專利名稱：5-乙烯基-、5-乙炔基喹諾酮羧酸類和5-乙烯基-、5-乙炔基萘啶酮羧酸類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的5-乙烯基-、5-乙炔基-喹諾酮羧酸類和5-乙烯基-、5-乙炔基-萘啶酮(naphthyridone)羧酸類、它們的制備方法和含有它們的抗菌組合物和飼料添加劑。
已公開了5-烷基喹諾酮羧酸類具有抗菌活性例如在DE 3910663 EP 319906、EP 287951和WO 8906849中已描述了5-烷基喹諾酮羧酸類。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)的新化合物及其可藥用水合物和酸加成鹽、以及基于這些化合物的羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽具有強(qiáng)的抗菌活性 其中R1代表被羥基、鹵素或C1-C3烷氧基任選取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基，或代表被鹵素或C1-C3烷基任選取代的C3-C6環(huán)烷基，或C2-C4鏈烯基、還有C1-C3烷氧基、氨基、具有1至3個(gè)碳原子的單烷基氨基、具有2至6個(gè)碳原子的二烷基氨基，或被鹵素任選單取代至三取代的苯基，R2代表氫、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，X代表基團(tuán)CH、C-鹵素、COCH3、COCHF2、C-CH3或N，Z代表 或-C≡C-R5，其中R3代表氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或在烷氧基部分具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基甲基，R4代表氫或鹵素，和R5代表氫、被鹵素或羥基任選單取代至三取代的C1-C6烷基、或C2-C3鏈烯基、具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基、在烷氧基部分具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基甲基、鹵素或三甲基甲硅烷基，和Y代表
其中R6代表氫、被羥基或甲氧基任選取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、或環(huán)丙基、具有1至4個(gè)碳原子的氧代烷基或具有1至3個(gè)碳原子的?；?，R7代表氫、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，R8代表氫或甲基，R9代表氫或甲基，R10代表氫或甲基，
R11代表氫、甲基或 R12代表氫、甲基、氨基、在烷基部分具有1或2個(gè)碳原子并被羥基任選取代的烷基氨基或二烷基氨基、或氨甲基、氨乙基、在烷基部分具有1或2個(gè)碳原子并被羥基任選取代的烷基氨基甲基或二烷基氨基甲基、或1-咪唑基，R13代表氫、羥基、甲氧基、甲硫基或鹵素、甲基、羥甲基，R14代表氫或甲基，R15代表氫、甲基或乙基，R16代表氫、甲基或乙基，R17代表氫、甲基或乙基，R18代表羥基、 R19代表氫、被羥基任選取代的C1-C3烷基、在烷氧基部分具有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、或C1-C3?；琑20代表氫、羥基、 其中R21代表氫或甲基，
A代表CH2、O或一化學(xué)鍵，和n代表1或2。
因此它們適宜作為用于人體和獸醫(yī)藥品中使用的活性化合物，獸藥也包括通過治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法治療魚類。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下述化合物，其中R1代表被羥基或鹵素任選取代的C1-C2烷基，C3-C5環(huán)烷基、乙烯基、氨基、具有1至2個(gè)碳原子的單烷基氨基、具有2至4個(gè)碳原子的二烷基氨基、或被鹵素任選單取代或雙取代的苯基;
R2代表氫、具有1至3個(gè)碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基;
X代表基團(tuán)CH、CF、CCl、COCH3或N;
Z代表 或-C≡C-R5，其中R3代表氫、C1-C2烷基、甲氧基或甲氧基甲基，R4代表氫，和R5代表氫、被氟任選單取代至三取代的C1-C4烷基、C2-C3鏈烯基、甲氧基或三甲基甲硅烷基，和Y代表
其中R6代表氫、被羥基任選取代的直鏈或支鏈C1-C3烷基、或具有1至4個(gè)碳原子的氧代烷基，R7代表氫、甲基或苯基，R8代表氫或甲基，R9代表氫或甲基，
R11代表氫、甲基或-CH2-NH2，R12代表氫、甲基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基、甲基氨甲基、或乙基氨甲基，R13代表氫、羥基、甲氧基、氟、甲基或羥甲基，R15代表氫或甲基，R16代表氫或甲基，R17代表氫或甲基，R18代表 R19代表氫、甲基或乙基，R20代表 其中R21代表氫或甲基，A代表CH2、O或-化學(xué)鍵，和n代表1或2。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下述化合物，其中R1代表甲基、乙基、環(huán)丙基、氟代環(huán)丙基或被氟任選單取代或雙取代的苯基，R2代表氫、甲基或乙基，X代表基團(tuán)CH、CF或CCl，
Z代表-CH≡CH2或-C≡C-R5，其中R5代表氫或三甲基甲硅烷基，和Y代表 其中R6代表氫、被羥基任選取代的甲基或乙基，
R7代表氫或甲基，R8代表氫或甲基，R9代表氫或甲基，R11代表氫、或-CH2-NH2，R12代表氫、甲基、氨基、甲氨基、氨甲基或乙基氨甲基，R13代表氫、羥基或甲氧基，R15代表氫或甲基，R16代表氫或甲基，R17代表氫或甲基，R18代表 R19代表氫或甲基，R20代表 其中R21代表氫或甲基，A代表CH2、O或一化學(xué)鍵，和n代表1。
另外，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)式(Ⅱ)的化合物
其中R1、R2、X和Z具有上述定義，和B代表鹵素、特別是氟或氯，與式(Ⅲ)的化合物
其中Y具有上述定義，如果必要在酸清除劑存在下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)可制得式(Ⅰ)的化合物。
例如，若使用1-環(huán)丙基-5-乙烯基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和1-甲基哌嗪作為起始化合物，則反應(yīng)過程可由以下反應(yīng)式來表示 另外，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)式(Ⅳ)化合物
