專利名稱：N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及對多巴胺D3(以下稱D3)受體和/或多巴胺D4(以下稱D4)受體具有選擇性的且較強的親和性，而對多巴胺D2(以下稱D2)受體具有微弱親和性的N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及以N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分的D3受體和/或D4受體拮抗劑。
背景技術：
多巴胺〔4-(2-氨基乙基)-1，2-苯二醇〕在中樞神經系統(tǒng)和末梢神經系統(tǒng)中的作用非常多樣且重要。在以往的研究中，根據(jù)藥理學分類，將多巴胺受體分成D1類受體和D2類受體二種。其中，D2類受體與精神功能和運動功能緊密相關，作用于該受體的藥劑主要作為精神治療藥物，被廣泛地用于分裂癥、憂郁癥及其它精神性疾病的治療。其代表性的例子有氟哌啶醇、舒必利等。然而，這些藥劑雖然對被稱作精神分裂癥的陽性癥狀的精神運動興奮、幻覺、妄想等癥狀顯示優(yōu)異的效果，但對以被稱作陰性癥狀的自發(fā)性減退、關心的消失、感情遲鈍等為主體的慢性分裂癥患者則不能顯示充分的效果。而且，這些藥劑還存在產生問題的副作用，雖然存在程度的差異。例如，以較高頻率、較急性出現(xiàn)的張力障礙、帕金森氏癥類癥狀、靜坐不能、長期投藥引起的難治的遲發(fā)性運動障礙等主要出現(xiàn)不隨意運動異常的副作用，該副作用被稱作錐體束外癥狀。
另外，還出現(xiàn)高催乳激素血癥、無月經等內分泌癥狀。
一般認為，作為這些藥劑的主要作用的神經作用是來自通過存在于額皮質、緣系統(tǒng)的D4類受體而產生的作用、而作為副作用的錐體束外癥狀是來自通過存在于紋狀體的D2類受體而產生的作用，內分泌癥系的副作用則來自通過存在于垂體前葉的D2類受體而產生的作用(Baldessarini，R.J.，“Drugs and the treatmentof psychiatric disorders.”in Gilman，A.G.et al.eds.“The Pharmacological Basis ofTherapeutics 8th Ed.”，Pergamon Press，New York，1990，pp 383-435)。
近年來，隨著遺傳工程學的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了新的多巴胺受體亞型，多巴胺受體被進一步分成組成氨基酸序列不同的5種亞型，即D1至D5受體。由此，下述情況得到了明確以往根據(jù)藥理學分類的D2類受體為D2受體加新發(fā)現(xiàn)的D3受體和D4受體的亞族，D1類受體為D1受體加D5受體的亞族〔David R.et al.，Trends inPharmacological Science 13，61-69(1992)〕
也已知道，屬于D2類受體亞族的D2、D3、D4受體在腦內分布上存在特征性差異〔Bouthenet M-L.et al.Brain Res.564，203-219(1991)、Gehlert D.et al.Eur.J.Pharmacol.211，189-194(1992)和Van Tol H.H.M.et al.Nature 350，610(1991)〕。D2受體特別多地分布在與主要副作用之一的錐體束外癥狀的顯現(xiàn)有關聯(lián)的紋狀體上，此外，比較多地分布在與側坐核、嗅結節(jié)或內分泌癥狀的顯現(xiàn)有關聯(lián)的腦下垂體上，在與神經機能有關聯(lián)的大腦皮質上的分布較少。而D3受體則較多地分布在大腦邊緣系統(tǒng)，雖然在被認為與認知機能、情動有關聯(lián)的側坐核、嗅結節(jié)、海馬、內側乳頭核、中腦腹側被蓋區(qū)或小腦第10葉也有分布，但在紋狀體上的D3受體很少，在腦下垂體則檢測不出。D4受體調節(jié)人的高次精神機能，在被認為與精神分裂癥關聯(lián)最深的前額皮質、扁桃體中分布較多，而在紋狀體中的分布非常少。作為精神分裂癥與D4受體有關聯(lián)〔Taubes G.Science，265，1034(1994)〕的事例，已有報道稱精神分裂癥患者的D4受體較正常人多6倍左右〔Seeman P.etal.Nature 265，441(1993)〕。
另外，現(xiàn)有的抗精神病藥對D3和/或D4受體的作用也已查明，據(jù)考察，各藥劑的藥理學特征取決于對D2、D3、D4各亞型受體的效力及其選擇性的差異〔Sokoloff P.Nature 347，146-151(1990)和Lahti R.A.Eur.J.of Parmacology 236，483(1993)〕。即，氟哌啶醇之類的錐體束外癥狀等副作用出現(xiàn)頻率高的藥劑，其對D3和/或D4受體的親和性比對D2受體的高。而被分類為非定型抗精神病藥、錐體束外癥狀等副作用較少、對陰性癥狀也顯示一定程度的效果的舒必利等藥劑，其對D3和/或D4受體的親和性與對D2受體的親和性為同等程度。被分類為非定型抗精神病藥、錐體束外癥狀等副作用較少、對以對常規(guī)的抗精神病藥呈抵抗性的陰性癥狀為主體的患者也有效的氯氮平，其對D4受體的親和性比對D2受體的親和性高(對D4受體的親和性比對D2受體的親和性高數(shù)倍)。作為提示氯氮平的抗精神分裂作用是根據(jù)其對D4受體的作用的事例，有報告稱氯氮平的臨床用量的有效血中濃度相對于由對D2受體的親和性推導出來的數(shù)值，與由D4受體的親和性推導出來的數(shù)值更為一致〔Arnt J.，in“Dopamine Receptors vol.8”Liss New York，1987，pp 199-231，Kane J.et al.Arch.Gen.Psychiat.，45，789(1988)，Casey D.E.Psychopharmacology，99，547(1989)，Seeman P.Neuropsychopharmacology，7，261(1992)〕。
這些已有知識強烈提示含改善陰性癥狀作用的精神治療作用是通過D3和/或D4受體、錐體束外癥狀等副作用是通過D2受體而顯現(xiàn)的〔Taubes G.Science，265，1034(1994)〕。
上述已有知識表明，創(chuàng)制沒有錐體束外癥狀、內分泌癥狀等副作用，且具有含改善精神分裂癥陰性癥狀作用的精神治療作用的藥劑，是醫(yī)療上的重要課題。
另一方面，作為N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物，已知有日本專利公開公報1978年第139728號、第92763號、1979年第138553號、1982年第2266號和Journal of Medicinal Chemistry，24，1224(1981)中記載的化合物，但既未提示也未公開這些化合物既對D3受體也對D4受體具有親和性。
另外，歐洲專利公開公報0539281A號和國際專利公開(WO)94/03426號記載了對D3受體具有親和性的化合物，但它們不僅與本發(fā)明的化合物明顯不同，而且在上述刊物中也未具體公開過其對D4受體和D2受體的親和性。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的在于提供這樣一種化合物，該化合物對D3受體和/或D4受體具有比氯氮平強的且選擇性的親和性而顯示其具有含改善精神分裂癥陰性癥狀作用的優(yōu)異的中樞作用和/或末梢作用，且沒有由對受體作用而產生的錐體束外癥狀和內分泌癥狀等副作用或這些副作用明顯減小了。
本發(fā)明的目的還在于提供以通式(I)表示的化合物為有效成分的D3受體和/或D4受體拮抗劑。
本發(fā)明者創(chuàng)制了各種化合物并進行了篩選，結果發(fā)現(xiàn)了與以往的化合物相比，在N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物的酰氨基的氮原子上具有1-位被二環(huán)系或三環(huán)系架橋的環(huán)烴基取代的N-取代-吡咯烷-3-基這一點上存在化學結構差異的新型化合物。
而且，通過驗明下述事實，即，本發(fā)明化合物N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽對D3受體和/或D4受體具有很高的選擇性和很強的親和性，對D2受體的作用非常弱，可發(fā)揮對精神分裂癥、感情障礙、不安、睡眠障礙、器質性精神障礙、藥物濫用和人格障礙等疾病的精神治療作用以及對伴隨帕金森氏癥等運動障礙的疾病、性障礙、疼痛、嘔吐、高血壓、尿多、瀉肚和消化道系統(tǒng)不適等的中樞和/或末梢作用，而沒有錐體束外癥狀和內分泌障礙等副作用或這些副作用明顯減小了，從而發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可達到臨床目的，由此完成了本發(fā)明。因此，還可期望將本發(fā)明化合物作為治療藥，用于治療以往由于擔心副作用而難以用藥的患者如老人和兒童患者。
即，本發(fā)明化合物是通式(I) (式中符號的定義如下R1氫原子、低級烷基、芳烷基或具有3-8個成環(huán)原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基低級烷基；R2可有低級烷基的、具有4-16個成環(huán)原子的二環(huán)系或三環(huán)系架橋的環(huán)烴基；R3低級烷氧基、氨基或一或二低級烷氨基；R4氫原子、鹵原子、可有羥基的烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、一或二低級烷氨基、?；蚴?S(O)m-R5表示的基團；R5低級烷基、氨基或一或二低級烷氨基；m0、1或2；X鍵或-O-、-S(O)n-、-NH-或-CONH-表示的基團；n0、1或2。
但當R1為環(huán)烷基時，X為-CONH-表示的基團、R3為低級烷氧基及R4為鹵原子的情況除外。)表示的新型N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽。
在本發(fā)明化合物中，特別優(yōu)選的化合物是R1為低級烷基或具有3-8個成環(huán)原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基低級烷基，R3為低級烷氧基且R4為鹵原子、氰基或硝基的化合物或其藥學上可接受的鹽。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是R2為二環(huán)壬基或金剛烷基的化合物或其藥學上可接受的鹽。
另外，本發(fā)明還涉及由上述通式(I)表示的N-(3-吡咯烷基)芐基酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體組成的醫(yī)藥組合物或以該N-(3-吡咯烷基)芐基酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽為有效成分的D3和/或D4受體拮抗劑。
較優(yōu)選的上述醫(yī)藥組合物或拮抗劑是含在上述通式(I)中，R1為低級烷基或具有3-8個成環(huán)原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基低級烷基，R3為低級烷氧基且R4為鹵原子、氰基或硝基的化合物或其藥學上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物或以該N-(3-吡咯烷基)芐基酰胺衍生物或以其為有效成分的D3和/或D4受體拮抗劑。
更優(yōu)選的醫(yī)藥組合物或拮抗劑是含R2為二環(huán)壬基或金剛烷基的化合物或其藥學上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物或以該N-(3-吡咯烷基)芐基酰胺衍生物或以其為有效成分的D3和/或D4受體拮抗劑。
在本說明書中，“低級”一詞表示碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈碳鏈。
因此，“低級烷基”的具體例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
其中優(yōu)選C1-C4烷基，尤其優(yōu)選C1-C3烷基。
另外，“低級烷氧基”的具體例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。尤其優(yōu)選甲氧基。
“鹵原子”的具體例子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，尤其優(yōu)選氯原子和溴原子。
“環(huán)烷基”是指碳原子數(shù)為3-8個的基團，具體地是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。
“環(huán)烷基低級烷基”是指在上述“低級烷基”上存在上述“環(huán)烷基”取代的基團。
