專利名稱：治療偏頭痛的吲哚烷基-吡啶基和嘧啶基哌嗪的1，2，5-噻二唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的來說涉及具有藥物和生物作用性能的雜環(huán)化合物及其制備與用途。本發(fā)明特別涉及1，4-二取代哌嗪衍生物，其中一個取代基為1，2，5-噻二唑、1，2，5-噻二唑-1-氧化物或1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物取代的吲哚-3-基-烷基基團，另一個取代基為吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)。這些化合物具有獨特的血清素構(gòu)型以及代謝穩(wěn)定性，這就使它們可用于治療血管性頭痛如偏頭痛或簇形頭痛。
Dowie等人在出版的專利申請GB2,124,210中公開了可用于治療偏頭痛的一系列3-烷基氨基-吲哚衍生物。在后來的Oxford的專利申請GB2,162,522(1986年2月5日出版)中，特別要求保護這系列化合物中的一種。在文獻中，此特定的化合物被叫做Sumatriptan(i)。
在歐洲專利申請EPA354,094中，Manoury等人公開了一系列新的二氫吲哚衍生物。這些化合物被描述成能夠用于治療包括抑郁癥、焦慮癥和偏頭痛的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這些化合物具有結(jié)構(gòu)式(ii) 其中R4為芳基、吡啶基或喹啉基。
在US4,954,502中，Smith等人公開了一系列結(jié)構(gòu)式(iii)的1，4-二取代哌嗪衍生物，這些衍生物可用作抗抑郁劑。 吲哚取代基R3和R4為氫原子、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵原子、羰基酰胺和三氟甲基。
在US5,077,293中，Smith等人提供了另一系列的治療抑郁癥的1，4-二取代哌嗪，其中吡啶基由嘧啶基來代替。
更相關(guān)的背景文獻是US5,300,506，更早公開的治療偏頭痛的烷氧基嘧啶衍生物，其結(jié)構(gòu)式(iv)為 其中5-吲哚取代基(R1)特別包括氨基、烷氧基、酰胺基、烷基磺酰氨基和 最相關(guān)的文獻當(dāng)屬我們先前的專利申請USSN08/122,266，公開了治療偏頭痛的結(jié)構(gòu)式(V)的化合物。 這些化合物均未提及本發(fā)明的新的吡啶基或嘧啶基哌嗪的5-噻二唑(及其氧化物)取代的吲哚-3-基-烷基衍生物可用于治療偏頭痛和簇形頭痛。
偏頭痛是各種類型頭痛中的一種，它還包括簇形頭痛和其它被認為從病原學(xué)看與血管有聯(lián)系的頭痛。這些頭痛通常被歸類為血管性頭痛。有關(guān)近來頭痛及其治療方法可參見Chepter13“Drugs Used to Treat Migraineand Other Headaches”is Drug Evaluations，6th Edn.，1986，pages 239-253，American Medecal Association，W.B.Saunders Co.Philadelphia，PA。
頻繁且無規(guī)律的頭痛折磨著許多人，這種頭痛常常是非常劇烈而且時間不長。治療這類頭痛的典型方法是服用溫和的止痛藥，如阿司匹林或?qū)σ阴０被印＿@類頭痛非常常見，盡管使人感到痛苦和煩惱，但極少使人致殘或衰弱。然而，血管類型的慢性復(fù)發(fā)頭痛通常會使患者疼痛難忍而抱怨醫(yī)生，這種頭痛經(jīng)常會使人致殘。
盡管對于頭痛還沒有一個公認的分類體系，本發(fā)明的血管性頭痛主要是指偏頭痛和簇形頭痛。偏頭痛包括通常類型或傳統(tǒng)類型的頭痛，還包括本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的偏頭痛的變異類型。另外如中毒性血管頭痛和高血壓性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛，還有一些肌肉收縮頭痛以及血管與肌肉混全的頭痛，都可歸類于與血管相關(guān)的頭痛而且都可以利用本發(fā)明來治療。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，沒有一種單個的治療方法對于所有被診斷為相同頭痛癥狀的患者是有效的，因此有必要提出有關(guān)頭痛分類的不定因素。
過去最常用于治療頭痛的藥物分為如下幾組麥角生物堿，β-阻滯劑，鈣通道阻滯劑，
抗抑郁藥，以及上述藥劑的混合物，血管性頭痛至今不能完全治愈，其原因就在于缺少一種對所有患者同一類型頭痛均有效的治療方法。最近能得到的抗偏頭痛藥物Sumatriptan在治療患者偏頭痛方面取得了一些成功，但仍存在一些不足。進一步的復(fù)雜性還在于用于治療偏頭痛的藥物長期使用時能造成依賴性，這類藥如麥角胺寧。本發(fā)明另一個重要的考慮是使當(dāng)今使用的比較有效的治療偏頭痛藥劑如麥角和羥甲丙基甲基麥角酰胺能夠在長效服用時具有有限的副作用。
因此，需要一種安全且有效的藥物用來治療偏頭痛及其相關(guān)疾病，既能治愈可怕的頭痛又能減輕既定的頭痛。
本發(fā)明的目的是使用新的5-(3，4-雙氨基-1，2，5-噻二唑-1-氧化物)-取代的吡啶基和嘧啶基哌嗪吲哚-3-基-烷基衍生物治療血管性頭痛，特別是偏頭痛和簇形頭痛；本發(fā)明的目的還在于提供其制備方法及其藥物組合物和醫(yī)療用途。
本發(fā)明的方法是試圖減輕血管性或與血管性相關(guān)的頭痛，其中偏頭痛和簇形頭痛是最熟知的具體例癥。本方法實質(zhì)上包括了給需要此類治療的患者服用5-噻二唑(或S-氧化物)取代的吡啶基或嘧啶基哌嗪吲哚-3-基-烷基衍生物、或其可藥用的鹽和/或溶劑化物。對于本方法的服法，口服或經(jīng)鼻(transnasal)施用含目的抗偏頭痛藥劑的藥物組合物為優(yōu)選。
廣義地講，本發(fā)明涉及具有抗偏頭痛血清素性能的式I的吡啶基或嘧啶基哌嗪的吲哚-3-基-烷基衍生物。 在式I中，R1為選自氫原子、鹵原子、低級烷基和低級烷氧基的取代基。
R2、R3和R5各自獨立地選自氫原子和低級烷基。在優(yōu)選的化合物中，R2和R3不能同時為低級烷基。
R4為低級烷氧基。
R6為選自氨基、低級烷基氨基、雙-低級烷基氨基和低級烷氧基。
m可取整數(shù)1～3或0，n可取整數(shù)1～5。在優(yōu)選的化合物中，m取0，n取3。
X為選自S、SO和SO2，優(yōu)選的化合物中X為SO。
Y和Z各自為選自IV和CH，但Y和Z不可同時為CH。
另外，式I化合物還包含了所有可藥用酸加成鹽和/或溶劑化物，本發(fā)明還包括立體異構(gòu)體以及光學(xué)異構(gòu)體，如對映體混合物及個別對映體和非對映體。由于本發(fā)明系列中特定化合物的結(jié)構(gòu)非對稱性，因而出現(xiàn)了上述異構(gòu)體。單一異構(gòu)體的分離是通過使用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的方法完成的。
