專利名稱：化學(xué)合成l-天門冬酰胺的改進工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及精細化工的生產(chǎn)工藝，確切地說是一種化學(xué)合成L-天門冬酰胺的改進工藝。
L-天門冬酰胺 又名天冬素)是構(gòu)成蛋白質(zhì)的成分之一。最早人們利用它作為生化試劑和微生物培養(yǎng)基。近年來其醫(yī)療保健等多種用途被人們所認識，例如作為氨基酸輸液(20多種氨基酸)的一個組分、食品添加劑等，需求量不斷增加，僅日本年產(chǎn)30噸。國內(nèi)外文獻報導(dǎo)的工業(yè)化生產(chǎn)均是化學(xué)合成法，如US3979449和《氨基酸雜志》2，4-5，1984公開的都是以L-天門冬氨酸 同甲醇用鹽酸或干燥的HCl氣體作為催化劑酯化生成中間體L-天門冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽 ，該中間體在大量的有機溶劑如乙醚等條件下沉淀析出，分離出該中間體后再氨解得到天冬素。上述工藝中間體需分離，有機溶劑需回收，工序增多，設(shè)備投資大，生產(chǎn)成本高。
本發(fā)明的目的旨在簡化這一工藝，使之更有利于工業(yè)化。
本發(fā)明通過反應(yīng)催化劑的變化而使工藝簡化的。詳述如下1.酯化反應(yīng)將原料L-天門冬氨酸和甲醇(過量，過量的部分要回收，所以過量多少不限)投入反應(yīng)瓶中，預(yù)冷至5～10℃，然后在攪拌下緩緩滴加催化劑磷酰氯(POCl3)，在20～50℃條件下反應(yīng)兩小時，接著用濃氨水中和反應(yīng)液的PH，當PH≥2.8時，即可防止二甲酯的生成。反應(yīng)結(jié)束后蒸出過量的甲醇。中間體L-天門冬氨酸-β-甲酯留在酯化液中，不要分離，直接進行下一步氨解反應(yīng)。L-天門冬氨酸∶磷酰氯＝1∶1-3(摩爾比)。在磷酰氯的催化作用下，酯化轉(zhuǎn)化率為(80～86％。文獻公開的轉(zhuǎn)化率為75～80％。
2、氨解反應(yīng)將上述蒸出過量甲醇后的酯化液冷卻至10℃左右，加入濃氨水，然后緩緩加入催化劑三乙胺。加完后密閉，靜置2～8小時，氨解反應(yīng)結(jié)束。氨及三乙胺的用量亦以原料L-天門冬氨酸用摩爾比計，L-天門冬氨酸∶氨＝1∶1～50，L-天門冬氨酸∶三乙胺＝1∶0.15～0.25。在三乙胺的催化作用下，氨解轉(zhuǎn)化率為70～76％，文獻公開的轉(zhuǎn)化率為65～70％，而且反應(yīng)時間長，需40小時。
3、結(jié)晶分離、純化將上述氨解反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液真空濃縮，脫去過量的氨和水，冷卻后用鹽酸調(diào)PH至5.4(天冬素的等電點)，天冬素便結(jié)晶析出，離心分離得到粗品天冬素。鑒于夭冬素主要用于醫(yī)療和食品，所以必須純化。粗品用去離子水重結(jié)晶得到純品天冬素水合物。以原料L-天門冬氨酸計，天冬素的總收率為(50～60％)，而文獻公開的總收率只有40～45％。
本發(fā)明兩步化學(xué)反應(yīng)以及蒸餾、中和、濃縮、結(jié)晶等大部分單元過程可在一只反應(yīng)器(最多兩只)中完成，而且反應(yīng)中除原料外只加入催化劑，不加其他有機溶劑，所以本工藝比文獻公開的工藝大為簡化，流程短，過程簡單，操作方便，設(shè)備少，投資省。優(yōu)選的催化劑效率高，使反應(yīng)周期短，原料利用率高。本工藝對天冬素在我國實現(xiàn)工業(yè)化有現(xiàn)實意義。
