專利名稱：新的烷氨基茚滿化合物，其制備方法，含這類化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的烷氨基茚滿化合物，涉及這類化合物的制備方法，涉及含這類化合物的藥物組合物。
專利申請(qǐng)EP286278已經(jīng)描述了通式(A)的 茚滿胺化合物，其中R、R1、X和n的定義同專利申請(qǐng)EP286278，不過(guò)僅作為抗心律失常劑加以描述。
本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了一類新的烷氨基茚滿化合物，它們令人吃驚地顯示出非常強(qiáng)的5-羥色胺受體親和性能。更特別地，它們不僅對(duì)5-HT1A受體有很強(qiáng)的結(jié)合能力，而且對(duì)5-HT2C受體(以前約為5-HT1C受體)也有很強(qiáng)的結(jié)合能力。
這些特點(diǎn)使得它們可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(焦慮、抑郁、緊張、精神病、精神分裂癥、疼痛、進(jìn)食方面的疾病、性行為障礙以及失眠)。
更特殊地，本發(fā)明的目標(biāo)是通式(Ⅰ)的化合物，其分子異構(gòu)體或其與藥用酸或堿所成的鹽， 其中R1為氫、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基，未取代的苯基、取代的苯基、未取代的苯基烷基或取代的苯基烷基。
R2、R2′、R2″和R2'''各自獨(dú)立為氫、鹵素、未取代烷基、取代烷基、未取代烷氧基或取代烷氧基，n為1至6的整數(shù)，R3為通式(A)的基團(tuán) 其中R4、R4′和R4″各自獨(dú)立為氫、鹵素、未取代烷基、取代烷基、未取代的低級(jí)烷氧基、或取代的低級(jí)烷氧基，
R5、R6與苯環(huán)一起形成環(huán)系E1，即茚、萘、苯并噻酚、苯并呋喃、吲哚、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二氫吡喃、硫代苯并二氫吡喃、喹啉、異喹啉、吲唑、2，3-二氫-1，4-苯并偏二硫姻(2，3-hydro-1，4-benzodithiin)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、2，3-二氫-1，4-苯并噁硫姻(2，3-hydro-1，4-benzoxathiin)、1，4-苯并噁嗪、1，4-苯并噻嗪、1，3-苯并二噁茂、1，3-苯并二噁烷、1，4-苯并二噁烷和1，4-苯并二喔星(1，4-benzodioxin)。
由R5、R6和苯環(huán)的2個(gè)碳原子共同形成的環(huán)系E1部分應(yīng)這樣理解未氫化或部分氫化，未取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基為鹵素、羥基、低級(jí)烷基、未取代烷氧基、取代烷氧基、低級(jí)烷氧羰基和羧基，未加特別指明時(shí)，下述術(shù)語(yǔ)應(yīng)這樣理解烷基和烷氧基為直鏈或支鏈，含碳數(shù)為1至6，取代烷基和烷氧基指被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基為鹵素、羥基和烷氧基，環(huán)烷基是指含3至8個(gè)碳原子的環(huán)基，取代苯基和苯烷基是指苯環(huán)上被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基為鹵素、烷基、烷氧基、羥基和多鹵代烷基。
特別是存在于通式(Ⅰ)中各種取代基中的烷基可以選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
存在于通式(Ⅰ)取代基中的烷氧基可以選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
存在于通式(Ⅰ)取代基中的鹵素可以選自溴、氯、氟和碘。
存在于通式(Ⅰ)中的環(huán)烷基可以選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。
存在于通式(Ⅰ)中的-(CH2)n-基可以選自亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基和六亞甲基。
可以用來(lái)與本發(fā)明的化合物成鹽的藥物上可以接受的酸有鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、甲碳酸、乙磺酸、樟腦酸、檸檬酸，不過(guò)這些僅僅作為例子，無(wú)限制性含義。
可以用來(lái)與本發(fā)明的化合物成鹽的藥物上可以接受的堿有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二乙胺、乙醇胺、精氨酸、賴氨酸、二乙醇胺，這些僅僅作為例子，無(wú)限制性含義。
本發(fā)明更特殊地涉及通式(Ⅰ)的化合物，其中R5、R6及苯環(huán)共同形成環(huán)系E1，該環(huán)系選自萘、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二氫吡喃、硫代苯并二氫吡喃、和苯并二噁烷。