“芳烷基”是指上述“低級烷基”的任意氫原子被苯基、萘基等“芳基”取代了的基團，例如，用苯基、萘基舉例表示芳基的話，具體的例子包括芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-苯基丙基、1-甲基-2-苯基乙基、4-苯基丁基、3-苯基丁基、2-苯基丁基、1-苯基丁基、2-甲基-3-苯基丙基、2-甲基-2-苯基丙基、1-甲基-2-苯基丙基、1-甲基-1-苯基丙基、1-乙基-2-苯基乙基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、4-苯基戊基、3-苯基戊基、2-苯基戊基、1-苯基戊基、3-甲基-4-苯基丁基、3-甲基-3-苯基丁基、3-甲基-2-苯基丁基、3-甲基-1-苯基丁基、6-苯基己基、5-苯基己基、4-苯基己基、3-苯基己基、2-苯基己基、1-苯基己基、4-甲基-5-苯基戊基、4-甲基-4-苯基戊基、4-甲基-3-苯基戊基、4-甲基-2-苯基戊基、4-甲基-1-苯基戊基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基、2-(1-萘基)丙基、2-(2-萘基)丙基、1-(1-萘基)丙基、1-(2-萘基)丙基、1-甲基-2-(1-萘基)乙基、1-甲基-2-(2-萘基)乙基、4-(1-萘基)丁基、4-(2-萘基)丁基、3-(1-萘基)丁基、3-(2-萘基)丁基、2-(1-萘基)丁基、2-(2-萘基)丁基、1-(1-萘基)丁基、1-(2-萘基)丁基、2-甲基3-(1-萘基)丙基、2-甲基-3-(2-萘基)丙基、2-甲基-2-(1-萘基)丙基、2-甲基-2-(2-萘基)丙基、2-甲基-1-(1-萘基)丙基、2-甲基-1-(2-萘基)丙基、5-(1-萘基)戊基、5-(2-萘基)戊基、4-(1-萘基)戊基、4-(2-萘基)戊基、3-甲基-4-(1-萘基)丁基、3-甲基-4-(2-萘基)丁基、6-(1-萘基)己基、6-(2-萘基)己基、5-(1-萘基)己基、5-(2-萘基)己基、4-甲基-5-(1-萘基)戊基、4-甲基-5-(2-萘基)戊基、二苯基甲基(二苯甲基)、三苯甲基等。
“可有低級烷基的、具有4-16個成環(huán)原子的二環(huán)系或三環(huán)系架橋的環(huán)烴基”以由碳原子數(shù)為3-8的環(huán)烷基環(huán)2個或3個組成的飽和或不飽和的二環(huán)或三環(huán)系可架橋的環(huán)烴基為佳，具體例子有二環(huán)〔2.2.1〕己基、二環(huán)〔3.1.1〕庚基、二環(huán)〔2.2.2〕辛基、二環(huán)〔4.3.1〕癸基、二環(huán)〔3.3.1〕壬基、冰片烷基、冰片烯基、降冰片烷基、6，6-二甲基二環(huán)〔3.1.1〕庚基、三環(huán)丁基、金剛烷基、降金剛烷基(三環(huán)〔3.3.1.03.7〕壬基)、三環(huán)〔7.3.2.05.13〕十四基等。其中優(yōu)選二環(huán)〔3.3.1〕壬基和金剛烷基。
“一或二低級烷基氨基”是指氨基的一個或二個氫原子被上述“低級烷基”取代了的基團。具體例子包括被甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、戊氨基、異戊氨基、己氨基、異己氨基等碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈烷基取代了的單烷基氨基、被二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基等碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈烷基二取代了的對稱型二烷基氨基、被乙基甲氨基、甲基丙氨基、乙基丙氨基、丁基甲氨基、丁基乙氨基、丁基丙氨基等碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈烷基中不同的烷基二取代了的非對稱型二烷基氨基。
“?；卑ǖ图壨轷；蚍剪驶图壨轷；屑柞；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；?、戊?；?、異戊酰基、三甲基乙?；蚣乎；?，芳羰基包括苯甲酰基或萘甲?；?。
本發(fā)明化合物(I)可形成酸加合鹽。本發(fā)明包括化合物(I)的藥學上可接受的鹽。這些鹽的例子包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸和甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機酸的酸加合鹽。
另外，由于本發(fā)明化合物含手性碳原子，因此存在根據(jù)這些手性碳原子的光學異構體(光學對映體、外消旋體、非對映異構體)。而且，本發(fā)明化合物中存在由于架橋環(huán)的存在而產生的內-外異構體。本發(fā)明化合物包括所有這些異構體的混合物和離析出來的化合物。
還有，本發(fā)明化合物有時被離析成水合物及各種溶劑合物，或被離析成多晶型物質，本發(fā)明也包括這些物質。
在本發(fā)明化合物中，特別優(yōu)選的化合物包括1.N-〔1-(二環(huán)〔3.3.1〕壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽或其旋光異構體2.N-〔1-(二環(huán)〔3.3.1〕壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽或其旋光異構體3.N-〔1-(二環(huán)〔3.3.1〕壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氰基-2，4-二甲氧基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽或其旋光異構體
4.N-〔1-(二環(huán)〔3.3.1〕壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-甲氨基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽或其旋光異構體(制造方法)本發(fā)明化合物可運用各種合成方法進行制造。下面舉例說明其代表性的制造方法。
在下文中，合適的惰性溶劑的具體例子包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙醚、己烷、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜等。
合適的縮合劑的具體例子包括以N，N-二環(huán)己基碳二亞胺為代表的碳二亞胺衍生物(若需要，也可加入1-羥基苯并三唑或N-羥基丁二酰胺等添加劑來進行)、以1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽為代表的水溶性碳二亞胺、以二苯氧基磷酰疊氮、偶氮二羧酸二乙酯為代表的偶氮衍生物和三苯膦、N，N’-羰基二咪唑、氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)鏻等。
合適的無機堿的具體例子包括氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等，有機堿的具體例子包括吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N，N’-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯、1，4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷、丁基鋰、二(三甲基硅烷基)氮化鋰等。
合適的無機酸的具體例子包括鹽酸、硫酸等，合適的有機酸的具體例子包括乙酸、甲苯磺酸等，合適的路易斯酸的具體例子包括氯化鋁、四氯化鈦、原鈦酸異丙氧基酯等。
合適的催化劑的具體例子包括鈀、鉑、錸的粉末或吸附在載體上的這些物質以及阮內鎳等。
另外，合適的氫化金屬配合物的具體例子包括硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉等。第1制法本方法是將下式(II)或(III)表示的苯甲酸衍生物和3-氨基吡咯烷衍生物(IV)縮合，制造N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(I)的方法。
1)苯甲酸衍生物(II)與3-氨基吡咯烷衍生物(IV)的縮合反應本反應可通過羧酸與胺的縮合而進行。一般地，在有或沒有合適的惰性溶劑的存在下(若有必要，再加入合適的縮合劑)，冷卻下或在室溫下，或在加熱下進行。 (式中，R1、R2、R3、R4和X的定義同上)2)3-氨基吡咯烷衍生物(IV)與通式(III)表示的苯甲酰鹵、苯甲酰疊氮、苯甲酸酯或苯甲酸酐的反應本反應可通過羧酸的活性衍生物如酰鹵(如酰氯、酰溴、酰碘)、酰疊氮、活性酯、酸酐與胺的縮合而進行。一般地，在有或沒有合適的惰性溶劑的存在下(必要時，再加入合適的無機堿或有機堿，或使用兼有溶劑和酸接受劑作用的有機堿)，冷卻下或在室溫下，或在加熱下進行。 (式中，R1、R2、R3、R4和X的定義同上，Y表示鹵原子、疊氮基或R6O-或R7COO-表示的基團(這里，R6表示酯殘基，R7表示低級烷基、芳基或式 表示的基團)。)第2制法本方法是通過在N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(V)的吡咯烷骨架上的氮原子上導入取代基，制造N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(I)的方法。
1)用N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(V)與和式中的R2對應的通式(VI)表示的醛或酮的還原性烷基化反應來進行的制造方法本反應通過胺的還原性烷基化反應即可進行。例如，通過在氫氣氣氛下，在合適的催化劑的存在下，將N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(V)與和式中的R2對應的通式(VI)表示的醛或酮在合適的溶劑(例如，甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、乙酸)中，室溫下或在加熱下攪拌進行即可。必要時，也可再往反應系中加入合適的無機酸、有機酸或路易斯酸，將反應系加壓?；蚩稍诤线m的溶劑(例如，甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、己烷、二甲基甲酰胺)中，冷卻下或在室溫下，或在加熱下，與合適的氫化金屬配合物反應而進行。必要時，也可往反應系中再加入合適的無機酸或有機酸、路易斯酸。

(式中，R1、R2、R3、R4和X的定義同上)2)N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(V)與通式(VII)表示的鹵化物或磺酸酯的反應可通過將N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(V)與通式(VII)表示的鹵化物(如氯化物、溴化物、碘化物)或磺酸酯(如對甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)在有或沒有合適的惰性溶劑的存在下(必要時，再加入作為酸接受劑的合適的無機堿或有機堿，或使用兼有溶劑和酸接受劑作用的有機堿)，冷卻下或在室溫下，或在加熱下反應而進行。 (式中，R1、R2、R3、R4和X的定義同上，Z表示鹵原子或有機磺酸殘基)第3制法本方法是通過將通式(VIII)、(IX)、(X)或(XI)表示的N-取代的苯甲酰胺衍生物環(huán)化縮合，構筑吡咯烷環(huán)而制造N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(I)的方法。
1)N-取代的苯甲酰胺衍生物(VIII)或(IX)分子內還原性烷基化反應本反應用胺的還原性烷基化反應的常法進行即可。例如，通過在氫氣氣氛下，在合適的催化劑的共存下，將(VIII)或(IX)在合適的溶劑(例如，甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙酸、二氯甲烷、氯仿)中，室溫下或在加熱下攪拌進行即可。必要時，也可再往反應系中加入合適的無機酸、有機酸或路易斯酸，將反應系加壓。
或可通過在合適的溶劑(例如，甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、己烷、二甲基甲酰胺)中，冷卻下或在室溫下，或在加熱下，與合適的氫化金屬配合物反應而進行即可。必要時，也可往反應系中再加入合適的無機酸或有機酸、路易斯酸。 (式中，R1、R2、R3、R4和X的定義同上)2)N-取代的苯甲酰胺衍生物(X)或(XI)的分子內N-烷基化反應可通過將N-取代的苯甲酰胺衍生物(X)或(XI)在有或沒有合適的惰性溶劑的存在下(必要時，再加入作為酸接受劑的合適的無機堿或有機堿，或使用兼有溶劑和酸接受劑作用的有機堿)，冷卻下或在室溫下，或在加熱下反應，使其分子內環(huán)化而進行。 (式中，R1、R2、R3、R4、X和Z的定義同上)第4制法本方法是通過將通式(XII)或(XIII)表示的N-取代的苯甲酰胺衍生物的取代基A或B氧化、還原、加成、取代或水解而制造N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物(I)的方法。 (式中，R1、R2、R3、R4和X的定義同上，A或B分別獨立地表示氫原子、鹵原子、氨基、烷氨基、酰基氨基、硝基、重氮基、羥基、對甲苯磺酰氧基、三氟甲磺?；?、甲磺?；Ⅴ；?、烷基、鏈烯基、炔基、甲?；?、羧基、巰基、烷硫基、烷磺酰基、烷次硫酰基、鹵代磺?；?。)在上述第1-4制法中使用的原料化合物中，包含了新型化合物，但這些新型化合物可通過使用上述第1-4制法中的酰胺化、還原性N-烷基化、N-烷基化、分子內還原性N-烷基化、分子內N-烷基化、氧化、還原、加成、取代或水解等，由對應的公知化合物為原料而制得。在制造時，可依照下述參考例，或參照或應用參考例中記載的方法而進行。
例如，通式(IV)表示的3-氨基吡咯烷衍生物可由3-保護氨基吡咯烷與R2＝O、R2＝Z表示的羰基、鹵素、磺酸酯化合物按上述第2制法進行反應而制得。另外，原料化合物(II)可通過運用對應的酯的水解、硝基化、通過硝基還原而進行的氨基化、具有鹵原子、羥基、巰基的化合物的醚化或硫醚化、具有氨基的化合物的還原性N-烷基化、N-烷基化、硫醚化合物的氧化、由氨基化合物向鹵化物的轉換、由氨基化合物向腈的轉換等上述第1-4制法而制得。
