專利名稱：制備吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備含有吡啶并[2,3-《嗜啶-7-酮的化合物或含有3，4-二氪嘧 啶并[4,5-《嘧啶-2(1//)-酮的化合物的新方法。
背景技術(shù)：
已有一些方法(但仍然有卩艮)闡述了如何制備2,4，8-三取代吡啶并[2,3-《 嘧啶-7-S同。這些方法一般要么包括冗長(zhǎng)的合成順序(例如在最長(zhǎng)的線性順序 中，由商購(gòu)起始物料出發(fā)包括至少5步)，要么就是無益于構(gòu)效關(guān)系的研究[例 如不適合于多維(>或=2-D)排列合成]。Doherty, J. B.等人，(Merck， US 6，809，199)公開了制備具有類似于(II)結(jié)構(gòu)的中間體的八步法(其中C4和N8 已被苯基取代)。Mauro, A.等人.(Pharmacia, US 2004/0009993)報(bào)道了制備具 有類似于(II)結(jié)構(gòu)的中間體的九步法(其中C4被d-C6烷基或C廠C6芳烷基取 代，以及N8與苯基相連)。Adams, J丄.等人.(SmithKline Beecham: WO 02/059083; WO 03/088972; Tetrahedron Letters, 2003, Vol. 44,第4567-4570頁) 公開了制備具有類似于(II)結(jié)構(gòu)的中間體的四步法(其中C4位通過Suzuki交 叉偶聯(lián)反應(yīng)已被取代，以及N8被烷基或芳基取代)。
然而盡管如此，仍然需要一種制備2，4,8-三取代吡啶并[2，3-《吡。定-7-酉同 且能夠獨(dú)立優(yōu)化C2和C4位上取代基的有效方法。
I
I
g
R
R——C
NIC
;、w
c
\\
CM-
CD
N——R
-c
o
I
21其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;
Rg是C1畫10烷基；
m是0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)；
R3是C"K)烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基CM0烷基、芳基、芳基 Cno烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cuo烷基，其 中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代。
本發(fā)明還涉及制備其中m = 0的式(II)化合物的新方法，所述方法包括將 下式化合物
其中
Ry是氯、溴、碘、0-S(0)2CF3;以及 Rg是CMO烷基；
與烯烴形成試劑在適宜44中反應(yīng)，得到其中G2是CH的式(II)化合物，如果 需要的話，其可以任選在標(biāo)準(zhǔn)還原條件下還原得到式(IIa)化合物。 本發(fā)明還涉及式(V)的新化合物
Rg (v)
其中
Ry是溴、碘、0-S(0)2CF3;以及
Rg是Ci—io烷基。 本發(fā)明還涉及式(m)的新化合物其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或OS(0)2CF3;
X是R2 、OR2， 、S(0)mR2， 、((CH2)n，N(RU)S(0)mR2，、
(CH2)n，N(Rn)C(0)R2， 、 (CH2)n，NR4Rl4或(CH2)n，N(R2，)(R2")或者 N(Ri o，)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq，；
Xi是N(Ru)、 O、 S(O)m或CRK)R20;
Rh 選自任選被取代的 C^o 烷基 、 -CH2-C(0)-CH2-、 -CH2CH2-0-CH2-CH2-、 -CH2-C(O)N(R10,)CH2-CH2-、 -CH2-N(Ri0，)C(O)CH2-、 -CH2-CH(ORio，)-CH2、 -0^2-(:(0)0-012-0^-或 -CH2-CH2-0-C(0) CH2-;
Rq和Rq'在各種情況下獨(dú)立地選自氫、Ci_10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7 環(huán)烷基Cuo烷基、C5-7環(huán)烯基、C5_7環(huán)烯基-C^o烷基、芳基、芳基C^o 烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cuo烷基，其中除氫 以外所有上述基團(tuán)任選被取代，或者Rq和Rq'和與它們相連的氮一起形成 5-7元任選被取代的環(huán)，所述環(huán)可以含有選自氧、氮或硫中的其它雜原子；
r2是氫、C^o烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基Clk) 烷基、雜芳基、雜芳基C!-K)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C^o烷基，其中除氫 以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；或者R2是基團(tuán)
(CRl0R20)q,Xl(CRK)R20)qC(AD(A2)(A3)或C(A!)(A2)(A3);
R2，是氫、烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基C^o 烷基、雜芳基、雜芳基Ci，K)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C^o烷基，其中除氪 以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；
i
i
i
或
i
23R2，，是氫、(^_10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基 烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cno烷基，其中除氫 以外上述基團(tuán)可以任選被取代；或者
Ai是任選被取代的Cuo烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cbio烷基、雜芳基、 雜芳基C^o烷基、芳基或芳基Ci.K)烷基；
A2是任選被取代的Cuo烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cuo烷基、雜芳基、 雜芳基Ci-io烷基、芳基或芳基C"K)烷基；
A3是氫或者是任選被取代的C^o烷基；
R3是Ci.io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci — io烷基、芳基、芳基
c^o烷基、雜芳基、雜芳基cno烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基cuo烷基，其
中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；
R4和Rl4各自獨(dú)立地選自氫、Ci-io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基 Ci-4烷基、芳基、芳基-Ci-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cb4烷基、雜芳基或 雜芳基C!，4烷基，其中除氬以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；或者R4和 Rl4和與它們相連的氮一起形成任選被取代的4-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有 選自氧、硫或氮中的其它雜原子；
Rio和R20獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基；
R40，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或烷基； RU獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基；
n，在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)； m在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)； q是O或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)； q，是0或者具有數(shù)值1-6的整數(shù)；或者 t是具有數(shù)值2-6的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及制備式(m)或(IIIa)化合物的方法，所述方法包括將式(II) 或(IIa)化合物
24C z N8 、S(0)mRg N8 f 、S(0)mRg
R3 (II) R3 (IIa)
其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;
Rg是Ci-l0烷基；
m是具有數(shù)值1或2的整數(shù)；
R3是Ci-io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cwo烷基、芳基、芳基 Cuo烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C^o烷基，其 中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；
與化合物X-Y在不含親核基團(tuán)(nucleophile)的無水有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式 (III)化合物；
在化合物X-Y中，X是R2、 OR2，、 S(0)mR2，、 (CH力n，N(Ru)S(0)mR2，、 (CH2)n，N(RU)C(0)R2， 、 (CH2)n，NR4Ri4或(CH2)n，N(R2，)(R2，，)或者 N(Rio，)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq，；以及R2、 R2,、 m、 n，、 Ru、 R1(),、 Rh
和RqRq，如本文式(III)中定義；以及
Y是氫、金屬、硼酸衍生物或三烷基錫衍生物； ' 條件是
當(dāng)Y是氫時(shí)，則
a) X=OR2，，或X是S(0)mR2，(以及m二O);或者
b) X是(CH2)n，N(R10')S(O)mR2， 、 (CH2)n，N(R10')C(O)R2，、 (CH2)n，NR4R14或(CH2)n，N(R2，)(R2")以及n' =0;或者
c) X=R2以及R2 = (CRK)R20)q，XKCR丄oR20)qC(AO(A2)(A3)、 q，=0 以及Xi是N(Rio，)、 O、 S(O)m以及m-0。
d) 此時(shí)X是N(Rio，)-Rh-NH-C^N-CN)NRqRq，；以及
當(dāng)Y是金屬例如Li、 Mg,或者任何其它適宜的金屬或金屬絡(luò)合物時(shí)；
R——C
R——C
NIC則
a) X是R2以及R2是C^o烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci-i0 烷基、芳基、芳基Cuo烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、雜環(huán)基或雜環(huán) 基C"io烷基；以及
當(dāng)Y是硼酸、(B(OH)2)或硼酸酯衍生物時(shí)，則
a)X二R2以及R^芳基或雜芳基；以及 當(dāng)Y是三烷基錫衍生物例如(Ci-4烷基)3Sn時(shí)，貝'j
a)X二R2以及R產(chǎn)芳基或雜芳基。
發(fā)明詳述
本發(fā)明是制備具有吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮模板的化合物或3，4-二氫嘧啶 并[4，5-《嘧啶-2(1//)-酉同衍生物的替代方法。
本發(fā)明的新方法使得可以方便地改變上述模板中的C4位，從而易于進(jìn) 行組合排列。
本文即將描述的本發(fā)明方法可以使得在吡啶并[2，3-d嗜啶-7-酮或3,4-二 氫嘧啶并[4,5-《嘧啶-2(l用-酮模板已被取代基(式I中的"X")在(32位上和另 一取代基(式I中的"R3")在N8位上取代后，在隨后的合成順序中將不同的(RO 取代基引入在具式I通式結(jié)構(gòu)化合物的Ct位上。
上述反應(yīng)通常是
Y T1
:,YC4、、n C、、n
0, 7、n8 、, 2、x 0, ， n, x
r 3 r 3
其中W是離去基團(tuán)例如氯、溴、碘、OS(0)CF3;以及Ri、 R3和X如式(1)
中定義。
式(I)化合物如以下結(jié)構(gòu)所示
r1 r ,
c，i ,C7
'二
g1
I
-一C
C，- zC，
n
o, 、nr 、z 、x n8 n, 、x
I8 I8 r， /t、 a: r.
(I)或 、 (la)
26其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rl是芳基、芳基(:2_10烷基、雜芳基、雜芳基02_10烷基；芳基(32_10 鏈烯基、芳基C^o炔基、雜芳基C2.io鏈烯基、雜芳基C2-K)炔基、C2_10 鏈烯基或(32_10炔基，上述基團(tuán)可以任選被取代；
X是R2 、OR2， 、S(0)mR2， 、(CH2)n，N(R10，)S(O)mR2，、 (CH2)n，N(R10，)C(O)R2， 、(CH2)n，NR4R14 、(CH2)n，N(R2，)(R2，，)或 N(Rio，)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq，；
Xl是N(Ru)、 O、 S(0)m或CRK)R2。；
Rh 選自任選被取代的 C^o 烷基、-CH2-C(0)-CH2-、 -CH2CH2-0-CH2-CH2-、 -CH2-C(O)N(R10,)CH2-CH2-、 -CH2-N(R10，) C(O)CH2隱、-CH2-CH(ORio，)-CH2、 -(:1^-(:(0)0-012-(:112-或-012-012-0-C(0)CH2-;
Rq和Rq'在各種情況下獨(dú)立地選自氫、Cuo烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7 環(huán)烷基CM0烷基、C5-7環(huán)烯基、C5_7環(huán)烯基-C^o烷基、芳基、芳基(^_10 烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cno烷基，其中除氫 以外上述所有基團(tuán)任選被取代，或者Rq和Rq，和與它們相連的氮一起形成
5-7元任選被取代的環(huán)，所述環(huán)可以含有選自氧、氮或硫中的其它雜原子；
R2是氫、C^o烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基C^o 烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cuo烷基，其中除氫 以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；或者
C(A"A2)(A;); ^
R2，是氬、C^o烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基C^o
烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cuo烷基，其中除氫
以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；
R2，，是氬、C^o烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基CM0
烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cuo烷基，其中除氫
以外上述基團(tuán)可以任選被取代；或者
其中Rr是基團(tuán)(CE40R20)tXl0R20)qC(A丄)(A2)(A3);Ai是任選被取代的Cbio烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基cno烷基、雜芳基、 雜芳基Ci—io烷基、芳基或芳基Ci—io烷基；
A2是任選被取代的C^o烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cuo烷基、雜芳基、
雜芳基Chio烷基、芳基或芳基Ci.io烷基；
A3是氫或者是任選被取代的C^o烷基；
R3是Ci — io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cwo烷基、芳基、芳基 Cuo烷基、雜芳基C^o烷基或雜環(huán)基Cbio烷基，其中每個(gè)上述基團(tuán)可 以任選被取代；
R4和Rl4在各種情況下各自獨(dú)立地選自氫、Ci — io烷基、C3-7環(huán)烷基、 C3-7環(huán)烷基q—4烷基、芳基、芳基《1_4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C^4烷基、 雜芳基或雜芳基烷基，其中除氫以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代； 或者R4和Rl4和與它們相連的氮一起形成任選被取代的4-7元雜環(huán)，所述 環(huán)任選含有選自氧、硫或氮中的其它雜原子；
RlO和R20在各種情況下獨(dú)立地選自氫或烷基；
R40，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或烷基；
RH在各種情況下獨(dú)立地選自氫或烷基；
n，在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)；
m在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)；
q是0或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)；
q，是0或者具有數(shù)值1-6的整數(shù)；
t是具有數(shù)值2-6的整數(shù)；或者
它們的可藥用鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。
具有類似才莫板的式(I)化合物描述在WO 01/64679、 WO 02/059083和WO 03/088972中，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。
需要注意的是，式(I)和(Ia)以及(II)和(IIa)、 (III)和(nia)化合物之間的差 異在于環(huán)C5位和6-位(可以是碳或氮)上的環(huán)不飽和度。對(duì)于各式而言，環(huán) 上其它變量是相同的，例如Rx、 Rl、 R3等。除非另外說明，適用于式(I) 的取代基同樣適用于式(Ia)等。
對(duì)于本文中所有具有Ri取代基的結(jié)構(gòu)式而言，Ri適合是芳基、芳基 C2-10烷基、雜芳基、雜芳基02_10烷基；芳基C2_10鏈烯基、芳基C2_10 炔基、雜芳基C2-io鏈烯基、雜芳基。2_10炔基、C2-lO鏈烯基或C2—iO炔基，上述基團(tuán)可以任選被取代。
在一實(shí)施方案中，R4是任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基環(huán)。
優(yōu)選Rl是任選被取代的芳基，更優(yōu)選是任選被取代的苯基。
R！在各種情況下可以獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代一次或多次(適宜取^C 1-4 次)卣素、C"4烷基、囟代C^4烷基、氰基、硝基、芳基、芳基Q-4烷 基、(CRioR20)v,NRdRd，、 (CRioR20)v，C(0)Ri2、 SR5、 S(0)R5、 S(0)2R5、 (CRioR20)v,ORl3 、 (CRl()R2O)vC(Z)NR4Ri4 、 (CRloR20)vC(Z)OR8 、 (CRi。R20)vCORa'、 (CRl。R20)vC(O)H 、 ZC(Z)Ru 、 N(R10，)C(Z)Rii 、
N(R10,)S(O)2R7 、 C(Z)N(R10，)(CRl0R20)vRb 、 C(Z)O(CRl()R20)vRb 、 N(Rio,)C(Z)(CRioR20)vRb 、 N(Rl0,)C(Z)N(Rl0,)(CRl0R2O)vRb 或者 N(Rio，)OC(Z)(CRioR20)vRb。
Rb適合是氫、Chio烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci-io烷基、芳 基、芳基Cuo烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C^K)
烷基，除氫以外上述基團(tuán)可以任選被取代。
在本發(fā)明一實(shí)施方案中，當(dāng)Ri基團(tuán)是苯基時(shí)，該苯環(huán)被基團(tuán)(Rl")取代，
其中 Ri"選自 C(Z)N(Ri0，)(CRl0R20)vRb 、 C(Z)0(CRioR20)vRb 、 N(Rio，)C(Z)(CRioR20)vRb、 N(Rio,)C(Z)N(Ri。，)(CRioR20)vRb或,0,) OC(Z)(CRioR20)vRb。該苯環(huán)還可以另外被取代基(Rl，)g取代，其中g(shù)是0 或者具有數(shù)值1、 2、 3或4的整數(shù)。在本發(fā)明一實(shí)施方案中，g是0、 1或2。 當(dāng)Ri基團(tuán)被Rl，，取代時(shí)，則這些取代基優(yōu)選位于苯環(huán)的3-或4-位。
Rl，基團(tuán)在各種情況下適合獨(dú)立地選自卣素、Ci-4烷基、卣代Ci-4烷基、 氰基、硝基、(CRioR20)v,NRdRd，、 (CRl0R20)v，C(O)Rl2、 SR5、 S(O)R5、 S(0)2R5或(CRl0R20)v，ORl3。
在本發(fā)明一實(shí)施方案中，Ri被C(Z)N(Rl0，)(CRl0R20)vRb或 N(Rio，)C(Z)(CRioR20)vRb取代，以及Rl，在各種情況下獨(dú)立地選自Ci_4烷 基例如曱基、或卣素例如氟或氯或溴、或者卣代烷基例如CF3。在另 一實(shí)施方案中，Ri是芳基，優(yōu)選苯環(huán)。
在本發(fā)明另 一實(shí)施方案中，Ri被C(Z)N(Ri0，)(CRl0R20)vRb取代，以 及Rl，在各種情況下獨(dú)立地選自Ci-4烷基例如曱基、或卣素例如氟、氯或溴。
在一實(shí)施方案中，Ri，在各種情況下獨(dú)立地選自鹵素、Ci-4烷基或鹵代 Ci-4烷基。在另一實(shí)施方案中，Rl，在各種情況下獨(dú)立地選自氟、氯、曱基或CF3。在另一實(shí)施方案中，Ri是芳基，優(yōu)選苯環(huán)。
在一實(shí)施方案中，R4是芳基，優(yōu)選苯環(huán)，其任選被卣素、Ci—4烷基或 卣代Ci-4烷基取代一次或多次。更優(yōu)選該苯環(huán)在2、 4或6-位上取代，或者 在2,4-位上二取代，例如2-氟、3-氟、4-氟、2,4-二氟或2-曱基-4-氟；或者 在2，4，6-位上三取代，例如2,4,6-三氟。
在另一實(shí)施方案中，R4是芳基，優(yōu)選苯環(huán)，其任選被卣素、C!-4烷基、
鹵代Ci畫4烷基、SR5 、 S(0)R5 、 S(O)2R5 、 (CRioR20)v，ORn 、 (CRl0R20)vC(Z)NR4Ri4 、 C(Z)N(R10，)(CRloR20)VRb 和(CRl()R20)v C(Z)OR8取代一次或多次。在一實(shí)施方案中，R8是氫或C!-4烷基，仗13是 氫或烷基例如曱基；Rb適合是氫、Ci-4烷基、芳基或雜芳基。優(yōu)選 R丄是被下述基團(tuán)取代的苯基2-曱氧基、3-曱氧基、4-曱氧基、2-氯、3-氯、 4-氯、2-氟、3-氟、4-氟、4陽二氟、2，4,6-三氟、3,4-二氟、3,5-二氟、2-曱基 -4-氟、2-曱基-4-氯、2-曱硫基、3-曱硫基、4-曱硫基、2-苯基、3-苯基、4-苯基、2-曱基、3-曱基、4-甲基、3-氟-4-苯基、2-羥基、3-鞋基、4-羥基、2-甲磺?；?、3-甲磺?；?-曱磺?；?、3-N-環(huán)丙基酰胺、2-曱基-3-氟-5-N-環(huán) 丙基酰胺、2-C(0)OH、 3-C(0)OH、 4-C(0)OH、 2-曱基-5-C(0)OH、 2-曱基 -3-C(0)OH、 2-曱基-4-C(0)OH、 2-曱基-3-F-5-C(0)OH、 4-F-苯基-l-酰胺、2-乙基-5-C(0)OH、 2-乙基-3-C(0)OH、 2-乙基-4-C(0)OH、 2-曱基-5-二曱基酰 胺、2-曱基-4-二曱基酰胺、5-二曱基酰胺和4-二曱基酰胺。
優(yōu)選的R4基團(tuán)是4-曱基-AM，3-噻唑-2-基苯曱酰胺、7V-(4-氟苯基)-4-曱
基苯曱酰胺、4-曱基-iV-丙基苯曱酰胺、4-甲基-7V-異丙基苯甲酰胺、2-甲基-4-氟苯基或2-曱基-3-氟苯基以及2-曱基-4-氯苯基。
適宜地，當(dāng)R!是雜芳基時(shí)，該環(huán)不是通過一個(gè)雜原子例如氮與藥效結(jié)
構(gòu)相連，從而形成帶電環(huán)(charged ring)。例如，吡啶環(huán)可以通過碳原子連接 得到任選被取代的2-、 3-或4-吡咬基。
如果Rl被C(Z)N(R10，)(CRl0R20)VRb 、 C(Z)O(CRl()R20)vRb或 順o，)C(Z)(CRioR20)vRb、順0,)C(Z)N(Ri0，)(CRl0R20)vRb、 ,o，) OC(Z)(CRl0R20)vRb取代，優(yōu)選在環(huán)4或5位取代。如果該環(huán)另外被Ri， 取代，以及Ri是苯環(huán)，則該另外的取代基存在于鄰位上，如果環(huán)還被第二 個(gè)Rl，基團(tuán)取代的話，則優(yōu)選該第二Rl，取代基不在另一個(gè)鄰位上。