術(shù)語“低級烷基”是指含1～4個碳原子的直鏈和支鏈碳基團。這些基團是碳鏈，它們可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、1-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基。
低級烷氧基是指與氧原子相連的C1-4烷基基團。噻二唑基也包含亞砜(SO)和砜(SO2)的衍生物。
選擇適當(dāng)?shù)腨和Z，吡啶環(huán)或者嘧啶環(huán)是確定的。
本發(fā)明可藥用的酸加成鹽是指那些抗衡離子對鹽的毒性或藥理活性不能具有很大作用的鹽，這些鹽本身也是式I為基礎(chǔ)上的藥物等同物。它們對醫(yī)療用途通常是優(yōu)先的。在有些情況下，它們的具有的一些物理性能使得在藥物制劑中更需要這些鹽，如溶解性、不吸濕性、與片劑相關(guān)的可壓縮性以與用于藥物目的其它成分的相容性。這些鹽通常是通過混合式I的堿與被選擇的酸形成的，其中在含過量常用隋性溶劑的溶液中反應(yīng)為優(yōu)選，所述溶劑如水、乙醚、苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和乙腈。在式I物質(zhì)中一個鹽的陰離子被另一個陰離子置換的條件下，上述鹽也可通過復(fù)分解或用離子交換樹脂處理制得。所述置換的條件是允許通過如從溶液中沉淀成從溶劑萃取或者通過從離子交換樹脂洗脫或保留于離子交換樹脂分離所需的物質(zhì)形式。為了生成式I物質(zhì)的鹽，可藥用的酸包括硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、扁桃酸、硝酸、粘酸、馬來酸、羥乙磺酸、棕櫚酸、庚酸等等。
式I化合物可以通過采用方案A和B所示的合成工藝和化合物制備而得。
特定的化合物及其合成還將在下文的特別實例部分詳細討論。
在合成方案中，R1至R6、X、Y、Z、m和n如上文定義，符號Q代表合成的有機離去基團部分，如甲苯磺?；?、甲磺?；?、鹵離子、硫酸根、磷酸根等等。
方案A提出了X為SO或SO2時式I化合物的合成工藝。方案B是X為S時的合成工藝。所述合成工藝是由式(6)的5-氨基取代的中間產(chǎn)物進行的，其中雜環(huán)取代的哌嗪部分已經(jīng)引入到了分子結(jié)構(gòu)中。合成路徑的修正不僅可以確定噻二唑部分所需的R6取代基(如所示的R4或NR2R3)，而且還可以確定所需R5取代基是H還是烷基。為了合成R5為烷基的產(chǎn)物，在方案A和B進一步反應(yīng)之前，中間產(chǎn)物(6)應(yīng)是單-N-烷基化的。
方案A揭示的合成工藝實質(zhì)上包括合成具有與5位吲哚環(huán)相連的終端氨基的吲哚基烷基哌嗪基雜環(huán)部分，如化合物(6)。該中間產(chǎn)物與3，4-二烷氧基噻二唑的1-氧化物或1，1-二氧化物(3)反應(yīng)生成R6為烷氧基(R4)的式I產(chǎn)物。利用胺取代噻二唑的烷氧基部分即可得到該產(chǎn)物，R6為氨基的式I產(chǎn)物如化合物(I-2)。如上所述，為了得到中間產(chǎn)物以及R5為烷基基團的產(chǎn)物，中間產(chǎn)物(6)可以在其5-吲哚基-氨基終端N-烷基化。
方案B的工藝包括了含噻二唑環(huán)的產(chǎn)物(X僅為S)的合成。此工藝先前公開在關(guān)于一系列組胺H2-受體拮抗劑的U.S.4,440,933和4,600,779中，在此只是應(yīng)用。這些美國專利在此引作參考。方案B實質(zhì)上揭示了化合物(6)中間產(chǎn)物與1，2-二烷氧基取代的乙二酰亞胺反應(yīng)生成式(7)中間化合物?；衔?7)與N，N′-硫代二苯鄰二甲酰亞胺皮應(yīng)生成噻二唑的類似物產(chǎn)物(I-3)。與方案A相同，化合物(I-3)的噻二唑基烷氧基取代基(R6＝R4)也可被胺取代而生成R6為氨基的式(I-4)產(chǎn)物。
方案C涉及用于方案A和B的中間化合物的合成路線；作為實例，方案C提出了為這些方案提供起始中間化合物的一些特殊的合成工藝。
方案A、B和C采用的反應(yīng)及其應(yīng)用對于有機合成領(lǐng)域的專業(yè)人員是熟悉的，反應(yīng)條件和反應(yīng)物的改良都應(yīng)當(dāng)是可以理解的。熟練的合成化學(xué)專家一定知道如何利用這些工藝去制備特殊的式I化合物，包括本發(fā)明所包含的卻未具體公開的其它化合物。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來講，為制備相同化合物，方法稍有變化也應(yīng)當(dāng)是顯然的。為得到更詳細的描述，有代表性的合成實例將在下文的特別實例部分提供。
通過累集數(shù)據(jù)表明血清素與病理生理學(xué)聯(lián)系在一起，所述數(shù)據(jù)包括偏頭痛發(fā)作后血清素代謝物排泄的增加和偏頭痛發(fā)作過程中血小板血清素含量的減少。這后一作用對偏頭痛顯得很特別，而不是痛苦和緊張的結(jié)果。(Anthony等人，“plasma Serotonin in migraine andstress”，Arch Neurol.1967，16544-552)。更重要地，在患偏頭痛時，肌肉注射利血平會降低血漿血清素并誘導(dǎo)典型的偏頭痛類型的頭痛。這種誘導(dǎo)的頭痛可通過靜脈緩慢注射血清素肌酸酐硫酸鹽而得到減輕。(Kimball等人，“Effect of serotonin in migraine patients，”NeurologyN.Y.1960，10107-111)。
盡管血清素在治療偏頭痛方法中已顯示出其效果，但由于副作用其在偏頭痛中使用已被排除。所述副作用如坐立不安、惡心、虛弱、呼吸深快、面部潮紅以及機能異常。(Lance等，“The control of Cranial arteries byhumoral mechanisms and its relation to the migrainesyndrome，”Headache，1967，793 -102)。因此，能夠治療偏頭痛而又沒有其它作用的更特殊的血清素藥劑是潛在的用于治療偏頭痛藥物。收集的結(jié)果已得到了如下的概念具有血清素受體5-HT1D亞型選擇性的化合物在治療偏頭痛方面具有臨床作用。為此，本發(fā)明的化合物表明了與5-HT1D位點的極強的親和性。我們感興趣的式I化合物具有很大的潛能，其中這些化合物的IC50值小于100毫微摩爾(nmolar)。優(yōu)選化合物的IC50值在10毫微摩爾以下。
5-HT1D結(jié)合性能的確定是通過采用如Heuring和Peroutka，J.Neurosci.7(3)，1987，894-903中描述的方法完成的，只是有很小的改變。使用氚化血清素可以確定本發(fā)明化合物體外的IC50(nM)試驗值。
