專利名稱：新苯并噻二嗪化合物及其制備方法和含有它的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的苯并噻二嗪化合物及其制備方法和含有它的藥用組合物。
現(xiàn)在大家公認(rèn)激動(dòng)性氨基酸，特別是谷氨酸鹽在神經(jīng)適應(yīng)性的生理過(guò)程和潛在學(xué)習(xí)和記憶機(jī)理中具有至關(guān)重要的作用。最近病理生理學(xué)研究已經(jīng)清楚地表明在谷氨酸鹽神經(jīng)傳導(dǎo)的短缺與阿耳茨海默氏病的進(jìn)程特別相關(guān)(Neuroscience and Biobehavioralreviews，1992，16，13—24；Progess in Neurobiology，1992，39，517—545)。
并且，在近年來(lái)的大量研究已詳細(xì)說(shuō)明了激動(dòng)性氨基酸的分子型受體和它們功能性反應(yīng)的存在(MolecularNeuropharmacology，1992，2，15—31)。
在這些受體中，AMPA受體(“α—氨基—3—羥基—5—甲基—4—異噁唑丙酸”)顯然是包括在神經(jīng)刺激性生理現(xiàn)象特別是包括在記憶過(guò)程中的受體里最多的一種。例如，已表明學(xué)習(xí)是與記憶識(shí)別過(guò)程必需的大腦區(qū)域之一海馬中的AMPA與其受體的結(jié)合增加相關(guān)。同樣，最近已公開(kāi)了促進(jìn)腦部血液循環(huán)(nootropic)劑如茴拉西坦(aniracetam)可正性調(diào)整神經(jīng)細(xì)胞的AMPA受體(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199—1204)。
最近，已經(jīng)公開(kāi)了苯甲酰胺化合物具有相同作用機(jī)理和改善記憶的性能(Synapse，1993，15，326—329)。尤其化合物BA74是這些新藥劑中最有活性的。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及式I 5，5—二氧代—2，3，3a，4—四氫—1H—吡咯并〔2，1—C〕〔1，2，4〕苯并噻二嗪的S異構(gòu)體 以及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所成的加成鹽。
在現(xiàn)有技術(shù)中由M.T.Bernabei等已公開(kāi)了這種化合物的外消旋形式(I1 Farmaco.Ed.Sc.，1976 Vol31，第7期，508—516)。
而且已知這種化合物的外消旋形式具有降壓和心搏徐緩活性，如R.Cameroni等所示(I1，F(xiàn)armaco，Ed.Sc.，1978，Vol.33.第9期，713—720)。
本申請(qǐng)人目前發(fā)現(xiàn)這種化合物的S異構(gòu)體不僅是新的，而且意外發(fā)現(xiàn)它對(duì)AMPA具有有力的促進(jìn)作用，因此把它用于含有AMPA受體的疾病治療。
在藥學(xué)上可接受的酸中，可以舉出氫氯酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，醋酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來(lái)酸，檸檬酸，抗壞血酸，甲磺酸，樟腦酸，草酸以及類似的酸，但并不表明局限于此。
在藥學(xué)上可接受的堿中，可以舉出氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉等，但并不表明局限于此。
本發(fā)明還涉及獲得這種異構(gòu)體的方法，其中式(II)的化合物 在四氫呋喃介質(zhì)中有三乙胺存在下與式(III)的酰氯反應(yīng)Cl—(CH2)3—COCl(III)得到式(IV)的化合物 然后在堿性溶劑中把它環(huán)化得到式(V)的化合物 式(V)的化合物或者在醇介質(zhì)中有硼氫化鈉存在下進(jìn)行還原，得到式(VI)的化合物的外消旋形式，