Ra'適合是Cb4烷基、鹵代Ci—4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C卜4烷基、雜芳基、雜芳基C^4烷基、 雜環(huán)基、雜環(huán)基C"4烷基、(CRl0R20)vOR7、 (CRioR20)vS(0)mR7 、 (CRioR20)v N(Rio,)S(0)2R7或(CRl0R20)vNR4Rl4;其中芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳基烷基可以任選被取代。
Rd和Rd，適合各自獨(dú)立地選自氬、Ci_4烷基、C3-5環(huán)烷基、C3-5環(huán)烷 基烷基，或者Rd和Rd，和與它們相連的氮一起形成任選被取代的5-6 元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9，中的其它雜原子，其中是Cl4 烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基Cl-4烷基的Rd和Rd，基團(tuán)，及R4和Rl4 環(huán)化的環(huán)獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代l-4次卣素；卣代Ci-4烷基；羥基； 羥基取代的C^4烷基；Cl-4烷氧基；鹵代Ci-4烷氧基；S(O)mRf; C(O)Rj; C(O)ORj; C(0)NR4'Rl4'、 NR4'C(O)C1陽4烷基；S(0)2NR4'Rl4'Ci—4烷基； NR4'Rl4'S(0)2Ci.4烷基或者NR4'Rl4'。
R9，在各種情況下適合獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基。
Z在各種情況下適合獨(dú)立地選自氧或硫。
m在各種情況下適合獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)。
v適合是0或者具有數(shù)值1-2的整數(shù)。
v，適合是0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)。
RlO和R20在各種情況下適合獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基。
RlO，在各種情況下適合獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基。
RU在各種情況下適合獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基。
R42在各種情況下適合獨(dú)立地選自氫、C^4烷基、鹵代Ci-4烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cl-4烷基、C5-7環(huán)烯基、 C5-7環(huán)烯基Q-4烷基、芳基、芳基Ci—4烷基、雜芳基、雜芳基C^4烷基、 雜環(huán)基或雜環(huán)基Ci-4烷基，其中除氬以外上述基團(tuán)可以任選被取代。
Rl3在各種情況下適合獨(dú)立地選自氫、C^4烷基、卣代Ci—4烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci_4烷基、C5-7環(huán)烯基、 C5-7環(huán)烯基C^4烷基、芳基、芳基C^4烷基、雜芳基、雜芳基C^4烷基、 雜環(huán)基或雜環(huán)基C"4烷基，其中除氫以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代， 且其中除氫以外上述基團(tuán)可以任選被下述基團(tuán)取代l-4次鹵素；鹵代Ci-4
烷基；c"4烷基；羥基；羥基取代的(^_4烷基；Ci-4烷氧基；鹵代Ci-4
烷氧基；S(0)mC!-4烷基；-C(O)、 C(0)C^4烷基；或NR21'R31'。R2l，和R31'適合各自獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基，或者R21，和R31，和與 它們相連的氮一起環(huán)化形成任選含有選自氧、氮或硫中的其它雜原子的5-7 元環(huán)。
除氫以外上述Rb基團(tuán)可以任選被下述基團(tuán)取代一次或多次，優(yōu)選1-4 次鹵素例如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C^o烷基；Ci_i0烷氧 基，例如曱氧基或乙氧基；鹵代ChK)烷氧基；OR8,例如曱氧基、乙氧基 或苯氧基；sr5、 S(0)r5、 S(O)2r5,例如曱硫基、曱基亞磺?；驎趸酋?基；C(O)Rj ; C(O)ORj ; C(0)NR4"Rl4"; 氰基；硝基； NRl5R25; -Z，-(CRl0R20)s-Z，； C"k)烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙 基、叔丁基、正丁基等；C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C^io烷基，例如環(huán)丙 基或環(huán)丙基曱基、環(huán)丙基乙基等；卣代Ci-K)烷基，例如CF2CF2H，CH2CF3 或CF3;任選被取代的芳基例如苯基、或者任選被取代的芳基Cno烷基例 如千基或苯乙基；任選被取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基C^o烷基或者任選被取代 的雜芳基或雜芳基C"K)烷基，其中上述含芳基、雜芳基和雜環(huán)基的基團(tuán)還 可以被下述基團(tuán)取代一至兩次卣素、羥基、羥基取代的烷基、Ci — io烷氧 基、S(O)m烷基、氨基、單&二Ci-4烷基取代的氨基、Ci-4烷基或CF3。
適宜地，當(dāng)Rb是任選被取代的Ci-io烷基時(shí)，該基團(tuán)包括但不限于曱
基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基、1，2-二曱基丙基、 2,2-二曱基丙基、庚基、2-曱基丙基；卣代烷基，例如2,2，2-三氟乙基、三氟 曱基、2-氟乙基；氰基取代的烷基，例如氰基曱基、氰基乙基；烷氧基、硫 基(thio)或羥基取代的烷基，例如2-曱氧基-乙基、2-羥基丙基或絲氨醇或者 乙石克基乙基(ethylthioethyl)。
在另一實(shí)施方案中，當(dāng)Rb是任選被取代的Ci-io烷基時(shí)，該基團(tuán)是曱
基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、2,2-二甲基丙基或2-羥基丙基。
適宜地，當(dāng)Rb是任選被取代的雜芳基、雜芳基烷基(它們?nèi)缍x部分中 定義)時(shí)，包括但不限于呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、嚅唑基、噻唑基、 異嚅唑基、異p塞唑基、咪唑基、吡唑基、喝二唑基、喁p塞二唑基(oxathiadiazolyl)、 三唑基、四唑基、"塞二唑基、p比咬基、。達(dá)。秦基、嘧咬基、吡漆基、三漆基、 以及尿嘧啶、。引咮基、異吲哚基、吲唑基、吲嗪基、氮雜吲哚基、苯并嚅唑 基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并p塞吩基、喹啉基、異喹啉
32基、會(huì)唑啉基、奮喔啉基、萘咬基、噌啉基、嘌呤基和酞。秦基。
適宜地，當(dāng)Rb是任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)烷基時(shí)，它們?nèi)缍x部分
中定義。
在本發(fā)明一實(shí)施方案中，當(dāng)Rb是任選被取代的雜芳基、雜芳基烷基、
雜環(huán)基或雜環(huán)烷基時(shí)，該基團(tuán)是l，3-噻唑-2-基、5-曱基-l,3-噻唑-2-基、異喹 啉、3-瘞吩、p引味-5-基、吡咬-3-基、吡啶-4-基、吲唑基、苯并噻唑基、2-曱基-l,3-苯并噻唑-5-基、吡唑-3-基、4-嗎啉代、2-p夫喃基、2-呋喃基曱基、 2-蓬吩基、2-p塞吩基曱基、四氬-2H-吡喃-4-基、四氬-2H』比喃-4-基曱基、四 氫-2-呋喃基或者四氫-2-呋喃基曱基、1/f-咪唑-4-基或1//-咪唑-4-基乙基。 在另一實(shí)施方案中，當(dāng)Rb是任選被取代的雜芳基時(shí)，該基團(tuán)是1，3-噻
唑-2-基或5-曱基-l,3-噻唑-2-基、異喹啉基、噻吩、吡啶基、吲唑基、苯并 p塞唑基，例如2-曱基-l,3-苯并瘞唑-5-基。
在另一實(shí)施方案中，該雜芳基環(huán)是任選被取代的噻唑基、吡啶基或噻吩環(huán)。
適宜地，當(dāng)Rb是任選被取代的芳基或芳烷基時(shí)，所含芳基未被取代或
者在各種情況下獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代一次或多次卣素、烷基、氰基、OR8、 SR5、 S(0)2R5、 C(O)Rj、 C(O)ORj、 -Z，-(CRi。R20)s-Z，、卣代Ci—io烷基或
任選被取代的芳基。
在一實(shí)施方案中，Rb是苯基或萘基(napthylene)、 2-氟苯基、3-氟苯基、
4-氟笨基、2，3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-
氯苯基、4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、
6-甲基苯基、2-曱基苯基、3-氨基苯基、3,4-二曱基苯基、4-曱基-3-氟苯基、
4-三氟苯基、4-乙氧基苯基、4-曱氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-
曱硫基苯基(thiomethylphenyl)、 4-乙?；交?、4-二曱基氨基苯基、千基、
苯乙基、苯丙基、2，3-二氟-千基、3,5-二氟-千基、聯(lián)苯基、4，-氟聯(lián)苯基、4-
氨磺?；?sulfonamindo)-2-曱基苯基或者3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(1-
哌啶基磺酰基)-苯基或3-(氨基羰基)苯基。
在另一實(shí)施方案中，Rb是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-
二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氯-4-氟苯 基、4-曱基-3-氟苯基、4-三氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙氧基苯 基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-曱硫基苯基、4-乙?；交?、4-二曱基氨基苯基、聯(lián)苯基、4，-氟聯(lián)苯基、4-氨磺?；?2-甲基苯基、3-苯氧
基苯基、千基或苯乙基。
適宜地，當(dāng)Rb是任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基時(shí)，該基團(tuán)是環(huán)丙
基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基曱基或環(huán)戊基曱基。在另一實(shí)施方案中，Rb是環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。
在另一實(shí)施方案中，Rb是氫或任選被取代的烷基。
在另一實(shí)施方案中，Rb是Cuo烷基、雜芳基或芳基，它們均任選被取代。
基團(tuán)-Z，-(CRl 0R20)s-Z，形成環(huán)狀的環(huán)，例如二氧雜環(huán)戊環(huán)(dioxalanering)。
Z，在各種情況下適合獨(dú)立地選自氧或碌"
s在各種情況下適合獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1、 2或3的整數(shù)。對(duì)于每個(gè)整數(shù)變量例如n、 n，、 m、 q，、 s、 t或v，等，適合的話，它們?cè)?br> 在各種情況下獨(dú)立進(jìn)行選擇。
R5在各種情況下適合獨(dú)立地選自氫、Ci—4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔
基或NR4，Rl4，，除基團(tuán)SR5是SNR4，Rl4，， S(O)2R5是SO2H以及S(0)R5
是SOH以外。
Rf適合是氫、C^o烷基、芳基、芳基CM0烷基、雜芳基、雜芳基Ci-io烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cuo烷基，其中除氬以外上述基團(tuán)可以任選被取代。
Rj適合是c^o烷基、芳基、芳基cno烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基c^o烷基。
R8在各種情況下適合獨(dú)立地選自氫、Ci-4烷基、卣代Ci-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cl-4烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基Q-4烷基、芳基、芳基Q-4烷基、雜芳基、雜芳基CM烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C"4烷基，其中除氬以外上述基團(tuán)在各種情況下可以獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代l-4次鹵素；卣代Ci—4烷基；Ci-4烷基；C3-5環(huán)烷基；C3-5環(huán)烷基Ci-4烷基；卣代CL4烷基；羥基；羥基取代的Ci_4烷基；C1-4烷氧基；鹵代Ci-4烷氧基；S(0)mCh4烷基；-C(O)、 C(0)C"4烷基；NR21'R31';或者芳基或芳基C！—4烷基，其中上述含有芳基的基團(tuán)在各種情況下還可以獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代1至2次卣素、羥基、羥基取代
34的烷基、Cl-4烷氧基，S(0)mCi_4烷基、氨基、單&二 Ci_4烷基取代的氨基、Ci—4烷基或CF3。
合適地，Rl5和R25在各種情況下各自獨(dú)立地選自氫、Cp4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基或芳基-Cp4烷基、雜芳基或雜芳基Cp4烷基，其中除氫以外上述基團(tuán)可以任選被取代；或者Rl5和R25和與它們相連的氮一起形成任選被取代的4-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9中的其它雜原子；其中上述基團(tuán)在各種情況下獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代l-4次鹵素；羥基；羥基取代的Ci_10烷基；CM0烷氧基；鹵代CM0烷氧基；SR5、 S(0)R5、 S(O)2R5; C(O)Rj; C(O)ORj; C(0)NR4'Rl4';NR4，C(0)Ci — io烷基；NR4'C(O)芳基；NR4'Rl4';氰基；硝基；Cpio烷基；C3-7環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基C"io烷基；鹵代Cuo烷基；芳基、芳基Ch4烷基、雜芳基或雜芳基Cp4烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基C^-4烷基，其中上述含
有芳基、雜環(huán)基和雜芳基的基團(tuán)在各種情況下還可以獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代1-2次卣素、Ci-4烷基、羥基、羥基取代的C^4烷基、Ci-io烷氧基、S(O)m烷基、氨基、單&二Ci-4烷基取代的氨基、Ci—4烷基或CF3。
合適地，R4和Rl4在各種情況下各自獨(dú)立地選自氫、Ci-io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C"4烷基、芳基、芳基-C^4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C卜4烷基、雜芳基或雜芳基Ci-4烷基；或者R4和R14和與它們相連的氮一起形成未被取代或被取代的4-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有選自氧、硫或氮中的其它雜原子；其中Cpio烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C卜4烷基、芳基、芳基-C!-4烷基、雜芳基和雜芳基C!-4烷基以及R4和Rl4環(huán)化的環(huán)在各種情況下獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代1-4次卣素；羥基；羥基取代的Ci_io烷基；Ci.io烷氧基；卣代Ci_io烷氧基；Ci_io烷基；囟代C^o
烷基；SR5; S(0)R5; S(0)2R5; C(O)Rj; C(O)ORj; C(0)NR4'Rl4';(CRloR20)n単10，)C(Z)OR7; (CR10R20)nN(R10，)C(Z)NRdRd，；NR4'C(0)Ci—io烷基；NR4'C(O)芳基；NR4'R14';氰基；硝基；C3-7環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基Ci，io烷基；被任選取代的芳基取代一次或多次的Ci-io烷基；未被取代或被取代的芳基或芳基烷基；未被取代或被取代的雜芳基或雜芳基C[4烷基；未被取代或被取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基Ci-4烷基，其中上
述含有芳基、雜環(huán)基和雜芳基的基團(tuán)在各種情況下獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代1-2次鹵素；C!-4烷基、羥基；羥基取代的C丄-4烷基；Ci-4烷氧基；S(0)m烷基；氨基、單&二Cp4烷基取代的氨基或CF3。
適宜地，當(dāng)R4和Ri4和氮一起環(huán)化形成任選凈皮取^的環(huán)時(shí)，例如如上所述，這類環(huán)包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌溱、二氮雜萆、氮雜萆、嗎啉和碌u嗎啉(thiomorpholine)(包括碌u氧化物)。
適宜地，R4'和Rl4'在各種情況下各自獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基，或者R4'和Rl4'可以和與它們相連的氮一起環(huán)化形成任選被取代的5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有選自氧、石?；騈R9，中的其它雜原子。適宜地，當(dāng)R4，和Rl4，環(huán)化形成任選被取代的環(huán)時(shí)，這類環(huán)包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌。秦、嗎啉和硫嗎啉(包括硫氧化物)。
適宜地，R4，，和Ri4，，各自獨(dú)立地選自氫或Ci-io烷基，或者R4，，和Rl4"可以和與它們相連的氮一起環(huán)化形成任選^皮取代的5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9，中的其它雜原子。適宜地，當(dāng)R4，，和Rl4環(huán)化形成任選被取代的環(huán)時(shí)，這類環(huán)包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌。秦、二氮雜萆、氮雜萆、嗎啉和硫嗎啉(包括硫氧化物)。
R6適宜獨(dú)立地選自氫、CM0烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci.io烷基、芳基、芳基CLio烷基、雜芳基或雜芳基Cno烷基，其中除氫以外
上述基團(tuán)可以任選被下述基團(tuán)取代一次或多次，適宜取代l-2次卣素；羥基；羥基取代的Ci—io烷基；C^o烷氧基；卣代Cno烷氧基；S(O)m烷
基；C(O); NR4'R14'; Cno烷基；C3-7環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基Ci_io烷基；閨代Ci — K)烷基；未被取代的芳基或芳烷基或者被卣素、羥基、羥基取代的烷基、C^o烷氧基、S(O)m烷基、氨基、單&二C^4烷基取代的氨基、Ci_4烷基或CF3取代1或2次的芳基或芳烷基。
R9適合是氫、C(Z)R6、任選被取代的CMo烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的芳基-Cp4烷基。所述烷基、芳基和芳烷基可以獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代1或2次卣素；羥基；羥基取代的Ci_i0烷基；C^o烷氧基；鹵代C^o烷氧基；S(O)m烷基；-C(O); NR4'Rl4'; C^o烷基、C3-7環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基Cno烷基；卣代Ci.io烷基；芳基或芳基C^4烷基，其中上述含有芳基的基團(tuán)還可以被下述基團(tuán)取代1或2次卣素、羥基、羥基取代的烷基、Ci—io烷氧基、S(0)mC^4烷基、氨基、單&二C^-4烷基取代的氨基、C^4烷基或CF3。
R3適合是C^o烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci — io烷基、芳基、芳基Cuo烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cuo烷基，上述基團(tuán)在各種情況下可以獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代l-4次氫、卣素、硝基、Ci-io烷基、鹵代Ci-io烷基、C2—io鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基CM0烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基Ci-io烷基、(CRi0R20)nOR6 、 (CR10R20)nSH 、 (CR10R2o)nS(0)mR7 、 20)11N(R10,)S(O)2R7、 (CR10R20)nNR16R26、 (CR10R20)nCN、 (CR1()R20)nS(O)2NR16R26、 (CR1()R20)nC(Z)R6、 (CR1()R20)nOC(Z)R6、 (CR1()R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR16R26、 (CRK)R20)n順o，)C(Z)R6、 (CR10R20)nN(R10，)C(=N(R10'))NR16R26、 (CR1()R20)nOC(Z)NR16R26、 (CR10R20)nN(R10，)C(Z)NRl6R26或(CRl0R20)nN(Rl0，)C(Z)OR7。
在一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)在各種情況下獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代1-4次卣素、硝基、Ci-4烷基、鹵代C^-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C!-4烷基、C5-6環(huán)烯基、C5_6環(huán)烯基Ci_4烷基、(CRloR20)nOR6 、 (CR10R20)nSH 、 (CR10R20)nS(O)mR7 、 (CR10R20)n
NHS(0)2R7 、(CRioR20)nS(0)2NR16R26 、(CRioR20)nNRl6R26 、(CR10R20)nCN、 (CR10R20)nC(Z)R6、 (CR10R20)nOC(Z)R6 、 (CR10R20)nC(Z)OR6、 (CR1()R20)nN(RlO，)C(Z)R6 A(CR10R20)nC(Z)NR16R26。
在一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)在各種情況下獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代一次或多次，適宜取代l-4次鹵素、Ci—io烷基、(CR10R20)nOR6、氰基、硝基、(CRioR20)nNRl6R26或卣代Ci-io烷基。該實(shí)施方案另一方面，r3是苯環(huán)，其在各種情況下獨(dú)立地任選被鹵素、<^_10烷基、羥基、C^o烷氧基、氰基、硝基、氨基或卣代C^o烷基取代一次或多次，適宜取代1-4次。在另一實(shí)施方案中，R3取代基獨(dú)立地選自卣素例如氟、氯、溴或碘，或Cuo烷基例如甲基。
在一實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是任選被取代的C^o烷基、任選被取代的
C3-7環(huán)烷基、任選被取代的C3-7環(huán)烷基烷基或任選被取代的芳基。在另一實(shí)施方案中，r3基團(tuán)是任選被取代的Cl!o烷基或任選被取代的芳基。在另一實(shí)施方案中，R3是任選被取代的苯基。
適合地，在一實(shí)施方案中，當(dāng)R3是芳基時(shí)，其是任選被取代的苯環(huán)。該苯基在各種情況下獨(dú)立地任選被卣素、烷基或卣代Ci_4烷基取代一次或多次，適宜取代l-4次。該苯環(huán)可以在2、 4或6-位取代、或在2，4-位或2，6-位二取代，例如2-氟、4-氟、2，4-二氟、2,6-二氟或2-甲基-4-氟；或者在2,4,6-位三取代，例如2,4，6-三氟。