除了5-HT1D結(jié)合試驗數(shù)據(jù)，本發(fā)明化合物在犬隱靜脈的靜脈模型中誘發(fā)收縮的能力進一步揭示了其在治療血管性頭痛的有用性。優(yōu)選的化合物已證明其潛能與血清素本身相當(dāng)或高于血清素本身。另外，本發(fā)明化合物顯示其在體外鼠肝勻漿中的潛能遠遠大于早期公開在USSN08/122,266中吲哚-squarate系列化合物的能力。所有上述藥理試驗均表明本發(fā)明化合物對治療偏頭痛有效。
本發(fā)明的另一方面提供了一種治療偏頭痛的方法，該方法包括給患者系統(tǒng)服用治療有效量式I化合物或其可藥用的鹽。期望服用式I化合物能夠治愈早期階段發(fā)作的偏頭痛，還能治療既定的血管性頭痛。
式I化合物的服法和劑量與參考文獻GB2,162,522A中的參考化合物Sumatriptan可采用相同的方式。盡管本化合物可通過鼻內(nèi)施用和口服，其劑量和劑量規(guī)范都必須視情況仔細施用，應(yīng)當(dāng)具有極好的職業(yè)判斷并考慮到受者的年齡、體重和病情、施用途徑以及疾病的性質(zhì)和嚴重性。當(dāng)非腸道施用時，每天劑量大約從0.05至10mg/kg，0.1至2mg/kg優(yōu)選；口服時，每天劑量大約從1至50mg/kg，大約5至20mg/kg優(yōu)選。在有些情況下，較小的劑量就能獲得足夠的治療效果，而在另一些情況下則需較大的劑量。系統(tǒng)施用是指口服、鼻內(nèi)施用、直腸施用和非腸道施用(即肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮下施用)。一般地，結(jié)果會發(fā)現(xiàn)為了達到同樣的效果，口服本發(fā)明的化合物所需活性成分的劑量比通過鼻內(nèi)或非腸道給藥的劑量要大。根據(jù)好的臨床經(jīng)驗，優(yōu)選的是在一定濃度水平上服用本化合物，既能治療偏頭痛產(chǎn)生作用而又不造成任何有害或不適當(dāng)?shù)母弊饔谩?br> 為了治療偏頭痛，本發(fā)明的化合物既可以作為單個治療劑，又可以與其它治療劑混合。作為治療，化合物經(jīng)常是以藥物組合物形式給出，該組合物包含治療偏頭痛劑量的式I化合物或其可藥用的鹽以及可藥用的載體。每單位劑量含大約1至500mg有效成分的藥物組合物為優(yōu)選，組合物通常被制備成片劑、錠劑、膠囊、粉劑、水或油懸浮劑、糖漿、酏劑和水溶液。
當(dāng)然，使用的藥物組合物的性質(zhì)取決于所需的給藥路徑。例如，口服藥物應(yīng)是片劑或膠囊形式，可含常規(guī)的賦形劑如粘合劑(如淀粉)和濕潤劑(如月桂基硫酸鈉)。含常規(guī)藥物載體的式I化合物的溶液或懸浮液將用于鼻內(nèi)和非腸道給藥的組合物，如水溶液用于靜脈內(nèi)注射、油性懸浮液用于肌內(nèi)注射。
構(gòu)成本發(fā)明的化合物及其制備方法和生物作用將從下述的實施例中表現(xiàn)得更完全，這些實施例給出僅僅是說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的大小或范圍。在用來說明上文合成過程的下面實施例中，溫度是以攝氏度表示，熔點未經(jīng)修正。核磁共振(NMR)光譜特征是指化學(xué)位移(δ)。該位移是以相對于四甲基硅烷作為參比標(biāo)準(zhǔn)的ppm值表示的。在1NHMR光譜數(shù)據(jù)中各種位移報告的相對面積對應(yīng)于分子中特定官能基類型的氫原子數(shù)目。對于多重性，位移的特征被描述為寬單峰(bs)、單峰(s)、多重峰(m)、七重峰(hept)、四重峰(q)、三重峰(t)、或雙峰(d)。使用的縮略詞有DMSO-d6(氘代二甲基亞砜)、CDCl3(氘代氯仿)，此外均為慣用語。紅外(IR)光譜描述僅僅包括具有官能基團鑒定值的吸收波數(shù)(cm-1)。使用凈相或溴化鉀(KRr)作為稀釋劑來確定IR。以重量百分數(shù)表達元素分析結(jié)果。
下列的實施例詳細描述了式I化合物的制備以及各步工藝的合成中間產(chǎn)物。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來講，物質(zhì)和方法的修正均可制備本發(fā)明公開的其它化合物，這是顯然的。從上文的描述及下文的實施例可以相信本領(lǐng)域的技術(shù)人員有能力最充分地利用本發(fā)明。另外，合成特定中間產(chǎn)物以及在3位和4位具有氨基取代基的1，2，5-噻二唑化合物的實例已經(jīng)公開了。參見如Crenshaw和Algieri，U.S.4,374,248和U.S.4,600,779；Montzka，U.S.4,440,933。這些美國專利在此引出作為參考，從而為確定本發(fā)明中間產(chǎn)物和產(chǎn)物提供了可能性。
A.中間化合物的制備包含在本發(fā)明方案中的制備合成中間產(chǎn)物的一些有代表性的步驟在下文中給出了。大多數(shù)起始物質(zhì)和確定的中間產(chǎn)物在市場上能夠購到或者其合成工藝在化學(xué)文獻中已經(jīng)能夠得到，因此有機合成化學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員能夠充分利用它們。
實施例15-[(5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮應(yīng)用Flaugh的工藝步驟(D.S.Farlow，M.E.Flaugh，S.D.Horvath，E.R.Lavignino，P.Pranc，Org.Prep，Proc，Int.，1981，13，39.)。這樣在室溫下，將5-硝基吲哚(50.0g，0.32mol)、Meldrum酸(46.0g，0.32mol)、37％甲醛水溶液(26.0ml，0.32mol)和脯氨酸(1.8g，0.016mol)的200ml乙腈溶液攪拌18小時。過濾所得的粘稠黃色漿液，并用乙腈清洗濾餅，然后用丙酮、最后用乙醚清洗。在真空中干燥此物質(zhì)，得到亮黃色固體標(biāo)題化合物(80.0g，81％)，熔點182℃(分解)。濃縮母液，然后用水稀釋，收集所得固體并如前述清洗和干燥，得到暗黃色固體二次產(chǎn)物(7.0g)。總產(chǎn)率＝87.0g(89％)IR(KBr)3330，1767，1732cm-1；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.64(s，1H)，8.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，4.84(t，J＝4.6Hz，1H)，3.45(d，J＝4.5Hz，2H)，1.78(s，3H)，1.55(s，3H).元素分析C15H14N2O6計算值C，56.60；H，4，43；N，8.80.實測值C，56.62；H，4.41；N，8.91.