例如，本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的化合物，其中R5、R6及苯環(huán)共同形成環(huán)系E1，該環(huán)系選自硫代苯并二氫吡喃、苯并二氫吡喃、和苯并二惡烷。
本發(fā)明還包括通式(Ⅰ)化合物的制備方法，該法使用通式(Ⅱ)的羥基化衍生物與通式(Ⅲ) 的二鹵代烷反應(yīng)，在通式(Ⅱ)中，R4、R4′、R4″、
R5和R6的定義同通式(Ⅰ)，在通式(Ⅲ)中，X和X′為鹵原子，n的定義同通式(Ⅰ)，生成通式(Ⅳ) 的化合物，其中n、X、R4、R4′、R4″、R5和R6的定義同上，得到的通式(Ⅳ)的化合物與通式(Ⅴ)的氨基茚滿反應(yīng)， 其中R2、R2′、R2″、R2'''的定義同通式(Ⅰ)，生成通式(Ⅰa)的化合物，其中R2、R2′、 R2″、R2'''、R4、R4′、R4″、R5、R6和n的定義同上，可以將通式(Ⅰa)的化合物與通式(Ⅵ)的鹵代烷反應(yīng)，
其中X″為鹵素，R1′同通式(Ⅰ)中的R1但不為氫，生成通式(Ⅰb)的化合物，其中R1′、
R2、R2′、R2″、R2'''、R4、R4′、R4″、R5、R6和n的定義同上，通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物構(gòu)成了通式(Ⅰ)的化合物族，希望的話可以用1種或多種方法純化，純化方法可以是重結(jié)晶、硅膠柱色譜、萃取、過(guò)濾、通過(guò)活性碳或樹(shù)脂，可以分離為純品，或多種異構(gòu)體的混合物，或分離為可能的光學(xué)異構(gòu)體，和/或者與藥物上可以接受的酸或堿成鹽。
本發(fā)明還包括上述方法的變化，這些改變的方法應(yīng)理解為本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵤┑姆椒ā?br> 上述方法中使用的原料可以從市場(chǎng)上買到，或按照文獻(xiàn)方法容易制備。
本申請(qǐng)者發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有非常有利的藥理性質(zhì)。
本發(fā)明的化合物令人吃驚地具有很強(qiáng)的5-羥色胺受體親和力，特別是對(duì)5-HT1A和5-HT1C受體具有很強(qiáng)的拮抗作用。
實(shí)際上，5-HT1A和5-HT1C受體結(jié)合試驗(yàn)表明本發(fā)明的化合物是5-HT1A和5-HT1C血清素受體的強(qiáng)有力配基(見(jiàn)于本申請(qǐng)書實(shí)施例B)。
本發(fā)明的化合物的拮抗活性已在體外得到證實(shí)，它自身在體內(nèi)證實(shí)有極強(qiáng)的抗焦慮活性(所謂的小鼠明/暗籠試驗(yàn)，見(jiàn)于本申請(qǐng)書的實(shí)施例F)，此外還有出乎預(yù)料的抗抑郁活性(大鼠的逃跑失利試驗(yàn)，見(jiàn)于本申請(qǐng)書的實(shí)施例E)。
結(jié)果，通式(Ⅰ)的化合物及它們的生理上可以耐受的鹽具有有利的藥理性質(zhì)和治療學(xué)意義，尤其是具有抗焦慮作用和抗抑郁作用，并可以調(diào)節(jié)失眠。
所以，本發(fā)明的化合物可以用來(lái)治療并預(yù)防和5-HT1A或5-HT2C受體有關(guān)的疾病。例如，這類化合物可用來(lái)治療和預(yù)防緊張、焦慮、抑郁、精神病、精神分裂癥、疼痛、進(jìn)食障礙、性行為障礙和失眠。
此外，本發(fā)明的化合物令人吃驚地增強(qiáng)已知的抗抑郁作用并使之立即有效(使一般觀察到的2周潛伏期消失)。
本發(fā)明的目標(biāo)還包括含通式(Ⅰ)化合物的藥物組合物，或包括含有一種它們的生理上可以耐受的鹽的藥物組合物，它們作為活性成分與1種或多種藥物上可以接受的賦形劑或輔料合用。
在本發(fā)明的藥物組合物中，作為例證但不包括限制意味，可以提到適合于口服、直腸、鼻或非腸道給藥的組合物，尤其是片劑、糖衣片、膠囊，包括硬質(zhì)明膠膠囊、急救盒、香粉劑、顆粒劑、丸劑、彈劑、栓劑、軟膏、糊劑、氣霧劑、皮膚膠囊、注射溶液或可以口服的其它劑型。
劑量依患者的年齡、體重、性別、給藥途徑、病情及疾病性質(zhì)而變。使用的劑量范圍為每日0.1至100mg，每24小時(shí)分1至3次服用，更特殊地可以每日1至10mg，例如每日5mg。
下面的實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，但無(wú)限制性含義。
實(shí)施例18-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝硫代苯并二氫吡喃 步驟A8-(4-溴丁氧基)硫代苯并二氫吡喃300mg8-羥基硫代苯并二氫吡喃(見(jiàn)專利EP571，243)在氬氣保護(hù)下溶于3mlN，N-二甲基甲酰胺。往里加430mg(1.985mmol)1，4-二溴丁烷與3mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液。然后用銅鏟加750mg碳酸鉀。反應(yīng)混合物升溫至65℃并在氬氣保護(hù)下攪拌3小時(shí)30分鐘。
蒸去N，N-二甲基甲酰胺。殘留物溶于水，產(chǎn)品先用二氯甲烷萃取，然后用硅膠柱層析純化(乙醚/石油醚，15∶85洗脫)。
得240mg8-(4-溴丁氧基)硫代苯并二氫吡喃白色結(jié)晶。
