專利名稱：噻唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良的抑制血小板凝聚作用的新型噻唑啉衍生物。
背景技術(shù)：
本發(fā)明化合物已包含在WO 94/02472號申請的權(quán)利要求記載的通式1中，但在該申請的說明書中并未具體記載本發(fā)明化合物。WO 94/02472號申請的說明書中具體公開的化合物在非經(jīng)口給藥時具有優(yōu)良的抑制血小板凝聚的作用，但是有經(jīng)口給藥時藥理活性低等缺點。
本發(fā)明的目的在于提供經(jīng)口給藥時具有優(yōu)良抑制血小板凝聚作用的化合物。
本發(fā)明的公開本發(fā)明人等經(jīng)過潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，某種的噻唑啉衍生物具有在WO94/02472號申請的說明書中具體公開的化合物所不具有的優(yōu)良的經(jīng)口給藥活性，從而實現(xiàn)了前述本發(fā)明的目的，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是如下式表示的噻唑啉衍生物或其藥學(xué)容許的鹽，

式中R1表示碳原子數(shù)1～4的烷基，R2表示氫原子或碳原子數(shù)1～4的烷基。
本發(fā)明中，所說的碳原子數(shù)1～4的烷基，是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。所說的式(I)化合物的藥學(xué)容許的鹽，只要是藥理學(xué)上容許的，沒有特別的限制，例如可以舉出與堿金屬類，堿土金屬類，氨，烷基胺類，無機酸，羧酸，磺酸等形成的鹽。具體例如可以舉出鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，銨鹽，鋁鹽，三乙胺鹽，1-金剛烷胺鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，單甲硫酸鹽，醋酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，單寧酸鹽，蘋果酸鹽，己酸鹽，戊酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，甲基苯磺酸鹽等，但不僅限于上述各鹽。
本發(fā)明化合物可按照例如以下方法制備。
即，根據(jù)WO 94/02472號申請說明書中第4頁記載的方法得到的如下式所示的化合物或其鹽與4，4-亞乙二氧基哌啶或其鹽反應(yīng)，即可得到式(I)化合物或其藥學(xué)容許的鹽，

上式中，R3表示低級烷基，R1與R2含義與前面相同。
制備R2為氫原子的式(I)化合物或其藥學(xué)容許的鹽時，可通過將R2為碳原子數(shù)1～4的烷基的式(I)化合物或其藥學(xué)容許的鹽的酯基部分水解得到。上述水解可采用一般的堿處理，礦酸或有機酸處理等方法進行。
另外，R2為碳原子數(shù)1～4的烷基的式(I)化合物，也可通過如以酸作催化劑進行酯交換反應(yīng)而相互轉(zhuǎn)變。
上述反應(yīng)中采用堿時，作為堿例如可采用堿金屬鹽類(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、dimsyl sodium、氫化鈉、氨基鈉、或叔丁基鉀)，胺類(如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶)，醋酸鈉、醋酸鉀等；無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸；有機酸例如醋酸、甲磺酸、對甲苯磺酸。4，4-亞乙二氧基哌啶的鹽可采用如醋酸鹽等的有機酸鹽，鹽酸鹽等的無機酸鹽。作為反應(yīng)溶劑，可采用如水，醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇)，醚類(如二噁烷、四氫呋喃)，二甲基甲酰胺、二甲亞砜、吡啶、二氯甲烷、氯仿、丙酮、醋酸等對反應(yīng)惰性的溶劑。工業(yè)上的實用性按照上述方法得到的本發(fā)明化合物，不僅在非經(jīng)口給藥時，而且即便在經(jīng)口給藥時具有優(yōu)良的抑制血小板凝聚作用。
因此，本發(fā)明化合物可作為血栓癥、腦梗塞、心肌梗塞等缺血性疾病，動脈硬化癥等疾病的預(yù)防和治療藥物而起作用。
為達到上述目的，本發(fā)明化合物可添加入常用的增量劑、粘合劑、崩解劑、pH調(diào)整劑、增溶劑等，通過常用的制劑技術(shù)制成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑、乳膠、混懸劑、注射劑等。
本發(fā)明化合物對于成人患者，可采用1～1000毫克/日的劑量，分?jǐn)?shù)次給藥。上述給藥量可根據(jù)疾病種類、患者年齡、體重、癥狀進行適當(dāng)增減。
以下舉出試驗例對本發(fā)明化合物的優(yōu)良作用進行說明。試驗例〔豚鼠經(jīng)口給藥抑制血小板凝聚作用試驗〕試驗中采用禁食一夜的雄性Hartley系豚鼠，4周齡，體重250～300克，1組4只。試驗藥混懸于10％Tween 80溶液內(nèi)按1毫克/千克藥量經(jīng)口給藥。對照組僅給予溶劑。經(jīng)口給藥30分鐘后，以戊巴比妥(30毫克/千克，ip)麻醉，開腹，自腹主動脈用塑料注射器(3.8％檸檬酸鈉與血液體積比為1∶9)采血。將血液以120g離心分離10分鐘，所得上清液作為多血小板血漿(platelet rich plasma，PRP)，剩余血漿繼續(xù)以1100g離心分離10分鐘，得到貧血小板血漿(platelet poor plasma，PPP)。將PRP中血小板數(shù)以PPP稀釋至4～6×105個/微升。
血小板凝聚的測定是根據(jù)Born G.V.R的方法〔Born，G.V.R，Nature，194卷，927頁(1962年)〕，凝聚引發(fā)物質(zhì)采用二磷酸腺苷(Sigma公司出品，以下簡稱為ADP)。即，將式(I)化合物作為試驗藥溶于二甲亞砜，用生理鹽水調(diào)整至所需濃度。25微升上述溶液加入250微升PRP內(nèi)，37℃溫浴3分鐘，然后加入作為凝聚引發(fā)劑的ADP(最終濃度3μM)/腎上腺素(最終濃度10μM)25微升，以血小板凝聚能力測定裝置(Aggricoda PAM-8C；Mebanix公司出品)測定5分鐘，以給予溶劑組作為對照組，相對于其最大凝聚率的試驗藥給藥組的凝聚抑制率按下式計算，計算出50％抑制濃度(IC50值)。