在本發(fā)明一實(shí)施方案中，R3的任選取代基獨(dú)立地選自囟素、烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、氨基或卣代烷基。在另一實(shí)施方案中，該任選取代基獨(dú)立地選自卣素或烷基。
R7適合是Ci-6烷基、芳基、芳基Cl-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cl-6烷基、雜芳基或雜芳基Ci-6烷基；其中每個(gè)上述基團(tuán)可以獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代1或2次卣素；羥基；羥基取代的(^_10烷基；C^io烷氧基；
卣代Ci-io烷氧基；S(O)m烷基；C(O); NR4'Rl4'; C丄-io烷基；C3-7環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基Ci—io烷基；鹵代C^o烷基；芳基或芳烷基，其中上述含有芳基的基團(tuán)還可以被下述基團(tuán)取代l-2次卣素、羥基、羥基取代的烷基、C^o烷氧基、S(O)m烷基、氨基、單&二Ci-4烷基取代的氨基、Ci-4烷基或CF3。
Rl6和R26適合各自獨(dú)立地選自氫或C"4烷基；或者Rl6和R26和與它們相連的氮一起形成未被取代或被取代的4-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9，中的其它雜原子。
n適合是0或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)，在各種情況下獨(dú)立地進(jìn)行選擇。X適合是R2、 OR2，、 S(0)mR2，、 (CH2)n，N(Rn)S(0)mR2，、 (CH2)n，
N(RU)C(0)R2， 、(CH2)n，NR4R14 、(CH2)n,N(R2，)(R2，，)或N(R10，)
RhNH-C(=N-CN)NRqRq，。
n，在各種情況下適合獨(dú)立地選自O(shè)或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)；
Rh適合選自任選被取代的Ci_io烷基、-CH2CH2-0-CH2-CH2-、 -CH2-0-CH2-、 -CH2-C(O)N(Ri0，)CH2-CH2-、 -CH2-N(R10,)C(O)CH2-、 -CH2-CH(0RiO，)-CH2隱、-CH2-C(0)0-CH2-CH2-或-CH2-CH2-0-C(0)CH2隱。
Rq和Rq'適合獨(dú)立地選自氫、Ci_io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci-io烷基、C5-7環(huán)烯基、C5_7環(huán)烯基-Cwo烷基、芳基、芳基Cuo烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cno烷基，其中上述所有基團(tuán)任選被取代，或者Rq和Rq'和與它們相連的氮一起形成5-7元任選被取代的環(huán)，所述環(huán)可以含有選自氧、氮或^ii中的其它雜原子。
Xi適合是N(RK),)、 O、 S(0)m或CRK)R20。在本發(fā)明一實(shí)施方案中，Xi是N(R40，)或O。R2適合獨(dú)立地選自氫、任選被取代的Ci—io烷基、任選被取代的C3-7 環(huán)烷基、任選被取代的C3-7環(huán)烷基烷基、任選被取代的芳基、任選被取代 的芳基C^o烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳基(^_10烷基、 任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜環(huán)基Ci_io烷基；或者R2是基團(tuán) (CRl0R20)q,Xl(CRK)R20)qC(Ai)(A2)(A3)或(CR!C)R20)q,C(A"(A2)(A3)。
q，適合是0或者具有數(shù)值1-6的整數(shù)。 Q適合是0或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)。
除氫以外R2基團(tuán)在各種情況下可以獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代一次或 多次，優(yōu)選取代l-4次Ci — io烷基、囟代C^o烷基、C2^o鏈烯基、C2-io 炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci-io烷基、C5-7環(huán)烯基、C5_7環(huán)烯基 C^o烷基、鹵素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基Cuo烷基、雜環(huán)基、 雜環(huán)基Cno烷基、雜芳基、雜芳基Cwo烷基、(CR10R20)nOR6、 (CRl0R20)nSH 、 (CR1()R20)nS(O)mR7 、 (CR10R20)nN(R10,)S(O)2R7 、 (CR10R20)nNReRe，、 (CRK)R20)nNReRe，CM烷基NReRe，、 (CR10R20)nCN、 (CRl0R20)n S(0)2NReRe,、 (CR10R2o)nC(Z)R6 、 (CR10R2o)nOC(Z)R6 、 (CR10R20)n C(Z)OR6、 (CR10R20)nC(Z)NReRe, 、
(CRl0R20)nN(Rl0，)C(Z)R6 、 (CR10R20)nN(R10，)C(=N(R10，))NReRe，、 (CRioR20)nC(=NOR6)NReRe， 、 (CR10R20)nOC(Z)NReRe， 、 (CR10R20)nN(R10,)C(Z)NReRe4(CR10R2o)nN(R10，)C(Z)OR7。
Re和Re，在各種情況下適合各自獨(dú)立地選自氫、Ci_4烷基、C3-7環(huán)烷
基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基-C^4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-4
烷基、雜芳基或雜芳基Ci_4烷基，上述基團(tuán)可以任選被取代；或者Re和
Re，和與它們相連的氮一起形成任選被取代的4-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有選
自氧、硫或氮中的其它雜原子；其中除氫以外每個(gè)上述基團(tuán)包括環(huán)化的環(huán)在 各種情況下可以被下述基團(tuán)取代l-4次卣素；羥基；羥基取代的C^io烷
基；C^o烷氧基；卣代C^o烷氧基；Ci-io烷基；鹵代Ci_4烷基；S(O)mRf，； C(O)Rj ;C(O)ORj ;(CR10R20)nN(R10,)C(Z)OR7 ; (CR10R20)nN(R10，)C(Z)NRdRd， ； C(O)NR4'Ri4'; NR4'C(O)Cw0烷基； NR4'C(0)芳基；氰基；硝基；Ci-io烷基；C3-7環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基Cwo 烷基；鹵代Ci.io烷基；芳基、芳基Ci-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C^4烷基、 雜芳基或雜芳基Ci_4烷基，其中上述含有芳基、雜環(huán)基或雜芳基的基團(tuán)在各種情況下可以獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代1-2次卣素、Ci—4烷基、羥基、 羥基取代的Ci—4烷基、Ci-io烷氧基、S(O)m烷基、氨基、單&二Ci—4烷 基取代的氨基、Ci4烷基或CF3。
Rf，在各種情況下適合獨(dú)立地選自氫、Ci-io烷基、芳基、芳基Cbio烷 基、雜芳基、雜芳基Ci—io烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cuo烷基或NR4'Rl4'; 其中除氫和NR4'Rl4'以外上述基團(tuán)可以任選被取代。
在本發(fā)明一實(shí)施方案中，X是R2、 0R2，、 (CH2)n，NR4R14或
(CH2)n，N(R2，)(R2")。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，X是R2,以及&2是 (CRl()R20)q，Xl(CRK)R20)qC(AO(A2)(A3)或(CRioR20)q，C(A丄)(A2)(A3)。
當(dāng)X是R2以及R2是任選被取代的雜環(huán)基或雜環(huán)烷基時(shí)，該含有雜環(huán)
的基團(tuán)適合選自四氫吡咯、四氫吡喃、四氫呋喃、四氫遙吩(包括硫部分 的氧化形式)、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-l-吡咯烷基、3-氧代 -l-吡咯烷基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(benzdioxol)-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、 二氫吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代和硫嗎啉代(包 括硫部分的氧化形式)。
在一實(shí)施方案中，R2是任選被取代的哌啶基或哌。秦基環(huán)。 在另一實(shí)施方案中，當(dāng)R2是任選被取代的雜環(huán)基或雜環(huán)烷基環(huán)時(shí)，該
環(huán)獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代一次或多次任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳 基、芳烷基、烷基、(CRK)R20)nNReRe，或(CRioR20)nN(Rw)C(Z)OR7。該
第二雜環(huán)適合選自任選被取代的四氫吡咯、四氫吡喃、四氫吹喃、四氫噻吩 (包括硫部分的氧化形式)、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-l-外匕咯 烷基、3-氧代-l-吡咯烷基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷 基、二氫吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮雜萆、嗎啉 代或硫嗎啉代(包括硫部分的氧化形式)。該第二雜環(huán)適合選自嗎啉代、哌啶 或吡唂烷基。
在一實(shí)施方案中，R2是4-氨基-l-哌啶基、1，1-二甲基乙基)氧基]-羰基} 氨基)-l-哌啶基、4-甲基-l-哌嗪基、4-乙基-l-。底喚基、4-丙基-l-哌嗪基、4-丁基-1 -哌溱基、4-(曱氨基)-1 -哌啶基、1,1 -二曱基乙基-4-哌啶基}甲基氨曱酸、 4-苯基-l-哌嗪基、1，4'-聯(lián)哌啶-1'-基、4-(l-吡咯烷基)-l-哌啶基、4-曱基-1,4'-聯(lián)哌啶-l'-基、4-(4-嗎啉基)-l-哌啶基、4-(二苯基曱基)-l-哌嗪基或4-甲基六 氫-lH-l,4-二氮雜萆-l-基。
40R2，在各種情況下適合獨(dú)立地選自氫、Ci_io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7 環(huán)烷基烷基、芳基、芳基C^o烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基 或雜環(huán)基C卜io烷基，其中除氫以外每個(gè)上述基團(tuán)在各種情況下可以獨(dú)立地 任選被下述基團(tuán)取代l-4次Ci—io烷基、囟代C^o烷基、(:2_10鏈烯基、 C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cuo烷基、C5-7環(huán)烯基、C5_7環(huán) 烯基Cuo烷基、卣素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C^o烷基、雜 芳基、雜芳基Cwo烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cuo烷基、(CR10R20)nOR6、 (CRl0R20)nSH 、 (CR10R2o)nS(0)mR7 、 (CRK)R20)n順0，)S(O)2R7 、 (CR10R20)nNReRe,、 (CRK)R20)nNReRe,CM烷基NReRe,、 (CR10R20)nCN、 (CRl0R20)n S(0)2NReRe，、 (CR1()R20)nC(Z)R6 、 (CR1()R20)nOC(Z)R6 、 (CR10R20)nC(Z) OR6 、 (CR1()R20)nC(Z)NReRe， 、
(CRl0R20)nN(Rl0，)C(Z)R6 、 (CR10R20)n N(R10,)C(=N(R10,))NReRe，、 (CRl0R20)nC(=NOR6)NReRe， 、 (CR10R20)n OC(Z)NReRe，、 (CRl0R20)nN(Rl0，)C(Z)NReRe4(CR10R20)nN(R10，)C(Z)OR7。
在一實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nN(R2，)(R2")時(shí)，R2，或R2，，之一是氫或 曱基。
在一實(shí)施方案中，當(dāng)R2，是任選被取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基C^o烷基時(shí)， 該含有雜環(huán)的基團(tuán)獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代一次或多次C^o烷基、芳基、 雜環(huán)基、(CR10R20)nNReRe，、 (CR10R20)nN(RlO，)C(Z)OR7或(CRk)R2oV C(Z)OR6。更具體地說，是曱基、乙基、NHC(0)0-CCH3、 N(CH3)C(0)0-CCH3、氨基、曱氨基、二曱基氨基、苯基、哌啶、吡咯烷、l-乙基丙基、4-曱基-l，4'-聯(lián)哌啶-l'-基、1,4'-聯(lián)哌啶-1'-基、嗎啉代。
在一實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nN(R2，)(R2，，)時(shí)，R2，是任選被取代的 Ci-io烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C卜io烷基、雜芳基烷基。適宜地， 當(dāng)R2，是任選被取代的環(huán)烷基，其是環(huán)己基環(huán)。在一實(shí)施方案中，該環(huán)己基
環(huán)任選被(CRioR20)nNReRe，取代一次或多次。
適宜地，當(dāng)R2，是任選被取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基C^o烷基時(shí)，該環(huán)選
自四氫吡咯、四氫吡喃、四氫呋喃、四氫p塞吩(包括碌L部分的氧化形式)、氮 丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-l-吡咯烷基、3-氧代-l-吡咯烷基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吲哚基、吡唑啉基、吡 唑烷基、哌啶基、哌。秦基、二氮雜萆、六氫-l-H-氮雜萆、嗎啉代或硫嗎啉代(包括硫部分的氧化形式)。優(yōu)選該環(huán)是哌啶、哌嗪、吡咯烷基、2-氧代-l-吡
咯烷基、嗎啉代、六氫-l-H-氮雜萆環(huán)。在一實(shí)施方案中，該環(huán)獨(dú)立地被C^0 烷基、芳基、芳烷基、(CRK)R20)nNReRe，或(CRK)R20)nN(RK)，)C(Z)OR7取
代一次或多次，適宜取4、 1-4次。
在一實(shí)施方案中，(CH2)nN(R2，)(R2，，)是l-(苯基曱基M-哌啶胺、2-[4-(苯 基曱基)_ 1 -哌嗪基]乙胺、2-( 1 -哌咬基)乙胺、2-( 1 -曱基-2-吡咯烷基)乙胺、1 -[(苯 基曱基)-3-吡咯烷基]胺、3-[(l-吡咯烷基)丙基]胺、3-[(六氫-lH-氮雜萆-l-基) 丙基]胺、(l-曱基-4-哌啶基)胺、3-[(4-嗎啉基)丙基]胺、3-[(2-氧代-l』比咯烷 基)丙基]-胺、2-[(4-嗎啉基)乙基]胺、2-[(1-吡咯烷基)乙基]-胺或[(1-乙基-2-吡咯烷基)曱基]氨基。
在一實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nN(R2，)(R2")以及R2，是任選被取代的 Ci_io烷基時(shí)，該烷基獨(dú)立地被(CRioR20)nNReRe，或(CR10R2O)n NReRe，Ci—4烷基NReRe，取代一次或多次。在一實(shí)施方案中，Re和Re，獨(dú)立 地是任選被取代的Ci-4烷基，例如曱基、乙基、異丙基、正丁基或叔丁基。 優(yōu)選(CH2)nN(R2,)(R2")是3-(二曱基氨基)丙基(曱基)胺、3-(二乙基氨基)丙 胺、丙胺、(2,2-二曱基丙基)胺、(2-羥基丙基)氨基、2-(二甲基氨基)乙胺、2-(二 曱基氨基)乙基(甲基)胺、3-(二曱基氨基)丙胺、2-(二曱基氨基)乙基(曱基)胺、 3-(二乙基氨基)丙胺、2-(甲氨基)乙胺、[(l-曱基乙基)氨基]乙胺、3-(二乙基 氨基)丙胺、3-(二丁基氨基)丙胺、3-[(l-曱基乙基)氨基]丙胺、3-(l,l-二曱基 乙基)氨基丙胺、3-(二曱基氨基)-2,2-二曱基丙胺、4-(二乙基氨基)-l-曱基丁 基胺或3-[[3-(二曱基氨基)丙基]-(曱基)氨基]丙基(曱基)胺。
R2，，適合選自氫、Ci — io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、 芳基Cuo烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cuo烷基，
其中除氫以外上述基團(tuán)在各種情況下可以獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代1-4 次Ci-io烷基、鹵代Ci—io烷基、C2-lo鏈烯基、C2^o炔基、C3-7環(huán)烷 基、C3-7環(huán)烷基Ci.io烷基、C5-7環(huán)烯基、C5_7環(huán)蜂基Ci—io烷基、鹵素、 -C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基CbK)烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、 雜環(huán)基、雜環(huán)基Cwo烷基、(CR10R20)nOR6 、 (CR10R20)nSH 、 (CR10R2o)nS(0)mR7、 (CR10R20)nN(R10，)S(O)2R7、 (CR10R20)nNReRe，、 (CRl0R20)nNReRe，Ci_4 烷基 NReRe，、 (CR10R20)nCN 、 (CRl0R20)nS(O)2NReRe， 、 (CR1()R20)n C(Z)R6 、 (CR10R20)nOC(Z)R6 、(CR10R20)nC(Z)OR6、 (CRioR20)nC(Z) NReRe' 、
(CRl0R20)nN(Rl0，)C(Z)R6 、 (CR10R20)nN(R10,)C(=N(R10，)) NReRe,、 (CRl0R20)nC(=NOR6)NReRe， 、(CR10R20)nOC(Z)NReRe， 、 (CR10R20)nN(R10，)C(Z)NReRe，或(CR10R20)nN(R10，)C(Z)OR7;或者其中 R2"是基團(tuán)(CRK)R20)tXKCRK)R20)qC(AD(A2)(A3)。
t適合是具有數(shù)值2-6的整數(shù)。
q適合是0或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)。
A!適合是任選被取代的CM0烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C^o烷基、雜 芳基、雜芳基Cuo烷基、芳基或芳基CbK)烷基。
A2適合是任選被取代的Cu()烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cuo烷基、雜 芳基、雜芳基Cuo烷基、芳基或芳基Cuo烷基。
A3適合是氫或者是任選被取代的C^o烷基。
在Ai、 A2和A3中，Ci_io烷基在各種情況下可以獨(dú)立地任選被下述 基團(tuán)取代一次或多次，優(yōu)選l-4次鹵素，例如氟、氯、溴或碘；鹵代Ci-io 烷基，例如CF3或CHF2CF3; C2-i0鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、 C3-7環(huán)烷基C^o烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基Ci_io烷基、 (CR10R20)nOR6 、 (CR10R20)nSH 、 (CR10R20)nS(O)mR7 、 (CRi0R20)nN(Rl0，)S(O)2R7 、 (CR10R20)nNR4R14 、 (CR10R20)nCN 、 (CRl0R20)nS(O)2NR4Rl4 、 (CR10R20)nC(Z)R6 、 (CR10R20)nOC(Z)R6 、 (CRl0R20)nC(Z)OR6 、 (CRi0R20)nC(Z)NR4R14 、
(CRl0R20)nN(Ri0，)C(Z)R6、 (CR10R20)n N(R10，) C(=N(R10,))NR4R14 、
(CRl0R20)nOC(Z)NR4Rl4 、 (CRioR20)n N(R10，)C(Z) NR4R14 或 (CRloR20)nN(RlO，)C(Z)OR7。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，X是R2,以及R2是(CRioR20)q，Xl (CRl()R20)qC(AD(A2)(A3)或(CRK)R20)q,C(Ai)(A2)(A3)。在另 一實(shí)施方案
中，q，是0。
在另一實(shí)施方案中，當(dāng)R2是基團(tuán)(CRK)R20)q，X^CRK)R20)q C(AO(A2)(A3)時(shí)，q，是O, Xi是氮，q是0或l， A！是任選被取代的雜環(huán) 基或雜環(huán)烷基，以及A2是任選被取代的芳基。更具體地說，R2是2-苯基
-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基或l-苯基-2-(l-吡咯烷基)乙基]氨基。在另一實(shí)施方 案中，A！是任選被取代的芳基或芳烷基，以及A2是任選被取代的芳基或芳烷基。
在本發(fā)明一實(shí)施方案中，Ai、 A2和A3基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)被
(CR10R20)nOR6取代。在本發(fā)明另 一實(shí)施方案中，(CR10R2o)nOR6中的R6
取代基是氫。
在本發(fā)明又一實(shí)施方案中，X是R2以及R2是C(AO(A2)(A3),例如 CH(CH2OH)2或C(CH3)(CH2OH)2;或者Xi(CRioR20)qCH(CH2OH)2或 X^CRK)R20)qC(CH3)(CH2OH)2;以及其中Xi是氧或氮。
在另一實(shí)施方案中，X是S(0)mR2，、 (CH2)nNR4R14或(CH力nN(R2) (R2，)。在又一實(shí)施方案中，X是(CH2)nNR4Rw或(CH2)nN(R2)(R2，)。
適宜地，當(dāng)X是(CH2)nNR4Rw以及R4和R44是Ci — io烷基、芳基、 芳基-C!，4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-4烷基、雜芳基或雜芳基Ci—4烷基時(shí)， 該烷基在各種情況下可以獨(dú)立地被NR4'Rl4';鹵素、羥基、烷氧基、 C(0)NR4'Rl4';或NR4'C(0)Cuo烷基取代一次或多次。優(yōu)選該Ci_4烷基 被NR4'Ri4'取代。
在一實(shí)施方案中，當(dāng)R4和Ri4不環(huán)化時(shí)，R4和Rl4中至少一個(gè)可以 是氫。在另一實(shí)施方案中，R4或R14均不是氫。
在一實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nNR4R44時(shí)，R4和Rl4之一是氫，另 一個(gè)是任選被取代的雜芳基(^_4烷基。該任選被取代的雜芳基烷基適合是
咪唑基烷基，例如1//-咪唑-2-基-曱基。
在一實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH力nNR4Ri4以及R4和Rl4之一是雜芳基 C丄-4烷基時(shí)，則該雜芳基環(huán)選自噻吩基、吡咯基、^唑基、噻唑基、異喏、唑
基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并 嗜唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。該雜芳基C^-4烷基適合選自吡咯基、嚅
唑基、"塞唑基、異嚅唑基、咪唑基、苯并P惡唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。 在另一實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nNR4Ri4以及R4和Rl4之一是雜環(huán) 基C"4烷基時(shí)，則該雜環(huán)選自四氫吡咯、四氫吡喃、四氫吹喃、吡咯啉基、
吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫"l哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶 基、哌嗪基和嗎啉代。該雜環(huán)基Cb4烷基適合選自吡咯啉基、吡咯烷基、
哌啶基、哌。秦基和嗎啉代。