實施例25-硝基-3-(1H-吲哚)丙酸乙酯向[5-(5-硝基吲哚-3-基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(10.0g，0.031mol)的吡啶(80ml)和無水乙醇(20ml)混合物的溶液中加入0.1g銅粉，在氬氣氣氛中加熱回流混合物2小時。過濾冷卻后的混合物，蒸發(fā)濾液。用乙醚-二氯甲烷研制所得的殘留物，得到固體標(biāo)題化合物(7.3g，89％)。熔點118-121℃IR(KBr)3330，1730cm-1；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.59(brs，1H)，8.53(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝2.1Hz，1H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，3.02(t，J＝7.4Hz，2H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H).
實施例33-(3-羥基丙基)-5-硝基-1H-吲哚在0℃、氬氣氣氛中，向95％LiAlH4(2.20g，0.058mol)的60ml無水四氫呋喃(THF)懸浮液中加入5-硝基-3-吲哚丙酸乙酯 0.028mol)的100ml無水THF溶液，攪拌20分鐘后，混合物通過小心加入3ml H2O驟冷。攪拌所得懸浮液10分鐘，然后過濾，濾餅用另加的THF清洗。蒸發(fā)濾液，在乙醚中溶解殘留物并干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，用己烷研制所得固體，從而得到黃色固體標(biāo)題化合物(4.30g，70％)，熔點107-110℃IR(KBr)3480，3180，1625cm-1；1HNMR(CDCl3，200MHz)δ8.60(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35(brs，1H)，8.11(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(m，1H)，3.75(t，J＝6.2Hz，2H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，2.07-1.93(m，2H)，1.37(br s，1H).
實施例4a3-(3-溴丙基)-5-硝基-1H-吲哚在0℃，氬氣氣氛中，向三苯基膦(6.70g，0.025mol)的80ml乙腈溶液中加入3-[3-羥基丙基]-5-硝基-1H-吲哚(實施例3)(4.30g，0.020mol)的75ml乙腈溶液，再加入CBr4(9.00g，0.027mol)的25ml乙腈溶液。在室溫下攪拌混合物3小時，再蒸發(fā)并通過色譜純化殘留物(SiO2/乙酸乙酯-己烷，1∶9然后1∶4)得到固體標(biāo)題化合物(4.60g，84％)，熔點92-95℃IR(純)3420，1330cm-1，1HNMR(CDCl3，200MH)δ8.59(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(brs，1H)，8.13(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝9.1Hz，1H)，7.21(d，J＝2.2Hz，1H)，3.45(t，J＝6.4Hz，2H)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26(m，2H).
實施例4b3-[3-碘丙基]-5-硝基-1H-吲哚將3-[3-羥基丙基]-5-硝基-1H-吲哚(1.13g，5.06mmol)的20ml乙腈溶液冷卻至0℃，依次利用三乙胺(1.05ml，7.59mmol)和甲磺酰氯(0.43ml，5.6mmol)處理，攪拌混合物30分鐘。反應(yīng)混合物利用30ml水驟冷，有機相萃取到乙酸乙酯中。干燥(MgSO4)有機萃取物并真空濃縮。將粗的殘留物溶解在20ml含KI(1.7g，10.1mmol)的乙腈中，并加熱回流3小時。冷卻反應(yīng)混合物，在真空除去溶劑。殘留物溶解在100ml乙酸乙酯中并用水洗。干燥(MgSO4)產(chǎn)乙酸乙酯相，殘留物通過快速柱色譜純化(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，從而得黃色固體標(biāo)題化合物(1.37g，4.20mmol，83％)熔點95-98℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，3.30(t，J＝6.7Hz，2H)，2.84(t，J＝7.7Hz，2H)，2.11(m，2H)；IR(KBr)1330，1510，810cm-1；MS(m/e)330(M+).元素分析C11H11IN2O2計算值C，40.02，H3.36，M8.48.實測值C，40.26；H，3.27；N，8.51.
實施例5a3-[3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基]-5-硝基-1H-吲哚在氬氣氣氛中，將5-硝基-3-(3-溴丙基)吲哚(0.57，2.0mmol)、1-(5-甲氧基-4-吡啶)哌嗪(0.47g，2.4mmol)、KI(0.40g，2.4mmol)和二異丙基乙胺(1.75ml，10.0mmol)混合物的20ml乙腈溶液加熱回流6小時。用乙酸乙酯稀釋冷卻過的反應(yīng)混合物，并清洗(H2O，鹽水)。利用二氯甲烷反相萃取水相；清洗(H2O，鹽水)合并有機相，并干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)。所得殘留物通過色譜純化(SiO2/CH2Cl2-MeOH，95∶5)得到固體，再利用二氯甲烷-己烷研制得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.55g，70％)，熔點163-166℃IR(KBr)3440，3175，1578，1320cm-1；1HNMR(CDCl3，200MHz)δ8.60(d，J＝2.1Hz，1H)，8.47(brs，1H)，8.33(s，1H)，8.11(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，8.47(brs，1H)，8.33(s，1H)，8.11(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.38*d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.8-3.9(m，4H)，2.86(t，J＝7.4Hz，2H)，2.59(t，J＝4.9Hz，4H)，2.50(t，J＝7.5Hz，2H)，2.05-1.90(m，2H).元素分析C20H24N6O3.H2O.0.1CH2Cl2計算值C，57.08；H，6.24；N，19.87.實測值C，57.37；H，5.85；N，19.53.