其中R1、R2、X和Y具有上述定義，和D代表鹵素，特別是氯、溴或碘，或基團(tuán)OSO2RF，其中RF代表具有1至8個(gè)碳原子的全氟烷基，與式(Ⅴ)的有機(jī)金屬乙烯基或炔基化合物
其中Z具有上述定義，和M代表SnR′3、ZnX′或B(OR″)2，其中R′代表C1-C4烷基，R″代表氫或C1-C4烷基，和X′代表溴或氯，在過渡金屬元素催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)制得式(Ⅰ)的化合物，并且如果必要脫除任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
例如，若使用5-溴-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-1，4-哌嗪-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸和三丁基甲錫烷基-三甲基甲硅烷基-乙炔作為起始化合物，則反應(yīng)過程可用以下反應(yīng)式來表示
作為起始化合物的式(Ⅱ)化合物是新的。它們可通過將式(Ⅵ)的喹啉羧酸衍生物 其中R1、R2、X和B具有上述定義，和D代表鹵素，特別是碘、溴或氯，或基團(tuán)OSO2RF，其中RF代表具有1至8個(gè)碳原子的全氟烷基，與式(Ⅴ)的有機(jī)金屬乙烯基或炔基化合物
其中M和Z具有上述定義，
在過渡金屬元素催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)來制備，如果必要，脫除任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
例如，若用乙烯基三丁基錫和5-溴-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯作為起始化合物，則反應(yīng)過程可用以下反應(yīng)式來表示 配位催化劑的用量，按所用的5-鹵代喹諾酮羧酸酯計(jì)，為0.1至20mol%;優(yōu)選的量為0.5至10mol%，非常特別優(yōu)選的量為1至5mol%。
偶合反應(yīng)在適宜的惰性溶劑，如苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲氧基乙烷或這些溶劑的混合物中進(jìn)行，二甲基甲酰胺和甲苯是優(yōu)選的。在使用前用已知方法將溶劑干燥并除去空氣。
偶合反應(yīng)在20°至200℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選50°至180℃。
反應(yīng)時(shí)間取決于離析物的反應(yīng)性，通常反應(yīng)時(shí)間在2至40小時(shí)之間，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間在4至24小時(shí)之間。
該反應(yīng)在保護(hù)性氣氛下進(jìn)行。適宜的保護(hù)性氣體是惰性氣體，例如氦、氬或氮?dú)?優(yōu)選氮?dú)?。通常，偶合反?yīng)在常壓下進(jìn)行。當(dāng)然，也可以在減壓或升壓下進(jìn)行反應(yīng)。
偶合反應(yīng)中所需的有機(jī)金屬乙烯基和炔基化合物可以是已知的，或可以用文獻(xiàn)中已知方法來合成。例如乙烯基三烷基錫化合物的制備可由相應(yīng)的乙烯碘類化合物、乙烯溴類化合物或乙烯氯類化合物與鎂反應(yīng)得到乙烯基格利雅化合物，并將這些乙烯基格利雅化合物與氯化三烷基錫反應(yīng)來完成，得到了所需的乙烯基錫衍生物。
有機(jī)金屬炔基化合物可用已知方法來合成，例如在-20°至-78℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞性溶劑如四氫呋喃中，將1-炔烴與正丁基-、仲丁基-、或叔丁基鋰進(jìn)行金屬取代反應(yīng)，然后將產(chǎn)物與金屬鹵化物化合物，如氯化鋅、溴化鎂、磺化銅或氯化三烷基錫進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選在-78℃下進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的非四氫呋喃的溶劑包括其它的醚，如乙醚、二丙醚或叔丁基甲基醚、或這些醚與非質(zhì)子傳遞性的脂肪族或芳香族溶劑如正己烷或甲苯的混合物。對(duì)于乙烯基和炔基衍生物兩者而言，氯化鋅和三烷基錫衍生物是優(yōu)選的。三烷基錫化合物中的“烷基”被理解為C1-C5烷基;優(yōu)選甲基和正丁基。
三烷基乙烯基錫化合物也可由文獻(xiàn)中的已知方法得到，即在過渡金屬元素催化劑存在下，通過炔烴與三烷基錫氫化物的錫氫化作用得到。
有機(jī)金屬乙烯基和炔基化合物與通式(Ⅳ)的5-鹵代喹諾酮羧酸衍生物在適宜的催化劑存在下，通過基本上已知的方法進(jìn)行反應(yīng)。“鹵素”代表碘、溴或氯;優(yōu)選溴和氯，特別優(yōu)選溴。
適宜的催化劑為，例如金屬鈷、釕、銠、銥、鎳、鈀或鉑的過渡金屬元素化合物。優(yōu)選金屬鉑、鈀和鎳的化合物，特別優(yōu)選鈀。這些過渡金屬元素可以使用其鹽的形式，例如NiCl2、PdCl2或Pd(OAc)2，或使用與適宜的配位體形成的配合物的形式。優(yōu)選使用配合物。優(yōu)選使用的配位體為膦類，例如三苯基膦、三(鄰-甲苯基)膦、三甲基膦、三丁基膦和三(2-呋喃基)膦，三苯基膦是優(yōu)選的?？商峒暗膬?yōu)選的配合物催化劑為氯化雙(三苯基膦)鎳(Ⅱ)、氯化雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)、三(三苯基膦)鈀(0)和四(三苯基膦)鈀(0)。
用作起始化合物的式(Ⅳ)化合物是已知的或可用已知方法制備。
用作起始化合物的大多數(shù)式(Ⅲ)的胺類是已知的手性胺化合物能以外消旋體和對(duì)映體純或非對(duì)映體純的化合物這兩種形式來使用?？商峒暗睦邮沁哙?，1-甲基哌嗪，1-乙基哌嗪，1-(2-羥乙基)哌嗪，3-甲基哌嗪，順式-2，6-二甲基哌嗪，順式-2，3-二甲基哌嗪，1，2-二甲基哌嗪，1-環(huán)丙基哌嗪，2-苯基哌嗪，2-(4-吡啶基)哌嗪，2-(2-噻吩基)哌嗪，1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，8-甲基-3，8-二氯雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸化物，3-甲基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸化物，2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷二鹽酸化物，2-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷二鹽酸化物，2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二鹽酸化物，