由這些制法制得的本發(fā)明化合物(I)作為游離型或其鹽而被分離純化。分離、純化系通過提取、蒸餾、結晶化、過濾、重結晶、各種色譜等通常的化學操作而進行。
由此制得的游離化合物或其鹽可通過通常的制鹽反應而轉換成別的鹽。
本發(fā)明化合物具有至少一個手性碳原子，存在光學活性異構體。
這些光學異構體可通過與合適鹽的重結晶的分步結晶化或柱色譜等常法而進行拆分。另外，使用合適的光學活性的出發(fā)原料，可制得單一的所需光學異構體。
下面，舉例說明可按上述制造方法、尤其是下述實施例記載的制造方法及本領域技術人員公知的其改良法合成的實施例中的化合物以外的化合物。 表1化合物編號 R1X R2R3R41 H- -NH-MeO- O2N-2 H- -NH-MeO- NC-3 H- -NH-MeO- NC-4 Me- -NH-MeO- O2N-5 Et- -NH-MeO- O2N-61Pr- -NH-MeO- O2N-7cPr-NH-MeO- O2N-8cPrCH2--NH-MeO- O2N-9 Me- -NH-MeO- O2N-10nPr--NH-MeO- O2N-
表1(續(xù))化合物編號 R1X R2R3R411cPr--NH- MeO- O2N-12cPrCH2- -NH- MeO- O2N-13 Me -CONH- MeO- O2N-14 Me -CONH- MeO- O2N-15cPr -CONH- MeO- O2N-16cBu -CONH- MeO- O2N-17cBu -CONH- MeO- O2N-18 Me- 鍵MeO- NC-19 Me- 鍵MeO- O2N-20 Me- 鍵MeO- Cl-21 Me- 鍵MeO- NC-22 Me- 鍵MeO- Cl-
表1(續(xù))化合物編號 R1XR2R3R423 Et- 鍵MeO- O2N-24nPr-鍵MeO- O2N-25nBu-鍵MeO- O2N-26 EtMeCH- 鍵MeO- O2N-27 Me- 鍵MeO- O2N-28 Et- 鍵MeO- O2N-29nPr-鍵MeO- O2N-30nBu- 鍵MeO- O2N-31 EtMeCH- 鍵 MeO- O2N-32cHex-鍵MeO- O2N-33cHex-鍵MeO- O2N-34 H- -NH-MeO- Cl-
表1(續(xù))化合物編號 R1X R2R3R435H- -NH-EtO- O2N-36H- -NH- nPrO- O2N-37H- -NH- 1PrO- O2N-38Me- -O- MeO- MeNH-39nPr--O- MeO- MeNH-40cPrCH2- -O- MeO- MeNH-41nPr--O- MeO- MeNH-42cPrCH2- -O-MeO- MeNH-43cHex- -O- MeO- MeNH-44 Me- -O-MeO- EtNH-45 Me- -O-MeO- EtNH-46 Me- -O-MeO-1PrNH-
表1(續(xù))化合物編號 R1X R2R3R447Me- -O-MeO-1PrNH-48Me- -O- MeO- Me2N-49nPr- -O-MeO- EtNH-50nPr- -O-MeO-1PrNH-51nPr- -O-MeO- Me2N-52cPrCH2- -O-MeO- EtNH-53cPrCH2- -O-MeO-1PrNH-54cPrCH2- -O-MeO- Me2N-55nPr- -O-MeO- EtNH-56nPr- -O-MeO-1PrNH-57nPr- -O-MeO- Me2N-58cPrCH2--O- MeO- EtNH-
表1(續(xù))化合物編號 R1XR2R3R4MeO- iPrNH-60cPrCH2- -O-MeO- Me2N-表中，Me表示甲基，Et表示乙基，nPr表示正丙基，1Pr表示異丙基，nBu表示正丁基，cPr表示環(huán)丙基，cBu表示環(huán)丁基，cHe表示環(huán)己基。工業(yè)上應用的可能性由于本發(fā)明化合物對D3和/或D4受體的親和性大，對D2受體的親和性小，因此，可用作減輕或消除錐體束外癥狀和對內分泌系統(tǒng)的副作用的精神病藥，和可用作精神分裂癥、感情障礙、不安、濫用藥物引起的精神運動機能障礙、少兒青春期的精神醫(yī)學性障礙、老年人的行為紊亂的治療藥，以及可用作鎮(zhèn)痛藥或與中樞多巴胺精神系統(tǒng)有關的抗帕金森氏癥的治療藥、止吐藥、食物攝取的調節(jié)藥。還可由于其通過存在于末梢的D3受體(Sokoloff P.Nature347，146-151(1990))的作用而用作降壓劑和利尿劑。
本發(fā)明化合物對D2受體、D3受體和D4受體的親和性通過下述試驗方法得到了確認。
1)對D2受體、D3受體和D4受體的親和性分別篩選出D2受體、D3受體和D4受體的遺傳基因，將這些遺傳基因導入宿主細胞中，制作顯現(xiàn)各受體的細胞株(Sokoloff P.et al.Nature347，146(1990)，Van Tol H.H.M.，et al.，Nature，350，610(1994))。用該細胞的膜標本，通過受體結合實驗，測定化合物對D2受體、D3受體和D4受體的親和性。受體結合試驗按下述方法進行。將D2受體或D3受體、 D4受體膜標本與〔125I〕iodosulpride(碘代舒必利)或〔3H〕YM-09151-2〔商品名，第一化學藥品(株)生產〕在受試化合物的存在下，于25℃保溫培養(yǎng)1小時。將反應液用玻璃濾器過濾，測定濾器上的放射性同位素量。將50％抑制受體特異性結合的受試化合物濃度記作IC50值，用Cheng和Prusoff的式子〔Cheng Y.et al.Biochem.Pharmacol.22，3099-3108(1973)〕將其換算成Ki值。結果見表2。
表2

在該受體結合實驗中，本發(fā)明化合物對D3和/或D4受體的親和性大，且與現(xiàn)有的抗精神病藥(氯氮平)比較，，在對D3和/或D4受體與對D2受體的選擇性上也更為優(yōu)異。
另一方面，其它代表性的現(xiàn)有的多巴胺受體阻斷藥雖然具有各種比例的對D2、D3和D4受體的親和性，但無一對D3和/或D4受體具有選擇性親和性。
2)對阿撲嗎啡誘發(fā)的攀登行動的拮抗作用的試驗為評價本發(fā)明化合物的抗精神病作用，參照P.Protais等的方法(Psychopharmacology，50，1(1976))，測定本發(fā)明化合物和氯氮平對阿撲嗎啡誘發(fā)的攀登行動的拮抗作用。用受試化合物對ICR系小鼠(體重35g左右，日本SLC公司提供)皮下給藥，15分鐘后，用阿撲嗎啡(2mg/kg)皮下給藥。在此10分鐘后至30分鐘間，測定小鼠的攀登行動，求出ED50值。
結果顯示，本發(fā)明化合物對阿撲嗎啡誘發(fā)的攀登行動具有很強的拮抗作用(表3)。
表3

因此，本發(fā)明化合物有望用作抗精神病藥。
以上述目的使用通式(I)表示的化合物、其非毒性鹽、其立體異構體、其水合物或溶劑合物時，通常進行口服用藥或胃腸外用藥。
用藥量視年齡、體重、癥狀、治療效果、用藥方法、治療時間而定，通常成人每人每日0.1mg-100mg，宜在1mg-50mg的范圍內，分一日一次至數(shù)次口服用藥，或成人每人每日在0.1mg-100mg的范圍內，分一日一次至數(shù)次胃腸外用藥，或每日在1-24小時的范圍內持續(xù)靜脈給藥。由于各種條件的變動，有時會出現(xiàn)用藥量低于上述用藥量范圍也可的情況。
作為用于本發(fā)明的口服用藥的固體組合物，可使用片劑、粉劑、顆粒劑等。在這些固體組合物中，將一種或多種活性物質與至少一種惰性稀釋劑如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸鋁酸鎂混合。組合物按常法，可含惰性稀釋劑以外的添加劑如硬脂酸鎂之類的潤滑劑、纖維素羥乙醇酸鈣之類的崩解劑、半乳糖之類的穩(wěn)定劑、谷氨酸、天冬氨酸之類的助溶劑。片劑或丸劑可視需要，用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等胃溶性或腸溶性物質的膜包覆。
用于口服的液體組合物包括藥學上可接受的乳液、溶液、糖漿、酏劑等，含一般常用的惰性稀釋劑如純水、乙醇。該組合物除惰性稀釋劑外，還可含有濕潤劑、懸浮劑之類的佐劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑。
用于胃腸外用藥的注射劑包括無菌的水性或非水性的溶液、懸浮液和乳液。水性溶液、懸浮液的例子包括注射用蒸餾水及生理鹽水。非水性溶液、懸浮液的例子包括丙二醇、聚乙二醇、橄欖油之類的植物油、乙醇之類的醇類、Polysorbate80(商品名，非離子型表面活性劑，聚氧乙烯山梨糖醇酐羧酸烷基酯)等。這些組合物還可含有防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(如乳糖)、助溶劑(如谷氨酸、天冬氨酸)之類的佐劑?？赏ㄟ^用濾菌器過濾組合物或在組合物中加入殺菌劑或照射組合物，使組合物無菌化。也可先制造無菌的固體組合物，再在臨用時將組合物溶解在無菌水或無菌的注射用溶劑中，然后使用。
實施本發(fā)明的最佳方式下面結合實施例對本發(fā)明作更詳細的說明，但本發(fā)明不受這些實施例的限制。將實施例中使用的原料化合物的制造作為參考例進行說明。參考例1將二環(huán)[3.3.1]壬-9-酮1.00g和(3S)-(-)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷1.35g溶解在甲醇50ml中，加入10％鈀-碳粉末0.10g，在氫氣氣氛中，于室溫接觸還原2小時。將反應液過濾，減壓濃縮濾液后，通過柱色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1)進行純化，得到油狀的中間體(3S)-1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷2.34g。將所得中間體溶解在4N鹽酸-乙酸乙酯溶液中，攪拌30分鐘。再往反應液中加入乙醚30ml，濾取結晶，減壓干燥，得到白色結晶(3S)-3-氨基-1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)吡咯烷·2鹽酸鹽1.80g。
質譜(m/z)FAB-MS209(M+＋1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)
δ1.49～1.58(4H，m)，1.72～1.84(6H，m)，2.55(1H，m)， 3.17～3.22(2H，m)，3.31(1H，m)，3.51～3.64(2H，m)，3.74～3.87(1H，m)，4.02～4.10(1H，m)，8.80(2H，brs)，10.28(1H，brs)，10.73(1H，brs)。參考例2將2-甲氧基-4-甲基苯甲酸2.00g溶解在硫酸10ml中，于0℃攪拌的同時，滴加濃硝酸0.88ml。在室溫下攪拌4小時后，加入冰水。濾取生成的結晶，減壓干燥后，通過柱色譜(氯仿∶甲醇＝30∶1)純化，得到黃色結晶2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酸1.32g。
質譜(m/z)EI-MS211(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.72(3H，s)，4.13(3H，s)，6.95(1H，s)，8.83(1H，s)。參考例3在氬氣氣流下，將4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸3.08g和環(huán)己酮1.00g于室溫下加入乙酸30ml中，再每次少量地加入三乙酰氧基硼氫化鈉4.30g，然后攪拌1小時。反應結束后，蒸去溶劑，往殘渣中加入水，再用氯仿提取，用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1～50∶1)進行純化，得到5-氯-4-環(huán)己基氨基-2-甲氧基苯甲酸0.37g。
質譜(m/z)FAB-MS 284(M+＋1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.00-2.30(10H，m)，3.15-3.60(1H，m)，4.03(3H，s)，4.70-5.00(1H，m)，6.14(1H，s)，8.03(1H，s)，9.80-10.80(1H，brs)。參考例4按與參考例3同樣的方法，由丙醇0.36ml得到5-氯-2-甲氧基-4-丙氨基苯甲酸0.56g。質譜(m/z)FAB-MS244(M+＋1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，1.58-1.64(2H，m)，3.21(2H，m)，3.81(3H，s)，6.01(1H，t，J＝5.5Hz)，6.24(1H，s)，7.62(1H，s)，11.87(1H，brs)。參考例5按與參考例3同樣的方法，由環(huán)丙醛0.37ml得到5-氯-4-環(huán)丙基甲氨基-2-甲氧基苯甲酸0.61g。
質譜(m/z)FAB-MS256(M+＋1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.26-0.29(2H，m)，0.46-0.51(2H，m)，1.07-1.90(1H，m)，3.12-3.15(2H，m)，3.82(3H，s)，6.00(1H，t，J＝5.5Hz)，6.3 1(1H，s)，7.63(1H，s)，11.86(1H，s)。參考例6按與參考例3同樣的方法，由新戊醛0.98ml得到5-氯-2-甲氧基-4-新戊基氨基苯甲酸0.61g。