在另一實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH力nNR4Ri4以及R4和Rl4和氮一起環(huán) 化形成例如前面所述的任選被取代的環(huán)時(shí)，這類環(huán)包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氮雜萆和嗎啉。在一實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nNR4Rl4時(shí)，
R4和Ri4取代基環(huán)化形成5或6元雜環(huán)，所述環(huán)任選被如本文所述那樣凈皮 取代。當(dāng)R4和Ri4取代基環(huán)化形成4-7元環(huán)時(shí)，所述任選的取代基適合選
自任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取 代的雜環(huán)基、(CR10R20)nN(R10，)C(Z)OR7、 NR4'R14'或被任選被取代的芳 基取代一次或多次的d-K)烷基。這類取代基更具體地說，包括苯基、吡咯
烷基、嗎啉代、哌嗪基、4-曱基-l-哌嗪基、哌咬基、2-氧代-2,3-二氬-1//-苯 并咪唑-l-基、5-氯-2-氧代-2,3-二氫-1//-苯并咪唑-1-基、二苯基曱基、曱基、 乙基、丙基、丁基、氨基、曱氨基和二曱基氨基。
在一實(shí)施方案中，X取代基是可以任選被取代的1,4，-聯(lián)哌啶-1-基環(huán)， 例如4-曱基-l,4，-聯(lián)哌啶-l-基；4-哌咬基氨基、4-氨基-l-哌咬基、2,2，6,6-四 曱基_4_哌啶基)氨基、4-曱基-l-哌嗓基、(4-嗎啉基)-l-哌啶基、(4-曱基-l-哌 喚基)-l-哌啶基、4-乙基-l-哌噪基、(2-氧代-2,3-二氫-1//-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基、5-氯-(2-氧代-2,3-二氫-l/f-苯并咪唑-l-基)-l-哌啶基、4-(l-吡咯烷 基)-l-哌啶基、4-(二苯基曱基)-l-哌嗪基、4-甲基-六氬-111-1,4-二氮雜萆-1-基、4-丙基-l-哌。秦基或4-丁基-l-哌。秦基。
在另一實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nN(R2，)(R2")以及R2，是任選被取代的 C^o烷基時(shí)，則該烷基被(CR4oR20)nNReRe，取代，其中Re和Re，是氫或任 選被取代的C^o烷基。X基團(tuán)適合是3-(二乙基氨基)丙氨基、3-(二曱基氨
基)丙基(曱基)氨基、3-(二曱基氨基)丙基(甲基)氨基、2-(二曱基氨基)乙氨基、 l-甲基乙基)氨基丙氨基、(l，l-二曱基乙基)氨基丙氨基、(l-曱基乙基)氨基乙 氨基、2-(曱氨基)乙氨基、2-氨基乙基(甲基)氨基或2-(二曱基氨基)乙基(曱基)氨基。
在另一實(shí)施方案中，當(dāng)X是(CH2)nN(R2，)(R2，，)以及R2,基團(tuán)是任選被取 代的雜芳基C! _! o烷基時(shí)，該雜芳基適合是任選被取代的咪唑。
在一實(shí)施方案中，當(dāng)R4和Ri4未環(huán)化時(shí)，R4和Rl4中至少一個(gè)可以 是氫。在另一實(shí)施方案中，R4和R44均不是氫。
在一實(shí)施方案中，R3是2,6-二氟苯基，Rl是被選自下列的基團(tuán)和Ri， 取代的苯環(huán)C(Z)N(R10，)(CRl0R20)vRb或C(Z)O(CR10R2O)vRb或者 N(Rio，)C(Z)(CRioR20)vRb， Rl，在各種情況下獨(dú)立地選自氫、氟或曱基；g 是1或2。優(yōu)選Ri被C(Z)N(R10，)(CRl0R20)vRb取代，以及Rl，在各種情況下獨(dú)立地選自氫、氟或曱基。在另一實(shí)施方案中，Rb基團(tuán)選自噻唑基、
C^o烷基或任選被取代的芳基。在另一實(shí)施方案中，Rb基團(tuán)是丙基或4-
氟苯基。
在另一實(shí)施方案中，X適合選自(1//-咪唑-2-基曱基)氨基或4-曱基-1,4'-聯(lián)哌啶-l'-基、2,2，6,6-四曱基-4-哌啶基)氨基、4-氨基-l-哌啶基、3-(二乙基氨 基)丙氨基、3-(二曱基氨基)丙基(曱基)氨基、3-(二曱基氨基)丙基(曱基)氨基、 2-(二曱基氨基)乙氨基、l-曱基乙基)氨基-丙氨基、(1,1-二曱基乙基)氨基丙氨 基、(l-曱基乙基)氨基乙氨基、2-(甲氨基)乙氨基、2-氨基乙基(曱基)氨基或 2-(二曱基氨基)乙基(曱基)氨基。
在一實(shí)施方案中，R3是2，6-二氟苯基，Ri是苯基，Ri，在各種情況下獨(dú)
立地選自氫、氟或曱基；g是1或2;以及該苯環(huán)還在3-或4-位被 C(Z)N(R10，)(CRi0R20)vRb取代，Rb基團(tuán)是CMo烷基或任選被取代的芳 基，優(yōu)選丙基或4-氟苯基，X是(CH2)nN(R2，)(R2，，)以及n是0。在另一實(shí)施 方案中，X是(CH2)nN(R2，)(R2"), R2，，是氫，n是0以及112，是被 (CRioR20)nNReRe，取代的烷基。在另一實(shí)施方案中，Re和Re，獨(dú)立地選自 任選被取代的Ci-4烷基，例如曱基、乙基、異丙基、正丁基或叔丁基，優(yōu)
選乙基。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，對(duì)于式(I)化合物，X術(shù)語還可以是US 6,809,199中公開的B-Non-Ar-cyc基團(tuán)，在此將其引入作為參考。 如US 6,809,199中公開所述，Non-Ar-Cyc適合選自
R7"
R7" 入(CH2)n"\
、CH2)m"Z ^_ 《
R7
其中
d是具有數(shù)值1、 2、 3或4的整數(shù)； d，是O或者具有數(shù)值l、 2或3的整數(shù);d"是0或者具有數(shù)值1、 2或3的整數(shù)； e是O或者是具有數(shù)值l、 2、 3或4的整數(shù)； e，是0或者具有數(shù)值l、 2或3的整數(shù)； e"是0或者具有數(shù)值1、 2或3的整數(shù)； f是0或者是具有數(shù)值1 、 2或3的整數(shù)； d + e是2、 3、 4、 5或6; d， + e，， = d e， + e，， = m
R7,、 R 7和R77,，適合各自獨(dú)立地選自氫、d-6烷基、C2—6鏈烯基、C4-6環(huán)
烷基《。-6烷基、N(C。-4烷基)(C(M烷基)-Ci-4烷基-N(C。4烷基)、-N(CQ-4烷
基)(C。4烷基)、Cw烷基-CO-C。-4烷基、C。-6烷基-0-C(0)-C。4烷基、C。-6烷基
-C(0)-0-CQ.4烷基、N(CQ-4烷基)(C(M烷基)-(C。.4烷基)C(0)(C。.4烷基)、苯基-Co-4
烷基、吡啶基-Q)-4烷基，嘧啶基-C。4烷基、吡溱基-C(M烷基、噻吩基-C。，4烷 基、吡唑基-C。4烷基、咪唑基-C(M烷基、三唑基-C。4烷基、氮雜環(huán)丁烷基-C(M 烷基、P比咯烷基-C。4烷基、異會(huì)啉基-C(M烷基、茚滿基-C。4烷基、苯并噻唑
基-C。—4烷基，上述任何一個(gè)基團(tuán)任選被l-6個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立地
是-OH、 -N(C。.4烷基)(C。-4烷基)、CM烷基、C,—6烷氧基、C,.6烷基-CO-Q).4
烷基、吡咯烷基-C。.4烷基或卣素；或者117,和來自無環(huán)上氬(absent ring hydrogen)的化學(xué)鍵一起形成=0 。
B適合是-C!.6烷基-、-C。.3烷基-0-Co.3烷基-、-CQ_3烷基-NH-C。.3烷基 -、-Co-3烷基-NH-C3-7環(huán)烷基-、-C。-3烷基-N(Co-3烷基)-C(0)-Co-3烷基-、-C0-3 烷基-NH-S02-C?！?烷基-、-0).3烷基-、-0).3烷基-8-0)-3烷基-、-0).3烷基-802 -Co.3烷基-、-C。.3烷基-PH-C。.3烷基-、C。.3烷基-C(0)-C。.3烷基或者直接鍵。 Ej適合是CH、 N或CR66;或者B和Ei—起形成雙鍵即-CH二C。 E2適合是CH2、 CHR77、 C(OH)R77、 NH、 NR77、 O、 S、 -S(0)-或-S(0)2畫。
R66在各種情況下適合獨(dú)立地選自囟素、C(M烷基、-C(O)-O (C(M烷基)
或-C(O)-N(C(M烷基)-(Co-4烷基)。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，Non-AryCyc是r" =2-7
,r 。 在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，對(duì)于本文式(I)化合物而言，X術(shù)語還可以是
Boehm等人2004年9月公布的WO 2004/073628中公開的X基團(tuán)，在此將
其引入作為參考。
本文使用的術(shù)語"卣"或"卣素"是指卣素、氯、氟、溴和石典。
本文使用的術(shù)語"烷基"是指含有特定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。
例如，Ci-6烷基是指含有至少1個(gè)、至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。本
文使用的"烷基"的實(shí)例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、
異丁基、異丙基、仲丁基、叔丁基或己基等。
本文使用的術(shù)語"鏈烯基"是指含有特定數(shù)目的碳原子和至少1個(gè)雙鍵的 直鏈或支鏈烴鏈。例如，C2.6鏈烯基是指含有至少2個(gè)、至多6個(gè)碳原子和
至少1個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烯基。本文使用的"鏈烯基"的實(shí)例包括但不限于
乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-曱基-2-
丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、3-己烯基、1,1-二曱基丁-2-烯基等。
本文使用的術(shù)語"烷氧基"是指含有特定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烷 氧基。例如，Ci-6烷氧基是指含有至少l個(gè)、至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈
烷氧基。本文使用的"烷氧基，，包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-曱基丙-l-氧基、2-曱基丙-2-氧基、戊氧基和己
48
.....一 I- =
p q,q,r r a.氧基。
本文使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指含有特定數(shù)目的碳原子的環(huán)狀基團(tuán)，例如
非芳香烴環(huán)。例如，C3-7環(huán)烷基是指含有至少3個(gè)、至多7個(gè)環(huán)^暖原子的非 芳香環(huán)。本文使用的"環(huán)烷基"的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等。
本文使用的術(shù)語"環(huán)烯基"是指含有特定數(shù)目的碳原子、優(yōu)選5-7個(gè)碳原 子以及至少1個(gè)雙鍵的環(huán)狀基團(tuán)，例如非芳香烴環(huán)，包括但不限于環(huán)戊烯基、 環(huán)己烯基等。
本文使用的術(shù)語"鏈烯基"在各種情況下均是指具有2-10個(gè)碳原子的直 鏈或支鏈基團(tuán)，除非鏈長(zhǎng)受限制，包括但不限于乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯 基、2-曱基-l-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基等。
本文使用的術(shù)語"芳基"是指苯基、萘基和茚。
本文使用的術(shù)語"雜芳基環(huán)"、"雜芳基團(tuán)(heteroaryl moiety)"和"雜芳基" 是指含有至少l個(gè)選自氧、氮和硫中的雜原子的單環(huán)5-7元不飽和烴環(huán)。雜 芳基環(huán)的實(shí)例包括但不限于呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、嚅唑基、噻 唑基、異嚅唑基、異p塞唑基、咪唑基、吡唑基、嚅二唑基，哺。塞二哇基、三 唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠溱基、嘧啶基、吡嗪基、三。秦基和尿 嘧啶。術(shù)語"雜芳基環(huán)"、"雜芳基"和"雜芳基"在本文中還用于指含有至少1 個(gè)選自氧、氮和硫中的雜原子的稠合芳香環(huán)。每個(gè)稠合環(huán)可以含有5或6個(gè) 環(huán)原子。稠合芳香環(huán)的實(shí)例包括但不限于吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲。秦 基、氮雜吲哚基、苯并-惡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯 并p塞吩基、p奎啉基、異p奎啉基、*唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、噤 呤基和酞。秦基。
本文使用的術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基團(tuán)"和"雜環(huán)基"是指含有至少一個(gè)選自 氮、氧、硫或氧化的硫基團(tuán)(例如S(O)m,其中m是0或者具有數(shù)值1或2 的整數(shù))中的雜原子的單環(huán)3-7元飽和或非芳香、不飽和烴環(huán)。本文使用的術(shù) 語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基團(tuán)"和"雜環(huán)基"還指稠合、飽和或部分不飽和的環(huán)，其中 一個(gè)環(huán)可以具有芳香性或雜芳香性。每個(gè)稠合環(huán)可以具有4-7個(gè)環(huán)原子。雜 環(huán)基的實(shí)例包括但不限于上述雜芳基的飽和或部分飽和形式，例如四氫吡 咯、四氫吡喃、四氫呋喃、四氫噻吩(包括石克部分的氧化形式)、氮雜革、二 氮雜革、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-l-吡咯烷基、3-氧代-1-
49吡咯烷基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吲咮基、 吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌。秦基、嗎啉代和硫嗎啉代(包括石克部分的 氧化形式)。
除非另外指出，本文使用的術(shù)語"芳烷基"或"雜芳烷基"或"雜環(huán)烷基"是 指與芳基、雜芳基或雜環(huán)基(如上所述)相連的CL4烷基(如上所述)。
本文使用的術(shù)語"亞磺?；?是指相應(yīng)硫化物的氧化物s(o),本文使用的
術(shù)語"硫基(thio)"是指硫化物，以及本文使用的術(shù)語"磺?；?是指完全氧化的 S(0)2基團(tuán)。
本文使用的術(shù)語"芳?；?是指C(O)Ar，其中Ar是苯基、萘基或例如上
述的芳烷基衍生物，這類基團(tuán)包括但不限于千基和苯乙基。
本文使用的術(shù)語"烷酰基"是指C(O)Cuo烷基，其中烷基定義同上。
本文使用的術(shù)語"任選"是指接下來描述的事件可以發(fā)生，也可以不發(fā) 生，包括發(fā)生的事件和不發(fā)生的事件。
本文使用的術(shù)語"取代"是指被指定的取代基取代，除非另外指出，其應(yīng) 當(dāng)允許多重取代度。
本文使用的"任選被取代的"除非另外特別指出，是指諸如下述的基團(tuán) 鹵素，例如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C^o烷基；C^o烷氧基， 例如曱氧基或乙氧基；卣代C^o烷氧基；S(O)m烷基，例如曱硫基、曱基 亞磺?；驎趸酋；?；酮(-C(0))或醛(-C(0)R6，)，例如C(O)Ci-io烷基或C(O) 芳基，其中R6，是氫、Ci-K)烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cno烷 基、芳基、芳基Cwo烷基、雜芳基或雜芳基Cwo烷基(其中除氫以外R6，
基團(tuán)自身可以獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代1或2次鹵素；羥基；羥基取代 的烷基；Cl-4烷氧基；S(0)mCi_4烷基；氨基、單&二 (^_4烷基取代的氨 基；Ci-4烷基或CF3); C(0)OR6，； NR4'Rl4'，其中R4'和Rl4'各自獨(dú)立地 是氫或Ci_4烷基，例如氨基或者單或二取代的Ci_4烷基，或者其中R4，Rl4， 可以和與它們相連的氮一起環(huán)化形成任選含有選自O(shè)/N/S中的其它雜原子 的5-7元環(huán)；Ci-io烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基Ci-io烷基，例如曱 基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等或環(huán)丙基曱基；卣代C^o烷基，例如 CF2CF2H或CF3;任選被取代的芳基例如苯基或者任選被取代的芳烷基例 如卡基或苯乙基，其中上述含有芳基的基團(tuán)還可以被下述基團(tuán)取代1-2次 卣素；羥基；羥基取代的烷基；Cl-4烷氧基；S(0)mC^4烷基；氨基、單&二C^-4烷基取代的氨基；C!-4烷基或CF3。
本文使用的術(shù)語"可藥用"是指適合藥學(xué)用途的化合物。適合用于藥物中 的本發(fā)明化合物的鹽和溶劑化物是指其中抗衡離子或締合溶劑是可藥用的 鹽和溶劑化物。然而，具有不可藥用的抗衡離子或締合溶劑的鹽和溶劑化物 也在本發(fā)明范圍內(nèi)，例如用作制備本發(fā)明其它化合物及其可藥用鹽和溶劑化 物的中間體。
本文使用的術(shù)語"可藥用衍生物"是指在向受體給藥之后能夠提供(直接
鹽、溶劑化物或前藥，例如酯。這類衍生物是本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)過多實(shí)驗(yàn) 即可識(shí)別的。盡管如此，還是參考Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,第5版，Vol 1: Principles and Practice的有關(guān)教導(dǎo)，在此將其關(guān)于 這類衍生物的教導(dǎo)引入作為參考。在本發(fā)明一實(shí)施方案中，可藥用衍生物是 鹽、溶劑化物、酉旨、氨基曱酸酯和磷酸酯。在另一實(shí)施方案中，可藥用衍生 物是鹽、溶劑化物和酯。在又一實(shí)施方案中，可藥用衍生物是鹽和酯，特別疋鹽。
適宜的可藥用鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括無機(jī)和有機(jī)酸的堿式 鹽，所述酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、乙磺酸、乙酸、蘋果 酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯曱酸、水 楊酸、苯乙酸和扁桃酸。
本發(fā)明化合物可以為可藥用鹽形式和/或以可藥用鹽形式給藥。有關(guān)適宜 鹽的綜述參見Berge等人.，J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。
通常，可藥用鹽可以方便地視需要使用適宜酸或石咸制備。鹽可以由溶液 沉淀，然后過濾收集，或者通過蒸發(fā)溶劑進(jìn)行回收。
例如，如果取代基含有羧S吏基團(tuán)的話，式(I)化合物的可藥用鹽可以適當(dāng) 地使用可藥用陽離子形成。適宜的可藥用陽離子是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的， 包括堿金屬、銨和季銨陽離子。
有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，很多有機(jī)化合物可以與溶劑形成絡(luò) 合物，它們?cè)诮j(luò)合物中發(fā)生反應(yīng)或者由該絡(luò)合物沉淀或結(jié)晶析出。這些絡(luò)合 物被稱作"溶劑化物"。本文使用的術(shù)語"溶劑化物"是指由溶質(zhì)(在本發(fā)明中是 式(I)化合物或其鹽)和溶劑形成的不確定化學(xué)計(jì)量的絡(luò)合物。用于實(shí)現(xiàn)本發(fā) 明目的的溶劑不能干擾溶質(zhì)的生物活性。適宜溶劑的實(shí)例包括水、曱醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選使用的溶劑是可藥用溶劑。適宜的可藥用溶劑的實(shí)例包括水、 乙醇和乙酸。最優(yōu)選使用的溶劑是水。與水的絡(luò)合物被稱作"水合物"。本發(fā) 明化合物的溶劑化物在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(II)化合物如以下結(jié)構(gòu)所示 Rx
Rx
G1/CYC4、、n
oc。
NT —S(O)mRg O (II)
G2
c
4、、
々
、S(0)mRg
(IIa)
其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或OS(0)2CF3; Rg是Ci.io烷基；
m是0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)；
R3是Ci-io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cwo烷基、芳基、芳基
C^o烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cno烷基，其
中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代。
R3基團(tuán)的任選取代基同本文中對(duì)式(I)化合物的定義。
在本發(fā)明一實(shí)施方案中，Rx是氯。在另一實(shí)施方案中，Rg是甲基。在 另一實(shí)施方案中，m是O。在另一實(shí)施方案中，m是l以及R3是任選被取 代的苯基(同式(I)中定義)。
在另一實(shí)施方案中，m是O, Rg是曱基，Rx是氯以及R3是任選被取代 的苯基(同式(I)中定義)。
式(III)化合物如以下結(jié)構(gòu)所示
Rx
G1
一C
o
c，
n
G2
Rx
-C2、
O
C，
(in)或
n
夕
X
(Ilia)
其中
Gl是CH2或NH;
5G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;
X是R2 、OR2， 、S(0)mR2， 、(CH2)n，N(Ru)S(0)mRr 、 (CH2)n，N(RU)C(0)R2， 、 (CH力n，NR4Ri4或(CH2)n，N(R2，)(R2，，)或者 N(Ri o,)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq，；
Xl是N(Rn)、 O、 S(0)m或CRioR20;
Rh 選自任選被取代的 C^o 烷基、-CH2-C(0)-CH2- 、 -CH2-0-CH2- 、 -CH2-C(O)N(R10,)CH2-CH2- 、 -CH2-N(Ri0，) C(O)CH2-、 -CH2-CH(ORio，)-CH2、 -(3112-(:(0)0-012-<:112-或-(:112-<:112-0-C(0)CH2-;
Rq和Rq'在各種情況下獨(dú)立地選自氫、C^io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7 環(huán)烷基CM0烷基、C5-7環(huán)烯基、C5_7環(huán)烯基-Cuo烷基、芳基、芳基CM0 烷基、雜芳基、雜芳基Cno烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C^o烷基，其中除氫 以外上述所有基團(tuán)任選被取代，或者Rq和Rq'和與它們相連的氮一起形成
5-7元任選被取代的環(huán)，所述環(huán)可以含有選自氧、氮或硫中的其它雜原子； R2是氫、Ci-io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基CM0
烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C^o烷基，其中除氫
以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；或者R2是基團(tuán)(CR4()R20)q，
Xl(CRioR20)qC(AD(A2)(A3)或C(AD(A2)(A3);
R2，是氫、C!do烷基、C3-7環(huán)垸基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基C!do
烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Ci.iO烷基，其中除氫
以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；
R2，，是氫、Ci-io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基CM0
烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C^o烷基，其中除氫
以外上述基團(tuán)可以任選被取代；或者