2-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二鹽酸化物，1，4-二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷，嗎啉，2，6-二甲基嗎啉，2-氨甲基嗎啉，2-叔丁氧羰基氨甲基嗎啉，2-甲基氨甲基嗎啉，2-二甲基氨甲基嗎啉，咪唑，4-甲基咪唑，吡咯，3-氨甲基-2，5-二氫吡咯，3-氨甲基-4-甲基-2，5-二氫吡咯，3-(1-氨乙基)-2，5-二氫吡咯，3-氨基氮雜環(huán)丁烷，3-叔丁氧羰基氨基氮雜環(huán)丁烷，3-叔丁氧羰基氨基-2-甲基氮雜環(huán)丁烷，3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷，3-叔丁氧羰基氨甲基氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，3-氨基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷，3-(2，2-二甲基亞丙氨基)吡咯烷，3-甲氨基吡咯烷，
3-二甲氨基吡咯烷，3-氨甲基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷，4-氯-3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨甲基-3-甲基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨甲基-3-甲氧基吡咯烷，3-甲基氨甲基吡咯烷，3-乙基氨甲基吡咯烷，4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基吡咯烷，2-甲基-3-甲氨基吡咯烷，2-甲基-4-甲氨基吡咯烷，3-(2-羥基乙氨基)吡咯烷，3-羥基吡咯烷，3-羥甲基吡咯烷，4-氨基-3-羥基吡咯烷，3-羥基-4-甲氨基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基吡咯烷，3-甲基氨甲基-3-羥基吡咯烷，3-二甲基氨甲基-3-羥基吡咯烷，3-二乙基氨甲基-3-羥基吡咯烷，3-叔丁基氨甲基-3-羥基吡咯烷，3-甲氨基-4-羥甲基吡咯烷，4-甲氧基-3-甲氨基吡咯烷，
3-甲氧基-3-甲基氨甲基吡咯烷，3-氨基-4-甲氧基-2-甲基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基吡咯烷，3-甲基-4-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷，3-甲氧基-4-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷，3-(1-咪唑基)吡咯烷，6-羥基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，1-氨甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，1-乙基氨甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，3-氨基-4-亞甲基吡咯烷，7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷，3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，3-甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，2-甲基-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，3-甲基-3，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，2-氧雜-5，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，5-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，2-甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，3-甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，
4-甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，5-甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-羧酸叔丁酯，7-甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，8-甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，7，8-二甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，2，3-二甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，2，8-二甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，1，4-二氮雜三環(huán)[6.2.0.02.6]癸烷，1，4-二氮雜三環(huán)[6.3.0.02.6]十一烷，2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-甲基-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，5-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，6-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，7-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，7a-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，6，7-二甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-二甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-乙氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-氨甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-甲基氨甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-羥基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，
