué)鍵。
2.權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽，其中環(huán)A為任意取代的苯基。
3.權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽，其中環(huán)A為含有1～4個選自氧，硫或氮原子的雜原子的任意取代的5-或6-員不飽和雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求3中所述的化合物或其鹽，所述的雜環(huán)為可被1～3個取代基取代的單環(huán)雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求4中所述的化合物或其鹽，其中環(huán)A為任意取代的吡啶基。
6.權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽，其中R1為氫原子或烴殘基。
7.權(quán)利要求6中所述化合物或其鹽，其中R1為任意取代的烷基，芳烷基或芳基。
8.權(quán)利要求7中所述化合物或其鹽，其中R1為任意取代的烷基。
9.權(quán)利要求1中所述化合物或其鹽，其中R2和R3分別為氫原子，鹵原子，任意取代的C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯氧基，C1-4烷硫基或苯硫基，或一起構(gòu)成＝S。
10.權(quán)利要求9中所述化合物或其鹽，其中R2和R3分別為氫原子或任意取代的C1-4烷基。
11.權(quán)利要求9中所述化合物或其鹽，其中R2和R3一起構(gòu)成＝S。
12.權(quán)利要求1中所述化合物或其鹽，其中R4和R5分別為氫原子，鹵原子，或任意取代的烷基或芳基。
13.權(quán)利要求12中所述化合物或其鹽，其中R4和R5分別為氫，鹵原子或C1-4烷基。
14.權(quán)利要求1中所述化合物或其鹽，其中R6為氫或任意取代的烷基，芳烷基或芳基。
15.權(quán)利要求1中所述化合物或其鹽，其中所述的化合物的結(jié)構(gòu)如下 其中環(huán)B為含一個雜原子的任意取代的5-或6-員環(huán)基團(tuán);環(huán)C為任意取代的亞苯基;R1和R6分別為氫原子，或烴殘基或迫過雜原子鍵合的雜環(huán);R2和R3分別為氫原子，鹵原子或通過碳，氧或硫原子鍵合的基團(tuán)，或一起構(gòu)成＝S;R4和R5分別為氫原子，鹵原子或通過碳，氧，氮或硫原子鍵合的基團(tuán);R1和R2且R5和R6可相互結(jié)合構(gòu)成化學(xué)鍵。Y為化學(xué)鍵-O-，-S(O)m-，或任意取代的雙鍵烴基團(tuán);且m為0，1或1。
16.權(quán)利要求15中所述的化合物或其鹽，其中環(huán)B為任意取低的苯基，吡啶基，噻唑基或咪唑基。
17.權(quán)利要求16中所述的化合物或其鹽，環(huán)B為任意取代的苯基。
18.權(quán)利要求15中所述的化合物或其鹽，其中R1和R6分別為氫或烴殘基。
19.權(quán)利要求18中所述的化合物或其鹽，其中R1為氫或任意取代的烷基。
20.權(quán)利要求18中所述的化合物或其鹽，其中R1為烷基或?；?br> 21.權(quán)利要求15中所述的化合物或其鹽，其中R2和R3分別為氫原子，鹵原子，或任意取代的烷基，烷氧基或C1-4烷硫基，或一起構(gòu)成＝S。
22.權(quán)利要求21中所述化合物或其鹽，其中R2和R3皆為氫原子。
23.權(quán)利要求15中所述化合物或其鹽，其中R4和R5分別為氫原子，鹵原子或任意取代的烷基或苯基。
24.權(quán)利要求15中所述化合物或其鹽，其中Y為任意取代的二價C1-4烴基。
25.權(quán)利要求18中所述化合物或其鹽，其中R6為氫或任意取代的烷基。
26.權(quán)利要求18中所述化合物或其鹽，其中R6為烷基或?；?。
27.含有權(quán)利要求1中化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作活性成份以及含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑的抗原蟲組合物。
28.權(quán)利要求27中組合物，其中所述原蟲為球蟲。
29.含有權(quán)利要求1中化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，作為預(yù)先混合的動物飼料添加劑。
30.喂養(yǎng)動物的方法，其包括給予有效劑量的權(quán)利要求1中化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽。
31.權(quán)利要求30中所述方法，其中所述的動物為鳥。
32.制備下式化合物的方法 其中環(huán)A為任意取代的芳基;X為氧或硫原子;R1和R6分別為氫原子或烴殘基，或通過雜原子鍵合的雜環(huán);R2和R3分別為氫原子，鹵原子，或通過碳，氧或硫原子鍵合的基團(tuán)，或一起構(gòu)成＝S;R4和R5分別為氫原子，鹵原子或通過碳，氧，氮或硫原子鍵合的基團(tuán);R1和R2，且R5和R6互相結(jié)合構(gòu)成化學(xué)鍵，條件是環(huán)A為苯基，且其上至少有一個鹵原子位于2或4位，且X為氧原子，R5和R6不能一起構(gòu)成化學(xué)鍵。
33.權(quán)利要求32中所述方法，其包括下式化合物的環(huán)化 其中A，R1，R2，R3，R4，R5和R6的含義同權(quán)利要求27中的定義，R7為任意保護(hù)的氨基，L為烷基或?；?br> 34.制備下式化合物的方法 其中包括使具式 的化合物與具式 的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中A，R1，R2，R3，R4和X的含義同權(quán)利要求1，L為烷基或芳基。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新穎的具下式的三嗪衍生物及含有同樣化合物或其鹽的抗原蟲組合物，式中各基團(tuán)定義詳見說明書。
文檔編號C07D413/10GK1106394SQ9411706
公開日1995年8月9日 申請日期1994年10月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月15日
發(fā)明者三木秀樹, 巖永幸一, 松野年美 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社