其中R2"是基團(tuán)(CRioR20)tXl(CRK)R2o)qC(AD(A2)(A3);
Ai是任選被取代的C"K)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C^o烷基、雜芳基、 雜芳基C^io烷基、芳基或芳基Ci-io烷基；
A2是任選被取代的Ci-io烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C^o烷基、雜芳基、 雜芳基C^o烷基、芳基或芳基Cuo烷基；
A3是氫或者是任選被取代的CM0烷基；R3是Ci-io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci-io烷基、芳基、芳基 C^o烷基、雜芳基、雜芳基Ci-io烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cuo烷基，其 中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；
R4和Rl4各自獨(dú)立地選自氫、Ci-io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基 烷基、芳基、芳基-Ci-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-4烷基、雜芳基或 雜芳基Ci-4烷基，其中除氫以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；或者R4和 Rl4和與它們相連的氮一起形成任選被取代的4-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有 選自氧、硫或氮中的其它雜原子；
R9，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基；
RlO和R20獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基；
R40，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基；
Ru獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基；
n，在各種情況下獨(dú)立地選自O(shè)或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)； m在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)； q是0或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)； q，是0或者具有數(shù)值1-6的整數(shù)；或者 t是具有數(shù)值2-6的整數(shù)。
Rx適合是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3。在本發(fā)明實(shí)施方案中，Rx是氯。 X術(shù)語及其取代基等同本文對(duì)式(I)化合物的定義。
式(I V)化合物如以下結(jié)構(gòu)所示
7 1
G2々CYC4、、n
-C7、 -C2、
n8 S(O)mRg
、々C，
、n8 、S(0)mRg R3 (IV)或 R3 (IVa)
其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rl是芳基、芳基Cuo烷基、雜芳基、雜芳基(32_10烷基；芳基(:2_10 鏈烯基、芳基C2-K)炔基、雜芳基(:2_10鏈烯基、雜芳基C2—io炔基、C2_10 鏈烯基或(:2_10炔基，上述基團(tuán)可以任選被取代；
54Rg是任選被取代的Ci-io烷基；
m是0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)；
R3是Cuo烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cwo烷基、芳基、芳基 Cuo烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cuo烷基，其
中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代。
R4和R3適合按照本文對(duì)式(I)化合物定義中那樣被取代。在一實(shí)施方案 中，&是任選被取代的芳基或雜芳基環(huán)，優(yōu)選是任選被取代的芳基。
在另一實(shí)施方案中，Rg是甲基。在另一實(shí)施方案中，m是0或2。
式(V)化合物如下式所示
0 Ry
A人 C廣 N 、
Ag (v)
其中
Ry是氯、溴、碘、0-S(0)2CF3;以及 Rg是C"io烷基。
在本發(fā)明一實(shí)施方案中，Ry是溴、碘或0-S(0)2CF3。 在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，Rg是甲基。
含有吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮模板的類似物的一般制備如圖解，下面的圖 解1_4所示。盡管本文給出了具有特定取代基的特定結(jié)構(gòu)式，例如Rg為曱 基或者Rx或LG2為氯，但是該合成適用于本文所述的所有結(jié)構(gòu)式和所有取 代基。
本文所述的合成即圖解1-4由4，6-Ry取代的2-曱硫基-嘧啶-5-曱醛(1)(例 如式(V)所述)出發(fā)。將圖解1的1，使用任選被取代的苯胺在烯烴形成試劑例 如(曱氧羰基甲基)-膦酸雙(2,2,2-三氟乙基)酯或?；噭├绱姿岣未嬖谙?進(jìn)行處理，得到吡。定并[2,3-J]嘧啶-7-S同，2。 2用過酸例如3-氯過苯曱酸 —-CPBA)氧化得到化合物3。接下來將3在C2位上用本文在式(I)中所述的 適合X基團(tuán)取代。在該圖解中，C2位上的取代使用絲氨醇說明，得到化合 物4。 4巴(0)催化的Suzuki交叉偶聯(lián)得到化合物5。本領(lǐng)域已知的其它交叉偶 聯(lián)反應(yīng)同樣適用于本發(fā)明的用途。
55圖解2:路線2
1) R3NH2, CHCI3
O CI
H^j^N 一 CI人M人S2)Ac20, DMF
I
1
、NL人
N
R3
R，B(OH)2, K2c03
CI
I
i、一
i R33
^Pd(PPh3)4,二嗜烷-水O N ， ' R2
4
R2NH
DMF
CI
1
、N
f
CI
圖解3:路線3
MeOCOCH2PO(OCH2CF3)2 ^^: ^^n r，b(oh)2, k2c。3
CI丄N人S Et3N, THF, R3NH2 0^ ^N^， Pd(PPh3)4, 二嗜烷-水' ' R3
卩1
N
人 、hT 、N八S
1
2
m-CPBA CH2CI2
圖解4:路線4
R,NH
DMF
圖解1:路線1
o ci
CI
CI
H
MeOCOCH2PO(OCH2CF3)2
n
人
1
Et，N, THF, R,NH,
O
n
丄
AH"CPBA, CH,CI,
,Y、
丄，0
R，
R2NH2 DMF
R，B(OH)2, K2c03
Pd(PPh3)4,二嚅烷-水
56在圖解1和3的路線1和3;化合物1至化合物2中，盡管使用的是 烯烴形成試劑(曱氧羰基曱基)膦酸雙(2,2,2-三氟乙基)酯 (bis(2，2,2-trifluoroethyl)(methoxycarbonylmethyl)phosphonate), 可選擇的成環(huán) 試劑包括但不限于(乙氧羰基曱基)膦酸雙(2,2，2-三氟乙基)酯、(異丙氧羰基曱 基)膦酸雙(2,2，2-三氟乙基)酯、(二乙氧基-磷?；?-乙酸曱酯、(二異丙氧基-磷?；?-乙酸曱酯、(二苯氧基-磷酰基)-乙酸曱酯、(二乙氧基-磷酰基)-乙酸 乙酯、(二異丙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯或(二苯氧基-磷?；?-乙酸乙酯。
盡管如圖解1和圖解3所示的上述反應(yīng)使用三乙胺作為堿，但是適宜的 替代性堿可以包括但不限于吡啶、二異丙基乙胺或吡咯烷酮或者它們的組 合。
另外，盡管如圖解1和圖解3所示的反應(yīng)圖解使用四氫呋喃作為溶劑， 但是應(yīng)該理解可以使用適宜的替代有機(jī)溶劑。這類溶劑包括但不限于氯仿、 二氯曱烷、乙腈、曱苯、DMF或n-曱基吡咯烷或者它們的組合。
上述反應(yīng)圖解中特定步驟的反應(yīng)溫度可以為室溫至> 100°C,即溶劑的回 流溫度?；蛘?，上述反應(yīng)步驟可以在適合的微波條件下進(jìn)行。
在路線2和4，圖解2和4,化合物1至化合物2中，盡管給出了試劑 乙酸酐，但是該試劑可以用乙酰氯或者任意其它適合的?；噭┨娲?br> 另外，盡管如圖解2和圖解4所示的反應(yīng)圖解使用氯仿作為溶劑，但是 應(yīng)該理解可以使用適宜的替代有機(jī)溶劑。這類溶劑包括但不限于四氬呋喃、 二氯曱烷、乙腈、曱苯、DMF、 n-曱基吡咯烷或二哺烷或者它們的組合。
上述反應(yīng)圖解中特定步驟的反應(yīng)溫度可以為室溫至〉100°C ，即溶劑的回 流溫度?；蛘?，上述反應(yīng)步驟可以在適合的微波條件下進(jìn)行。
1) R3NH2， CHCI:
2) Ac20, DMF
1
R NH
DMF
R，B(OH)2, K2C03 Pd(PPh3)4,二哺烷Jc
m-CPBA CH，CI,
57在路線l和2;圖解l和2,化合物2至化合物3，或者路線3和4,圖 解3和4,化合物6至化合物7中，盡管使用了氧化劑3-氯過苯曱酸 (m-cPBA),但是可選擇的試劑包括但不限于過氧化氫、高碘酸鈉、高碘酸鉀、 過硫酸氬鉀、Os04、催化性(catalytic)叔胺iV-氧化物、過酸例如芳基過酸即 過苯曱酸和前述m-cPBA或者烷基過酸例如過乙酸和過三氟乙酸、氧氣、臭 氧、有機(jī)過氧化物、過氧化物(11202)以及無機(jī)過氧化物、高錳酸鉀和高錳酸 鋅、過^T。酸鉀。應(yīng)該理解過氧化物試劑可以與鴒酸鈉、乙酸或過氯酸鈉(sodium hyperchlorite)組合使用。
應(yīng)該理解氧化步驟實(shí)際上可以得到化合物3或化合物7,但是也可能得 到相應(yīng)的砜以及亞砜或者它們的混合物。
該反應(yīng)步驟盡管在前面的圖解中使用二氯曱烷作為溶劑得到了說明，但 是還可以使用除伯胺或醇以外的替代有機(jī)溶劑，包括但不限于氯仿、丙酮、 DMF、 THF、乙腈、二p惡烷或DMSO或者它們的組合。該反應(yīng)步驟可以在 大約0。C至室溫下進(jìn)行。
在路線l和2;圖解l和2，化合物3至化合物4或者路線3和4，圖 解3和4，化合物7至化合物5中，反應(yīng)溶劑DMF可以替代性地使用不含 親核基團(tuán)的其它適合的無水有機(jī)溶劑替代，包括但不限于THF、 二氯曱烷、 丙酮、乙腈、曱苯、氯仿、n-曱基-吡咯烷或二嚅烷或者它們的組合。
該反應(yīng)步驟可以在室溫至> 100°C,即溶劑的回流溫度下進(jìn)行?；蛘?，上 述反應(yīng)步驟可以在適合的微波條件下進(jìn)行。
在路線1和2,圖解1和2,化合物4至化合物5或者路線3-4,圖解 3-4，化合物2至化合物6中，其中將化合物2或4與芳基硼酸、雜芳基硼 酸或者相應(yīng)的硼酸酯在標(biāo)準(zhǔn)Suzuki偶聯(lián)條件下偶聯(lián)。上述反應(yīng)條件使用釔催 化劑例如四(三苯基膦)合鈀(O),已顯示其可以獲得良好收率的化合物5或6。 反應(yīng)條件可以是在室溫至大約250。C下，通過在油浴或使用孩t波輻射加熱。 如果需要的話，上述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)可以在^f鼓波條件下進(jìn)行。
芳基或雜芳基硼酸或酯中間體既可以通過鈀催化偶聯(lián)芳基卣化物和 4，4，4，,4，，5，5，5，，5，-八曱基-2，2，-二-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷，也可以通過將芳基 卣化物先后與格氏試劑例如異丙基溴化鎂和硼酸三烷基面旨(例如硼酸三乙酉旨) 在適宜溶劑例如THF金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)來合成?；蛘?，2或4的偶聯(lián)反應(yīng)可以使用芳基或雜芳基有機(jī)鋅、有機(jī)銅、有機(jī)
錫或者已知可以得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物例如5或6的其它有機(jī)金屬試劑進(jìn)行[參 見侈寸^口 Solberg, J.; Undheim, K. Jcto C7^m/ca Scaw&wav/a 1989， 62-68,在jt匕 將其內(nèi)容引入作為參考]。采用前述WO 02/059083中描述的反應(yīng)步驟，發(fā)現(xiàn)
本文所述的式(m)化合物不能按照該步驟合成。本發(fā)明提供了合成在吡啶并-二氯化鈀(II)。
偶聯(lián)反應(yīng)可以需要也可以不需要存在堿。適宜的堿包括但不限于 NaHC03、 KHC03、 Na2C03、 K2C03、 KOAc或者它們的組合或混合物。優(yōu) 選堿是K2C03和KOAc。偶聯(lián)反應(yīng)可以需要也可以不需要加熱。加熱可以使用常規(guī)油浴或孩l波輻 射進(jìn)行，溫度可以在室溫至〉100。C，即溶劑的回流溫度之間變化。偶聯(lián)反應(yīng) 可以需要也可以不需要密閉的反應(yīng)容器，其內(nèi)壓可以為1大氣壓至100大氣壓。
用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中的含有R,基團(tuán)的芳基或雜芳基硼酸或酯中間體 可以商購(gòu)得到，也可以不由商購(gòu)，它們可以通過本領(lǐng)域接受過適當(dāng)培訓(xùn)的4支 術(shù)人員采用從文獻(xiàn)中已知的適當(dāng)方法制備得到。這類方法的實(shí)例包括但不限 于鈀催化偶聯(lián)芳基卣化物和4，4，4，,4，，5,5，5，,5，-八曱基-2,2，-二-1,3，2-二氧硼雜 環(huán)戊烷或者將芳基卣化物先后與格氏試劑例如溴化異丙基鎂和硼酸三烷基 酯(例如硼酸三乙酯)在適宜溶劑中進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)。這類溶劑包括但不限 于CH2C12、氯仿、CH3CN、苯、THF、己烷、乙醚、叔丁基曱基醚、DMSO、 DMF、曱苯、n-曱基-p比咯烷、二嚅烷。反應(yīng)溫度可以為-78。C至〉100。C,即 溶劑的回流溫度。或者，上述反應(yīng)步驟可以在也可以不在適宜的微波輻射條
件下進(jìn)行。上述反應(yīng)可以需要也可以不需要密閉的反應(yīng)容器，其內(nèi)壓可以為 1大氣壓至100大氣壓。
本發(fā)明一實(shí)施方案中芳基硼酸和酯通常被稱作RrB(OH)2、 R,B(0-Ci—4
烷基)2或
(CR10R20)r
其中
Rio和R2。獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基；
r是具有數(shù)值2-6的整數(shù)；
R,是如式(I)中定義的任選被取代的苯基。
苯環(huán)在各種情況下適合獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代一次或多次卣素、Ci-4 烷基、鹵代Ci_4烷基、氰基、硝基、(CRl0R20)v，NRdRd，、 (CRloR20)v， C(0)Rl2、 SR5、 S(0)R5、 S(0)2R5或(CRioR20)v,ORl3、 (CRi。R20)vC(Z) NR4Rl4、 (CRl0R20)vC(Z)OR8、 (CRl0R20)vCORa'、 (CRl0R20)vC(O)H、 SR5、 S(0)R5、 S(0)2R5、 (CRl。R20)vOR8、 ZC(Z)Ru、 N(R10，)C(Z)Rn 、 N(R10,)S(O)2R7、 C(Z)N(Rl0，)(CRl0R20)vRb、 C(Z)O(CRl()R20)vRb、 N(Rio，) C(Z)(CRl0R20)vRb; N(Rl0,)C(Z)N(Ri0,)(CRl0R20)vRb;或単10，)OC(Z) (CRioR20)vRb;以及其中Ra'是Ci-4烷基、鹵代Ci—4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷 基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基Ci-4烷基、雜芳基、雜芳基C!-4烷基、雜 環(huán)基、雜環(huán)基Cm烷基、(CRioR20)vOR7、(CRioR20)vS(0)mR7、(CRioR20)v N(Rk)，)S(O)2R7或(CR10R20)vNR4R14;其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 基烷基可以任選被取代；
Rb是氫、Cbio烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cwo烷基、芳基、 芳基Cuo烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cuo烷基，
除氫以外上述基團(tuán)可以任選被取代；
Rd和Rd，各自獨(dú)立地選自氬、Ci_4烷基、C3-5環(huán)烷基、C3-5環(huán)烷基 Ci_4烷基，或者Rd和Rd，和與它們相連的氮一起形成任選被取代的5-6元 雜環(huán)，所述環(huán)任選含有選自氧、硫或nr9，中的其它雜原子，其中是C!-4烷 基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基Ci_4烷基的Rd和Rd，基團(tuán)以及R4和Rl4 環(huán)化的環(huán)任選被取代；
r7是Ci-6烷基、芳基、芳基Cl-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cl-6烷基、 雜芳基或雜芳基Ci-6烷基；其中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；
r8在各種情況下獨(dú)立地選自氫、Ci-4烷基、鹵代C^4烷基、c2-4鏈 烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cl-4烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7 環(huán)烯基Ci—4烷基、芳基、芳基C^4烷基、雜芳基、雜芳基q，4烷基、雜 環(huán)基或雜環(huán)基C!-4烷基，其中除氫以外上述基團(tuán)在各種情況下可以獨(dú)立地
任選被取代；
r9，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基； m在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)； v在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1-2的整數(shù). v，在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)； R4和R14在各種情況下各自獨(dú)立地選自氫、Ci — io烷基、C3-7環(huán)烷基、 c3-7環(huán)烷基C^4烷基、芳基、芳基-C!-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-4烷基、 雜芳基或雜芳基Ci_4烷基；或者R4和Rl4和與它們相連的氮一起形成未 被取代或被取代的4-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有選自氧、硫或氮中的其它雜
原子；其中除氫以外所有上述基團(tuán)任選被取代；
R4'和Rl4'在各種情況下各自獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基，或者R4'和Rl4' 可以和與它們相連的氮一起環(huán)化形成任選,皮取代的5-7元環(huán)，所述環(huán)^壬選含有選自氧、石克或NR9，中的其它雜原子；
R5在各種情況下獨(dú)立地選自氫、CL4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或 NR4，Rl4，，除基團(tuán)SR5是SNR4，Rl4，、S(O)2R5是SO2H以及S(O)R5是SOH
以外；
RlO和R20在各種情況下獨(dú)立地選自氫或烷基； RlO，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基； RU在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基；
R丄2在各種情況下獨(dú)立地選自氫、Ci-4烷基、卣代C"4烷基、C2-4鏈 烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cl-4烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7 環(huán)烯基C^4烷基、芳基、芳基C^4烷基、雜芳基、雜芳基C^4烷基、雜 環(huán)基或雜環(huán)基Ci-4烷基，其中除氫以外上述基團(tuán)任選被取代；以及
Rl3在各種情況下獨(dú)立地選自氫、C"4烷基、卣代Ci-4烷基、C2-4《連 烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci-4烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7 環(huán)烯基C^-4烷基、芳基、芳基Ci-4烷基、雜芳基、雜芳基C^4烷基、雜 環(huán)基或雜環(huán)基Ci-4烷基，其中除氫以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代。
在 一 實(shí)施方案中，苯環(huán)被C(Z)N(Ri0，)(CRl0R20)vRb或 N(Rio，)C(Z)(CRloR20)vRb以及任選的其它取代基(Rl，)g取代，其中g(shù)是1 或2。 Rb適合同本文式(I)中定義。Rl，適合在各種情況下獨(dú)立地選自卣素、 Ci-4烷基、鹵代Ci_4烷基、氰基、硝基、(CRioR20)v，NRdRd，、
(CRl0R20)v，C(O)Ri2、 SR5、 S(0)R5、 S(O)2R5或(CRl0R20)v，ORl3。優(yōu)選 Rl，在各種情況下獨(dú)立地選自Ci-4烷基例如曱基或者卣素例如氟或氯或溴或
者囟代Ci_4烷基例如CF3。
在一實(shí)施方案中，C(Z)N(Rio，)(CRloR20)vRb取代在苯環(huán)的4-位或5-位，優(yōu)選5-位。如果Rl，基團(tuán)存在的話，則優(yōu)選其在2-位，以及Ri，在各種 情況下獨(dú)立地選自烷基例如曱基或者卣素例如氟或氯或溴。優(yōu)選芳基 是4-曱基-AM,3-噻唑-2-基苯曱酰胺、AK4-氟苯基)-4-曱基苯曱酰胺或4-曱基 -iV-丙基苯曱酰胺。
在另一實(shí)施方案中，苯環(huán)-陂Ri，取代一次或多次，優(yōu)選l-4次，以及Ri， 在各種情況下獨(dú)立地選自鹵素、Ci—4烷基、鹵代Ci—4烷基、氰基、硝基、 (CRl0R20)v，皿dRd，、 (CRi0R20)v,C(O)Rl2、 SR5 、 S(0)R5 、 S(0)2R5或 (CRl0R20)v，ORl3。優(yōu)選苯環(huán)在2,4-位二取代。在另一實(shí)施方案中，Rl，在各種情況下獨(dú)立地選自Cl_4烷基例如曱基或者卣素例如氟或氯或溴或者卣代
C丄-4烷基例如CF3。優(yōu)選芳基是苯基、2-曱基-4-氟苯基、2-曱基苯基、2-氯 苯基、2-氟苯基或2-曱基-3-氟苯基。
本發(fā)明另一方面是制備本文所述式(I)化合物的另一方法，所述方法包括
將本文所述式(m)化合物使用芳基或雜芳基有機(jī)鋅、有機(jī)銅、有機(jī)錫或者其
它本領(lǐng)域已知的得到所需Rl基團(tuán)位于模板C4位的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物的有機(jī)金 屬試劑反應(yīng)，得到式(I)化合物。
上述偶聯(lián)反應(yīng)可以使用芳基或雜芳基有機(jī)鋅(例如RrZnBr、 R廣ZnCl、 R廣Zn-Rl)、有機(jī)銅[例如(R!)2-CuLi]、有機(jī)錫(例如R廣Sn(CH3)3 、
R廣Sn(CH2CH2CH2CH3)3)或者其它有機(jī)金屬試劑進(jìn)行，得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。 &芳基和雜芳基如本文式(I)中定義。如果所需的芳基或雜芳基有機(jī)鋅(例如 R廣ZnBr、 R廣ZnCl 、 R廣Zn-Rl)、有機(jī)銅[例如(Ri)2-CuLi]、有機(jī)錫(例如 R廣Sn(CH3)3、 R廣Sn(CH2CH2CH2CH3)3)或者其它有機(jī)金屬試劑不能商購(gòu)得 到，則它們可以釆用文獻(xiàn)中已知的適當(dāng)方法制備。
上述類型的偶聯(lián)反應(yīng)需要使用適宜的溶劑。這類溶劑包括但不限于二P惡 烷、THF、 二氯曱烷、氯仿、苯、己烷、乙醚、叔丁基甲基醚或者它們的組 合或混合物。
偶聯(lián)反應(yīng)可以需要也可以不需要存在催化用量的催化劑。這類催化劑包 括但不限于四(三笨基膦)合鈀(O)、 PdCl2、 Pd(OAc)2、 (CH3CN)2PdCl2、 Pd(dppf)2。
反應(yīng)溫度可以為-78OC至〉100OC,即溶劑的回流溫度?；蛘呷绻枰?話，上述反應(yīng)步驟可以在適宜的微波輻射條件下進(jìn)行。上述反應(yīng)可以需要也 可以不需要密閉的反應(yīng)容器，其內(nèi)壓可以為1大氣壓至100大氣壓。
Rj基團(tuán)適合同本文中對(duì)式(I)化合物的定義。