2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，5-乙基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，5-(叔丁氧羰基)-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶。
化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)優(yōu)選在稀釋劑中進(jìn)行，稀釋劑如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、四氫噻吩砜、乙腈、水，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇單甲醚或吡啶。也可使用這些稀釋劑的混合物，其中，化合物(Ⅲ)也可使用其鹽的形式如鹽酸鹽。
可使用的酸結(jié)合劑是所有習(xí)用的無機(jī)和有機(jī)酸結(jié)合劑。這些酸結(jié)合劑優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、有機(jī)胺和脒?？商岢龅奶貏e適宜的具體物質(zhì)是三乙胺、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或過量胺(Ⅲ)。
反應(yīng)溫度可在相當(dāng)大的范圍內(nèi)變化。通常，該方法是在約20°至200℃之間進(jìn)行的，優(yōu)選在80°-180℃之間進(jìn)行。
所述反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但也可在加壓下進(jìn)行。通常，使用的壓力在約1至100巴范圍內(nèi)，優(yōu)選在1至10巴范圍內(nèi)。
當(dāng)進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的方法時(shí)，對(duì)于每摩爾的化合物(Ⅱ)，使用1-15mol，優(yōu)選1-6mol的化合物(Ⅲ)。
在反應(yīng)過程中，游離氨基可用適宜的氨基保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)，例如用叔丁氧羰基來保護(hù)，并在反應(yīng)結(jié)束后，再用適宜的酸如鹽酸或三氟乙酸處理使其恢復(fù)游離。
通過將該基本的羧酸的堿金屬鹽，其可任選地用保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧羰基保護(hù)氮原子，與適宜的鹵代烷基衍生物在溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜或四甲基脲中，于約0-100℃，優(yōu)選0-50℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)制得本發(fā)明的酯。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽是用通常的方法制備的，例如通過將甜菜堿溶于足夠量的酸水溶液中，并用與水可混溶的有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀出鹽。也可以在水或醇如乙二醇單甲醚中加熱相當(dāng)量的甜菜堿和酸，然后，蒸發(fā)混合物至干或者通過抽吸過濾出沉淀的鹽?？伤幱名}為，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸(glycolic acid)鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽。
本發(fā)明羧酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽是通過例如將甜菜堿溶于不足化學(xué)計(jì)量的堿金屬氫氧化物溶液或堿土金屬氫氧化物溶液中，經(jīng)過濾除去未溶的甜菜堿并蒸發(fā)濾液至干制得的?？伤幱名}是鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。通過將堿金屬鹽或堿土金屬鹽與適宜的銀鹽如硝酸銀反應(yīng)得到相應(yīng)的銀鹽。
除了實(shí)施例中所述的活性化合物外，可制備下表中所列的活性化合物



本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)的抗菌活性，且表現(xiàn)出低毒性并具有廣泛的抗菌性，抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物，特別是抗腸細(xì)菌;尤其也抗那些對(duì)某些抗菌素如青霉素類、頭孢菌素類、氨基配糖物、磺胺類藥或四環(huán)素類顯抗性的細(xì)菌。
這些有價(jià)值的性質(zhì)使得它們可用作藥物中的化學(xué)治療活性化合物，也可作為無機(jī)和有機(jī)材料的防腐劑，尤其是用作對(duì)任何類型的有機(jī)材料如聚合物、潤滑劑、涂料、纖維、皮革、紙和木材，任何類型的食料及水的防腐劑。
本發(fā)明的化合物具有抗很寬范圍的微生物的活性。在它們的作用下革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細(xì)菌和類似細(xì)菌的微生物可被殺死，因而由這些病原體引起的疾病可被預(yù)防、改善和/或治愈。
本發(fā)明的化合物對(duì)抗休眠的和抗性的微生物顯示更強(qiáng)的活性。對(duì)于休眠細(xì)菌，即不顯示可察覺生長的細(xì)菌，本發(fā)明化合物的作用濃度遠(yuǎn)比過去已知物質(zhì)的作用濃度低。這不僅與使用的量有關(guān)，也與消滅的速度有關(guān)。這種結(jié)果可在對(duì)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌，特別是金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、糞產(chǎn)腸球菌(Enterococcus faecalis)和大腸桿菌的情況中觀察到。
本發(fā)明的化合物對(duì)抗對(duì)參比物質(zhì)較不敏感的細(xì)菌，尤其是抗性的金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、和糞產(chǎn)腸球菌(Enterococcus faecalis)也表現(xiàn)出令人吃驚地改進(jìn)的活性。