質譜(m/z)FAB-MS272(M+＋1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.95(9H，s)，3.10-3.12(2H，m)，3.81(3H，s)，5.57(1H，t，J＝6.5Hz)，6.37(1H，s)，7.63(1H，s)，11.87(1H，s)。參考例7(1)在氬氣氣流下，將4-氯-2-甲氧基苯甲酸1.50g于冰冷卻下加至硫酸10ml中，再每次少量地加入硝酸鉀0.85g，然后攪拌2小時。反應結束后，將反應液傾至碎冰上，濾取析出的目的物，用甲醇洗滌后，減壓干燥，得到4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸1.74g。
質譜(m/z)EI-MS231(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.98(3H，s)，7.50(1H，s)，8.40(1H，s)，12.50-13.50(1H，brs)。
(2)在氬氣氣流下，將甲硫醇鈉0.45g于室溫下加至二甲亞砜5ml中，再每次少量地加入4-氯-5-硝基-2-甲氧基苯甲酸0.50g，然后攪拌2小時。反應結束后，將反應液傾至1N鹽酸水溶液中，濾取析出的目的物，用水洗滌后，減壓干燥，得到2-甲氧基-4-甲硫基-5-硝基苯甲酸0.45g。
質譜(m/z)EI-MS243(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ2.63(3H，s)，4.05(3H，s)，6.97(1H，s)，8.60(1H，s)，12.60-13.50(1H，brs)。參考例8在氬氣氣流下，將金屬鈉0.30g于冰冷卻下加至甲醇5ml中，于室溫下攪拌片刻，再每次少量地加入4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸1.00g，然后于80℃攪拌8小時。反應結束后，將反應液傾至1N鹽酸水溶液中，濾取析出的目的物，用水洗滌后，減壓干燥，得到2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸0.80g。
質譜(m/z)EI-MS227(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)
δ4.00(3H，s)，4.05(3H，s)，6.88(1H，s)，8.38(1H，s)，12.70-13.30(1H，brs)。
(另一種方法)將2，4-二甲氧基苯甲酸2.00g溶解在硫酸30ml中，于冰冷卻下加入濃硝酸0.49ml。室溫下攪拌3小時后，將反應液傾至100g冰水中，濾取生成的結晶，用水-甲醇洗滌后，減壓干燥，得到2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸1.41g。其理化性質與按前述方法得到的產物相同。參考例9將2-甲氧基-4-甲硫基-5-硝基苯甲酸0.50g懸浮在乙酸5ml中，再加入30％雙氧水0.77ml，然后攪拌12小時。反應結束后，將反應液傾至碎冰上，濾取析出的目的物，用水洗滌后，減壓干燥，得到4-甲亞磺?；?2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.35g。
質譜(m/z)EI-MS259(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ2.91(3H，s)，4.08(3H，s)，7.78(1H，s)，8.55(1H，s)。參考例10將4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸1.00g和氫氧化鈉0.52g溶解在40％甲胺-甲醇溶液20ml中，然后于室溫下攪拌12小時。反應結束后，將反應液傾至碎冰上，再用6N鹽酸調至pH4，濾取析出的目的物，用水洗滌后，減壓干燥，將得到的粗品通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1)進行純化，得到2-甲氧基-4-甲氨基-5-硝基苯甲酸0.30g。
質譜(m/z)EI-MS226(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.02(3H，d，J＝4.5Hz)，3.91(3H，s)，6.24(1H，s)，8.52(1H，s)。參考例11在氬氣氣流下，將1-丙醇0.49ml加至二甲亞砜5ml中，再于冰冷卻下加入氫化鈉0.24g，然后在室溫下攪拌片刻。再每次少量地加入4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.50g，室溫下攪拌2小時。反應結束后，將反應液傾至1N鹽酸水溶液中，濾取析出的目的物，用水洗滌后，減壓干燥，將得到的粗品通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1～10∶1)進行純化，得到2，4-二丙氧基-5-硝基苯甲酸0.07g。
質譜(m/z)EI-MS283(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.98-1.04(6H，m)，1.73-1.82(4H，m)，4.1 6(2H，t，J＝6.5Hz)，4.23(2H，t，J＝6.5Hz)，6.84(1H，s)，8.35(1H，s)，12.80(1H，brs)。參考例12(1)將2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸7.00g溶解在2-丁酮中，再加入碳酸鉀9.90g和硫酸二甲酯3.6ml，然后加熱回流3小時。反應結束后，將反應液傾至1N鹽酸水溶液中，濾取析出的目的物，用水洗滌后，減壓干燥，得到2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯5.45g。
質譜(m/z)EI-MS241(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.79(3H，s)，4.00(3H，s)，4.06(3H，s)，6.90(1H，s)，8.38(1H，s)。
(2)將2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯4.00g溶解在四氫呋喃200ml中，再加入10％鈀-碳0.40g，然后在氫氣氣氛下于常溫常壓下攪拌12小時。濾去不溶物后，減壓蒸去溶劑，得到5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯3.6g。
質譜(m/z)EI-MS211(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.72(3H，s)，3.75(3H，s)，3.86(3H，s)，4.47-4.49(2H，brs)，6.62(1H，s)，7.08(1H，s)。
(3)將5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.65g溶解在水1.5ml和丙酮10ml的混合溶劑中，再加入濃鹽酸1.3ml，并于冰冷卻下滴加溶解在水1ml中的亞硝酸鈉0.23g，然后攪拌片刻。接著，加入氯化亞銅0.35g，然后溫熱至室溫。反應結束后，濾去不溶物，往殘渣中加入水，用乙酸乙酯提取，并用水和飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝500∶1～40∶1)進行純化，得到5-氯-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.56g。
質譜(m/z)EI-MS230(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.75(3H，s)，3.89(3H，s)，3.97(3H，s)，6.83(1H，s)，7.72(1H，s)。
(4)將5-氯-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.56g溶解在四氫呋喃5ml中，再加入2N氫氧化鈉水溶液10ml，加熱回流4小時。反應結束后，將反應液傾至1N鹽酸水溶液中，濾取析出的目的物，用水洗滌后，減壓干燥，得到5-氯-2，4-二甲氧基苯甲酸0.45g。
質譜(m/z)EI-MS216(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.89(3H，s)，3.96(3H，s)，6.82(1H，s)，7.71(1H，s)，12.40-12.60(1H，brs)。參考例13(1)將2，4-二羥基苯甲酸甲酯1.50g溶解在丙酮30ml中，再加入碳酸鉀3.10g和異丙基碘1.7ml，然后加熱回流48小時。反應結束后，將反應液傾至1N鹽酸水溶液中，用氯仿提取，并用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸去溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～2∶1)進行純化，得到2-羥基-4-異丙氧基苯甲酸甲酯1.60g。
質譜(m/z)EI-MS210(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.42(6H，d，J＝7.0Hz)，3.90(3H，s)，4.43-4.72(1H，m)，6.3 1-6.44(2H，m)，7.65-7.77(1H，m)，10.91(1H，s)。
(2)將2-羥基-4-異丙氧基苯甲酸甲酯1.60g溶解在2-丁酮30ml中，再加入碳酸鉀1.60g和硫酸二甲酯1.1ml，然后加熱回流12小時。反應結束后，蒸去溶劑，將殘留物懸浮在氯仿中，用硅藻土濾去不溶物后，減壓蒸去溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～2∶1)進行純化，得到4-異丙氧基-2-甲氧基苯甲酸甲酯1.70g。
質譜(m/z)EI-MS224(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.36(6H，d，J＝6.0Hz)，3.85(3H，s)，3.87(3H，s)，4.46-4.76(1H，m)，6.38-6.54(2H，m)，7.76-7.88(1H，m)。
(3)將4-異丙氧基-2-甲氧基苯甲酸甲酯3.20g溶解在四氫呋喃20ml中，再加入2N氫氧化鈉水溶液30ml，然后加熱回流2小時。反應結束后，將反應液傾至1N鹽酸水溶液中，用氯仿提取，并用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸去溶劑，得到4-異丙氧基-2-甲氧基苯甲酸2.60g。
質譜(m/z)EI-MS210(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.27(6H，d，J＝6.0Hz)，3.78(3H，s)，4.50-4.90(1H，m)，6.48-6.58(2H，m)，7.62-7.73(1H，m)，12.00-12.20(1H，brs)。
(4)將4-異丙氧基-2-甲氧基苯甲酸1.61g溶解在乙酐20ml中，再加入濃硝酸0.38ml和少量乙酸，然后在室溫下攪拌2小時。反應結束后，將反應液傾至碎冰上，用氯仿提取，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑后，將殘留物溶解在四氫呋喃5ml和1N氫氧化鈉水溶液5ml中，攪拌1小時。將反應液傾至1N鹽酸水溶液中，用氯仿提取，并用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸去溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1～10∶1)進行純化，得到4-異丙氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.43g。
質譜(m/z)EI-MS255(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.35(6H，d，J＝6.0Hz)，3.96(3H，s)，4.80-5.20(1H，m)，6.87(1H，s)，8.29(1H，s)。參考例14(1)按與參考例13(1)同樣的方法，由碘代丙烷1.7ml得到2-羥基-4-丙氧基苯甲酸甲酯1.50g。
質譜(m/z)EI-MS224(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.03(3H，t，J＝7.0Hz)，1.77-1.84(2H，m)，3.91(3H，s)，3.91-3.96(2H，m)，6.40-6.44(2H，m)，7.70-7.74(1H，m)，10.93(1H，s)，(2)按與參考例13(2)同樣的方法，由2-羥基-4-丙氧基苯甲酸甲酯1.50g得到2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸甲酯1.60g。
質譜(m/z)EI-MS210(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.65-1.94(2H，m)，3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，3.81-4.04(2H，m)，6.40-6.54(2H，m)，7.77-7.89(1H，m)(3)按與參考例13(3)同樣的方法，，由2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸甲酯1.60g得到2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸1.40g。