在一實(shí)施方案中，R!基團(tuán)是任選被取代的芳基環(huán)，優(yōu)選苯環(huán)。在另一實(shí) 施方案中，苯環(huán)被C(Z)N(Ri0，)(CRl0R20)v Rb或N(Rio，)C(Z) (CRl()R20)vRb 以及任選的其它取代基(Rl，)g取代，其中g(shù)是1或2。 Rb適合同本文式(I) 中定義。Rl，適合在各種情況下獨(dú)立地選自鹵素、Ci-4烷基、鹵代C!-4烷基、 氰基、硝基、(CRl0R20)v祖dRd，、 (CRl0R20)v，C(O)Ri2、 SR5、 S(0)R5、 S(0)2R5或(CRl0R20)v，ORl3。優(yōu)選Rl，在各種情況下獨(dú)立地選自Ci—4烷基 例如曱基或者卣素例如氟或氯或溴或者卣代Ci_4烷基例如CF3。在一實(shí)施方案中，C(Z)N(Rio，)(CRioR20)vRb取代在苯環(huán)的4-位或5-位，優(yōu)選5-位。如果存在Rl，基團(tuán)的話，則其優(yōu)選位于2-位，且Ri，在各種 情況下獨(dú)立地選自Cm烷基例如曱基或者卣素例如氟或氯或溴。優(yōu)選芳基 是4_甲基_,1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺、AK4-氟苯基)-4-甲基笨曱酰胺或4-曱基 -7V-丙基苯曱酰胺。
在另一實(shí)施方案中，苯環(huán)被Rl，取代一次或多次，優(yōu)選1-4次，且Ri， 在各種情況下獨(dú)立地選自卣素、Q-4烷基、卣代c^-4烷基、氰基、硝基、 (CRloR20)v，NRdRd，、 (CRl()R20)v，C(O)Rl2 、 SR5 、 S(0)R5 、 S(0)2R5或 (CRioR20)v，ORl3。優(yōu)選苯環(huán)在2,4-位二取代。
在另一實(shí)施方案中，Rl，在各種情況下獨(dú)立地選自Ci-4烷基例如曱基或 者鹵素例如氟或氯或溴或者鹵代Ci-4烷基例如CF3。優(yōu)選芳基是2-甲基-4-氟苯基。
制備其中Gl是NH的式(II)化合物的其他方法如下面圖解5所示。
圖解5
方法A用于將1轉(zhuǎn)化為2。該方法的實(shí)例包括但不限于使用NH2OH縮 合后，接著用亞硫酰二氯(SOCl2)處理[例如Santilli等人.，■/ //e&rac，/. Ozem. (1971), 445-53]或者將-CHO基團(tuán)氧化為-COOH,然后形成伯酰胺(-CONH2)， 用POCl3處理。還可以^使用適宜的方法A完成4至3的轉(zhuǎn)化-圖解5。
1 (或2)或者其它地方的離去基團(tuán)(LG，表達(dá)為離去基團(tuán)l(LGl)和LG2) 可以獨(dú)立地選自-Cl、 -Br、 -I或-OTf,這些基團(tuán)可以按照本領(lǐng)域熟知的方法(例 如將-OH化合物用POCl3處理)通過其它官能基團(tuán)(例如-OH)的轉(zhuǎn)化引入。
方法B用于將適宜的醛1或腈2用胺(R3-NH2)選擇性置換。這類型的置
64換反應(yīng)可以使用三乙胺和所需胺R3NH2在氯仿中、室溫下進(jìn)行IO分鐘完成。 上述反應(yīng)對(duì)于各種烷基胺非常有效(78-95%收率)。對(duì)于芳基或雜芳基胺，為 了完成反應(yīng)，可能需要高溫(回流)、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)(24小時(shí))以及存在NaH (或 Na)。當(dāng)使用3或更多當(dāng)量的所需胺時(shí)，可以省略石咸的使用。其它適宜的石威 包括但不限于吡啶、二異丙基乙胺或吡咯烷，它們還可以在適宜的有機(jī)溶劑 中使用，所述溶劑包括但不限于THF、 二乙醚、DCM、 DMF、 DMSO、曱 笨或二嗜:烷。
方法C用于將腈3還原為胺5。 5可以看作是伯胺(NH2)、仲胺(因?yàn)?-NH(R3))或胺(因?yàn)槠渲泻袎A性氮)。上述方法包括但不限于在適宜有機(jī)溶 劑中的BH3，所述溶劑例如THF、 DCM、曱苯、DMSO、 二乙醚或二喝烷。 其它適宜的還原試劑包括但不限于NaBH4、 LAH或DIBAL。方法C可能需 要高溫(例如加熱、回流或用微波輻射)。該方法的另一實(shí)例是在過渡金屬(例 如Pd/C、 Raney-Ni、 PdCl2)存在下氫化(H2)。
方法D用于將5環(huán)化為6。上述方法要求存在環(huán)化試劑(例如CDI、 COCl2、 三光氣或氯甲酸苯酯、氯甲酸曱酯)。存在適宜的堿可以有助于反應(yīng)完成， 堿的實(shí)例包括但不限于三乙胺、二異丙基乙胺或吡咯烷。反應(yīng)溶劑可以是 DCM、 THF、曱苯、DMSO或DMF。
式(VI)化合物如下式所示
LG2是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;
LG1是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;以及
Rg是任選被取代的CMo烷基。
在一實(shí)施方案中，LG2是氯。在另一實(shí)施方案中，LG1是氯。在另一實(shí) 施方案中，Rg是曱基。
式(VII)化合物如下式所示
其中(vn)
其中
LG2是氯、溴、碘、0-S(0)2CF3; Rg是任選被取代的C卜io烷基；
R3是Ci.io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cno烷基、芳基、芳基 C^o烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Ci-K)烷基，其
中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代。
R3適合按照本文對(duì)式(I)化合物中所述那樣進(jìn)行取代。 在一實(shí)施方案中，Rg是曱基。在另一實(shí)施方案中，LG2是氯。 本發(fā)明另 一 方面是如下式所示的式(VIII)化合物
H LG，
、S-Rg
(VIII)
其中
LG2是氯、溴、碘、0-S(0)2CF3; Rg是任選被取代的C^o烷基；
R3是Ci — io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci—io烷基、芳基、芳基
Cm烷基、雜芳基、雜芳基c^io烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cno烷基，其 中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代。
R3適合按照本文對(duì)式(I)化合物中所述那樣進(jìn)行取代。 在本發(fā)明實(shí)施方案中，LG2是氯。在另一實(shí)施方案中，Rg是曱基。在
另一實(shí)施方案中，LG2是氯，Rg是甲基以及R3是任選被取代的苯基。
本發(fā)明另 一方面是如下面圖解-6所示的將式(VIII)化合物轉(zhuǎn)化為其中Rx
現(xiàn)在定義為L(zhǎng)G2以及m-O的式(II)化合物的新方法。
圖解6R3
13 14
方法J用于形成亞胺，將化合物13轉(zhuǎn)化為其中m是O的式(II)化合物即 化合物14。這可以通過本領(lǐng)域已知的下述各種方法(strategies)實(shí)現(xiàn)。這些方 法包括但不限于使用酸包括TFA、HOAc、HCl、H2S04或路易斯酸(例如A1C13) 處理。上述轉(zhuǎn)化可能需要高溫(例如加熱、溶劑回流、微波輻射)、在適宜的 有機(jī)溶劑(例如THF、 CH2C12、甲苯、DMSO、 CH3CN或二嚅烷)中。
式(VIII)化合物(化合物13-圖解7)可以通過將化合物4使用下述方法I 反應(yīng)制得。化合物4可以由化合物1采用上述方法B獲得。
圖解7
方法I用于形成脲，將4轉(zhuǎn)化為13。這可以通過本領(lǐng)域熟知的下述各種 方法實(shí)現(xiàn)。這些方法包括但不限于在非質(zhì)子有機(jī)溶劑例如曱苯、二氯曱烷、 氯仿、苯、THF、己烷中，與被適當(dāng)取代的異氰酸酯例如C1S02NC0 (或 Me3SiNCO)以及任選的非親核性堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡咬反應(yīng)， 接著再與氨水或H20反應(yīng)；或者在非質(zhì)子有機(jī)溶劑例如甲苯、二氯曱烷、氯 仿、苯、THF、己烷中，與COCl2 (CDI或三光氣)或氯曱酸甲酯或其它氯曱 酸酯以及任選的非親核性堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶反應(yīng)，接著再 用NH3 (或NH40H)處理；或者在非質(zhì)子有機(jī)溶劑例如曱苯、二氯曱烷、氯 仿、苯、THF、己烷中，與ClC02Me(或ClC02Et)以及任選的非親核性堿例 如三乙胺、二異丙基乙胺、p比。定反應(yīng)，接著再用NH3 (或NH40H)處理或者 與NH2CO20-Bu)反應(yīng)，再與氨水反應(yīng)。上述反應(yīng)可以需要也可以不需要加熱 (例如溫度為室溫至250°C之間)。加熱可以以任何方法實(shí)現(xiàn)，包括使用油浴 或樣i波輻射。
本發(fā)明另 一方面是制備式(III)化合物的方法
67Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;
其中X和R3同前面對(duì)式(I)化合物的定義;
所述方法包括將下式化合物
其中
Gl是CH2或NH; G2是碳或氮；
Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3; Rg是Ci-io烷基；
m是具有數(shù)值1或2的整數(shù)；
R3是C"K)烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cuo烷基、芳基、芳基 C^io烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cuo烷基，其 中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；
與X-Y在不含親核基團(tuán)的無水有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到式(III)化合物，其中 X是R2、 0R2， 、 S(0)mR2, 、 (CH2)n，N(R丄i)S(0)mR2， 、 (CH2)n，N(R丄"C(0)R2，、 (CH力n，NR4Rl4 或(CH2)n，N(R2，)(R2，，)或 N(R10，)-Rh-NH-C(=N-CN) NRqRq，；以及R2、 R2，、 m、 n，、 Rn、 Rio，、 Rh和RqRq，同本文式(I或IH)
I
I
X
人
NIC
X ;、 \\
R——C N
c
2-
G
N——R
-c
o
或
I
I
X
R——C
N—c
;、w
c
\
-R
-Ic
G \\
o
R
I
I
R——C
-c
N
c
2-
G
N——R
-c
o
R
S5-
I
Rllc
-c
N
c
N——R
11 c
G \\
o
68中定義；以及
Y是氫、金屬、硼酸衍生物或三烷基錫衍生物。 在(n)至(ni)的轉(zhuǎn)化中，當(dāng)Y是氫時(shí)，則X具有下述定義
a) X=OR2，、或者X是S(O)mR2，(以及m^0);或
b) X是(CH2)n，N(R10')S(O)mR2， 、 (CH2)n，N(R10')C(O)R2，、
(CH2)n，NR4Ri4或(CH2)n，N(R2，)(R2，，)以及n' =0;或
c) X=R2以及R2 = (CRK)R20)q,XKCRK)R20)qC(AD(A2)(A3), q,=0以 及Xi是N(Rio，)、 O、 S(O)m以及m二0。
d) 此時(shí)X是N(Rio，)-Rh-NH-C(二N-CN)NRqRq，。
在(n)至(in)的轉(zhuǎn)化中，當(dāng)Y是金屬例如Li、 Mg或者其它適宜的金屬或
金屬絡(luò)合物時(shí)，則X具有下述定義
a)X是R2以及R2是Cno烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci_io烷 基、芳基、芳基C^o烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基 Ci — io烷基。
在(II)至(III)的轉(zhuǎn)化中，當(dāng)Y是硼酸、(B(0H)2)或硼酸酯衍生物時(shí)，則X 具有下述定義
a)X二R2以及R尸芳基或雜芳基。
當(dāng)Y時(shí)三烷基錫衍生物例如(Ci-4烷基)3Sn時(shí)，則
a)X二R2以及R產(chǎn)芳基或雜芳基。
應(yīng)該理解對(duì)于式(n)或(III)化合物，當(dāng)G1是NH時(shí)，氮可能需要在標(biāo)準(zhǔn) 條件下保護(hù)，然后在轉(zhuǎn)化后視需要脫保護(hù)基。
無水有機(jī)溶劑包括但不限于CH2C12、氯仿、CH3CN、苯、THF、己烷、 乙醚、叔丁基曱基醚、DMSO、 DMF和曱苯。
上述反應(yīng)可以需要也可以不需要加熱(例如溫度為室溫至300°C之間)， 加熱可以使用但不限于常規(guī)油浴或^t波輻射實(shí)現(xiàn)。
上述反應(yīng)可以需要也可以不需要存在堿，該堿包括但不限于三乙胺、二 異丙基乙胺、NaH、 n-Buli、叔-BuLi、叔-BuOK、 Li2C03、 Cs2C03和吡啶。 應(yīng)該理解上述某些堿可能與前面指出的有機(jī)溶劑不相容。
上述反應(yīng)可以在也可以不在密閉的反應(yīng)容器中進(jìn)行，其內(nèi)壓可以高于1 大氣壓(例如1-100大氣壓)。
上述反應(yīng)可以需要也可以不需要存在催化用量的含有過渡金屬(例如Pd、 Cu、 Ni或W)的催化劑。這類催化劑包括但不限于Pd/C、 Pd(PPh3)4和
PdCl2。
本發(fā)明另 一 方面是制備式(III)化合物的方法
<formula>formula see original document page 70</formula>
其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;
Rg是Ci"o烷基；
m是具有數(shù)值1或2的整數(shù)；
R3是C^io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C卜io烷基、芳基、芳基 C^o烷基、雜芳基、雜芳基Cno烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Ci-io烷基，其 中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；
與X-Y在無水有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到式(m)化合物，其中X是R2、 OR2，、 S(0)mR2， 、 (CH2)n,N(Rn)S(0)mR2， 、 (CH2)n,N(RU)C(0)R2， 、 (CH2)n，
S(O)mRg
(Ha)
其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3; 其中X和R3如前面對(duì)式(III)化合物的定義; 所述方法包括將下式化合物NR4R44或(CH2)n，N(R2,)(R2")或N(Rio，)-Rh_NH-C(=N-CN)NRqRq，；以及 R2、 R2，、 m、 n，、 Ru、 Rio，、 Rh和RqRq，如本文式(I或HI)中定義；以及 Y是NH2、 NH(Ru))、 OH或SH;條件是
a) X是R2以及R2是氫、C^o烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、 芳基、芳基Ci.io烷基、雜芳基、雜芳基Ci-W烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cuo
烷基；或者
b) X是(CH2)n,N(R10，)S(O)mR2， 、(CH2)n，N(R10,)C(O)R2，、 (CH2)n，NR4Ri4、 (CH2)n，N(R2，)(R2")以及n，大于2。
無水有機(jī)溶劑包括但不限于CH2C12、氯仿、CH3CN、苯、THF、己烷、 乙醚、叔丁基甲基醚、DMSO、 DMF和曱苯、DMF、丙酮、曱苯、n-曱基-吡咯烷或二嚅烷或者它們的組合或混合物。
上述反應(yīng)可以需要也可以不需要加熱(例如溫度為室溫至300°C之間)， 加熱可以使用但不限于常規(guī)油浴或^b皮輻射實(shí)現(xiàn)。
上述反應(yīng)可以需要也可以不需要存在堿，該堿包括但不限于三乙胺、二 異丙基乙胺、NaH、 n-Buli、叔匿BuLi、叔陽BuOK、 Li2C03、 Cs2CCb和吡咬。 應(yīng)該理解上述某些堿可能與前面指出的有機(jī)溶劑不相容。
上述反應(yīng)可以在也可以不在密閉的反應(yīng)容器中進(jìn)行，其內(nèi)壓可以高于1 大氣壓(例如1-100大氣壓)。
上述反應(yīng)可以需要也可以不需要存在催化用量的含有過渡金屬(例如 Pd、 Cu、 Ni或W)的催化劑。這類催化劑包括但不限于Pd/C、 Pd(PPh3)4和 PdCl2。應(yīng)該理解，對(duì)于簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)化通常不需要使用上述金屬。
示例性式(II)化合物
4-氯-8-(4-三氟曱基-苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮； 4-氯-8-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲基亞磺?；?8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮； 4-氯-8-(2，4-二氟-苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮； 4-氯-8-(2,4-二氟-苯基)-2-曱基亞磺酰基-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮； 4-氯-8-(2,6-二氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮； 2-(羥基-羥甲基-乙氨基)-4-氯-8-(2,6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶 -7-酮；以及
4-氯-8-(2,6-二氟-苯基)-2-曱基亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-J]嘧啶-7-酮。 示例性式(III)化合物2-(羥基-羥曱基-乙氨基)-4-氯-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-p比啶并[2,3-《嘧咬-7-酮；
2-(羥基-羥甲基-乙氨基)-4-氯-8-(2，4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2,3-c/]嘧啶-7-酮；
可采用本文所述方法制備的示例性式(I)化合物包括
2-(羥基-羥曱基-乙氨基)-4-(2-曱硫基-苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮
2-(羥基-羥甲基-乙氨基)-4-(3-曱硫基-苯基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同
2-(羥基-羥曱基-乙氨基)-4-苯基-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《
2-(羥基-羥曱基-乙氨基)-4-(3-氯苯基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嗜咬-7-酮
2-(羥基-羥曱基-乙氨基)-4-(4-氯苯基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-吡啶并[2,3々密p定-7-酉同
2-(羥基-羥曱基-乙氨基)-4-(3,4-二氟苯基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-j]嗜咬-7-酮
2-(羥基-羥曱基-乙氨基)-4-(2-氯苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧咬-7-酉同
2-(羥基-羥甲基-乙氨基)-4-(4-曱氧基苯基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-p比咬并[2,3-《嘧啶-7-酉同
2-(羥基-羥曱基-乙氨基)-4-(3-甲氧基苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-他啶并[2,3-《。密。定-7-酮
2-(羥基-羥曱基-乙氨基)-4-(2-甲氧基苯基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-p比啶并[2，3-《嘧啶-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-4-(3-曱硫基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羥基-l-羥甲基-乙氨基)-4-(4-曱硫基-苯基)-8H-吡
啶并[2，3-《嘧啶-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羥基-l-羥甲基-乙氨基)-4-(2-曱硫基-苯基)-8H-吡。定并[2，3-^p密。定-^酮8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-輕基啶并[2,3-J]嘧啶-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羥基-啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羥基-啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-幾基-[2,3-《口密n定-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羥基-[2,3-《嗜咬-7-酮
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羥基-[2,3-^]嘧啶-7-酉同
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羥基-啶并[2，3-《嘧啶-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羥基-[2，3-J]。密n定-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羥基-[2,3-《口密口定-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羥基-[2,3-《嘧咬-7-西同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羥基-啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羥基"定并[2,3-《。密。定-7-酉同
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羥基-啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羥基-口定并[2,3-《口密口定-7-酉同
8-(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羥基-啶并[2,3-J]嘧啶-7-酉同
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羥基-
-羥曱基-乙氨基)-4-(3,4-二氟苯基)-811-吡-羥甲基-乙氨基)-4-(2-曱氧基苯基)-8H-他-羥甲基-乙氨基)-4-(4-甲氧基苯基)-8H』比-羥曱基-乙氨基)-4-(2-聯(lián)苯基)-8H-他啶并-羥曱基-乙氨基)-4-(3-聯(lián)苯基)-8H-吡咬并-羥曱基-乙氨基)-4-(2-曱苯基)-8H-吡啶并-羥曱基-乙氨基)-4-(3-氟-4-聯(lián)苯基)-8&吡-羥曱基-乙氨基)-4-(4-氯苯基)-8H-吡啶并-羥曱基-乙氨基)-4-(3-氯苯基)-8H-p比啶并-羥曱基-乙氨基)-4-(3-氟苯基)-8H-吡啶并-羥曱基-乙氨基)-4-(3-甲氧基苯基)-8H-吡i-羥曱基-乙氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-8H-吡-羥曱基-乙氨基)-4-(2-曱硫基苯基)-8H-p比-羥曱基-乙氨基)-4-(3-曱硫基苯基)-8^吡-羥曱基-乙氨基)-4-(4-曱氧基苯基)-8H-他-羥曱基-乙氨基)-4-(3-曱氧基苯基)-8H-處
73咬并[2,3-《嗜啶-7-酉同
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-4-苯基-8H-吡啶并[2,3-《。密口定-7-酮
8-(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-4-(4-曱硫基苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同
8-(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羥基-l-鞋曱基-乙氨基)-4-(2-曱氧基苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-4-(2-羥苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酉同
8-(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羥基-l-羥甲基-乙氨基)-4-(3-羥苯基)-8H-吡啶并[2，3-J]口密p定-7-酉同
8-(2，6-二氟-笨基)-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-4-(4-羥苯基)-8H-吡啶并[2,3-《口密口定-7-酉同