由于本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)的抗細(xì)菌和抗類似細(xì)菌的微生物的活性，因此它們非常特別適于預(yù)防和化學(xué)治療人體和獸醫(yī)學(xué)中由這些病原體引起的局部和全身性感染。
本發(fā)明的化合物對(duì)抗典型的和非典型的分支桿菌和幽門螺桿菌，和對(duì)抗類似細(xì)菌的微生物如支原體和立克次體具有特別的活性。
本發(fā)明的化合物還適于殺滅原生動(dòng)物病(protozoonoses)和蠕蟲病(helminthoses)。
本發(fā)明的化合物可用于一定范圍的藥物制劑中?？商峒暗膬?yōu)選的藥物制劑是片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、粒劑、栓劑、溶液、懸浮液和乳劑、糊劑、軟膏劑、凝膠、乳膏、洗劑、粉劑和噴霧劑。
使用Iso-Sensitest Agar(Oxoid)在連續(xù)稀釋試驗(yàn)中測定最小抑制濃度(MICs)。對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)物質(zhì)，制備含有各種濃度的活性化合物的一系列瓊脂平面，每次將體積稀釋兩倍使?jié)舛冉档?。使用多點(diǎn)接種器(Multipoint Inoculator)(Denley)接種瓊指平面。為了接種，使用病原體的過夜培養(yǎng)物，其預(yù)先已被稀釋到一定濃度以致于每個(gè)接種點(diǎn)含有大約104個(gè)菌落形成粒子。在37℃下培養(yǎng)已接種的瓊脂平面，并在約20小時(shí)后測定微生物的生長。MIC值(μg/ml)表示用肉眼辨別不出生長時(shí)的活性化合物的最低濃度。
表2列出了一些本發(fā)明的化合物與由EP 287 951中已知的化合物K(1-環(huán)丙基-5-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)相比較的MIC值，該值證明了本發(fā)明的化合物與在5-位上具有C2取代基的類似的喹諾酮羧酸相比較時(shí)具有較好的活性

表3列出了本發(fā)明的化合物對(duì)抗對(duì)獸醫(yī)藥具特異性的微生物的MIC值。在該例中所示的參比化合物是恩氟沙星(ENRO)，其是用于獸醫(yī)學(xué)中的一種治療藥物。
表3MIC值 中間體的制備實(shí)施例A1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸乙酯在氮?dú)夥障?，?.9g5-溴-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、6.7g三丁基乙烯基錫烷和0.69g四(三苯基膦)鈀(0)在60ml無水甲苯中回流10小時(shí)。反應(yīng)混合物被冷卻至-18℃，用抽吸過濾出已沉淀的固體，用甲苯洗滌并干燥。得到4.46g標(biāo)題化合物(理論值的88%)。
熔點(diǎn)188-189℃。
實(shí)施例B1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸將3g實(shí)施例A中的產(chǎn)品在40ml冰醋酸、2ml水和0.6ml濃硫酸的混合物中回流1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用40ml水處理并冷卻至室溫。用抽吸過濾出產(chǎn)物，用水洗滌并干燥。得到2.08g標(biāo)題化合物(理論值的75%)。
熔點(diǎn)215-216℃。
實(shí)施例C1-(2，4-二氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸乙酯在氮?dú)夥障?，?.6g5-溴-1-(2，4-二氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、4.5g三丁基乙烯基錫烷和0.46g四(三苯基膦)鈀(0)在40ml無水甲苯中回流10小時(shí)。在室溫下抽吸過濾出產(chǎn)物，用水洗滌并干燥。得到2.7g標(biāo)題化合物(理論值的66%)。
熔點(diǎn)174-176℃。
實(shí)施例D1-(2，4-二氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸將2g實(shí)施例C的產(chǎn)品在15ml冰醋酸、1.5ml水和0.7ml濃硫酸的混合物中回流2小時(shí)。在室溫下抽吸過濾出產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到1.3g標(biāo)題化合物(理論值的71%)。
熔點(diǎn)201-202℃。
實(shí)施例E1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯在氮?dú)夥障?，?.95g5-溴-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、2.7g三丁基甲錫烷基三甲基甲硅烷基乙炔和0.29g四(三苯基膦)鈀(0)在20ml無水甲苯中回流4小時(shí)。在室溫下過濾反應(yīng)混合物;用少量甲苯洗滌固體并干燥。得到1.6g標(biāo)題化合物(理論值的78%)。
熔點(diǎn)267-269℃。
實(shí)施例F1-環(huán)丙基-5-乙炔基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯在室溫下將1g實(shí)施例E中的產(chǎn)品和0.45g氟化鉀在20ml二甲基甲酰胺、10ml氯仿和1ml水的混合物中攪拌1小時(shí)。加完氯仿后，分離出有機(jī)相，用水振蕩萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。剩余物在20ml甲醇中短時(shí)間沸騰。然后將混合物冷卻至0℃，抽吸過濾出產(chǎn)生的固體并干燥。得到0.63g標(biāo)題化合物(理論值的77%)。
熔點(diǎn)190℃(分解)。
實(shí)施例G1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-三甲基甲硅烷基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯將1.1g5-溴-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、1.2g三丁基甲錫烷基-三甲基甲硅烷基乙炔和0.135g四(三苯基膦)鈀(0)在10ml無水甲苯中回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物用另5ml甲苯處理并趁熱過濾。產(chǎn)物從濾液中結(jié)晶出。抽吸過濾并干燥之后，得到0.63g標(biāo)題化合物(理論值的56%)。
熔點(diǎn)231-233℃。