步驟B8-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝硫代苯并二氫吡喃在氬氣保護(hù)下，1g(3.32mmol)步驟A中制得的溴化物、850mg(4.98mmol)2-氨基茚滿鹽酸鹽和2.15g(16.60mmol)N，N-二異丙基乙胺溶于40ml乙氰。反應(yīng)混合物回流40小時(shí)。蒸去溶劑。殘留物用水溶解，產(chǎn)品用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮之后，產(chǎn)品用通常的硅膠柱層析純化(甲醇/二氯甲烷，5∶95洗脫)。得630mg溶顏色固體，用乙醇重結(jié)晶。
收率54%熔點(diǎn)179-180℃IR(KBr)cm-13600-3200(vNH)1255(vC-O)MS(m/e)354(M+1)1H NMR 300MHz(CDCl3)1.70(s，1H，NH);1.85-2.15(m，6H，CH2);2.75(t，2H，J＝5.9Hz，CH2Ar1);2.83-2.89(m，2H，CH2S);3.07(t，2H，J＝7.4Hz，CH2-N);3.23(dd，2H，J1＝15.4Hz，J2＝7.4Hz，2xAr2CHCHN);3.33(dd，2H，J1＝15.4Hz，J2＝7.4Hz，2xAr2CHCHN);3.93(quintet，1H，J＝7.4Hz，CHN);3.99(t，2H，J＝5.9Hz，O-CH2);6.58(d，1H，J＝7.4Hz，Arom);6.63(d，1H，J＝7.4Hz，Arom);6.89(t，1H，J＝7.4Hz，Arom);7.09-7.18(m，4H，Arom).
實(shí)施例28-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝硫代苯并二氫吡喃步驟A8-(3-溴丙氧基)硫代苯并二氫吡喃采用實(shí)施例1步驟A描述的方法，用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷為原料，得標(biāo)題化合物。
步驟B8-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝硫代苯并二氫吡喃在氬氣保護(hù)下，1g(3.48mmol)步驟A中制得的溴化物、890mg(5.22mmol)2-氨基茚滿鹽酸鹽和2.25g(17.41mmol)N，N-二異丙基乙胺溶于35ml乙氰中。反應(yīng)混合物回流40小時(shí)。蒸去溶劑。殘留物溶入水中，產(chǎn)品用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮后，產(chǎn)物用通常的硅膠柱層析純化(甲醇/二氯甲烷，5∶95洗脫)。
得740mg深顏色油狀物，制得它的反丁烯二酸鹽。
收率63%熔點(diǎn)(反丁烯二酸鹽)17℃IR(film)cm-13600-3200(vNH)1250(vC-O)MS(m/e)340(M+1)1H NMR 300MHz(CDCl3)1.70(s，1H，NH);1.96-2.11(m，4H，CH2);2.73-2.99(m，8H，CH2Ar1，CH2S，CH2N，2xAr2CHCHN);3.16(dd，2H，J1＝15.4Hz，J2＝6.6Hz，2xAr2CHCHN);3.64(quintet，1H，J＝6.6Hz，CHN);4.08(t，2H，J＝5.9Hz，O-CH2);6.60-6.68(m，2H，Arom);6.90(t，1H，J＝7.4Hz，Arom);7.08-7.20(m，4H，Arom).
實(shí)施例38-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝硫代苯并二氫吡喃步驟A8-(2-溴乙氧基)硫代苯并二氫吡喃采用實(shí)施例1步驟A中描述的方法，以1，2-二溴乙烷代替1，4-二溴丁烷為原料，制得標(biāo)題化合物。
步驟B8-｛2-〔(N-茚滿-2-基)〕乙氧基｝硫代苯并二氫吡喃在氬氣保護(hù)下，500mg(1.83mmol)步驟A中制得的溴化物、470mg(2.75mmol)2-氨基茚滿鹽酸鹽和1.2g(9.15mmol)N，N-二異丙基乙胺溶于15ml乙氰。反應(yīng)混合物回流40小時(shí)。蒸去溶劑。殘留物溶入水中，產(chǎn)品用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮后，產(chǎn)物用通常的硅膠柱層析純化(甲醇/二氯甲烷，1∶99洗脫)。得310mg深顏色產(chǎn)物。
收率52%熔點(diǎn)(反丁烯二酸鹽)173℃IR(KBr)cm-13600-3200(vNH)1250(vC-O)MS(m/e)326(M+1)1H NMR 300MHz(CDCl3)1.70(s，1H，NH);2.02-2.13(m，2H，CH2);2.77-2.88(m，4H，CH2Ar，2xAr2CHCHN);2.94-3.02(m，2H，CH2S);3.08(t，2H，J＝5.2Hz，CH2N);3.21(dd，2H，J1＝15.5Hz，J2＝6.9Hz，2xAr2CHCHN);3.71(quintet，1H，J＝6.9Hz，CHN);4.14(t，2H，J＝5.2Hz，CH-O);6.63-6.71(m，2H，Arom);6.92(t，1H，J＝7.7Hz，Arom);7.09-7.23(m，4H，Arom).