質譜(m/z)EI-MS210(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.68-1.79(2H，m)，3.81(3H，s)，4.00(2H，t，J＝7.0Hz)，6.53-6.61(2H，m)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，12.11(1H，s)。
(4)按與參考例13(4)同樣的方法，，由2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸3.00g得到2-甲氧基-5-硝基-4-丙氧基苯甲酸3.20g。
質譜(m/z)EI-MS255(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.76-1.82(2H，m)，3.97(3H，s)，4.25(2H，t，J＝6.0Hz)，6.86(1H，s)，8.36(1H，s)，12.83-12.92(2H，brs)。參考例15(1)將5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯1.00g溶解在水5ml中，加入濃硫酸0.50ml，再于冰冷卻下滴加溶解在水2ml中的亞硝酸鈉356g，攪拌片刻。另將氰化亞銅1.00g溶解在水4ml中，再于冰冷卻下滴加溶解在水4ml中的氰化鈉2.00g，然后攪拌1小時。接著加入先前的溶液，加熱至80℃。反應結束后，往反應液中加入水，用氯仿提取，并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～氯仿∶甲醇＝50∶1)進行純化，得到5-氰基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.65g。
質譜(m/z)EI-MS221(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.77(3H，s)，3.97(3H，s)，4.03(3H，s)，6.86(1H，s)，8.02(1H，s)。
(2)將5-氰基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.80g溶解在乙腈8ml和水5ml中，加入2N氫氧化鈉水溶液7ml，室溫下攪拌6小時。反應結束后，將反應液傾入2N鹽酸水溶液中，用氯仿提取，并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到5-氰基-2，4-二甲氧基苯甲酸0.65g。
質譜(m/z)EI-MS207(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.96(3H，s)，4.02(3H，s)，6.84(1H，s)，8.00(1H，s)，12.73(1H，s)。參考例16(1)按與參考例13(1)同樣的方法，由環(huán)丙基甲基溴5.00g得到4-環(huán)丙基甲氧基-2-羥基苯甲酸甲酯3.00g。
質譜(m/z)EI-MS222(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.32-0.40(2H，m)，0.59-0.80(2H，m)，1.10-1.54(1H，m)，3.77-3.91(2H，m)，3.91(3H，s)，6.40-6.49(2H，m)，7.66-7.79(1H，m)，10.93(1H，s)。
(2)將4-環(huán)丙基甲氧基-2-羥基苯甲酸甲酯3.00g溶解在2-丁酮70ml中，再加入碳酸鉀2.80g和硫酸二甲酯1.9ml，加熱回流12小時。反應結束后，蒸去溶劑，將殘留物懸浮在氯仿中，用硅藻土濾去不溶物，然后蒸去溶劑，將殘留物溶解在四氫呋喃20ml中，再加入2N氫氧化鈉水溶液30ml，加熱回流3小時。反應結束后，將反應液傾入1N鹽酸水溶液中，濾取析出的目的物，用水洗滌后，減壓干燥，得到4-環(huán)丙基甲氧基-2-甲氧基苯甲酸2.74g。
質譜(m/z)EI-MS222(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.30-0.36(2H，m)，0.55-0.61(2H，m)，1.21-1.25(1H，m)，3.80(3H，s)，3.89(2H，d，J＝7.0Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，6.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，12.10(1H，s)。
(3)按與參考例13(4)同樣的方法，由4-環(huán)丙基甲氧基-2-甲氧基苯甲酸2.65g得到4-環(huán)丙基甲氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸3.00g。
質譜(m/z)EI-MS267(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.37-0.42(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)，1.26-1.31(1H，m)，3.96(3H，s)，4.17(2H，d，J＝6.5Hz)，6.83(1H，s)，8.35(1H，s)，12.83-12.87(1H，s)。參考例17(1)按與參考例13(1)同樣的方法，由芐基溴3.2ml得到4-芐氧基-2-羥基苯甲酸甲酯2.74g。
質譜(m/z)EI-MS258(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.90(3H，s)，5.07(2H，s)，6.48-6.54(2H，m)，7.32-7.43(5H，m)，7.74(1H，d，J＝8.75Hz)，10.96(1H，s)。
(2)按與參考例16(2)同樣的方法，由4-芐氧基-2-羥基苯甲酸甲酯2.74g得到4-芐氧基-2-甲氧基苯甲酸2.66g。
質譜(m/z)EI-MS258(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.02(3H，s)，5.13(2H，s)，6.62(1H，d，J＝2.5Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.75，2.5Hz)，7.33-7.44(5H，m)，8.14(1H，d，J＝8.75Hz)，10.45-10.49(1H，brs)。
(3)按與參考例13(4)同樣的方法，由4-芐氧基-2-甲氧基苯甲酸1.00g得到4-芐氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.45g。
質譜(m/z)EI-MS303(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.98(3H，s)，5.46(2H，s)，7.02(1H，s)，7.34-7.55(5H，m)，8.39(1H，s)，12.90(1H，s)。參考例18(1)將2，4-二羥基苯甲酸甲酯3.00g溶解在四氫呋喃30ml中，加入環(huán)己醇2ml、三苯膦9.00g和偶氮二甲酸二異丙酯7.38ml，室溫下攪拌12小時。反應結束后，蒸去溶劑，往殘渣中加入己烷-乙酸乙酯，濾去不溶物。然后蒸去濾液的溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝12∶1～2∶1)進行純化，得到4-環(huán)己基氧基-2-羥基苯甲酸甲酯1.70g。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.10-2.10(10H，m)，3.86(3H，s)，4.40-4.48(1H，m)，6.43-6.58(2H，m)，7.63-7.75(1H，m)，10.71(1H，s)。
(2)按與參考例16(2)同樣的方法，由4-環(huán)己基氧基-2-羥基苯甲酸甲酯1.70g得到4-環(huán)己基氧基-2-甲氧基苯甲酸1.70g。
質譜(m/z)EI-MS250(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.28-1.44(3H，m)，1.53-1.63(3H，m)，1.80-1.88(2H，m)，1.98-2.05(2H，m)，4.02(3H，s)，4.32-4.39(1H，m)，6.52(1H，d，J＝2.0Hz)，6.61(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，8.06(1H，d，J＝9.0Hz)。
(3)按與參考例13(4)同樣的方法，由4-環(huán)己基氧基-2-甲氧基苯甲酸1.60g得到4-環(huán)己基氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸1.48g。
質譜(m/z)EI-MS295(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.27-1.90(10H，m)，3.96(3H，s)，4.87-4.93(1H，m)，6.88(1H，s)，8.33(1H，s)，12.81-12.85(1H，brs)。參考例19(1)將降樟腦1.00g和(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷1.60g溶解在甲醇20ml中，加入10％鈀-碳粉末0.20g，在氫氣氣氛下，于室溫攪拌12小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液，將殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1～18∶1)進行純化，得到(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-(8，9，10-三降冰片-2-基)吡咯烷2.27g。
質譜(m/z)EI-MS280(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.80-0.83(1H，m)，1.12-1.28(3H，m)，1.28-1.36(2H，m)，1.37(9H，s)，1.38-1.75(3H，m)，1.76-1.80(1H，m)，1.90-2.05(1H，m)，2.05-2.25(2H，m)，2.28-2.50(2H，m)，2.60-2.70(1H，m)，3.25-3.40(1H，m)，3.75-3.90(1H，m)，6.87-6.91(1H，m)。
(2)將(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-(8，9，10-三降冰片-2-基)吡咯烷2.27g溶解在4N鹽酸-乙酸乙酯溶液20ml中，攪拌3小時。蒸去溶劑后，將目的物(3S)-3-氨基-1-(8，9，10-三降冰片-2-基)吡咯烷·2鹽酸鹽未作純化，直接用于下面的反應。參考例20按與參考例13(3)同樣的方法，由5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.50g得到5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸。
質譜(m/z)EI-MS197(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.77(3H，s)，3.85(3H，s)，6.61(1H，s)，7.09(1H，s)。參考例21(1)將5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.65g溶解在丙酮10ml和水1.5ml中，加入48％氫溴酸1.80ml，再于冰冷卻下滴加溶解在水1ml中的亞硝酸鈉0.23g，攪拌片刻。然后，加入溴化亞銅0.51g，溫熱至室溫。反應結束后，濾去不溶物，往殘渣中加入水，用氯仿提取，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯。
質譜(m/z)EI-MS276(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.75(3H，s)，3.89(3H，s)，3.96(3H，s)，6.81(1H，s)，7.86(1H，s)。
(2)按與參考例13(3)同樣的方法，由5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯得到5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸0.45g。
質譜(m/z)EI-MS260(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.89(3H，s)，3.96(3H，s)，6.79(1H，s)，7.86(1H，s)，12.49(1H，brs)。參考例22(1)按與參考例13(4)同樣的方法，由2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸甲酯得到2-甲氧基-5-硝基-4-丙氧基苯甲酸甲酯3.62g。
質譜(m/z)EI-MS269(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.74-1.85(2H，m)，3.79(3H，s)，3.98(3H，s)，4.26(2H，t，J＝6.0Hz)，6.88(1H，s)，8.37(1H，s)。
(2)按與參考例12(2)同樣的方法，由2-甲氧基-5-硝基-4-丙氧基苯甲酸甲酯3.20g得到5-氨基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸甲酯2.90g。