活性化合物的制備實(shí)施例1 將1.55g(5mmol)1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸在10ml乙腈和5ml二甲基甲酰胺的混合物中與0.55g(5mmol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和0.75g(7.5mmol)N-甲基哌嗪一起回流1小時(shí)。濃縮混合物，加入水?dāng)嚢枋Ｓ辔?，抽吸過濾出未溶解的沉淀物，用水和乙腈洗滌，在100℃高真空下干燥。
產(chǎn)量1.0g(理論值的51%)1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點(diǎn)242-245℃(分解)
實(shí)施例2 按類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行反應(yīng)，使用順式-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，(由乙二醇單甲醚中)得到1-環(huán)丙基-7-(順式-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)為217-219℃(分解)。
實(shí)施例3 將0.93g1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.57gS，S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷和0.34gDABCO在6ml乙腈和3ml二甲基甲酰胺的混合物中回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，剩余物在10ml水中沸騰趁熱抽吸過濾出產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到0.76g 1-環(huán)丙基-7-(S，S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點(diǎn)195-197℃(分解)。
實(shí)施例4 將0.93g 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.51g 4-乙基-1，4-哌嗪和0.34g DABCO在6ml乙腈和3ml二甲基甲酰胺的混合物中回流2.5小時(shí)。在室溫下，反應(yīng)混合物用15ml水處理，抽吸過濾出產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到0.79g1-環(huán)丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點(diǎn)198-200℃。
實(shí)施例5
A)將0.39g 3-氨基吡咯烷在4ml乙腈中形成的溶液用0.75g 3-硝基苯甲醛在4ml乙腈中的溶液處理。于室溫下1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用1g DABCO和0.93g 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸的4ml二甲基甲酰胺溶液處理?；亓?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，抽吸過濾出產(chǎn)物并干燥，得到1.33g 1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(3-(3-硝基亞芐基氨基)吡咯烷-1-基)-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點(diǎn)193-195℃(分解)。
B)將1gA)部分的上述產(chǎn)品在22ml二氯甲烷和30ml 3N鹽酸水溶液的混合物中回流1.5小時(shí)。產(chǎn)物被冷卻至0℃之后，抽吸過濾出產(chǎn)物，用乙腈洗滌并干燥，得到0.66g 7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸鹽酸化物。
熔點(diǎn)＞300℃。
實(shí)施例6 將0.93g 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.62g 4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚和0.34g DABCO在6ml乙腈和3ml二甲基甲酰胺的混合物中回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物用20ml水處理，抽吸過濾出產(chǎn)品，用水洗滌并干燥，得到1g 7-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點(diǎn)224-227℃(分解)。
實(shí)施例7 將0.46g 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.34g 4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚和0.18g DABCO在3ml乙腈和1.5ml二甲基甲酰胺的混合物中回流2小時(shí)。于室溫下，將反應(yīng)混合物用20ml水處理。抽吸過濾出產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到0.5g 7-(4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點(diǎn)206-208℃(分解)。
實(shí)施例8 將0.46g 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.29g 4-甲基八氫吡咯并[3，4-c]吡咯和0.18g DABCO在3ml乙腈和1.5ml二甲基甲酰胺的混合物中回流2小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物，并用10ml水處理剩余物。抽吸過濾出固體，用水洗滌并干燥，得到0.5g 1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(5-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點(diǎn)156-157℃。
實(shí)施例9 將0.93g 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.69g十氫吡咯并[3，4-b]吡咯烷(pyrrolizine)和0.36g DABCO在6ml乙腈和3ml二甲基甲酰胺的混合物中回流2小時(shí)。于室溫下，反應(yīng)混合物用20ml水處理。抽吸過濾出固體，用水洗滌并干燥，得到0.7g 1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(八氫吡咯并[3，4-b]吡咯烷-2-基(pyrrolizin-2-yl))-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點(diǎn)154-156℃。