實(shí)施例48-｛3-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝硫代苯并吡喃在氬氣保護(hù)下，按實(shí)施例2制備的180mg(5.30×104mol)8-｛3-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝硫代苯并吡喃，540mg(3.18mmol)1-碘代丙烷和200mg(1.59mmol)N，N-二異丙基乙胺溶入2ml二甲基甲酰胺中?；旌衔镌?0℃反應(yīng)24小時(shí)，蒸去溶劑。殘留物溶入水中，產(chǎn)品用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮之后，產(chǎn)物用通常的硅膠柱層析純化(100%乙酸乙酯洗脫)。得170mg米色固體，用環(huán)己烷重結(jié)晶。
收率84%熔點(diǎn)68-69℃IR(KBr)cm-11260(vC-O)MS(m/e)382(M+1)1H NMR 300MHz(CDCl3)0.89(t，3H，J＝7.3Hz，CH3);1.46-1.61(m，2H，CH2);1.92-2.13(m，4H，CH2);2.49-2.57(m，2H，CH2);2.76-3.09(m，10H，CH2);3.68(quintet，1H，J＝7.9Hz，CH-N);4.06(t，2H，J＝6.1Hz，CH2-O);6.62-6.68(m，2H，Arom);6.92(t，1H，J＝7.9Hz，Arom);7.09-7.19(m，4H，Arom).
實(shí)施例5至8采用實(shí)施例1至4的方法，用1-羥基萘(見(jiàn)J.Labelled Compd，Radiopharm.，85.Vol.22(11);pp1149-54)代替8-硫代苯并二氫吡喃醇為原料，制得下述化合物實(shí)施例51-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝萘實(shí)施例61-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝萘實(shí)施例71-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝萘實(shí)施例81-｛3-〔(N-丙基-N-茚-2-基)氨基〕丙氧基｝萘實(shí)施例9到12采用實(shí)施例1至4描述的方法，用8-羥基喹啉(見(jiàn)J.Mater.Chem.;91;Vol.1(3);pp.327-30)，代替8-硫代苯并二氫吡喃醇為原料，制得下述化合物實(shí)施例98-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝喹啉實(shí)施例108-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝喹啉實(shí)施例118-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝喹啉實(shí)施例128-｛3-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝喹啉實(shí)施例13至16采用實(shí)施例1至4描述的方法，用8-羥基-2H-苯并吡喃(見(jiàn)Chem.Pharm.Bull.;86;Vol.34(5);pp.2024-36)，代替8-羥基硫代苯并二氫吡喃為原料，制得下述化合物實(shí)施例138-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝-2H-苯并吡喃實(shí)施例148-｛3-[(N-茚滿-2-基)氨基]丙氧基｝-2H-苯并吡喃實(shí)施例158-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝-2H-苯并吡喃實(shí)施例168-｛3-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝-2H-苯并吡喃實(shí)施例17至20采用實(shí)施例1至4中描述的方法，用8-羥基苯并二氫吡喃(見(jiàn)Chem.Pharm.Bull.，87;Vol.35(2);pp.632-41)代替8-羥基硫代苯并二氫吡喃為原料，制得下述化合物實(shí)施例178-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝苯并二氫吡喃實(shí)施例188-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝苯并二氫吡喃實(shí)施例198-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝苯并二氫吡喃熔點(diǎn)170-172℃實(shí)施例208-｛3-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝苯并二氫吡喃實(shí)施例21至24采用實(shí)施例1至4中描述的方法，用8-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉(見(jiàn)J.Med.Chem.，87;Vol，30(112);pp.2208-16)代替8-羥基硫代苯并二氫吡喃為原料，制得下述化合物;
實(shí)施例218-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例228-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例238-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例248-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例25至28采用實(shí)施例1至4中描述的方法，用5-羥基喹喔啉(見(jiàn)Rect.Trav.Chim，Pays-Bas;76;Vol.95(12);pp.285-9)代替8-羥基硫代苯并二氫吡喃為原料，制得下述化合物實(shí)施例255-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝喹喔啉實(shí)施例265-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝喹喔啉實(shí)施例275-