質譜(m/z)EI-MS239(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.72-1.82(2H，m)，3.71(3H，s)，3.73(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，4.43-4.45(1H，brs)，6.59(1H，s)，7.07(1H，s)。
(3)按與參考例15(1)同樣的方法，由5-氨基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸甲酯2.90g得到5-氰基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸甲酯1.96g。
質譜(m/z)EI-MS249(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.75-1.84(2H，m)，3.76(3H，s)，3.95(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.5Hz)，6.85(1H，s)，8.02(1H，s)。
(4)按與參考例15(2)同樣的方法，由5-氰基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸甲酯1.96g得到5-氰基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸1.55g。
質譜(m/z)EI-MS235(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.74-1.83(2H，m)，3.94(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.5Hz)，6.82(1H，s)，7.99(1H，s)，12.71(1H，brs)。參考例23(1)按與參考例19(1)同樣的方法，由2-金剛烷酮0.85g得到(3S)-1-(2-金剛烷基)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷1.90g。
質譜(m/z)EI-MS320(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.45(9H，s)，1.55-1.63(2H，m)，1.66-1.72(5H，m)，1.75-1.85(4H，m)，1.85-1.97(2H，m)，2.00-2.15(3H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.55-2.60(2H，m)，2.76-2.90(1H，m)，4.05-4.12(1H，m)，4.80-4.90(1H，m)。
(2)按與參考例19(2)同樣的方法，由(3S)-1-(2-金剛烷基)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷1.90g得到(3S)-1-(2-金剛烷基)-3-氨基吡咯烷·2鹽酸鹽1.29g。
質譜(m/z)EI-MS220(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.60-1.75(2H，m)，1.75-1.87(4H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.12-2.30(2H，m)，2.30-2.58(4H，m)，2.70-3.00(1H，m)，3.22-3.45(1H，m)，3.47-3.89(2H，m)，3.89-4.11(1H，m)，4.12-4.20(1H，m)，9.02(3H.brs)，10.40-10.90(1H，brm)。參考例24(1)于冰冷卻下，將2，4-二甲氧基苯甲酸1.00g緩慢加至氯磺酸2ml中，然后在室溫下攪拌12小時。將反應液傾至碎冰上，濾取析出的目的物，用水洗滌后，減壓干燥，得到5-氯磺酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸1.03g。
質譜(m/z)EI-MS280(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.87(3H，s)，3.88(3H，s)，6.62(1H，s)，8.14(1H，s)，13.74-13.84(1H，brs)。
(2)將5-氯磺?；?2，4-二甲氧基苯甲酸1.00g加至飽和氨水5ml中，室溫下攪拌1小時。往反應液中加入6N鹽酸溶液，濾取析出的目的物，用水洗滌后，減壓干燥，得到5-氨基磺酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸0.81g。
質譜(m/z)EI-MS261(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.94(3H，s)，4.00(3H，s)，6.80(1H，s)，7.04(2H，s)，8.15(1H，s)，12.20-12.80(1H，brs)。參考例25(1)將乙酸酐1.96g和甲酸0.89ml混合，于50℃攪拌2小時，然后往所得溶液中加入溶解在四氫呋喃3ml中的5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯1.5g，攪拌6小時。反應結束后，濾取析出的目的物，用乙醚洗滌后，減壓干燥，得到2，4-二甲氧基-5-甲?；被郊姿峒柞?.62g。
質譜(m/z)EI-MS239(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.74(3H，s)，3.86(3H，s)，3.95(3H，s)，6.78(1H，s)，8.24(1H，d，J＝1.5Hz)，8.50(1H，s)，9.57-9.59(1H，brm)。
(2)將2，4-二甲氧基-5-甲?；被郊姿峒柞?.60g溶解在四氫呋喃20ml中，于冰冷卻下，加入甲硼烷-二甲硫醚配合物1.7ml，于60℃攪拌2小時。然后往反應液中加入甲醇3ml和濃鹽酸4ml，于75℃攪拌片刻，然后使其自然冷卻。濾取析出的目的物，用四氫呋喃洗滌后，減壓干燥，得到2，4-二甲氧基-5-甲基氨基苯甲酸甲酯1.08g。
質譜(m/z)EI-MS225(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ2.81(3H，s)，3.77(3H，s)，3.91(3H，s)，4.02(3H，s)，6.90(1H，s)，7.88(1H，s)，10.40-11.00(1H，brs)。
(3)按與參考例13(3)同樣的方法，由2，4-二甲氧基-5-甲基氨基苯甲酸甲酯1.08g得到2，4-二甲氧基-5-甲基氨基苯甲酸，未作純化即直接用于下面的反應。參考例26(1)將濃硫酸3.7ml和5-氯磺?；?2，4-二甲氧基苯甲酸1.90g加至碎冰20g中。于冰冷卻下再加入鋅粉2.40g，然后加熱回流。反應結束后，用乙酸乙酯稀釋反應溶液，并用硅藻土濾去不溶物。并用乙酸乙酯提取溶液。用水、飽和食鹽水洗滌后，再用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，將殘留物用乙醚洗滌，得到2，4-二甲氧基-5-巰基苯甲酸0.74g。
質譜(m/z)EI-MS214(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.62(1H，s)，3.99(3H，s)，4.07(3H，s)，6.50(1H，s)，8.07(1H，s)，10.15-10.70(1H，brs)。
(2)將2，4-二甲氧基-5-巰基苯甲酸0.74g溶解在二甲基甲酰胺10ml中，再加入碳酸鉀0.56g和碘甲烷0.24ml，于室溫下攪拌12小時。反應結束后，將反應液傾至1N鹽酸中，濾取析出的目的物，用水洗滌后，減壓干燥，得到2，4-二甲氧基-5-甲硫基苯甲酸0.46g。
質譜(m/z)EI-MS228(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ2.49(3H，s)，4.02(3H，s)，4.07(3H，s)，6.87(1H，s)，7.70(1H，s)，12.36-12.40(1H，brs)。參考例27按與參考例9同樣的方法，由2，4-二甲氧基-5-甲硫基苯甲酸1.10g得到2，4-二甲氧基-5-甲亞磺?；郊姿?.91g。
質譜(m/z)EI-MS244(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ2.68(3H，s)，3.93(3H，s)，3.97(3H，s)，6.81(1H，s)，8.00(1H，s)，12.43(1H，brs)。參考例28將亞硫酸鈉0.90g和碳酸氫鈉1.81g溶解在水6ml中，再加入5-氯磺?；?2，4-二甲氧基苯甲酸2.00g，攪拌1小時。然后再加入溴乙酸1.50g，于75℃進行攪拌。反應結束后，將反應液傾至冷水中，濾取析出的目的物，用水洗滌后，減壓干燥，得到2，4-二甲氧基-5-甲磺?；郊姿?，未加純化即直接用于下面的反應。參考例29(1)將2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯1.00g懸浮在乙酸0.58ml中，于冰冷卻下，加入干燥的三氟乙酸酐1.44ml，于室溫下攪拌12小時。于冰冷卻下，往反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯，然后用硅藻土濾去不溶物。并用乙酸乙酯提取濾液，再用水和飽和食鹽水洗滌，和用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1～80∶1)進行純化，得到5-乙酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.99g。
質譜(m/z)EI-MS238(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.57(3H，s)，3.86(3H，s)，3.98(3H，s)，3.98(3H，s)，6.47(1H，s)，8.41(1H，s)。
(2)按與參考例15(2)同樣的方法，由5-乙?；?2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.99g得到5-乙?；?2，4-二甲氧基苯甲酸0.75g。
質譜(m/z)EI-MS224(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ2.52(3H，s)，3.95(3H，s)，4.01(3H，s)，6.75(1H，s)，8.15(1H，s)，12.20-13.70(1H，brs)。參考例30(1)將5-乙酰基-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯1.00g溶解在甲醇10ml中，于冰冷卻下，每次少量地加入硼氫化鈉0.24g。在室溫下攪拌10分鐘后，再加入1N鹽酸溶液，濾取析出的目的物，用水洗滌后，減壓干燥，得到2，4-二甲氧基-5-(1-羥基)乙基苯甲酸甲酯0.90g。
質譜(m/z)EI-MS241(M+＋1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.49(3H，d，J＝6.5Hz)，2.32(1H，d，J＝5.0Hz)，3.86(3H，s)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，5.03-5.08(1H，m)，6.46(1H，s)，7.90(1H，s)。
(2)按與參考例15(2)同樣的方法，由2，4-二甲氧基-5-(1-羥基)乙基苯甲酸甲酯0.89g得到2，4-二甲氧基-5-(1-羥基)乙基苯甲酸0.77g。
質譜(m/z)EI-MS226(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.23(3H，d，J＝6.0Hz)，3.85(3H，s)，3.88(3H，s)，4.70-5.20(2H，m)，6.63(1H，s)，7.85(1H，s)，11.80-12.20(H，brs)。參考例31(1)將5-乙?；?2， 4-二甲氧基苯甲酸甲酯0.50g溶解在三氟乙酸10ml中，再加入三乙基硅烷0.83ml，攪拌20分鐘。然后蒸去溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)進行純化，得到2，4-二甲氧基-5-乙基苯甲酸甲酯0.50g。
質譜(m/z)EI-MS224(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.16(3H，d，J＝7.5Hz)，2.57(2H，q，J＝7.5Hz)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，3.91(3H，s)，6.44(1H，s)，7.67(1H，s)。
(2)按與參考例15(2)同樣的方法，由2，4-二甲氧基-5-乙基苯甲酸甲酯0.60g得到2，4-二甲氧基-5-乙基苯甲酸0.55g。
質譜(m/z)EI-MS210(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.17(3H，d，J＝7.5Hz)，2.59(2H，q，J＝7.5Hz)，3.91(3H，s)，4.08(3H，s)，6.47(1H，s)，7.95(1H，s)，10.55(1H，brs)。參考例32將氫化鈉0.44g(50％油狀)用正己烷洗滌后，溶解在二甲亞砜50ml中，再滴加丙硫醇1.64ml。將反應液在室溫下攪拌15分鐘后，滴加溶解在20ml二甲亞砜中的4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸2.00g，然后室溫下攪拌3小時。再往反應液中加入水50ml，然后濾取生成的結晶。再將該結晶懸浮在50ml甲醇中，加入1N鹽酸10ml后進行攪拌，然后濾取結晶，減壓干燥后，得到2-甲氧基-5-硝基-4-丙硫基苯甲酸0.82g。