另外，將94/02472號說明書記載的化合物N-(2-羧乙基)-2-(4-脒基苯甲酰亞氨基)-3-異丙基-4-甲基-3H-噻唑啉-5-甲酰胺·氫溴酸鹽作為對照藥進行同樣試驗，結(jié)果如表1所示。
表1

實施發(fā)明的最佳方式以下，舉出實施例對本發(fā)明進行更詳細地說明。參考例N-(2-甲氧羰基乙基)-2-〔4-(甲硫基亞氨甲基)苯甲酰亞氨基〕-3，4-二甲基-3H-噻唑啉-5-甲酰胺·甲基硫酸鹽(化合物1)N-(2-甲氧羰基乙基)-2-(4-硫代氨甲?；郊柞啺被?-3，4-二甲基-3H-噻唑啉-5-甲酰胺(104克)、硫酸二甲酯(86.1毫升)、N，N-二甲基甲酰胺(400毫升)的混和物室溫攪拌4小時。冰冷卻下加入1.5升丙酮，濾取析出的結(jié)晶，以丙酮洗滌后即得到標(biāo)題化合物126.5克。
熔點164～167℃實施例1N-(2-甲氧羰基乙基)-2-{4一〔(4，4-亞乙二氧基哌啶-1-基)亞氨甲基]苯甲酰亞氨基}-3，4-二甲基-3H-噻唑啉-5-甲酰胺·甲基硫酸鹽(化合物2)化合物1(10.0克)、4，4-亞乙二氧基哌啶(3.93克)、醋酸(1.57毫升)以及丙酮(100毫升)的混和物80℃下攪拌90分鐘。反應(yīng)混和物放冷后，濾取析出的結(jié)晶，用甲醇與甲苯的混和溶劑洗滌，得到標(biāo)題化合物7.66克。
熔點215～216℃(分解)實施例2N-(2-羧乙基)-2-{4-〔(4，4-亞乙二氧基哌啶-1-基)亞氨甲基〕苯甲酰亞氨基}-3，4-二甲基-3H-噻唑啉-5-甲酰胺·三水合物(化合物3)化合物2(7.0克)、5％氫氧化鈉水溶液(19.2毫升)、2-丙醇(70毫升)的混和物室溫攪拌1小時。反應(yīng)混和物中加入1％磷酸水溶液(60毫升)，濾取析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物5.3克。
熔點233～234℃(分解)實施例3N-(2-甲氧羰基乙基)-2-{4-〔(4，4-亞乙二氧基哌啶-1-基)亞氨甲基〕苯甲酰亞氨基}-3，4-二甲基-3H-噻唑啉-5-甲酰胺·氫碘酸鹽(化合物4)N-(2-甲氧羰基乙基)-2-〔4-(甲硫亞氨?；?苯甲酰亞氨基〕-3，4-二甲基-3H-噻唑啉-5-甲酰胺·氫碘酸鹽(1.0克)、4，4-亞乙二氧基哌啶(0.5克)、醋酸(0.2毫升)以及甲醇(15毫升)的混和物加熱回流攪拌1.5小時。反應(yīng)混和物減壓濃縮，殘渣用二氯甲烷-甲苯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物1.0克。
熔點212～214℃(分解)實施例4N-(2-羧乙基)-2-{4-〔(4，4-亞乙二氧基哌啶-1-基)亞氨甲基〕苯甲酰亞氨基}-3，4-二甲基-3H-噻唑啉-5-甲酰胺·二水合物(化合物5)化合物4(0.4克)、10％氫氧化鈉水溶液(1毫升)、甲醇(15毫升)的混和物加熱回流攪拌40分鐘。反應(yīng)混和物減壓濃縮，用少量水溶解之后加入3％鹽酸中和，濾取析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.3克。
熔點166～169℃(分解)
權(quán)利要求
1.如下式表示的噻唑啉衍生物或其藥學(xué)容許的鹽，
式中R1表示碳原子數(shù)1～4的烷基，R2表示氫原子或碳原子數(shù)1～4的烷基。
2.由權(quán)利要求1記載的噻唑啉衍生物或其藥學(xué)容許的鹽和醫(yī)藥載體組成的用于抑制血小板凝聚的藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1記載的噻唑啉衍生物或其藥學(xué)容許的鹽在制備用于 抑制血小板凝聚的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供如右表示的噻唑啉衍生物或其藥學(xué)容許的鹽,該化合物不僅非經(jīng)口給藥、而且經(jīng)口給藥也具有優(yōu)良的抑制血小板凝聚作用,式中R
文檔編號C07D491/00GK1190396SQ9519791
公開日1998年8月12日 申請日期1995年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月7日
發(fā)明者佐藤正和, 真中晃, 高橋敬子, 川島豐, 畑山勝男 申請人:大正制藥株式會社