它的異構(gòu)體可由手性相液相色譜法分離，得到式(I)的純S對(duì)映異構(gòu)體，或者在氫存在下使用一種來(lái)自與一種手性配位體如2，2’—雙(二苯膦基)—1，1’—雙萘基或BINAP絡(luò)合的釕，銠，鈀，鉑或銥的金屬催化劑進(jìn)行立體專一還原，或者，在提前與手性配位體如4—二甲基氨基—1，2—二苯基—3—甲基—2—丁醇進(jìn)行反應(yīng)的甲硼烷或氫化鋁存在下進(jìn)行立體專一還原，直接得到式(I)的純S對(duì)映異構(gòu)體。如果必要的活，可用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)把式(I)的化合物進(jìn)行純化，如果合適的活，用一種藥學(xué)上可接受的酸或堿把它轉(zhuǎn)化為加成鹽。
式(I)化合物也可用一種手性助劑如a—甲基芐胺與2—氨基苯磺酰氯反應(yīng)立體專一合成來(lái)獲得，把所形成的氨基磺酰胺與4—氯丁酰氯反應(yīng)，用一種還原劑如硼氫化鈉然后用一種堿如氫氧化鈉連續(xù)處理進(jìn)行還原，環(huán)化并差向異構(gòu)化。然后把所形成的非對(duì)映異構(gòu)體任意純化并在一種金屬催化劑存在下氫解來(lái)除去手性輔劑。
本發(fā)明化合物具有有益的藥用特性，這是因?yàn)樗蛘咴谕ㄟ^(guò)注射來(lái)自鼠皮層的mRNA表達(dá)谷氨酸受體的非洲蟾蜍卵母細(xì)胞中，或者在谷氨酸鹽神經(jīng)傳導(dǎo)通道的電刺激期間的海馬中，都可選擇性加強(qiáng)二者中AMPA所誘發(fā)的刺激性電生理現(xiàn)象。
這一點(diǎn)從所進(jìn)行的有關(guān)由非洲蟾蜍卵母細(xì)胞中表達(dá)的或海馬中自然存在的AMPA所引發(fā)的刺激性電生理研究中可以看到，這些作用總大于作為對(duì)照化合物的作用并且暗示在由谷氨酸神經(jīng)傳導(dǎo)的不良作用所引起的疾病和特別與AMPA受體有關(guān)的疾病方面本發(fā)明化合物具有藥理和治療潛力。
現(xiàn)在已經(jīng)廣泛證實(shí)谷氨酸鹽神經(jīng)傳導(dǎo)對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的生理過(guò)程，更多的是對(duì)調(diào)整注意集中和警惕能力過(guò)程至關(guān)重要。更具體地說(shuō)，在這些過(guò)程中當(dāng)作AMPA的受體亞型看來(lái)起著根本作用。因?yàn)楸景l(fā)明化合物能夠選擇性地加強(qiáng)這種AMPA受體的活性，所以它具有有益的藥物功效。出人意料的是，這些作用比前面所述的對(duì)照化合物(重氮氧化物和茴拉西坦)或者近來(lái)所推薦的化合物(BA74)的作用，或者用外消旋混合物發(fā)現(xiàn)的作用更加強(qiáng)烈。
這樣本發(fā)明化合物被用作一種促進(jìn)AMPA受體中谷氨酸所產(chǎn)生的活性的藥物，并且因此成為一種治療和預(yù)防與谷氨酸鹽神經(jīng)傳導(dǎo)的不良作用有關(guān)的病狀的治療劑；如—與年齡和抑郁或焦慮綜合癥有關(guān)的記憶識(shí)別疾病，—缺乏記憶的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，例如，阿耳茨海默氏疾病(早老性癡呆)，皮克氏病(腦葉萎縮)，杭廷頓氏病和精神分裂癥，—急性神經(jīng)變性疾病的后遺癥，例如，局部缺血和癲癇。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是含有式(I)化合物，并與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦型劑或載體結(jié)合在一起的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，用舉例方式和非限定方式可以舉出那些適合于口腔、直腸，鼻或靜脈給藥的藥物并且具體是片劑，包衣片，明膠膠囊，藥包，小藥囊，顆粒，丸劑，栓劑，煙霧劑，軟膠囊以及可注射或飲用的溶液。
劑量隨個(gè)體變化，這取決于患者的年齡、體重和性別，所選的給藥途徑和疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。治療所用的劑量在1到500mg范圍之間，可被分為每24小時(shí)服用1至3次。
下列實(shí)施例用來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，對(duì)本發(fā)明沒(méi)有任何方面的限定。