質譜(m/z)FAB-MS257(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.06(3H，t)，1.74(2H，q)，3.14(2H，t)，4.02(3H，s)，7.00(1H，s)，8.57(1H，s)，13.15(1H，br)。參考例33將5-硝基-4-氯-O-茴香酸500mg加至40％甲胺-甲醇溶液中，封管后，于50℃攪拌24小時。將反應液傾至冰水中，然后用6N鹽酸調至pH2左右，濾取析出物。減壓干燥后，得到2，4-二(甲氨基)-5-氯苯甲酸420mg。
質譜(m/z)EI-MS255(EI，M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ2.90(3H，d，J＝5.0Hz)，2.94(3H，d，J＝5.0Hz)，5.58(1H，s)，8.34～8.50(2H，m)，8.65(1H，s)，12.60～13.20(1H，brs)。參考例34在氬氣氣氛下，將2-甲氧基-4-丙?；被郊姿峒柞?.80g溶解在四氫呋喃50ml中，再緩慢加入甲硼烷-二甲硫醚配合物1.9ml(20.2mmol)?；亓?小時后，于冰冷卻下，將過剩的試劑用稀鹽酸分解。并用氯仿提取反應液，將有機層用水和飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再減壓濃縮，將殘渣通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1)進行純化，得到2-甲氧基-4-丙氨基苯甲酸甲酯3.19g。接著，在氬氣氣氛下，將該產物和吡啶2.5ml溶解在50ml二氯甲烷中，于冰冷卻下，緩慢加入三氟乙酸酐2.1ml。室溫下攪拌12小時后，將反應液傾至冰水中，攪拌片刻，用二氯甲烷提取。將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，將殘渣通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝200∶1)進行純化，得到2-甲氧基-4-(丙基三氟乙?；?氨基苯甲酸甲酯3.88g。
質譜(m/z)FAB-MS320(M+＋1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.58～1.66(2H，m)，3.71(2H，m)，3.90(3H，s)，3.91(3H，s)，6.80(1H，m)，6.85(1H，m)，7.84(1H，m)。參考例35將2-甲氧基-4-(丙基三氟乙?；?氨基苯甲酸甲酯3.70g溶解在濃硫酸20ml中，于冰冷卻下，緩慢加入硝酸鉀1.29g，并攪拌2小時。將反應液傾至冰水中，用乙酸乙酯提取，并將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，將殘渣通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1)進行純化，得到2-甲氧基-5-硝基-4-(丙基三氟乙?；?氨基苯甲酸甲酯4.30g。
質譜(m/z)FAB-MS365(M+＋1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.56～1.66(2H，m)，3.18(1H，m)，3.96(3H，s)，4.02(3H，s)，4.16(1H，m)，6.87(1H，s)，8.72(1H，s)。參考例36將2-甲氧基-5-硝基-4-(丙基三氟乙酰基)氨基苯甲酸甲酯4.30g溶解在乙腈10ml中，再加入2N氫氧化鈉15ml，于60℃攪拌2小時。冷卻至室溫后，將反應液傾至冰水中，用濃鹽酸將反應液調至pH4左右，濾去析出物，減壓下于50℃干燥，得到黃色粉末結晶2-甲氧基-5-硝基-4-丙氨基苯甲酸2.54g。
質譜(m/z)FAB-MS255(M+＋1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.66～1.73(2H，m)，3.37～3.42(2H，m)，3.93(3H，s)，6.33(1H，s)，8.49(1H，t，J＝5.5Hz)，8.58(1H，s)，12.49(1H，brs)。參考例37將4-環(huán)丙基羰基氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸2.0g和氫氧化鉀856mg溶解在甲醇30ml中，再加入10％鈀-碳粉末600mg，在氫氣氣氛下，于室溫攪拌9小時。將反應液過濾，減壓濃縮濾液，并用1N鹽酸稀釋，然后用氯仿提取。將有機層用水和飽和食鹽水依次洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸去溶劑，將殘渣用乙醚洗滌，得到4-環(huán)丙基羰基氨基-2-甲氧基苯甲酸1.60g。
質譜(m/z)FAB-MS235(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.81～0.84(4H，m)，1.80(1H，rn)，3.77(3H，s)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，10.44(1H，s)，12.21(1H，brs)。參考例38將4-環(huán)丙基羰基氨基-2-甲氧基苯甲酸780mg溶解在乙酸酐10ml和鹽酸0.5ml中，于冰冷卻下，再緩慢加入濃硝酸790μl，攪拌2小時。將反應液傾至冰水中，濾取析出物，減壓干燥，得到4-環(huán)丙基羰基氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸713mg。
質譜(m/z)FAB-MS281(M+＋1)
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.87～0.94(4H，m)，1.95(1H，m)，3.90(3H，s)，7.86(1H，s)，8.41(1H，s)，10.75(1H，s)，12.80(1H，brs)。實施例1將5-氯-4-環(huán)己基氨基-2-甲氧基苯甲酸370mg和三乙胺0.36ml加至二氯甲烷15ml中，于-30℃攪拌下，滴加氯甲酸乙酯0.19ml，接著于-30℃攪拌30分鐘。往反應液中滴加溶解在二氯甲烷5ml和三乙胺0.58ml中的(3S)-3-氨基-1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)吡咯烷·2鹽酸鹽0.59g，然后緩慢溫熱至室溫，再攪拌3小時后，加入飽和食鹽水50ml。將有機層用飽和食鹽水再洗滌2次，并用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，得到粗品。將該粗品通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1～10∶1)進行純化，并用4N鹽酸-乙酸乙酯溶液使其轉換成鹽酸鹽，然后用乙酸乙酯進行結晶，得到(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氯-4-環(huán)己基氨基-2-甲氧基苯甲酰胺·一鹽酸鹽100mg。實施例2于冰冷卻下，將5-氯-2-甲氧基-4-丙氨基苯甲酸300mg、(3S)-3-氨基-1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)吡咯烷·2鹽酸鹽0.38g和三乙胺0.56ml加至二甲基甲酰胺10ml中，再滴加二苯基磷酰疊氮0.29ml，并在攪拌的同時，溫熱至室溫。于冰冷卻下，將反應液傾至冰水中，用乙酸乙酯提取后，將有機層用水和飽和食鹽水依次洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，將殘渣通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1～10∶1)進行純化，并用4N鹽酸-乙酸乙酯溶液使其轉換成鹽酸鹽，然后用乙酸乙酯進行結晶，得到(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氯-2-甲氧基-4-丙基氨基苯甲酰胺·一鹽酸鹽150mg。
按與實施例1或2同樣的方法合成了下述實施例3-36的化合物。實施例3按與實施例1同樣的方法，由5-氯-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酸0.28g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氯-2-甲氧基-4-甲氨基苯甲酰胺160mg。實施例4按與實施例2同樣的方法，由5-氯-4-環(huán)丙基甲氨基-2-甲氧基苯甲酸0.30g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氯-4-環(huán)丙基甲氨基-2-甲氧基苯甲酰胺·一鹽酸鹽300mg。實施例5按與實施例2同樣的方法，由5-氯-2-甲氧基-4-新戊基氨基苯甲酸0.25g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氯-2-甲氧基-4-新戊基氨基苯甲酰胺·一鹽酸鹽280mg。實施例6按與實施例2同樣的方法，由2-甲氧基-4-甲硫基-5-硝基苯甲酸0.45g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲硫基-5-硝基苯甲酰胺300mg。實施例7按與實施例2同樣的方法，由2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸0.35g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酰胺480mg。實施例8按與實施例2同樣的方法，由2-甲氧基-4-甲亞磺酰基-5-硝基苯甲酸0.30g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲亞磺?；?5-硝基苯甲酰胺310mg。實施例9按與實施例2同樣的方法，由2，4-二甲氧基苯甲酸0.25g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺·一鹽酸鹽200mg。實施例10按與實施例2同樣的方法，由2，4，5-三甲氧基苯甲酸0.29g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4，5-三甲氧基苯甲酰胺·一鹽酸鹽370mg。實施例11按與實施例2同樣的方法，由2-甲氧基-4-甲硫基苯甲酸0.44g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲硫基苯甲酰胺·一鹽酸鹽460mg。實施例12按與實施例2同樣的方法，由2-甲氧基-4-甲氨基-5-硝基苯甲酸0.28g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲氨基-5-硝基苯甲酰胺80mg。實施例13按與實施例2同樣的方法，由2，4-二丙氧基-5-硝基苯甲酸0.07g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二丙氧基-5-硝基苯甲酰胺·一鹽酸鹽80mg。實施例14按與實施例2同樣的方法，由5-氯-2，4-二甲氧基苯甲酸0.43g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氯-2，4-二甲氧基苯甲酰胺390mg。實施例15按與實施例2同樣的方法，由2-甲氧基-4-甲基苯甲酸0.34g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺·一鹽酸鹽350mg。實施例16按與實施例2同樣的方法，由2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酸0.43g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺550mg。實施例17按與實施例2同樣的方法，由4-異丙氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.40g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-4-異丙氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺·一鹽酸鹽380mg。實施例18按與實施例2同樣的方法，由2-甲氧基-5-硝基-4-丙氧基苯甲酸0.40g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-5-硝基-4-丙氧基苯甲酰胺·一鹽酸鹽550mg。實施例19按與實施例2同樣的方法，由5-氰基-2，4-二甲氧基苯甲酸0.30g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氰基-2，4-二甲氧基苯甲酰胺·一鹽酸鹽120mg。實施例20按與實施例2同樣的方法，由4-環(huán)丙基甲氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.42g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-4-環(huán)丙基甲氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺430mg。