實(shí)施例10 將0.93g 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.5g 2-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和0.36g DABCO于6ml乙腈和3ml二甲基甲酰胺的混合物中回流2小時(shí)。于室溫下，將反應(yīng)混合物用2ml水處理，抽吸過濾出固體，用水洗滌并干燥，得到0.9g 1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點(diǎn)199-201℃。
實(shí)施例11 a)將0.46g1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.55g叔丁氧羰基-(六氫呋喃并(furo)[2，3-c]吡咯-6a-甲基)胺和0.18g DABCO于3ml乙腈和1.5ml二甲基甲酰胺的混合物中回流2小時(shí)。冷卻后，用10ml水處理反應(yīng)混合物，抽吸過濾出固體，用水洗滌并干燥，得到0.6g 1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(6a-叔丁氧羰基氨甲基六氫呋喃并(furo)[2，3-c]吡咯-5-基)-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點(diǎn)152-153℃(分解)。
b)在50℃下將0.53g a)部分的固體分批加入到5ml20%鹽酸水溶液中?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時(shí)后，也加入2ml濃鹽酸水溶液。于室溫下2小時(shí)后，在油泵抽真空下濃縮反應(yīng)混合物。加入4ml乙醇攪拌剩余物，抽吸過濾并干燥，得到0.33g7-(6a-氨甲基六氫呋喃并(furo)[2，3-c]吡咯-5-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸鹽酸化物。
熔點(diǎn)244-247℃(分解)。
實(shí)施例12 A)將381mg(1mmol)1-(2，4-二氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸懸浮于2ml乙腈和1ml二甲基甲酰胺的混合物中，用112mg(1mmol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和150mg(1.2mmol)S，S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷處理懸浮液，并回流1小時(shí)。濃縮混合物，加入水?dāng)嚢枋Ｓ辔?，抽吸過濾出未溶解的沉淀物，用水洗滌并由乙二醇單甲醚重結(jié)晶。
產(chǎn)量250mg(理論值的51%)7-(S，S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點(diǎn)212-215℃(分解)。
B)將150mg(0.3mmol)A步驟中的甜菜堿溶于15ml熱的半濃的鹽酸中。濃縮溶液，剩余物用乙醇處理，抽吸過濾出鹽酸鹽，用乙醇洗滌并干燥。
產(chǎn)量105mg(理論值的67%)7-(S，S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸鹽酸化物。
熔點(diǎn)224-228℃(分解)。
FAB質(zhì)譜(正的)m/e 488[(M+H)+]，470[(488-H2O+)]，975[(2M+H)+].
實(shí)施例13 使用N-甲基哌嗪，按與實(shí)施例12A類似的方法進(jìn)行反應(yīng)得到1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)218-220℃(分解)。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物及其可藥用水合物、酸加成鹽以及堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽 其中R1代表被羥基、鹵素或C1-C3烷氧基任選取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基，或代表被鹵素或C1-C3烷基任選取代的C3-C5環(huán)烷基，或C2-C4鏈烯基、還有C1-C3烷氧基、氨基、具有1至3個(gè)碳原子的單烷基氨基、具有2至6個(gè)碳原子的二烷基氨基，或被鹵素任選單取代至三取代的苯基，R2代表氫、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，X代表基團(tuán)CH、C-鹵素、COCH3、COCHF2、C-CH3或N，Z代表 或-C≡C-R5，其中R3代表氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或在烷氧基部分具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基甲基，R4代表氫或鹵素，和R5代表氫、被鹵素或羥基任選單取代至三取代的C1-C5烷基、或C2-C3鏈烯基、具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基、在烷氧基部分具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基甲基、鹵素或三甲基甲硅烷基，和Y代表 其中R6代表氫、被羥基或甲氧基任選取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、或環(huán)丙基、具有1至4個(gè)碳原子的氧代烷基或具有1至3個(gè)碳原子的酰基，R7代表氫、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，R8代表氫或甲基，R9代表氫或甲基，R10代表氫或甲基，R11代表氫、甲基或 R12代表氫、甲基、氨基、在烷基部分具有1或2個(gè)碳原子并被羥基任選取代的烷基氨基或二烷基氨基、或氨甲基、氨乙基、在烷基部分具有1或2個(gè)碳原子并被羥基任選取代的烷基氨基甲基或二烷基氨基甲基、或1-咪唑基，R13代表氫、羥基、甲氧基、甲硫基或鹵素、甲基、羥甲基，R14代表氫或甲基，R15代表氫、甲基或乙基，R16代表氫、甲基或乙基，R17代表氫、甲基或乙基，R18代表羥基、 R19代表氫、被羥基任選取代的C1-C3烷基、在烷氧基部分具有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、或C1-C3?