實施例5b3-[3-[4-(3-甲氧基-4-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基]-5-硝基-1H-吲哚將3-[3-碘丙基]-5-硝基-1H-吲哚(1.4g，4.2mmol)、1-(3-甲氧基-4-吡啶基)-哌嗪(0.98g，5.09mmol)和K2CO3(1.4g，10.2mmol)混合物的30ml乙腈溶液加熱回流4小時。冷卻反應(yīng)混合物，攪拌12小時。分離溶劑，殘留物溶解在乙酸乙酯和水中。分離水層并用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)并濃縮有機萃取物，通過快速硅膠色譜純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)膠質(zhì)殘余物。得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.6g，36％)IR(KBr)3600，2400，1600，1520，1330，1250，815cm-1；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.52(d，J＝2.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.02(d，J＝5.3Hz，1H)，7.96(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.81(d，J＝5.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.21(brs，4H)，3.07(dd，J＝6.4，14.7Hz，2H)，2.79(t，J＝14.7Hz，2H)，2.66(br s，4H)，1.97(m，2H)；MS(M/e)395(M+).
實施例5c3-[3-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基]-5-硝基-1H-吲哚將3-[3-溴丙基]-5-硝基-1H-吲哚(1.4g，4.2mmol)、1-(2-吡啶基)-哌嗪(0.98g，5.09mmol)和K2CO3(1.4g，10.2mmol)混合物的30ml乙腈溶液加熱回流4小時。冷卻反應(yīng)混合物，分離溶劑，殘留物溶解在乙酸乙酯和水中。分離水層并用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)并濃縮有機萃取物，通過快速硅膠色譜純化(5％甲醇的二氯甲烷)膠質(zhì)殘余物，得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.6g，36％)IR(KBr)3182，1520，1330cm-1；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.52(d，J＝2.24Hz，1H)，8.80(dd，J＝1.8，4.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.25，9.0Hz，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.41(s，1H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H)，6.60(t，J＝6.6Hz，1H)，3.46(t，J＝4.7Hz，4H)，2.78(t，J＝7.4Hz，2H)，2.42(t，J＝5.0Hz，1H)，2.34(t，J＝6.9Hz，4H)，1.82(dt，J＝7.4，46.9Hz，2H)；MS(m/e)365(M+.元素分析C20H23N5O2計算值C，65.73，H，6.34，N，19.16；實測值C，65.35，H，6.26，N，18.87.
實施例5d3-[3-[(3-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基]-5-硝基-1H-吲哚將3-(3-溴丙基)-5-硝基-1H-吲哚(0.88g，3.11mmol)、K2CO3(0.43g，3.11mmol)、KI(0.52g，3.11mmol)和1-(3-甲氧基-2-吡啶基)哌嗪(0.60g，3.11mmol)混合物的50ml乙腈溶液加熱回流5小時。冷卻、過濾并濃縮混合物。通過快速柱色譜法純化(以5％甲醇的二氯甲烷作為洗脫液)殘留物，得到黃色泡沫標(biāo)題化合物(1.2g，99％)IR(KBr)3300，1520，1330，1240cm-1；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97(dd，J+2.2，9.9Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.24(d，J＝7.75Hz，1H)，6.90(m，1H)，3.78(s，3H)，3.33(brs，2H)，2.80(t，J＝7.3Hz，2H)，1.93(m，2H)；MS(m/e)395(M+)。
實施例63-[3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基]-5-氨基-1H-吲哚向3-[3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基]-5-硝基-吲哚(0.550g，1.39mmol)的乙醇(120ml)和THF(40ml)混合物的溶液中加入10％鈀-炭(0.30g)。在40psi下將混合物在帕爾搖動器上氫化18小時。然后通過硅藻土過濾混合物，用另加的乙醇-THF清洗催化劑，蒸發(fā)濾液，得到實質(zhì)上很純的褐色泡沫標(biāo)題化合物(0.557g，100％)。用過量的甲醇HCl處理此物質(zhì)的樣品(0.143g)，用丙酮稀釋得到的溶液，從而得到沉淀。過濾沉淀，然后從乙醇結(jié)晶得到0.100g略帶紫色的固體，熔點192℃(分解)IR(KBr)3410，3200，1630，1540cm-1；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.22(br s，1H)，10.20(brs，2H)，8.60(m，1H)，8.20(m，1H)，8.20(s，1H)，7.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，4.89-4.82(m，2H)，3.91(s，3H)，3.8-3.0(br m，8H)，2.76(m，2H)，元素分析C20H26N60.4HCl.H2O計算值C，45.29；H，6.08；N，15.85.實測值C，45.32；H，5.97；N，15.59.
實施例7
4-甲基-5-氨基-3-(3-羥基丙基)吲哚A.4-甲基吲哚在氬氣氣氛下，將3-硝基-鄰-二甲苯(13.4ml，0.1mol)、二甲基甲酰胺二甲醇縮醛(40ml，0.3mol)和吡咯烷(10ml，0.12mol)混合物的200ml無水DMF溶液加熱到120～130℃(油浴溫度)21小時。將冷卻的混合物注入到冷水(400ml)中，并用乙醚(4×200ml)萃取。清洗(H2O，4×100ml)、干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)醚溶液，得到暗紅色粘的油狀物。該油狀物用150ml乙酸乙酯溶解，加入1.5g 10％的鈀-炭，并在50psi下在Parr搖動器中氫化1小時。然后過濾反應(yīng)混合物，用另加的乙酸乙酯洗滌催化劑，蒸發(fā)濾液得到暗紅紫色油狀物。通過快速色譜純化(SiO2/二氯甲烷-石油醚，1∶1)該油狀物得到純的淡黃褐色4-甲基吲哚(8.85g，68％)油狀物1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.04(brs，1H)，7.29(t，J＝2.7Hz，1H).7.21(d，J＝7.7Hz，1H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)，6.75(dt，J＝6.9，0.8Hz)，1H)，6.43(m，1H)，2.46(s，3H).
B.1-乙?；?4-甲基二氫吲哚向4-甲基吲哚(7.433g，0.0567mol)的100ml冰醋酸中在1.5小時內(nèi)分批加入NaCNBH3。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，加入水，再用10N NaOH堿化溶液。利用乙酸乙酯(X3)萃取所得的混合物，清洗(鹽水)、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)有機萃取物，得到油狀物，快速色譜純化(SiO2/乙酸乙酯-己烷，1∶4)該油狀物得到純的油狀4-甲基二氫吲哚(6.962g，92％)1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ6.78(t，J＝7.6Hz，1H)，6.33(d，J＝7.4Hz，1H)，6.30(d，J＝7.6Hz，1H)，5.36(brs，1H)，3.38(t，J＝8.5Hz，2H)，2.81(t，J＝8.5Hz，2H)，2.11(s，3H).