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝喹喔啉實(shí)施例285-｛3-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝喹喔啉實(shí)施例29至32采用實(shí)施例1至4中描述的方法，用8-羥基喹唑啉(見(jiàn)Text.Chem，Color.;92;Vol.24(9);pp.66-71)代替8-羥基硫代苯并二氫吡喃為原料，制得下述化合物實(shí)施例298-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝喹唑啉實(shí)施例308-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝喹唑啉實(shí)施例318-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝喹唑啉實(shí)施例328-｛3-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝喹唑啉實(shí)施例33至36采用實(shí)施例1至4中描述的方法，用8-羥基噌啉(見(jiàn)Tetra-hedron;78;Vol.34(7);pp941-6)為原料代替8-羥基硫代苯并二氫吡喃，制得下述化合物實(shí)施例338-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝噌啉實(shí)施例348-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝噌啉實(shí)施例358-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝噌啉實(shí)施例368-｛4-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝噌啉實(shí)施例37至40采用實(shí)施例1至4中描述的方法，用8-羥基-1，3-苯并二惡烷(見(jiàn)專利申請(qǐng)書EP103，173)代替8-羥基硫代苯并二氫吡喃為原料，制得下述化合物實(shí)施例378｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝-1，3-苯并二噁烷實(shí)施例388｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝-1，3-苯并二噁烷實(shí)施例398｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝-1，3-苯并二噁烷實(shí)施例408｛4-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝-1，3-苯并二噁烷實(shí)施例41至44采用實(shí)施例1至4中描述的方法，用7-羥基-1H-茚(見(jiàn)J.Am.Chem.Soc.;93;Vol，115(17);pp.7653-64)代替8-羥基硫代苯并二氫吡喃為原料，制得下述化合物實(shí)施例417-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝茚實(shí)施例427-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝茚實(shí)施例437-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝茚實(shí)施例447-｛4-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝茚實(shí)施例45至48采用實(shí)施例1至4中描述的方法，用4-羥基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(見(jiàn)J.Chem.Soc.，F(xiàn)araday Trans.2;79;Vol.75(12);pp.1637-42)代替8-羥基硫代苯并二氫吡喃為原料，制得下述化合物實(shí)施例454-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯實(shí)施例464-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯實(shí)施例474-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯實(shí)施例484-｛4-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯實(shí)施例49至52采用實(shí)施例1至4中描述的方法，用4-羥基-2，3-二氫苯并呋喃(見(jiàn)Heterocycles;92;Vol.34(7);pp.1353-64)代替8-羥基硫代苯并二氫吡喃為原料，制得下述化合物實(shí)施例497-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝苯并呋喃實(shí)施例507-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝苯并呋喃實(shí)施例517-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝苯并呋喃實(shí)施例527-｛4-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝苯并呋喃實(shí)施例53至56采用實(shí)施例1至4中描述的方法，用5-羥基-2，3-二氫-1，4-苯并噁硫姻(見(jiàn)美國(guó)專利3，636，047)代替8-羥基硫代苯并二氫吡喃為原料，制得下述化合物實(shí)施例535-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝-2，3-二氫-1，4-苯并噁硫姻實(shí)施例545-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝-2，3-二氫-1，4-苯并噁硫姻實(shí)施例555-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝-2，3-二氫-1，4-苯并噁硫姻實(shí)施例565-｛3-