實(shí)施例1(3aS)—5，5—二氧代—2，3，3a，4—四氫—1H—吡咯并〔2，1—C〕〔1，2，4〕苯并噻二嗪階段A5，5—二氧代—2，3—二氫—1H—吡咯并〔2，1—C〕〔1，2，4〕—苯并噻二嗪室溫下把5.8mmol的2—氨基苯磺酰胺溶于四氫呋喃(THF)。在冰浴中冷卻該溶液，并且連續(xù)加入6mmol的4—氯丁酰氯和6mmol的三乙胺。室溫下把混合物攪拌16小時(shí)，過(guò)濾并蒸發(fā)，用40ml的1N氫氧化鈉溶解所得到的黃色固體，并在室溫下攪拌。完成溶解后，出現(xiàn)一種沉淀；把沉淀濾除并在乙醇/水(4/1)混合物中結(jié)晶后得到所要的產(chǎn)物。
階段B5，5—二氧代2，3，3a，4—四氫—1H—吡咯并〔2，1—C〕—〔1，2，4〕苯并噻二嗪把上述步驟得到的化合物溶于30ml乙醇。向該溶液中加入26mmol的氫氧化鈉，攪拌90分鐘后蒸發(fā)。用水溶解這樣得到的剩余物并用二氯甲烷萃取。在干燥和蒸發(fā)有機(jī)相后，從乙酸乙酯中結(jié)晶得到所要的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)202℃元素微量分析 C％ H％ N％ S％計(jì)算值 53.55 5.3912.49 14.30測(cè)定值 53.98 5.4012.38 14.23階段C(3aS)—5，5—二氧代—2，3，3a，4—四氫—1H—吡咯并—〔2，1—C〕〔1，2，4〕苯并噻二嗪在一Chiralpak AS柱(50×2cm)上用預(yù)制的手性液相色譜層析分離上述步驟所得的化合物的對(duì)映異構(gòu)體。用己烷/乙醇(1/2)混合物作溶劑，1.5ml/分鐘的速度進(jìn)行洗脫。用2.5ml丙酮中含80mg外消旋混合物的樣品進(jìn)行分離。把每個(gè)洗脫蜂相應(yīng)部分合并在一起并蒸發(fā)。先洗脫R異構(gòu)體’然后洗脫活性S異構(gòu)體。在與初步分離所用的相同條件下用手性HPLC的光譜分析技術(shù)檢查每種異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體的純度。把所得到的對(duì)映異構(gòu)體在乙酸乙酯中重結(jié)晶。用X光衍射來(lái)測(cè)得單晶產(chǎn)物的活性(S)對(duì)映異構(gòu)體的絕對(duì)構(gòu)型。
S異構(gòu)體熔點(diǎn)218℃元素微量分析 C％ H％ N％ S％計(jì)算值53.55 5.40 12.49 14.30測(cè)定值53.80 5.44 12.02 14.05R異構(gòu)體熔點(diǎn)219℃元素微量分析 C％ H％ N％ S％計(jì)算值53.55 5.40 12.49 14.30測(cè)定值53.80 5.57 12.63 14.26本發(fā)明化合物的藥理研究實(shí)施例2由非洲蟾蜍卵母細(xì)胞中AMPA誘發(fā)的刺激電流的研究a—方法用硫氰酸胍/苯酚/氯仿方法從雄性Wistar大鼠的腦皮層中制備mRNAs。在寡—dT纖維素柱上用色譜法分離多(A+)mRNAs并以每個(gè)卵母細(xì)胞50mg的用量注射把該卵母細(xì)胞放在18℃下培養(yǎng)2到3天以使其表達(dá)受體，然后在8—10℃存放。
在20—24℃下，于plexiglassR室在OR2介質(zhì)(J.EXP.Iool，1973，184，321—334)中用含2個(gè)電極的“伏特—線夾”法，第3個(gè)電極放在作為對(duì)照的液體中進(jìn)行電生理記錄。
借助培養(yǎng)基來(lái)使用全部化合物并在使用末期測(cè)量電流。以30mM的濃度使用AMPA。對(duì)所研究的每個(gè)化合物測(cè)量其使AMPA單獨(dú)誘發(fā)的電流強(qiáng)度增加兩倍或增加五倍的濃度。
b—結(jié)果本發(fā)明化合物很強(qiáng)地增加了AMPA的刺激作用，并且它的活性明顯高于對(duì)照化合物的活性以及R異構(gòu)體的外消旋混合物的活性，如下表所示化合物 EC2X(μm)EC5X(μm)實(shí)施例1(S異構(gòu)體)35 70外消旋混合物60 160R異構(gòu)體 300 ＞1000BA7445 110重氮氧化物 400 1000茴拉西坦1300 5000而且，本發(fā)明化合物的這種促進(jìn)活性是對(duì)AMPA受體有選擇性的，這是因?yàn)楫?dāng)所用的谷氨酸鹽的激動(dòng)劑是NMDA或Kainate(KA)時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化的電流。