所得油狀物(6.945g，0.0522mol)在10ml乙酸酸酐中溶解。放熱反應(yīng)接著發(fā)生了，并在15分鐘后，混合物已經(jīng)固化。隨后在真空中分離揮發(fā)物，得到固體。利用乙醚研制該物質(zhì)，得到6.317g白色結(jié)晶固體1-乙?；?4-甲基二氫吲哚，熔點110-111℃。蒸發(fā)上清液，用己烷研制所得的殘留物，得到另外的2.191g純產(chǎn)品?？偖a(chǎn)量＝8.508g(93％)IR(neat)1649cm-1；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.03(t，J＝7.7Hz，1H)，6.80(d，J＝7,5Hz，1H)，4.08(t，J＝8.5Hz，2H)，3.03(t，J＝8.5Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.13(s，3H).元素分析C11H13NO計算值C，75.39；H，7.48；N，8.00.實測值C，75.41；H，7.53；N，7.95.
C.4-甲基-5-硝基二氫吲哚將1-乙?；?4-甲基二氫吲哚(8.260g，0.0372mol)的50ml濃硫酸溶液冷卻至5℃，然后滴加HNO3以維持內(nèi)部溫度5-10℃。滴加完成后，混合物保溫15分鐘，然后注入500ml碎冰塊，攪拌所得的漿狀物直至冰塊全部溶解。然后過濾懸浮液，用水清洗濾餅，殘留物在二氯甲烷中溶解。分離有機相，用二氯甲烷(X3)反萃取水相。干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)合并的有機相，得到暗黃色固體。色譜純化(9×10cmSiO2填塞/二氯甲烷，然后二氯甲烷-乙腈，95∶5)該固體，得到1-乙?；?4-甲基-5-硝基二氫吲哚和1-乙?；?4-甲基-7-硝基二氫吲哚的不可分混合物(8.09g，78％)，其比例為9∶1(大約)1HNMR(DMSO-6，200MH)δ7.98(d，J＝8.9Hz，0.88H)，7.89(d，J＝8.9Hz，0.88H)，7.54(d，J＝8.3Hz，0.12H)，7.03(d，J＝8.3Hz，0.12H)，4.18(t，J＝8.7Hz，2H)，3.14(t，J＝8，7Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.19(s，3H).
向1-乙?；?4-甲基-5(7)硝基二氫吲哚(8.049g，0.0366mol)的75ml甲醇懸浮液中加入25mlClaisen堿(參見Fieser & Fieser，Reagents for OrganicSynthesci，Vol.1，Pg.153)，在蒸汽浴上溫?zé)崴没旌衔?，直至變成均質(zhì)。濃縮冷卻后的反應(yīng)混合物，用水稀釋，過濾所得的懸浮液，得到橙褐色固體。用二氯甲烷(X3)萃取濾液，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)有機萃取物，得到固體。色譜純化(SiO2/乙醚-己烷，1∶1，然后氯仿)合并的固體得到兩部分。部分1用乙醚溶解，溶液用脫色炭處理，過濾(硅藻土)并蒸發(fā)得到暗橙色固體4-甲基-7-硝基二氫吲哚(0.575g，9％，熔點125-、127℃；IR(KBr)3395，1623，1596cm-1；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.83(brs，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，6.36(d，J＝8.8Hz，1H)，3.75(t，J＝8.6Hz，1H)，2.99(t，J＝8.6Hz，2H)，2.15(s，3H)，元素分析C9H10N2O2計算值C，60.66；H，5.66；N，15.72.實測值C，60.99；H，5.71；N，15.48.
部分2再經(jīng)色譜純化(氯仿)，得到的固體再用乙醚研制，得到橙色結(jié)晶固體4-甲基-5-硝基二氫吲哚(4.813g，74％)，熔點169-171℃IR(KBr)3330，1598cm-1；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(brs，1H)，6.33(d，J-8.8Hz，1H)，3.63(t，J＝8.8Hz，1H)，2.98(t，J＝8.8Hz，2H)，2.38(s，3H).元素分析C9H10N2O2計算值C，60.66；H，5.66；N，15.72，實測值LC，60.66；H，5.47；N，15.74.
D.4-甲基-5-硝基吲哚向4-甲基-5-硝基二氫吲哚(4.767g，0.0268mol)的100ml甲醇懸浮液中立即加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(6.697g，0.0295mol)，在室溫下攪拌所得混合物1小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用二氯甲烷溶解殘留物。利用飽和NaHCO3水溶液(X4)洗滌溶液，并干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，得到固體。從乙酸乙酯-己烷(-20℃)中結(jié)晶該固體，得到綠黃色針狀標(biāo)題化合物(4.161g)。熔點179-180℃色譜純化(SiO2/乙酸乙酯-己烷，1∶1)母液，又得到0.417g純產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量＝4.578g(97％)IR(KBr)3318，1604，1585cm-1；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.72(brs，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(t，J＝2.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.9Hz，1H)，6.79(m，1H)，2.75(s，3H)。元素分析C9H8N2O2計算值C，61.35；H，4.58；N，15.90.實測量C，61.32；H，4.40；N，15.96.
E.5-(4-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮采用Flaugh的步驟。由此在室溫下，將4-甲基-5-硝基吲哚(0.880g，5.00mmol)、Meldrum酸(0.864g，6.00mmol)、37％甲醛水溶液(0.5ml，6.0mmol)和D，L-脯氨酸(0.029g，0.25mmol)的25ml乙腈溶液攪拌72小時。得到的黃色漿狀物在-20℃環(huán)境下保存，然后過濾冷混合物。用冷的乙腈和乙醚清洗濾餅，然后真空干燥，得到金絲雀黃固體標(biāo)題化合物(1.055g，64％)，熔點196-198℃(分解)IR(KBr)3338，1782，1742cm-1；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.46(brs，1H)，7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，4.74(t，J＝5.0Hz，1H)，3.64(d，J＝4.9Hz，1H)，2.80(s，3H)，1.84(s，3H)，1.69(s，3H)，元素分析C16H16N2O6計算值C，57.83；H，4.85；N，8.43.實測量C，57.42；H，4.68；N，8.52.