實施例21按與實施例2同樣的方法，由4-芐氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.23g得到了(S)-4-芐氧基-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺210mg。實施例22按與實施例2同樣的方法，由4-環(huán)己基氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸0.46g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-4-環(huán)己基氧基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺250mg。實施例23按與實施例2同樣的方法，由2-甲氧基-5-硝基-4-丙氧基苯甲酸0.40g和(3S)-3-氨基-1-(8，9，10-三降冰片-2-基)吡咯烷·二鹽酸鹽0.42g得到了2-甲氧基-5-硝基-4-丙氧基-N-〔(3S)-1-(8，9，10-三降冰片-2-基)吡咯烷基〕苯甲酰胺220mg。實施例24按與實施例2同樣的方法，由5-氨基-2，4-二甲氧基苯甲酸得到了(S)-5-氨基-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺·一富馬酸鹽110mg。實施例25按與實施例2同樣的方法，由5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸0.41g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰胺330mg。實施例26按與實施例2同樣的方法，由2-甲氧基-5-硝基-4-丙硫基苯甲酸0.40g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-5-硝基-4-丙硫基苯甲酰胺380mg。實施例27按與實施例2同樣的方法，由5-氰基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸0.37g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3 .3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氰基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酰胺70mg。實施例28按與實施例2同樣的方法，由5-氰基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸0.37g和(3S)-1-(2-金剛烷基)-3-氨基吡咯烷·二鹽酸鹽0.51g得到了(S)-N-〔1-(2-金剛烷基)-3-吡咯烷基〕-5-氰基-2-甲氧基-4-丙氧基苯甲酰胺520mg。實施例29按與實施例2同樣的方法，由5-氨基磺?；?2，4-二甲氧基苯甲酸0.39g得到了(S)-5-氨基磺?；?N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺220mg。實施例30按與實施例2同樣的方法，由2，4-二甲氧基-5-甲氨基苯甲酸得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-甲氨基苯甲酰胺·0.5富馬酸鹽580mg。實施例31按與實施例2同樣的方法，由2，4-二甲氧基-5-甲硫基苯甲酸0.21g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-甲硫基苯甲酰胺150mg。實施例32按與實施例2同樣的方法，由2，4-二甲氧基-5-甲亞磺?；郊姿?.40g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-甲亞磺?；郊柞０?60mg。實施例33按與實施例2同樣的方法，由2，4-二甲氧基-5-甲磺?；郊姿岬玫搅?S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-甲磺?；郊柞０?20mg。實施例34按與實施例2同樣的方法，由5-乙?；?2，4-二甲氧基苯甲酸0.35g得到了(S)-5-乙?；?N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺370mg。實施例35按與實施例2同樣的方法，由2，4-二甲氧基-5-(1-羥基)乙基苯甲酸0.36g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-(1-羥乙基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺300mg。實施例36按與實施例2同樣的方法，由2，4-二甲氧基-5-乙基苯甲酸0.50g得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-乙基-2，4-二甲氧基苯甲酰胺220mg。實施例37按與實施例2同樣的方法，由2，4-雙(甲氨基)-5-硝基苯甲酸和(3S)-3-氨基-1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)吡咯烷·二鹽酸鹽得到了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-雙(甲氨基)-5-硝基苯甲酰胺。實施例38將(S)-5-氨基-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基苯甲酰胺647mg溶解在乙腈6ml中，于冰冷卻下，再加入37％福馬林水溶液1.35ml、氰基硼氫化鈉315mg和乙酸0.1ml，室溫下攪拌7小時。往反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿提取，將有機層用水和飽和食鹽水洗滌。減壓蒸去溶劑后，將殘渣通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1～20∶1)進行純化，得到黃色油狀物572mg。將該油狀物溶解在乙醇中，加入富馬酸76mg，濾取析出物，得到(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-二甲基氨基-2，4-二甲氧基苯甲酰胺·一富馬酸鹽313mg。實施例39按與實施例2同樣的方法，由4-氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸400mg和(3S)-3-氨基-1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)吡咯烷·二鹽酸鹽624mg合成了(S)-4-氨基-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺450mg。實施例40按與實施例2同樣的方法，由2-甲氧基-5-硝基-4-丙氨基苯甲酸500mg和(3S)-3-氨基-1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)吡咯烷·二鹽酸鹽582mg合成了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-5-硝基-4-丙氨基苯甲酰胺622mg。實施例41按與實施例2同樣的方法，由4-環(huán)丙基羰基氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸321mg和(3S)-3-氨基-1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)吡咯烷·二鹽酸鹽355mg合成了(S)-N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-4-環(huán)丙基羰基氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺276mg。
將按上述實施例得到的化合物的化學結構式和理化性質顯示在下面的表4中。
表四 處方例下面列舉將本發(fā)明化合物用作醫(yī)藥時的處方例。
1) (mg)本發(fā)明化合物10.0乳糖109.6微晶纖維素 27.4輕質無水硅酸1.5硬脂酸鎂1.5用DC型混合機將本發(fā)明化合物30g、乳糖328.8g和微晶纖維素82.2g混合。并將該混合物用輥壓機壓縮成形，得到片狀壓縮物。再用錘式粉碎機將片狀壓縮物粉碎，然后將粉碎物用20目篩網(wǎng)過篩。往過篩后的混合物中加入輕質無水硅酸4.5g和硬脂酸鎂4.5g，并用DC型混合機混合。將混合物用直徑為7.5mm的模頭壓片，得到片重150mg的片劑3000片。
2) (mg)本發(fā)明化合物 10.0乳糖 91.7玉米淀粉 39.3聚乙烯基吡咯烷酮K25 7.5硬脂酸鎂 1.5羥丙基甲基纖維素2910 2.3聚乙二醇6000 0.4二氧化鈦 1.1純滑石粉 0.7將本發(fā)明化合物30g、乳糖275.1g和玉米淀粉117.9g在流動床造粒機中混合。另將聚乙烯基吡咯烷酮22.5g溶解在127.5g水中，配制粘合液。用流動床造粒機將粘合液噴至混合物上進行造粒，得到顆粒物。往顆粒物中加入硬脂酸鎂4.5g，并用DC型混合機混合。將混合物用直徑為7.5mm的模頭壓片，得到片重150mg的片劑3000片。
另將2.3g羥丙基甲基纖維素2910、0.4g聚乙二醇6000、1.1g二氧化鈦和0.7g純滑石粉懸浮在24.2g水中，配制包衣液。然后用高速包衣機將該包衣液涂布上述片劑3000片，得到片重154.5mg的包衣片。
權利要求
1.通式(I)表示的新型N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽， 式中符號的定義如下R1氫原子、低級烷基、芳烷基或具有3-8個成環(huán)原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基低級烷基；R2可有低級烷基的、具有4-16個成環(huán)原子的二環(huán)系或三環(huán)系架橋的環(huán)烴基；R3低級烷氧基、氨基或一或二低級烷氨基；R4氫原子、鹵原子、可有羥基的烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、一或二低級烷氨基、酰基或式-S(O)m-R5表示的基團；R5低級烷基、氨基或一或二低級烷氨基；m0、1或2；X鍵或-O-、-S(O)n-、-NH-或-CONH-表示的基團；n0、1或2；但當R1為環(huán)烷基時，X為-CONH-表示的基團、R3為低級烷氧基及R4為鹵原子的情況除外。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1表示低級烷基或具有3-8個成環(huán)原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基低級烷基，R3表示低級烷氧基，R4表示鹵原子、氰基或硝基。
3.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R2表示二環(huán)壬基或金剛烷基。
4.如權利要求1至3中任一項所述的化合物，其特征在于，所述化合物是光學異構體和/或內-外異構體。
5.N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽或其旋光異構體。
6.N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽或其旋光異構體。
7.N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-5-氰基-2，4-二甲氧基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽或其旋光異構體。
8.N-〔1-(二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-3-吡咯烷基〕-2，4-二甲氧基-5-甲氨基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽或其旋光異構體。
9.藥學組合物，其特征在于，由權利要求1至8中任一項所述的N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽或其異構體和藥學上可接受的載體組成。
10.多巴胺D3和/或D4受體拮抗劑，其特征在于，以權利要求1至8中任一項所述的N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽或其異構體為有效成分。
11.如權利要求10所述的多巴胺D3和/或D4受體拮抗劑，其特征在于，它是一種治療精神病的藥。
12.如權利要求10所述的多巴胺D3和/或D4受體拮抗劑，其特征在于，它是一種治療精神分裂癥的藥。
全文摘要
一種通式(I)表示的新型N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽或含它們的藥學組合物，它們對多巴胺D
文檔編號C07D207/14GK1147248SQ95192797
公開日1997年4月9日 申請日期1995年4月26日 優(yōu)先權日1994年4月28日
發(fā)明者大森淳彌, 前野恭一, 日高和幸, 中藤和博, 坂本修一, 本紳一 申請人:山之內制藥株式會社