實施例1、將200ml甲醇置于帶攪拌的500ml或1000ml三口燒瓶中，攪拌下投入50g(0.35mol)L-天門冬氨酸，冰水浴冷卻至5℃時緩緩?fù)度?00g(0.70mol)磷酰氯，加完后升溫，50℃條件下恒溫兩小時，酯化反應(yīng)結(jié)束。攪拌下投入28％的濃氨水，中和至PH至3°。然后真空蒸餾出過量的甲醇。冷卻酯化液，并用冰水浴繼續(xù)冷卻至10℃左右，加入28％的濃氨水230ml，攪拌下加入三乙胺8ml(0.075mol)，密閉，室溫下靜置2小時，氨解反應(yīng)結(jié)束。接著真空濃縮，脫去氨和水，冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)PH至5.4，天冬素結(jié)晶析出，離心分離收集粗品天冬素。將粗品溶于55～80℃的去離子水中，用鹽酸調(diào)PH至5.4，天冬素重結(jié)晶析出，抽濾收集純品，用去離子水洗得滌，再干燥，得純品天冬素水合物26.5g(0.177mol，收率50.6％)，熔點234℃。
2、操作同實施例1(1)酯化50g原料，200ml甲醇，100g磷酰氯，8℃時加入，40℃恒溫2小時，濃氨水中和至PH4.8，(2)氨解300ml濃氨水，8ml三乙胺，密閉、靜置8小時，得純品天冬素水合物28.2g(0.188mol，收率53.7％)3、操作同實施例1(1)酯化50g原料，250ml甲醇，50g磷酰氯，10℃時加入，30℃恒溫2小時，濃氨水中和至PH至6，(2)氨解350ml濃氨水，6ml三乙胺，密閉、靜置6小時，得純品天冬素水合物27g。
4、操作同實施例1(1)酯化50g原料，250ml甲醇，150g磷酰氯，5℃時加入，20℃恒溫2小時，濃氨水中和至PH5.8，(2)氨解300ml濃氨水，8ml三乙胺，密閉、靜置8小時，得純品天冬素水合物28g。
權(quán)利要求
1.一種化學(xué)合成L一天門冬酰胺的改進工藝，用L-天門冬氨酸為原料，由酯化、中和、蒸餾、氨解、濃縮、結(jié)晶分離各單元過程構(gòu)成，其特征在于；(1)、酯化反應(yīng)于5～10℃條件下加入催化劑磷酰氯，20～50℃條件下反應(yīng)兩小時，濃氨水中和PH≥2.8，催化劑用量為原料∶磷酰氯＝1∶1～3；(2)、氨解反應(yīng)加催化劑三乙胺室溫下密閉靜置2～8小時，催化劑用量為原料∶三乙胺＝1∶0.15～0.25。
全文摘要
一種化學(xué)合成L-天門冬酰胺的改進工藝，用L-天門冬氨酸為原料，同甲醇酯化時以磷酰氯為催化劑，中間體L-天門冬氨酸-β-甲酯氨解時以三乙胺為催化劑。本發(fā)明可在一只反應(yīng)器中完成兩步化學(xué)反應(yīng)以及中和、蒸餾、濃縮、結(jié)晶等大部分單元過程。而且不用其他有機溶劑，所以本工藝簡單，流程短，操作方便，設(shè)備少，投資省。優(yōu)選的催化劑效率高，反應(yīng)周期短，收率高，為天冬素實現(xiàn)國產(chǎn)化提供一條切實可行的工藝路線。
文檔編號C07C231/02GK1149577SQ9511275
公開日1997年5月14日 申請日期1995年10月31日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月31日
發(fā)明者李健, 查家華, 萬宇 申請人:安徽省應(yīng)用技術(shù)研究所