；琑20代表氫、羥基、 其中R21代表氫或甲基，A代表CH2、O或-化學(xué)鍵，和n代表1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物，其中R1代表被羥基或鹵素任選取代的C1-C2烷基，C3-C5環(huán)烷基、乙烯基、氨基、具有1至2個(gè)碳原子的單烷基氨基、具有2至4個(gè)碳原子的二烷基氨基、或被鹵素任選單取代或雙取代的苯基;R2代表氫、具有1至3個(gè)碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基;X代表基團(tuán)CH、CF、CCl、COCH3或N;Z代表 或-C≡C-R5，其中R3代表氫、C1-C2烷基、甲氧基或甲氧基甲基，R4代表氫，和R5代表氫、被氟任選單取代至三取代的C1-C4烷基、C2-C3鏈烯基、甲氧基或三甲基甲硅烷基，和Y代表 其中R6代表氫、被羥基任選取代的直鏈或支鏈C1-C3烷基、或具有1至4個(gè)碳原子的氧代烷基，R7代表氫、甲基或苯基，R8代表氫或甲基，R9代表氫或甲基，R11代表氫、甲基或-CH2-NH2，R12代表氫、甲基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基、甲基氨甲基、或乙基氨甲基，R13代表氫、羥基、甲氧基、氟、甲基或羥甲基，R15代表氫或甲基，R16代表氫或甲基，R17代表氫或甲基，R18代表 R19代表氫、甲基或乙基，R20代表 其中R21代表氫或甲基，A代表CH2、O或一化學(xué)鍵，和n代表1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物，其中R1代表甲基、乙基、環(huán)丙基、氟代環(huán)丙基或被氟任選單取代或雙取代的苯基，R2代表氫、甲基或乙基，X代表基團(tuán)CH、CF或CCl，Z代表-CH≡CH2或-C≡C-R5，其中R5代表氫或三甲基甲硅烷基，和Y代表 其中R6代表氫、被羥基任選取代的甲基或乙基，R7代表氫或甲基，R8代表氫或甲基，R9代表氫或甲基，R11代表氫、或-CH2-NH2，R12代表氫、甲基、氨基、甲氨基、氨甲基或乙基氨甲基，R13代表氫、羥基或甲氧基，R15代表氫或甲基，R16代表氫或甲基，R17代表氫或甲基，R18代表 R19代表氫或甲基，R20代表 其中R21代表氫或甲基，A代表CH2、O或一化學(xué)鍵，和n代表1。
4.式(Ⅱ)的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物， 其中R1、R2、X和Z具有權(quán)利要求1中所給定義，和B代表鹵素，特別是氟或氯。
5.制備根據(jù)權(quán)利要求1的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物的方法，其特征在于如果必要在酸清除劑存在下，將式(Ⅱ)的化合物 其中R1、R2、X和Z具有權(quán)利要求1中所給定義，和B代表鹵素，特別是氟或氯，與式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)其中Y具有權(quán)利要求1中所給定義。
6.制備根據(jù)權(quán)利要求1的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物的方法，其特征在于在過渡金屬元素催化劑存在下，將式(Ⅳ)的化合物 其中R1、R2、X和Y具有權(quán)利要求1中所給定義，和D代表鹵素，特別是氯、溴或碘，或OSO2RF基團(tuán)，其中RF代表具有1至8個(gè)碳原子的全氟烷基，與式(Ⅴ)的有機(jī)金屬乙烯基或炔基化合物反應(yīng)，其中Z具有權(quán)利要求1中所給定義，和M代表SnR′3、ZnX′或B(OR″)2，其中R′代表C1-C4烷基，R″代表氫或C1-C4烷基，和X′代表溴或氯，如果必要，除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
7.制備根據(jù)權(quán)利要求4的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物的方法，其特征在于在過渡金屬元素催化劑存在下，將式(Ⅵ)的化合物 其中R1、R2、X、B和D具有權(quán)利要求1至5中所給定義，與式(Ⅴ)的有機(jī)金屬乙烯基或炔基化合物反應(yīng)，其中M和Z具有權(quán)利要求6中所給定義，如果必要除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
8.1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸和其酯。
9.6，7，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸和其酯。
10.1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-4-氧代-3-喹啉羧酸和其酯。
11.1-環(huán)丙基-5-乙炔基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和其酯。
12.1-環(huán)丙基-7-(S，S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
13.7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
14.用于抗人體和獸醫(yī)領(lǐng)域的疾病的根據(jù)權(quán)利要求1-3的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物。
15.含有根據(jù)權(quán)利要求1-3的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物的藥物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-3的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物在藥物制備中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的5-乙烯基喹諾酮羧酸、5-乙炔基喹諾酮羧酸、5-乙烯基萘啶酮羧酸和5-乙炔基萘啶酮羧酸，它們的制備方法，及含有它們的抗菌組合物和飼料添加劑。
文檔編號(hào)C07D487/08GK1111629SQ9510221
公開日1995年11月15日 申請(qǐng)日期1995年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月11日
發(fā)明者T·希姆勒, U·彼得森, K·-D·布雷姆, R·安德曼, M·施蒂格曼, H·-G·韋茨斯坦 申請(qǐng)人:拜爾公司