8-(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙氨基)-4-(4-曱磺?；交?-811-吡啶并[2,3-《-嘧啶-7-酉同
8陽(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙氨基)-4-(3-曱磺?；交?-81~1-吡啶并[2,3-《-嘧啶-7-酉同
8-(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙氨基)-4-(2-曱磺?；交?-811-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮
8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-曱基-苯基)-2-(2-羥基-1-羥甲基-乙氨基)-8&吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酉同
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-[(lH-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3 -《嘧啶-4-基} -4-曱基-N-1,3 -瘞峻-2-基苯曱酰胺
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5,6,7,8-四氫嘧啶并[4,5-J]嘧啶-4-基]-4-曱基-N-丙基苯曱酰胺；或者
它們的可藥用鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。
合成實(shí)施例
現(xiàn)在參照下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述，這些實(shí)施例僅僅是示例性說明，并不能理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。所有溫度以攝氏度給出，所有溶劑均為可獲得的最高純度的溶劑且如果必要所有反應(yīng)均在無水條件下和氬(Ar)氣環(huán)境中進(jìn)行。
縮寫表
EDC: l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基 碳二亞胺鹽酸鹽dppf: l，l'-雙(二苯基膦基)-二茂纟失
DMAP: 4-(二曱基氨基)處啶DMSO: 二曱亞石風(fēng)
m-CPBA: 3-氯過苯曱酸EtOAc:乙酸乙酯
THF:四氬吹喃DIPEA或DIEA: iV，A^-二異丙基乙胺
DCM: 二氯甲烷SPE:固相萃取
TFA:三氟乙酸MDAP:質(zhì)鐠監(jiān)測(cè)的自動(dòng)制備 (Mass directed auto preparation)
HATU: 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-WA^7V',7V，-四曱基脲蜀肯六氟磷酸HBTU: (9-苯并三唑-l-基-W7V，7V',7V'隱 四甲基脲條,六氟磷酸鹽
NIS: 7V-碘代琥珀酰亞胺HOBT: 1-羥基苯并三唑水合物
DMF: A^V-二曱基甲酰胺HPLC:高壓液相色譜法
IPA:異丙醇M:摩爾濃度
DSC:差示掃描量熱法mmol:毫摩爾
L:升mol:摩爾
mL:毫升aq:水;容'液
mg:毫克eq: 當(dāng)量
g:克h:小時(shí)
rt:室溫mp:熔點(diǎn)
eq: 當(dāng)量min:分鐘
dppf^，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵satd:《包和的
NMP = 1 -曱基-2-吡咯烷酮
LC-MS實(shí)驗(yàn)條件:液相色語法
系統(tǒng)ShimadzuLC系統(tǒng)，具有SCL-10A控制器和雙UV檢測(cè)器
自動(dòng)進(jìn)樣器Leap CTC,具有Valco六孔注射器
柱Aquasil/Aquasil (C18 40x1 mm)
注射體積((iL): 2.0
溶劑A: H20, 0.02% TFA
溶劑B: MeCN, 0.018% TFA
梯度線性的
通道A: UV214nm
通道B: ELS
步驟時(shí)間持續(xù)時(shí)間流速()iL/min)溶劑A溶劑B
(min)(min)
00.000.00300.0095.005.00
10.000.01300.0095.005.00
20.013.20300.0010.0090.00
33,211.00300.0010.0090.00
44.210.10300.0095.005.00
54.310.40300,0095.005.00
質(zhì)譜儀PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150 極性陽極
捕獲方式側(cè)面(Profile) 一般方法
核磁共振譜在400 MHz使用Bruker AC 400波譜儀記錄。CDCI3是氘代 氯仿，DMSO-d6是六氖代二曱亞砜，以及CD3OD (或MeOD)是四氘代曱醇。 化學(xué)位移以由內(nèi)標(biāo)四曱基硅烷(TMS)或NMR溶劑的低磁場(chǎng)的百萬分之幾(5) 記錄。NMR數(shù)據(jù)的縮寫如下s:單峰，d-雙峰,{=三重峰，q:四重峰，m =多重峰，dd-雙二重峰，dt=雙三重峰，app-表觀的，br:寬峰。J表示以 赫茲測(cè)得的NMR偶合常數(shù)。質(zhì)譜在儀器上使用電噴霧(ES)電離技術(shù)記錄。
76所有溫度以攝氏度表示。其它縮寫如ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986)所述。
Analtech Silica Gel GF和E. Merck Silica Gel 60 F-254薄層板用于薄層色 譜法?？焖俸椭亓ιV法均在E. Merck Kieselgel 60 (230-400目)硅月交上進(jìn)行。 制備型HPLC使用Gilson Preparative System進(jìn)行，4吏用Luna 5u CI8(2) 100A 反相柱，用10-80梯度(0.1。/。TFA的乙腈溶液/0.1。/。TFA水溶液)或者10-80梯 度(乙腈/水)洗脫。CombiFlash系統(tǒng)在本申請(qǐng)中用于純化，購(gòu)自Isco, Inc.。 CombiFlash純化4吏用預(yù)填充Si02柱、具有UV波長(zhǎng)位于254nm的4企測(cè)器和 混合溶劑進(jìn)行。
反應(yīng)混合物使用微波輻射加熱是在Smith Creator (購(gòu)自Personal Chemistry, Forboro/MA，現(xiàn)在屬于Biotage)、 Emrys Optimizer (購(gòu)自Personal Chemistry)或者Explorer的。
實(shí)施例1
4_氯_2-曱硫基-8-(4-三氟甲基-苯基)-8//-吡啶并[2，3-^1嘧啶-7-酉同
O N
將《6-二氯-2-曱硫基-嘧啶-5-曱醛(1.0g， 4.5mmol)和Et3N (1.26mL， 9.0mmol)的THF (25mL)溶液與冬三氟曱基苯胺(0.62mL, 4.9mmol)混合。所 得到的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入(曱氧羰基曱基)-膦酸雙(2義2-三氟乙基)酯(0.95mL， 4.5mmo1)。在室溫下繼續(xù)攪拌12小時(shí)后，混合物用二 氯曱烷(50mL)稀釋，H20洗滌(2 x 25mL)。有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾并濃 縮。該粗產(chǎn)物進(jìn)一步通過用THF/己烷混合物(l:3,2x lOmL)洗滌純化，得到 標(biāo)題化合物(1.17g， 70%): MS (ES) m/z 372 (M+H)+; ^-NMR(CDCl3) 5 2.18 (s, 3H), 6.79 (d， 9.8 Hz， 1H)， 7.40 (d， 8.4 Hz， 2H), 7.83 (d， /= 8.4 Hz, 2H), 8.03 9.8 Hz， 1H)。
實(shí)施例24-氯-2-甲硫基-8-(2,4-二氟-苯基)-8//-吡啶并「2,3-^|嘧啶-7-酉同
將《6-二氯-2-曱硫基-嘧啶-5-曱醛(1.0g， 4.5mmol)和Et3N (1.26mL， 9.0mmol)的THF (25mL)溶液與2,^二氟苯胺(0.50mL, 4.9mmol)混合。所得到 的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入(曱氧羰基-曱基)膦酸雙(2，2，2-三氟 乙基)酯(0.95mL, 4.5mmo1)。在室溫下繼續(xù)攪拌48小時(shí)后，混合物用二氯曱 烷(50mL)稀釋，然后用&0洗滌(2 x 25mL)。有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾 并濃縮。該粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法分離(EtOAc /己烷，1:5),得到標(biāo)題化合物 (0.79g, 52%): MS (ES) m/z 340 (M+H)+;H-薩R(CDCl3) S 2.24 (s， 3H), 6.79 (d /= 9.8 Hz， 1H), 7.06 (m， 2H), 7.29 (m, 1H), 8.03 (d， 9.8 Hz， 1H)。
實(shí)施例3
4-氯-2-甲硫基-8-(2,6-二氟-苯基)-8/^-吡啶并「2，3-c/1嘧啶-7-酮
將4-氯-6-(2，6-二氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(200mg, 0.63mmo1) 的DMF (4.0mL)和Ac20 (2.0mL)溶液使用"Smith Creator"(微波，160。C)加熱 30分鐘?；旌衔镎婵諠饪s?？焖偕V法分離(EtOAc/己烷，l:5)后得到標(biāo)題化 合物(50%): MS (ES) m/z 340 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 2.24 (s, 3H), 6.80 (d, /= 9.8 Hz， 1H), 7.12 (m, 2H), 7.49 (m, 1H)， 8.04 (d, J= 9.8 Hz, 1H)。
實(shí)施例4
4-氯-2-甲基亞磺?；?8-(4-三氟曱基-苯基)-8//-吡啶并「2,3-^]嘧啶-7-酉同將4-氯-2-曱硫基-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同(1.0g, 2.7mmol)的二氯曱烷(50mL)溶液與w-CPBA (0.63g, 4.0mmol)混合。所得到的 混合物在室溫下攪拌10分鐘后，真空濃縮。快速色譜法分離(EtOAc /己烷，3:1) 后得到標(biāo)題化合物(0.86g， 82%): MS (ES) m/z 388 (M+H)+; iH-NMR(CDCl3) 5
2.80 (s, 3H), 7.03 (d， 《/= 9.9 Hz， 1H)， 7.39 (d, /= 8.0 Hz， 2H)， 7.86 (d, /= 8.0 Hz, 2H), 8.19 (d, 9.9 Hz， 1H)。
4-氯-2-曱基亞磺?；?8-(2,4-二氟-苯基)-8//-吡啶并「2,3-^1嘧啶-7-酮
將4-氯-2-曱硫基-8-(2,4-二氟-苯基)-8H-吡咬并[2，3-《嘧啶-7-酮(1 .Og， 2.9mmol)的二氯曱烷(50mL)溶液與m-CPBA (0.69g， 4.4mmol)混合。所得到的 混合物在室溫下攪拌10分鐘后，真空濃縮。快速色譜法分離(EtOAc /己烷，3:1) 后得到標(biāo)題化合物(1.02g， 97%): MS (ES) w/z 356 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5
2.84 (m, 3H), 7.01 (d, J= 9.9 Hz， 1H), 7.09 (m, 2H)， 7.29 (m， 1H)， 8.16 (d, / = 9.9 Hz, 1H)。
實(shí)施例6
4-氯-2-曱基亞磺酰基-8-(2,6-二氟-苯基)-8//-吡咬并「2,3-^1嘧。定-7-酉同
將4-氯-2-曱硫基-8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮(1.0g, 2.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液與w-CPBA (0.69g， 4.4mmol)混合。所得到的 混合物在室溫下攪拌10分鐘后，真空濃縮?？焖偕V法分離(EtOAc /己烷，3:1) 后得到標(biāo)題化合物(0.91g, 87%): MS (ES) m/z 356 (M+H)+; ^-NMR(CDCl3) 5
2.85 (s, 3H), 7.03 (d， 《/= 9.6 Hz， 1H), 7.15 (m， 2H), 7.53 (m， 1H), 8.18 (d， 《/= 9.6
Hz， 1H)。
實(shí)施例
79實(shí)施例7
4-氯-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙氨基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8//-吡啶并「2,3-^ 嘧咬-7-酮
將4-氯-2-曱基亞磺?；?8-(4-三氟曱基-苯基)-811-吡啶并[2,3-^]嘧啶-7-酮(0.29g, 0.75mmol)的二氯曱烷(30mL)溶液與絲氨醇(0.075g, 0.82mmol)的 DMF (0.75mL)溶液混合。所得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后，真空濃縮。 快速色譜法分離(EtOAc:己烷，3:l)后得到標(biāo)題化合物(0.14g， 45%): MS (ES) m/z 415 (M+H)+; 'H-NMR(CDC13) 5 2.25 (s, br, 2H)， 3.66 (m, br， 5H), 6.15 (m， br, 1H), 6,55 (d, /= 9.2 Hz， 1H)， 7.36 (m, 2H)， 7,81 (d, /= 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, 9.2 Hz， 1H)。
4-氯-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙氨基)-8-(2,4-二氟-苯基)-8//-吡啶并「2,3-^1嘧 咬-7-酮
將4-氯-2-曱基亞磺?；?8-(2，4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮 (0.24g， 0.67mmol)的二氯曱烷(24mL)溶液與絲氨醇(0.065g, 0.71mmol)的 DMF(0.65mL)溶液混合。所得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后，真空濃縮。 快速色譜法分離(EtOAc /己烷，3:l)后得到標(biāo)題化合物(0.12g, 46%): MS (ES) 附/z 383 (M+H)+; iH-NMR(CDCl3) S 2.15 (s， br， 2H), 3.75 (m， br， 5H), 6.10 (m， br， 1H), 6.55 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.28 (m, 1H)， 7.90 (m， 1H)。
實(shí)施例8
80實(shí)施例9
4-氯-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟-苯基)-8//-吡啶并「2,3-《嘧
將4-氯-2-曱基亞磺?；?8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮 (O.卯g, 2.53mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液與絲氨醇(0.24g, 2.66mmol)的DMF (2.0mL)溶液混合。所得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后，真空濃縮。快 速色鐠法分離(EtOAc /己烷，3:l)后得到標(biāo)題化合物(0.40g， 42%): MS (ES) w/z 383 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 1.95 (s, br， 2H)， 3.90 (m, br， 5H), 6.05 (m， br， 1H), 6,56 (d, J二 9.6 Hz， 1H), 7.10 (m， 2H)， 7.48 (d， 《/= 8.1 Hz, 2H)， 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H)。
4-(2-曱硫基-苯基)-2-(2-羥基-1 -羥曱基-乙氨基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8//-吡啶并「2,3-d嘧啶-7-酉同
<formula>formula see original document page 81</formula>將4-氯-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-p比啶并 [2,3-《嘧啶-7-酮(50mg， 0.12mmol)的二嚅烷/ H20 (3:1， 4.8mL)溶液與2-曱硫 基苯基硼酸(30.4mg, 0.18mmol)和K2C03 (50.1mg, 0.36mmol)混合。所得到的 混合物使用氬氣鼓泡5分鐘，然后加入Pd(PPh3)4 (2.8mg, 0.0024mmo1)。反應(yīng) 管密閉后，用"SmithCreator"(微波，150。C)加熱15分鐘?；旌衔镎婵諠饪s。 快速色譜法分離(EtOAc /己烷，3:1)后得到標(biāo)題化合物(88%): MS (ES) m/z 503 (M+H)+; tH-NMR(CDCl3) 5 2.48 (s, 3H)， 2.65 (s， br, 2H), 3.70 (m， br， 5H)， 6.20 (m， br， 1H), 6.45 (m, 1H)， 7.43 (m， 6H)， 7.68 (m, 1H), 7.83 (m, 2H)。
實(shí)施例10實(shí)施例11
4-(3-甲硫基-苯基)-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-8-(4-三氟曱基-苯基V8//-吡啶并^2,3-c^嘧啶-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例10中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用3-曱 硫基苯基硼酸以外(76%): MS (ES) m/z 503 (M+H)+; iH-NMR(CDCl3) 5 2.49 (s br， 2H), 2.54 (s, 3H)， 3.68 (m， br， 5H)， 5.90 (s, br, 1H), 6.47 (s, b， 1H), 7.45 (m, 6H), 7.65 (m， 1H)， 7.82 (m, 2H)。
實(shí)施例12
4_(4-曱硫基-苯基)-2-(2-羥基-1 -羥曱基-乙氨基〗-8-(4-三氟曱基-苯基)-8//-吡啶并[2,3-d嘧啶-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例10中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用4-曱 硫基笨基硼酸以夕卜(56%): MS (ES) m/z 503 (M+H)+; ^-NMR(CDCl3) S 2.40 (s br, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.69 (m， br, 5H)， 5.85 (s， br, 1H), 6.48 (m, 1H), 7.40 (m， 2H)， 7.48 (m, 2H), 7.56 (m, 2H)， 7.67 (m， 1H), 7.83 (m, 2H)。
實(shí)施例13
4-苯基-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基V8-(4-三氟曱基-笨基)-8//-吡啶并 r2,3-d嘧啶-7-酉同標(biāo)題化合物按照實(shí)施例10中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用苯基
硼酸以夕卜(82%): MS (ES) m/z 457 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) S 1.81 (s， br, 2H),3.68 (m, br, 5H), 6.10 (m, br， 1H)， 6.47 (m, 1H)， 7.40 (m, 2H)， 7.59 (m, 5H)， 7.82(m， 3H)。
實(shí)施例14
4-(3-氯苯基)-2-(2-羥基-1-羥甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8//-吡啶并「2,3-^n密。定-7-酮
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例10中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用3-氯苯基硼酸以外(76%): MS (ES) m/z 491 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 1.66 (s, br,2H), 3.73 (m, br， 5H)， 6.15 (m， br， 1H), 6.50 (m, 1H), 7,52 (m, 6H), 7.75 (m, 1H),7.84 (m, 2H)。
實(shí)施例15
4-(4-氯苯基V2-(2-羥基-l-羥甲基-乙氨基V8-(4-三氟曱基-苯基V8樂吡啶并「2,3-d嘧啶-7-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例10中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用4-氯
苯基硼酸以夕卜(72%): MS (ES) m/z 491 (M+H)+; iH-NMR(CDCl3) S 1.61 (s, br，2H), 3.73 (m, br, 5H), 6.05 (m, br, 1H), 6.50 (m， 1H), 7.41 (m， 2H)， 7.58 (m, 4H),7.76 (m, 1H)， 7.84 (m， 2H)。
實(shí)施例16
4-(3,4-二氟苯基)-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙氨基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-87/-吡啶并「2,3-^]嘧啶-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例10中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用3,4-二氟苯基硼酸以夕卜(65%): MS (ES) w/z 493 (M+H)+;H-NMR(CDCl3) S 2.06 (s，br， 2H), 3.72 (m， br, 5H), 6.05 (m， br, 1H), 6.50 (m， 1H), 7.42 (m， 5H), 7.76 (m,1H)， 7.83 (m， 2H)。
實(shí)施例17
4-(2-氯苯基)-2-(2-羥基-l-羥甲基-乙氨基V8-(4-三氟曱基-苯基V8/Z-吡啶并「2,3-^1口密n定-7-酉同標(biāo)題化合物按照實(shí)施例10中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用2-氯
苯基硼酸以夕卜(72%)。 MS (ES) m/z 491 (M+H)+; !H-NMR(CDCl3) 5 3.60 (m, br，5H), 6.10 (m， br， 1H)， 6.45 (m, 1H), 7.32 (m, 2H)， 7.50 (m, 5H), 7.80 (m， 2H)。
實(shí)施例18
4-(4-曱氣基苯基)-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8//-吡啶并「2，3-^嘧啶-7-酮
o
OH OH
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例10中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用[4-(曱氧基)苯基]硼酸以外(66%)。 MS (ES) m/z 487 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 1.85(s, br, 2H), 3.69 (m, br， 5H), 3.92 (s， 3H)， 6.10 (m, br， 1H)， 6.47 (m， 1H), 7.07 (m:2H)， 7.40 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.84 (m, 3H)。
實(shí)施例19
4-(3-甲氣基苯基)-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙氨基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8//-p比口定并「2，3-aH口密。定-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例IO中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用[3-(曱氧基)苯基]硼酸以外(65%): MS (ES) m/z 487 (M+H)+; !H-NMR(CDCl3) S 2.90(s, br, 2H), 3.61 (m, br, 5H)， 3.88 (s， 3H)， 6.05 (m, br, 1H), 6.45 (m, 1H)， 7.09 (m:2H), 7.45 (m， 4H), 7.80 (m, 3H)。實(shí)施例20