F.4-甲基-5-硝基-3-吲哚丙酸乙酯在氬氣氣氛中，向5-[(4-甲基-5-硝基吲哚-3-基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(1.009g，3.04mmol)的吡啶(18ml)和無水乙醇(2ml)混合物的溶液中加入0.05g銅粉，并將混合物加熱回流2小時。過濾冷卻了的混合物，真空蒸發(fā)濾液，得到粘稠褐色油狀物。用乙酸乙酯溶解該物質(zhì)，清洗(1N HCl，飽和NH4Cl水溶液、鹽水)、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)該溶液，得到黃色固體。用乙醚研制，得到褐色固標(biāo)題化合物(423mg)。通過蒸發(fā)上清液并再用乙醚研制，可回收另外的166mg產(chǎn)品?？偖a(chǎn)量＝671mg(80％)。從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶出分析樣品，得到褐色晶體，熔點105-106℃IR(KBr)3340，1717，1517，1335cm-1；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.47(brs，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.18(t，J＝7.1Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.68(m，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H).元素分析C14H16N2O4計算值C，60.86；H，5.84；N，10.14.實測值C，60.76；H，5.74；N，10.00G.4-甲基-5-硝基-3-(3-羥基丙基)吲哚在0℃，氬氣氣氛下，向95％LiAlH4(0.378g，9.44mmol)的10ml無水THF懸浮液中加入4-甲基-5-硝基-3-吲哚丙酸乙酯(0.650g，2.36mmol)的2ml無水THF溶液。5分鐘后移去冷卻浴，在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。通過順序加入0.4ml水、0.4ml 15％NaOH水溶液及1.2ml水，使反應(yīng)驟冷。用乙酸乙酯稀釋所得的懸浮液，然后過濾，再用另外的乙酸乙酯清洗濾餅。蒸發(fā)濾液，色譜純化(SiO2/二氯甲烷-乙酸乙酯，2∶1)殘留物，得到固體標(biāo)題化合物(0.458g，83％)，從乙酸乙酯-已烷結(jié)晶出分析樣品，得到黃橙色針狀物，熔點129-130℃IR(KBr)3543，3210，1616，1520，1330cm-1；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ11.43(brs，1H)，7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(s，1H)，4.51(t，J＝5.2Hz，1H)，5.20(dt，J＝6.2，5.4Hz，2H)，2.91(t，J＝7.7Hz，2H)，2.78(s，3H)，1.78(m，2H).元素分析C12H14N2O3計算值C，61.52；H，6.02；N，11.96.實測值C，61.23；H，5.85；N，11.90.
H.4-甲基-5-氨基-3-(3-羥基丙基)吲哚4-甲基-5-硝基-3-(3-羥基丙基)吲哚(0.365g，1.56mmol)的20ml無水乙醇溶液中加入10％鈀-炭(0.150g)，在50Psi下，將混合物在Parr搖動器上氫化0.5小時。通過硅藻土填塞過濾混合物，用另外的乙醇清洗催化劑，蒸發(fā)濾液得到固體標(biāo)題化合物(0.280g，88％)。從乙酸乙酯結(jié)晶出分析樣品，得到米色針狀物，熔點141-142℃IR(KBr)3388，3180，1618cm-1；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.20(brs，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，1H)，4.43(t，J＝5.2Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.47(dt，J＝6.4，5.3Hz，2H)，2.79(t，J＝7.7Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.73(m，2H).元素分析C12H16N2O計算值C，70.55；H，7.90；N，13.72.實測值C，70.41；H，7.89；N，13.55.
實施例83，4-二甲氧基-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物在1分鐘內(nèi)，將3，4-二甲氧基-1，2，5-噻二唑(1.48g，10.1mmol)[根據(jù)J.Org.Chem.，40，2749(1975)中描述的步驟制備]的20ml氯仿溶液加入攪拌的間-氯過苯甲酸(4.11g，20.3mmol，測定85％)的60ml氯仿溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，將混合物加熱至回流溫度8小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌1小時。用NaHCO3水溶液和水萃取反應(yīng)混合物，干燥(Na2SO4)有機相，減壓過濾和蒸發(fā)有機相。用甲醇處理殘留物并過濾，得到1.03g產(chǎn)品。從甲醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，熔點200～202℃元素分析C4H6N2O4S計算值C，26.97；H，3.39；N，15.72；S，18.00；實測量C，26.82；H，3.18，N，16.09；S，18.00.
實施例93，4-二甲氧基-1，2，5-噻二唑-1-氧化物在氮氣氣氛中，將草二亞胺酸二甲基酯(4.0gm，34.5mmol)和吡啶(5.71ml，5.58gm，70.6mmol)的8mlCH2Cl2溶液滴加到亞硫酰氯(2.61ml，4.25gm，34.7mmol)的18mlCH2Cl2冷溶液中，其中滴加速度以控制反應(yīng)溫度保持在0～15℃。在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘之后，用2份11ml的0.055NHCl水溶液清洗反應(yīng)混合物。用2份20ml的CH2Cl2萃取水相，干燥合并的有機相，在減壓下將有機相蒸干。從異丙醇中重結(jié)晶固體殘留物，得到3.0gm標(biāo)題化合物，熔點137-139℃。
B.式I產(chǎn)物1.式I-1產(chǎn)物(X＝SO，SO2)實施例103-[3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基]-5-(1-氧代-4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)氨基吲哚 在室溫下，將3-[3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基]-5-氨基吲哚(0.366g，1.0mmol)和3，4-二甲氧基-1，2，5-噻二唑-1-氧化物(3)(0.162g，1.0mmol，參見US4,374,248)的20ml甲醇溶液攪拌30分鐘，然后加熱回流4小時。蒸發(fā)冷卻了的混合物，利用二氯甲烷研制殘留物，得到0.323g固體。色譜純化(SiO2/CH2Cl2-MeOH，95∶5，然后CHCl2-MeOH-NH4OH，95∶4.5∶0.5)該物質(zhì)得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.150g，30％)，熔點164℃(分解)IR(KBr)3330(br)，1605，1580，1130cm-1；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.85(s，1H)，10.38(s，1H)，8.23(s，1H)，8.18(s，1H)，8.02(s，1H)，7.7(d，J＝8.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(s，1H)，4.17(s，3H)，3.83(s，3H)，3.68(brs，4H)，2.69(t，J＝7.4Hz，2H)，2.37(t，J＝7.4Hz，2H)，1.84(m，2H).元素分析C23H28N8O3S.H2O計算值C，53.68；H，5.88；N，21.78.實測值C，53.87；H，5.88；N，21.63.
2.式I-2產(chǎn)物實施例11
在-10℃約30分鐘內(nèi)，將無水二甲胺吹進50ml無水乙醇中。在此冷溶液中加入3-[3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基]-5-(1-氧代-1-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)氨基吲哚(實施例8)(0.190g，0.38mmol)溶液，然后在室溫下攪拌所得溶液1小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到灰白色固體，色譜純化(SiO2/CH2Cl2-MeOH，95∶5，然后CH2Cl2-MeOH-NH4OH，95∶4.5∶0.5至90∶9∶1)該固體，得到灰白色固體標(biāo)題化合物(0.130g，62％)，熔點150℃(分解)IR(KBr)3310(br)，1628，1608，1575cm-1；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.88(br S，0.5H)，9.88(brs，0.5H)，8.51(brs，1H)，8.23(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(s，1H)，7.38(s，2H)，7.18(s，1H)，3.83(s，3H)，3.70(brs，4H)，3.00(s，3H)，2.71(m，2H)，2.50(m，9H)，1.86(m，2H).元素分析C24H31N9O2S.1.9H2O.0.04CH2Cl2計算值C，52.76；H，6.42；N，23.04.實測值C，52.37；H，6.02；N，23.50.