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝-2，3-二氫-1，4-苯并噁硫姻實(shí)施例57至60采用實(shí)施例1至4中描述的方法，用5-羥基-2，3-二氫-1，4-苯并偶二硫姻(見(jiàn)美國(guó)專利3，636，047)代替8-羥基硫代苯二氫吡喃為原料，制得下述化合物實(shí)施例575-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝-2，3-二氫-1，4-苯并偶二硫姻實(shí)施例585-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝-2，3-二氫-1，4-苯并偶二硫姻實(shí)施例595-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝-2，3-二氫-1，4-苯并偶二硫姻實(shí)施例605-｛3-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝-2，3-二氫-1，4-苯并偶二硫姻實(shí)施例61至64采用實(shí)施例1，2和4(用于實(shí)施例64)中描述的方法，用5-羥基-1，4-苯并二惡烷代替8-羥基硫代苯并二氫吡喃為原料，制得下述化合物實(shí)施例615-｛4-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丁氧基｝-1，4-苯并二噁烷實(shí)施例625-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝-1，4-苯并二噁烷實(shí)施例635-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝-1，4-苯并二噁烷步驟A5-甲氧基-1，4-苯并二噁烷二溴乙烷(10.73g，77mmol)和溴化十六烷基三甲基銨(0.291g，0.8mmol)與5ml水的混合物回流。往里緩慢加入3-甲氧基兒茶酚(5g，35.7mmol)與20N氫氧化鈉(NaOH，4g溶于5ml水)的溶液?；旌衔锘亓?2小時(shí)，冷卻后用乙醚萃取，用硅膠柱層析純化(石油醚/乙醚，9∶1洗脫)，可制得7.4g無(wú)色油狀物。
收率80%步驟B5-羥基苯并二噁烷在0℃下往5-甲氧基1，4-苯并二惡烷(5g，31mmol)與25ml二氯甲烷的溶液中緩慢加三溴化硼(5.6ml)?；旌衔镉?℃攪拌15分鐘后，用10ml水水解，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。用硅膠柱層析純化(100%二氯甲烷洗脫)，得4.49g無(wú)色油狀物。
收率95%步驟C5-(3-溴乙氧基)苯并二噁烷
730mg(4.80mmol)5-羥基苯并二惡烷和1.80g(9.60mmol，0.82ml)1，2-二溴乙烷在100℃溶解?；旌衔锢鋮s之后，往里滴加4.5ml(7.20mmol)1.6N氫氧化鈉水溶液。100℃反應(yīng)24小時(shí)后，混合物冷卻并溶入35ml2N氫氧化鈉水溶液。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，用硅膠柱層析純化(100%二氯甲烷洗脫)，得700mg固體。
熔點(diǎn)86℃收率56%步驟D5-｛2-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝-1，4-苯并二噁烷 50mg(1.93×10-4mol)上步驟制得的溴化物，40mg(2.89×104mol)2-氨基茚滿鹽酸鹽和125mg(9.65×10-4mol)N，N-二異丙基乙胺溶入2.5ml乙氰中?；亓?0小時(shí)后，蒸去溶劑。殘留物溶入水中，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。用硅膠柱層析純化(用100%二氯甲烷變至甲醇/二氯甲烷1∶99梯度洗脫)，得40mg深顏色油狀物，制成反丁烯二酸鹽。
產(chǎn)率66%實(shí)施例645-｛3-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝-1，4-苯并二噁烷實(shí)施例658-｛3-〔(N-甲基-N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝硫代苯并二氫吡喃氬氣保護(hù)下，按實(shí)施例2制備的1g(2.95mmol)8-｛3-〔(N-茚滿-2-基)氨基〕丙氧基｝硫代苯并二氫吡喃、0.67ml(740mg，11.78mmol)冰乙酸和740mg(11.78mmol)氰硼化鈉溶于15ml無(wú)水甲醇。混合物在冰浴中冷卻。使用滴液漏斗往里滴加0.96ml(354mg，11.78mmol)37%甲醛水溶液與15ml甲醇的溶液?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，往里加10ml飽和碳酸鉀溶液。減壓蒸去甲醇。殘留物溶入水中，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。用硅膠柱層析純化(用100%二氯甲烷變至甲醇/二氯甲烷，5∶95梯度洗脫)，得940mg固體，用異丙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)率90%熔點(diǎn)75-76℃實(shí)施例668-｛2-〔(N-丙基-N-茚滿-2-基)氨基〕乙氧基｝硫代苯并二氫吡喃熔點(diǎn)164℃本發(fā)明化合物藥理研究實(shí)施例A急性毒性5組小鼠(20±2g)按0.1、0.25、0.50、0.75和1g/kg逐增的劑量口服本發(fā)明的化合物，評(píng)價(jià)急性毒性。治療后的第1天及2周內(nèi)逐日在有規(guī)律的間隔內(nèi)觀察動(dòng)物。很明顯，在測(cè)定的劑量下，本發(fā)明的化合物完全無(wú)毒。按1g/kg劑量服藥后未觀察到動(dòng)物死亡。按該劑量口服給藥后未注意到動(dòng)物染病。
實(shí)施例B測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)5-TH1A受體的親和度方案在大鼠海馬標(biāo)本上通過(guò)測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)〔3H〕-8-羥基-2-(二正丙基氨基)四氫萘〔或〔3H〕-8-羥基-DPAT〕(該受體的選擇性激動(dòng)劑)的取代作用測(cè)定它們的體外親和度。