AMPAKA NMDAE(2X(μM) 35＞300＞＞300
的S異構(gòu)體實(shí)施例3海馬切片上由電刺激所誘發(fā)的突觸刺激性電位的研究a—方法用一種“組織刀”制備雄性Wistar大鼠的海馬橫切片，然后將其在含有10mMMg++的無(wú)鈣培養(yǎng)基中培養(yǎng)45分鐘。再將其穩(wěn)定在室溫下已調(diào)整PH值為7.35的并以O(shè)2/CO2(95％/5％)供氧的Krebs中。
把該切片放在35℃下，并且在每隔30秒的穿孔方法刺激(50—100mA，50毫秒)過(guò)程中用一種鎢的雙電極記錄齒狀粒性白細(xì)胞的樹(shù)狀區(qū)中的刺激性突觸后的電位(EPSP)。
獲得的EPSPs用一臺(tái)A—D轉(zhuǎn)換器，一臺(tái)TL—1接口和“pCLAMP”軟件來(lái)分析它。
在相對(duì)于基礎(chǔ)電流的負(fù)波上計(jì)算EPSPs的振幅和波期。
在含有MgSO4(1mM)的超冷槽中使用該組合物10到20分鐘來(lái)阻斷NMDA受體的活性。對(duì)每個(gè)化合物測(cè)定增加50％(A50)EPSP的振幅時(shí)的濃度。
b—結(jié)果本發(fā)明化合物增加EPSP的振幅的劑量低于對(duì)照化合物，外消旋混合物或R異構(gòu)體，如下表所示化合物 A50(mM)實(shí)施例1(S異構(gòu)體) 90外消旋混合物 ＞300R異構(gòu)體＞＞1000BA74 ＞300重氮氧化物 560茴拉西坦 3000
權(quán)利要求
1.一種具有S對(duì)映異構(gòu)體形式的式(I)化合物及其與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，
2.一種制備式(I)化合物的方法，其中在四氫呋喃介質(zhì)中有三乙胺存在下把式(II)化合物與式(III)的酰氯化合物反應(yīng)， Cl-(CH2)3-COCl(III)得到式(IV)化合物 然后將其在堿介質(zhì)中環(huán)化，得到式(V)化合物 式(V)化合物進(jìn)行—或者在醇溶液中有硼氫化鈉存在下還原，得到(VI)化合物的外消旋形式 用手性液相色譜法分離該異構(gòu)體，得到式(I)的純S的對(duì)映異構(gòu)體，—或者在氫存在下用來(lái)自與一種手性配合體如2，2’—雙(二苯膦基)—1，1’—雙萘基或BINAP絡(luò)合的釕，銠，鈀，鉑或銥的金屬催化劑立體專一還原，或者在已提前與一種手性配合體如4—二甲基氨基—1，2—二苯基—3—甲基—2—丁醇反應(yīng)的甲硼烷或氫化鋁存在下立體專一還原，直接得到式(I)的純S對(duì)映異構(gòu)體，如果必要的話，用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)純化式(I)化合物，如果合適的話，用一種藥學(xué)上可接受的酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
3.一種藥用組合物其含有如權(quán)利要求1行要求的式(I)化合物及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦型劑或載體。
4.如權(quán)利要求3所要求的含有權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物的藥物用組合物，它用于治療和預(yù)防與谷氨酸神經(jīng)傳導(dǎo)功能不良有關(guān)的病狀。
5.如權(quán)利要求4中所要求的藥用組合物，它用于治療和預(yù)防與年齡，與抑郁或焦慮癥狀，與進(jìn)行性神經(jīng)變應(yīng)疾病，與阿耳茨海默氏疾病，皮克氏病，抗廷頓氏病，與精神分裂癥，與急性神經(jīng)變性疾病的后遺癥，與局部缺血后遺癥和與癲癇后遺癥有關(guān)的記憶識(shí)別疾病。
全文摘要
S對(duì)映異構(gòu)體形式的式(I)化合物和藥劑。
文檔編號(hào)C07D513/04GK1121921SQ9510998
公開(kāi)日1996年5月8日 申請(qǐng)日期1995年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月12日
發(fā)明者A·科迪, M·斯佩丁, B·瑟基茨, J·萊帕格諾爾, P·德索斯, P·莫雷恩 申請(qǐng)人:阿迪爾公司