實施例123-[3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基]-5-(1-氧代-4-甲基氨基-1，2，5-噻二唑-3-基)氨基吲哚 在-10℃，約30分鐘內(nèi)，將無水甲胺吹進50ml無水乙醇中。在此冷溶液中加入3-[3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基]-5-(1-氧代-4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)氨基吲哚(實施例8)(0.200g，0.40mmol)溶液，在室溫下攪拌所得溶液3小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到固體，研制該固體得到淺黃色固體純產(chǎn)物(0.120g，60％)。從含水DMSO中重結(jié)晶該物質(zhì)，得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(0.100g，47％)，熔點150-158℃IR(KBr)3310(br)，1626，1608，1575cm-1；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.86(br s，1H)，9.84(brs，1H)，8.47(brs，1H)，8.22(s，1H)，8.09(s，1H)，8.01(s，1H)，7.37(s，2H)，7.17(s，1H)，3.82(s，3H)，3.67(br s，4H)，3.00(brs，3H)，2.70(m，2H)，2.54-2.33(m，6H)，1.83(m，2H).元素分析C23H29N9O2S.1.3H2O.0.15C2H6OS計算值C，52.72；H，6.17；N，23.76.實測值C，52.90；H，6.21；N，23.39.
實施例13
3-[3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基]-5-(1-氧代-4-氨基-1，2，5-噻二唑-3-基)氨基吲哚 在-10℃、約15分鐘內(nèi)，將無水氨吹進40ml無水乙醇中。在此冷溶液中加入3-[3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基]-5-(1-氧代-4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)氨基吲哚(實施例8)(0.175g，0.35mmol)的10ml無水乙醇溶液，在室溫下攪拌所得的溶液1小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到黃色膠體。色譜純化(SiO2/CH2Cl2-MeOH-NH4OH，90∶9∶1)該物質(zhì)得到黃色膠體，接著用過量的甲醇HCl處理。蒸發(fā)所得溶液，殘留物用丙酮研制，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.160g，76％)，熔點158℃(分解)IR(KBr)3380(br)，3200(br)，1628，1574，1543cm-1，1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.0-11.3(m，2H)，8.64(brs，1H)，8.29(br s，1H)，8.20(brs，1H)，7.60(m，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96-7.22(m，1H)，4.89(m，2H)，3.90(s，3H)，3.62(m，4H)，3.16(m，4H)，2.77(m，2H)，2.14(m，2H).元素分析C22H27N9O2S.2HCl.2.2H2O.0.2CH4O計算值C，44.40；H，5.74；N，21.00.實測值.C，44.44；H，6.14；N，21.25.
C.生物試驗步驟實施例14犬側(cè)向隱靜脈中的激動劑研究側(cè)向隱靜脈是從麻醉狗中獲得的，并經(jīng)粘接材料修整過，將脈管切成2-3mm的環(huán)節(jié)，安置在組織浴中的不銹鋼鋼絲上，該組織浴含有20ml改進的Kreb緩沖液，并向內(nèi)不斷充進5％CO2/95％O2氣體，保溫37℃。靜態(tài)張力人為地調(diào)節(jié)至1g，并保持，直至達到穩(wěn)定基線，平衡1小時。在平衡期間，組織浴溶液每15分鐘調(diào)換一次。
將酮色林、阿托品和美吡拉敏以濃度為1μm加入以阻滯5-HT2、膽堿能作用和組胺作用。15分鐘后，當(dāng)存在抗拮藥時，血清素濃度響應(yīng)曲線以累積形式存在?？傊?，組織浴清洗數(shù)次，張力調(diào)節(jié)在1g，組織在45-60分鐘期限內(nèi)返回平衡?？罐姿幱旨拥浇M織浴中，15分鐘后，產(chǎn)生被選擇試驗的化合物的濃度響應(yīng)曲線。每個脈管節(jié)僅暴露于一種試驗化合物中。
試驗化合物的活性以在相同血管性制劑中相對于5-HT(任意指定值1.0)的相對效能和效力的形式表示。
方案A式I產(chǎn)物(X＝SO，SO2)示范性合成
方案B式I產(chǎn)物(X＝S)示范性合成
方案C中間體合成下列合成反應(yīng)試圖提供一些已知方法的實例，所述方法是指制備用在方案A和B過程中化學(xué)中間體的方法。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用酸加成鹽和/或溶劑化物 式中R1選自氫原子、鹵原子、低級烷基和低級烷氧基；R2、R3和R5各自獨立地選自氫原子和低級烷基；R4為低級烷氧基；R6為氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基和低級烷氧基；X為選自S、SO和SO2；Y和Z各自獨立地選自IV和CH，只是Y和Z不能同時均為CH；m為選自0和1至3的整數(shù)；以及n為選自1至5的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y和Z為N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為SO。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1、R2、R3和R5為氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中m為0，n為3。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R4為甲氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1、R2、R3和R5為氫原子，R4為甲氧基；Y和Z為N；m為0，n為3。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，該化合物選自其中R6為氨基、甲氨基、二甲氨基和甲氧基的化合物組成的組。
9.一種治療血管性頭痛的方法，該方法包括給血管性頭痛患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.一種治療血管性頭痛的方法，該方法包括給血管性頭痛患者施用治療有效果的權(quán)利要求3的化合物。
11.一種治愈血管性頭痛的方法，該方法包括給開始患有血管性頭痛的病人施用預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.一種治愈血管性頭痛的方法，該方法包括給開始患有血管性頭痛的病人施用預(yù)防有效量的權(quán)利要求3的化合物。
13.一種適用于給血管性頭痛病潛在患者或患者系統(tǒng)給藥的單位劑量形式的藥物組合物，它包含藥用載體以及約1～500mg權(quán)利要求1的化合物。
14.一種適用于給血管性頭痛病潛在的患者或患者系統(tǒng)給藥的、單位劑量形式的藥物組合物，它包含藥用載體以及約1～500mg權(quán)利要求3的化合物。
全文摘要
式I的一系列新的吲哚基烷基哌嗪基吡啶和嘧啶5-(3，4-二氨基-1，2，5-噻二唑和S-氧化物)的衍生物被用于減輕血管性頭痛。在式I中，X選自S，SO和SO
文檔編號C07D417/12GK1138042SQ9610554
公開日1996年12月18日 申請日期1996年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月2日
發(fā)明者R·R·克倫肖, E·H·呂迪格, D·W·史密夫, C·所羅門, J·耶維希 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司