結(jié)果證實(shí)通式(Ⅰ)的化合物是5-HT1A受體的極強(qiáng)配基，結(jié)合常數(shù)為毫微摩爾。
實(shí)施例C測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)b1、b2、D1、D2、5-HT1C、5-HT1D、5-HT2和5-HT3受體的親和度方案測(cè)定本發(fā)明的化合物的體外親和度在大鼠前皮質(zhì)標(biāo)本上通過(guò)測(cè)定對(duì)二氫心得舒的取代作用，評(píng)價(jià)對(duì)β1腎上腺素能受體的親和度，在大鼠肺實(shí)質(zhì)標(biāo)本上通過(guò)測(cè)定對(duì)二氫心得舒的取代作用，評(píng)價(jià)對(duì)β2腎上腺素能受體的親和度，在大鼠紋狀體標(biāo)本上通過(guò)測(cè)定對(duì)SCH23390的取代作用，評(píng)價(jià)對(duì)D1多巴胺能受體的親和度，在大鼠紋狀體標(biāo)本上通過(guò)測(cè)定對(duì)raclopride的取代作用，評(píng)價(jià)對(duì)D2多巴胺能受體的親和度，在大鼠前皮質(zhì)和海馬標(biāo)本上通過(guò)測(cè)定對(duì)N-mettyl mesulergine的取代作用，評(píng)價(jià)對(duì)5-HT1C受體的親和度，在大鼠皮質(zhì)、紋狀體和蒼白球標(biāo)本上通過(guò)測(cè)定對(duì)5-羥色胺的取代作用，評(píng)價(jià)對(duì)5-HT1D受體的親和度，在大鼠前皮質(zhì)標(biāo)本上，通過(guò)測(cè)定對(duì)aminoiodoketanserin的取代作用，測(cè)定對(duì)5-HT2血清素能受體的親和度，在大鼠最后區(qū)標(biāo)本上通過(guò)測(cè)定對(duì)BRL43694的取代作用，評(píng)價(jià)對(duì)5-HT3血清素能受體的親和度。
結(jié)果本發(fā)明的一些化合物顯示對(duì)β1、β2、D1、D2、5-HT1D、5-HT2和5-HT3受體的親和度明顯低于對(duì)5-HT1C受體的親和度。
實(shí)施例D評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物對(duì)5-HT1A受體拮抗活性方案使用或不使用0.1mM 8-羥基-2-(二正丙基氨基)四氫萘(8-羥基-DPAT)，在10mM Forskolin存在下，通過(guò)激動(dòng)腺苷酸環(huán)化酶，評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物對(duì)5-HT1A受體拮抗活性。本發(fā)明化合物的測(cè)定濃度范圍為10nM至10mM。
結(jié)果在大鼠海馬勻漿上通式(Ⅰ)的化合物競(jìng)爭(zhēng)性地逆向抑制8-羥基-DPAT誘導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶(IC50＜50nM)，反映了它們是5-HT1A受體的強(qiáng)拮抗劑。
實(shí)施例E本發(fā)明的化合物的抗抑郁活性研究原理在”學(xué)習(xí)順從”模型上對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行研究，該模型包括通過(guò)一系列不可控制的反感事件誘發(fā)動(dòng)物缺乏執(zhí)行后來(lái)的避免行為的能力。
方案該模型由Sherman A.D.，Sacquitne J.L，和Petty F.提出(見(jiàn)Pharmacol.Biochem.Behav.，1982，16，449-454)。我們使用雄性Wistar大鼠，體重在180g至200g。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前1周將大鼠送到動(dòng)物房，在塑料盒中，10只1組，環(huán)境溫度為21℃±1℃，自由飲水和進(jìn)食。大鼠被隔離在小盒子里，并使遭受60次不可避免的電休克(0.8mA每分鐘±15秒)。對(duì)照組動(dòng)物不遭受電休克。大鼠學(xué)習(xí)達(dá)到回避的能力(從一室逃到另一室躲避電休克)需要在48小時(shí)以后才能達(dá)到，并超過(guò)3序貫日。在學(xué)習(xí)階段，大鼠每分鐘經(jīng)歷2次試驗(yàn)，總時(shí)間超過(guò)15分鐘。記錄各大鼠逃脫失誤的次數(shù)。在不可逃避的試驗(yàn)之后6小時(shí)并在4序貫日對(duì)大鼠進(jìn)行治療(腹膜內(nèi)用藥，0.5ml/100g)，早晨進(jìn)行學(xué)習(xí)前30分鐘和晚上6點(diǎn)至7點(diǎn)用藥。待測(cè)產(chǎn)品用蒸餾水溶解。用藥劑量為0.25mg/kg/天。
結(jié)果試驗(yàn)表明本發(fā)明的有些化合物可以明顯減少逃脫失誤的次數(shù)，反映了本明的化合物有很強(qiáng)的抗抑郁活性。
實(shí)施例F抗焦慮活性研究，所謂的小鼠光/暗籠試驗(yàn)原理我們的目標(biāo)是通過(guò)所謂的小鼠光/暗籠試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明的化合物的抗焦慮作用。
方案該試驗(yàn)是Crawley等(見(jiàn)1981，Pharmacol.Bio-Chem.Behav.1981，12(5)，pp695-9)提出的，然后進(jìn)行了改進(jìn)并使行為上合理化。該試驗(yàn)包括2個(gè)由PVC制作的等體積(20×20×14cm)的籠子。一個(gè)裝有100瓦的大燈光(冷光)，另一個(gè)是黑暗的。兩個(gè)籠子用不透明的小通道(5×7cm)分隔。小鼠分別引入明亮的籠子，一旦小鼠第一次進(jìn)入黑籠子，通過(guò)連接到計(jì)算機(jī)上的鍵盤記錄小鼠在明亮的籠子里呆的時(shí)間以及在黑籠子和明亮的籠子間轉(zhuǎn)移的次數(shù)，記錄時(shí)間在5分鐘以上。
結(jié)果腹膜內(nèi)給予本發(fā)明的產(chǎn)物可以增長(zhǎng)小鼠在明亮的籠子里逗留的時(shí)間，增加小鼠在明亮的籠子和黑暗的籠子間轉(zhuǎn)移的次數(shù)。
該兩種參數(shù)研究中的明顯升高表明本發(fā)明的化合物有預(yù)期的抗焦慮活性。
實(shí)施例G藥物組合物含5mgN-茚滿-2-基-8-(2-氨基乙氧基)硫代苯二氫吡喃的片劑10000片的配方N-茚滿-2-基-8-(2-氨基乙氧基)硫代苯并二氫吡喃50g小麥淀粉75g玉米淀粉75g乳糖325g硬脂酸鎂10g硅膠5g羧丙基纖維素10g
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的化合物，其光學(xué)異構(gòu)體及其與藥用酸形成的加成鹽， 其中R1為氫或未取代的烷基、取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、未取代苯基、取代苯基、未取代苯烷基或取代苯烷基，R2、R2′、R2″和R2′″各自獨(dú)立為氫、鹵素、未取代烷基、取代烷基、未取代烷氧基或取代烷氧基，n為1至6的整數(shù)，R3為通式(A)的基 其中R4、R4′和R4″各自獨(dú)立為氫、鹵素、未取代烷基、取代烷基、未取代低級(jí)烷氧基或取代低級(jí)烷氧基，R5、R6及苯基共同形成E1環(huán)系，即茚、萘、苯并噻酚、苯并呋喃、吲哚、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并并二氫吡喃、硫代苯二氫吡喃、喹啉、異喹啉、吲唑、2，3-二氫-1，4-苯并偏二硫姻、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噻哇、苯并異噻唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、2，3-二氫-1，4-苯并唑硫姻、1，4-苯并噁嗪、1，4-苯并噻嗪、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-苯并二噁烷、1，4-苯并二噁烷、和1，4-苯并二喔星。由R5、R6和苯環(huán)的兩個(gè)碳原子形成的E1環(huán)系部分應(yīng)理解為未氫化或部分氫化，未取代或被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基為鹵素、羥基、低級(jí)烷基、未取代烷氧基、取代烷氧基、低級(jí)烷氧羰基和羧基，只要不加說(shuō)明，下面的述語(yǔ)應(yīng)理解為烷基和烷氧基為直鏈或支鏈，含碳數(shù)為1個(gè)至6個(gè)，取代烷基和烷氧基為1個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基為鹵素、羥基和烷氧基，環(huán)烷基含3個(gè)至8個(gè)碳原子，取代苯基和苯基烷基為苯環(huán)上被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基為鹵素、烷基、烷氧基、羥基和多鹵烷基。
2.權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物，其中R5、R6及苯環(huán)形成E1環(huán)系，即萘，苯并吡喃、苯并二氫吡喃、硫代苯并二氫吡喃及苯并二噁烷。
3.權(quán)利要求1的化合物，即8｛4-[(N-茚滿-2-基)氨基]丁氧基｝硫代苯并二氫吡喃，以及它與藥理上可以接受的酸生成的鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，即8-｛3-[(N-茚滿-2-基)氨基]丙氧基｝硫代苯并二氫吡喃，以及它與藥理上可以接受的酸生成的鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，即8-｛2-[(N-茚滿-2-基)氨基]乙氧基｝硫代苯并二氫吡喃，以及它與藥理上可以接受的酸生成的鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物，即8-｛3-[(N-茚滿-2-基)氨基]丙氧基｝硫代苯并二氫吡喃，以及它與藥理上可以接受的酸生成的鹽。
7.權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中通式(Ⅱ)的羥基化衍生物與通式(Ⅲ)的二鹵代烷反應(yīng)， 在通式(Ⅱ)中R4、R4′、R4″、R5、R6的定義同權(quán)利要求1，在通式(Ⅲ)中X和X′為鹵素，n的定義同權(quán)利要求1，生成通式(Ⅳ)的化合物 其中n、X、R4、R4′、R4″、R5和R6的定義同上，所述通式(Ⅳ)的化合物與通式(Ⅴ)的氨基茚滿反應(yīng)， 其中R2、R2′、R2″、R2'''的定義同權(quán)利要求1，得通式(Ia)的化合物，其中R2、R2′、R2″、R4、R4′、R4″、R5、R2''' 及R6的定義同上，通式(Ia)的化合物可以使與通式(Ⅵ)的鹵代烷反應(yīng)，其中X″為鹵素、R1′的定義同權(quán)利要求1的R1相同，但不為氫，生成通式(Ib) 其中R1′、R2、R2′、R2″、R2'''、R4、R4′、R4″、R5、R6和n的定義同上，通式(1a)和(1b)的化合物組成了權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物組，希望的話，可以選用重結(jié)晶、硅膠柱層析、過(guò)濾，和通過(guò)活性碳和/或樹(shù)脂純化，適宜時(shí)可以以光學(xué)純、混合物或可能的光學(xué)異構(gòu)體形式分離，與藥理上可以接受的酸或堿生成鹽。
8.含權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物或其一種生理耐受鹽及1種或多種藥物上可以接受的賦型劑和輔料的藥物組合物。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，它們可以用于預(yù)防并治療與5HT1A、5-HT2C受體有關(guān)的疾病。
10.權(quán)利要求8和9之一的組合物，它們可以用于治療并預(yù)防緊張、焦慮、抑郁、精神病、精神分裂癥、疼痛、進(jìn)食困難、性行為障礙和失眠。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及它們的光學(xué)異構(gòu)體，以及它們與藥理上可以接受的酸或堿生成的鹽；其中R
文檔編號(hào)C07D317/66GK1111620SQ9510220
公開(kāi)日1995年11月15日 申請(qǐng)日期1995年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月11日
發(fā)明者G·吉勒曼特, M·C·維阿迪, P·雷納德, G·亞當(dāng), D·H·卡吉納德, B·格德洛亞, M·C·雷多里 申請(qǐng)人:阿迪爾公司