4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基V8-(4-三氟曱基-苯基)-877-p比口定并^2,3-c^口密1J定-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例10中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用[2-(曱氧基)苯基]硼酸以夕卜(75%): MS (ES) w/z 487 (M+H)+; iH隱NMR(CDCl3) S 2.20(s, br, 2H), 3.69 (m， br, 5H), 3,84 (s, 3H)， 6.05 (m, br， 1H)， 6.41 (m， 1H), 7.12 (m2H)， 7.47 Cm, 5H)， 7.83 (m, 2H)。
實(shí)施例21
4-(3-曱硫基-苯基)-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙氨基〗-8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡口定并「2，3-^^密口定-7-酮
將4-氯-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-8-(2,4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮(50mg, 0.13mmol)的二喁烷/ H20 (3:1, 4.8mL)溶液與3-曱硫基苯基硼酸(33.8mg, 0.20mmol)和K2C03 (54.3mg, 0.39mmol)混合。所得到的混合物使用氬氣鼓泡5分鐘，然后加入Pd(PPh3)4 (3.0mg， 0.0026mmo1)。反應(yīng)管密閉后，使用"Smith Creator"(微波，150。C)加熱15分鐘?；旌衔镎婵諠饪s?？焖偕V法分離(EtOAc /己烷，3:1)后得到標(biāo)題化合物(90%): MS (ES) w/z 471(M+H)+; 'H-畫R(CDCl3) 5 2.40 (s, br， 2H), 2.40 (s, 3H), 3.卯(m， br, 5H), 6.00(m， br， 1H), 6.45 (m, 1H), 7.15 (m， 2H), 7.40 (m, 5H), 7.85 (m, 1H)。
實(shí)施例22
864-(4-曱硫基-苯基)-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基V8-(2,4-二氟苯基V8/f-吡 啶并「2,3-J1嘧啶-7-酮
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例21中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用4-曱 硫基苯基硼酸以夕卜(95%): MS (ES) m/z 471 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 2.35 (s br, 2H)， 2.57 (s, 3H), 3.76 (m, br, 5H), 6.05 (m， br， 1H), 6.46 (m， 1H), 7.05 (m, 2H), 7.27 (m, 1H)， 7.39 (m, 2H), 7.55 (m， 2H), 7.81 (m, 1H)。
實(shí)施例23
4"2-甲硫基-苯基)-2-(2-羥基-1-羥甲基-乙氨基)-8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡 啶并r2,3-d嘧啶-7-酮
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例21中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用2-甲 硫基苯基硼酸以外(72%): MS (ES) m/z 471 (M+H)+; 'H-NMR(CDC丄3) S 2.45 (s， 3H), 2.55 (s, br, 2H), 3.72 (m, br, 5H), 6,05 (m， br， 1H), 6.40 (m, 1H)， 7.05 (m, 2H), 7.40 (m, 6H)。
實(shí)施例24
4-〖3,4-二氟苯基)-2-(2-羥基-1-羥甲基-乙氨基)-8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡啶 并r2,3-d嘧。定-7-酮
87標(biāo)題化合物按照實(shí)施例21中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用3，4-
二氟苯基硼酸以外(56%): MS (ES) m/z 461 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 2.25 (s br， 2H), 3.77 (m, br, 5H)， 6.15 (m, br, 1H), 6.48 (m, 1H), 7.06 (m, 2H)， 7.49 (m, 4H), 7.74 (m, 1H)。
實(shí)施例25
4-(2-曱氧基苯基)-2-(2-羥基-1 -羥甲基-乙氨基)-8-(2,4-二氟苯基V8/7-吡啶 并「2，3-^1嘧啶-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例21中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用2-曱 氧基苯基硼酸以夕卜(89%): MS (ES) m/z 455 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) S 2.85 (s: br, 2H)， 3.67 (m， br, 5H), 3.81 (s, 3H)， 6.10 (m， br, 1H)， 6.38 (m， 1H), 7.07 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.50 (m， 1H)。
實(shí)施例26
4-(4-甲氣基苯基)-2-(2-羥基-1 -羥曱基-乙氨基V8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡啶 并「2,3-cn口密。定-7-酮
88標(biāo)題化合物按照實(shí)施例21中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用4-曱
氧基苯基硼酸以夕卜(70%): MS (ES) m/z 455 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 2.60 (s br， 2H), 3.73 (m， br, 5H), 3.91 (s， 3H), 6.15 (m, br, 1H)， 6.45 (m, 1H), 7.05 (m, 4H)， 7.38 (s， 1H), 7.58 (m, 2H), 7.83 (m， 1H)。
實(shí)施例27
4-(2-聯(lián)苯基)-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-8-(2,4-二氟笨基)-8//-吡啶并 「2,3-^嘧啶-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例21中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用2-聯(lián) 苯基硼酸以外(89%): MS (ES) m/z 501 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 2.06 (s， br, 2H), 3.73 (m， br, 5H)， 6.15 (m， br， 1H), 6.18 (s, br, 1H)， 7.00 (m， 2H)， 7.25 (m, 7H)， 7,58 (m， 4H)。
實(shí)施例28
4-(3-聯(lián)苯基)-2-(2-羥基-1-羥甲基-乙氨基)-8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡啶并 「2,3-^1°密口定-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例21中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用3-聯(lián) 苯基硼酸以外(92%): MS (ES) m/z 501 (M+H)+; iH-NMR(CDCl3) 5 2.10 (s, br, 2H), 3.72 (m， br， 5H), 6.10 (m， br, 1H)， 6.47 (m, 1H)， 7,06 (m, 2H), 7.60 (m， 8H), 7.82 Cm, 3H)。
實(shí)施例29
894-(2-甲苯基V2-(2-羥基-l-羥甲基-乙氨基V8-(2,4-二氟苯基V8/Z-吡啶并 l"2,3-^ln密口定-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例21中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用2-曱 苯基硼酸以夕卜(66%): MS (ES) m/z 439 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 2.24 (s, 3H) 2.96 (s, br, 2H), 3.68 (m， br, 5H), 6.10 (m， br， 1H), 6.39 (m， 1H)， 7.04 (m， 2H)， 7.40 (m， 6H)。
實(shí)施例30
4-(3-氟-4-聯(lián)苯基)-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8//-吡 啶并「2,3-^1嘧啶-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例21中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用3-氟 -4陽聯(lián)苯基硼酸以外(48%): MS (ES) m/z 519 (M+H)+; !H-NMR(CDCl3) 5 2.15 (s br, 2H), 3.78 (m， br, 5H), 6.05 (m, br, 1H), 6,50 (m, 1H), 7.06 (m, 2H)， 7.28 (m, 1H), 7.52 (m， 8H), 7.86 (m, 1H)。
4-(4-氯苯基V2-(2-羥基-l-羥甲基-乙氨基V8-a4-二氟苯基V8/Z-吡啶并 r2,3-d嘧啶-7-酉同
OH OH
實(shí)施例31
90標(biāo)題化合物按照實(shí)施例21中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用4-氯
苯基硼酸以夕卜(70%): MS (ES) m/z 459 (M+H)+;丄H-NMR(CDCl3) 5 2.83 (s， br， 2H), 3.72 (m， br, 5H)， 6.15 (m， br， 1H), 6.46 (m， 1H), 7.04 (m, 2H)， 7.28 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 7,72 (m, 1H)。
實(shí)施例32
4-(3-氯苯基)-2-(2-羥基-1-羥甲基-乙氨基)-8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡啶并 「2,3-^1口密口定-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例21中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用3-氯 苯基硼酸以外(49%)。 MS (ES) m/z 459 (M+H)+; !H-NMR(CDCl3) 5 2.55 (s, br， 2H)， 3.74 (m， br, 5H), 6.10 (m， br, 1H)， 6.47 (m， 1H), 7.05 (m, 2H), 7,28 (m, 1H)， 7.53 (m， 4H), 7.73 (m, 1H)。
實(shí)施例33
4-(3-氟苯基)-2-(2-羥基-1-羥甲基-乙氨基)-8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡啶并 「2,3-^1嘧啶-7-酉同標(biāo)題化合物按照實(shí)施例21中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用3-氟
苯基硼酸以外(64%): MS (ES) m/z 443 (M+H)+; ^隱NMR(CDCl3) 5 2.05 (s, br, 2H), 3.79 (m, br, 5H), 6.10 (m， br, 1H), 6.49 (m, 1H)， 7.07 (m, 2H), 7.42 (m， 5H), 7.77 (m， 1H)。
實(shí)施例34
4-(3-曱氧基苯基〗-2-(2-羥基-1 -羥曱基-乙氨基)-8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡啶 并「2,3-J1嘧啶-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例21中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用3-曱 氧基苯基硼酸以夕卜(89%): MS (ES) w/z 455 (M+H)+; !H-NMR(CDCl3) 5 2,07 (s: br, 2H)， 3.83 (m， br， 5H), 3,91 (s， 3H), 6.15 (m, br, 1H), 6.47 (m, 1H), 7.10 (m, 5H)， 7.28 (m, 1H)， 7.47 (m， 1H)， 7.82 (m, 1H)。
實(shí)施例35
4-(3,5-二氟苯基)-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基V8-(2,4-二氟苯基V8/7-吡咬 并「2,3-^1嘧啶-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例21中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用3,5-二氟苯基硼酸以夕卜(89%): MS (ES) m/z 461 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 2.05 (s br, 2H), 3.89 (m， br， 5H), 6.10 (m, br, 1H), 6.51 (m， 1H)， 7.08 (m， 5H), 7.28 (m, 1H)， 7.75 (m， 1H)。
實(shí)施例364-(2-曱硫基-苯基)-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8/f-吡 口定并「2,3-^P密p定-7-酮
將4-氯-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《 嘧咬-7-酮(50mg， 0.13mmol)的二^惡烷/ H20 (3:1, 4.8mL)溶液與2-曱硫基苯基 硼酸(33.8mg， 0.20mmol)和K2C03 (54.3mg, 0.39mmol)混合。所得到的混合物 使用氬氣鼓泡5分鐘，加入Pd(PPh3)4(3.0mg, 0.0026mmo1)。反應(yīng)管密閉后， 使用"Smith Creator"(微波，150。C)加熱15分鐘?；旌衔镎婵諠饪s。快速色譜 法分離(EtOAc /己烷，3:1)后得到標(biāo)題化合物(89%): MS (ES) w/z 471 (M+H)+; 'H-麗R(CDCl3) 5 2.45 (s, 3H)， 2.55 (s, br, 2H)， 3.72 (m, br, 5H), 6.25 (m， br, 1H), 6.41 (m， 1H), 7.11 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (m， 2H), 7.51 (m, 2H)。
實(shí)施例37
4-(3-曱硫基-苯基)-2-(2-羥基-1 -羥曱基-乙氨基V8-(2,6-二氟苯基)-87/-吡 。定并「2,3-^1。密口定-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用3-曱 硫基苯基硼酸以夕卜(71%): MS (ES) m/z 471 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) S 2.50 (s br, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.72 (m, br, 5H)， 6.25 (m， br， 1H), 6,47 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.77 (m， 1H)。
實(shí)施例38
4-(4-曱氣基苯基V2-(2-羥基-l-羥甲基-乙氨基)-8-(2,6-二氟苯基)-8界吡啶 并r2,3-d嘧啶-7-酉同<formula>formula see original document page 94</formula>
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用4-曱 氧基苯基硼酸以夕卜(70%): MS (ES) m/z 455 (M+H)+; iH-NMR(CDCl3) S 1.80 (s: br, 2H), 3.77 (m, br, 5H)， 3.92 (s， 3H), 6.10 (m, br， 1H), 6.47 (m， 1H), 7.12 (m， 4H)， 7.50 (m， 1H), 7.62 (m， 2H)， 7.86 (m, 1H)。
實(shí)施例39
4-(3-曱氣基笨基)-2-(2-羥基-1 -羥曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟苯基)-8//-吡啶 并「2,3-^1嘧啶-7-酉同
<formula>formula see original document page 94</formula>
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用3-曱 氧基苯基硼酸以夕卜(79%): MS (ES) m/z 455 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) S 2.25 (s br， 2H), 3.75 (m, br, 5H), 3.90 (s, 3H)， 6.15 (m, br, 1H), 6.46 (m, 1H), 7.15 (m, 5H)， 7.47 (m, 2H), 7.82 (m， 1H)。
實(shí)施例40
4-苯基-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟苯基)-8//-吡啶并「2,3-^1 嘧咬-7-酮
<formula>formula see original document page 94</formula>
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用苯基 硼酸以夕卜(89%): MS (ES) w/z 425 (M+H)+; iH-NMR(CDCl3) 5 2.16 (s, br, 2H),3.83 (m, br， 5H)， 6.15 (m， br, 1H)， 6.47 (m， 1H)， 7.13 (m， 2H), 7.55 (m, 6H), 7.80 (m, 1H)。
實(shí)施例41
4-(4-曱硫基-苯基)-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟苯基)-8//-吡 啶并「2,3-^1嘧啶-7-酉同
SMe
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用4-曱 硫基苯基硼酸以夕卜(67%): MS (ES) w/z 471 (M+H)+; !H陽NMR(CDCl3) S 2.50 (s: 3H), 2.57 (s, br, 2H), 3.72 (m, br, 5H)， 6.20 (m， br， 1H), 6.46 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.39 (m， 2H)， 7.45 (m， 1H)， 7.56 (m, 2H)， 7.81 (m, 1H)。
實(shí)施例42
4-(2-曱氣基苯基)-2-(2-羥基-1 -羥曱基-乙氨基V8-(2,6-二氟苯基V8/Z-吡啶 并「2,3-J1嘧咬-7-酉同
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用2-曱 氧基苯基硼酸以夕卜(91%): MS (ES) w/z 455 (M+H)+; ^-NMR(CDCl3) 5 2,70 (s br， 2H), 3.68 (m, br， 5H), 3.82 (s, 3H), 6.20 (m, br， 1H)， 6.40 (m, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.48 (m, 4H)。
實(shí)施例43
4-(2-羥苯基)-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟苯基)-87/-吡啶并 r2,3-d嘧啶-7-酉同
95將4-氯-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《 嘧啶-7-酮(50mg, 0.13mmol)的二嚅烷/H20 (3:1, 4.8mL)溶液與2-(4,4,5,5-四曱 基-l,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯酚(44.0mg, 0.20mmol)和K2C03 (71.9mg, 0.52mmol)混合。所得到的混合物使用氬氣鼓泡5分鐘，加入Pd(PPh3)4 (3.0mg, 0.0026mmo1)。反應(yīng)管密閉后，使用"Smith Creator"(微波，150。C)加熱15分鐘。 混合物真空濃縮?？焖偕Z法分離(EtOAc /己烷，3:1)后得到標(biāo)題化合物(82%): MS (ES) m/z 441 (M+H)+; 'H-畫R(CDCl3) 5 1.65 (s, br, 2H), 3.80 (m, br, 5H)， 6.05 (m， br， 1H)， 6.54 (m, 1H)， 7.15 (m, 4H)， 7.48 (m， 3H)， 7.98 (m, 1H)。
實(shí)施例44
4-(3-羥苯基)-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟笨基)-8//-吡啶并 「2,3-an。密n定-7-酮
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例43中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用 3-(4,4，5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯酚以外(13%): MS (ES) m/z 441 (M+H)+; iH陽NMR-(CD30D) 5 2.18 (m， br, 5H), 4.92 (m, 1H), 5.50 (m， 1H)，
5.65 (m, 4H)， 5.86 (m, 1H)， 6.08 (m, 1H), 6.44 (m, 1H)。
4-(4-羥苯基)-2-(2-羥基-l-羥甲基-乙氨基)-8-(2,6-二氟苯基)-8/7-吡啶并 「2，3-cHn密p定-7-酉同
實(shí)施例45
96標(biāo)題化合物按照實(shí)施例43中的方法制備，除了在偶聯(lián)步驟中使用
4-(4，4,5，5-四曱基-1,3,2畫二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯酚以夕卜(56%): MS (ES) m/z 441 (M+H)+; !H陽NMR(CD30D) 5 2.18 (m， br, 5H)， 4.91 (m, 1H), 5.48 (m, 2H),
5.71 (m， 2H), 6.07 (m, 3H)， 6.51 (m， 1H)。
實(shí)施例46
4-(4-曱基磺?；?苯基V2-(2-羥基-1 -羥曱基-乙氨基)-8-(2,6- 二氟苯 基)-8//-吡啶并「2,3-^1嘧啶-7-酉同
將4-(4-甲硫基-苯基)-2-(2-羥基-1-羥曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟苯基)-8& 吡啶并[2,3-^]嘧咬-7-酮(50mg， 0.1 lmmol)的二氯曱烷(3mL)溶液與mCPBA (80.0mg， 0.33mmol)混合。在室溫下攪拌30分鐘后，混合物真空濃縮?？焖?色譜法分離(EtOAc /己烷，10:1)后得到標(biāo)題化合物(61%): MS (ES) m/z 502 (M+H)+; iH畫NMR(CDCl3) 5 2,06 (s, br, 2H), 3.16 (s， 3H), 3.77 (m, br， 5H), 6.20 (m， br， 1H), 6.51 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.68 (m， 1H), 7.85 (m, 2H), 8.15 (m， 2H)。
實(shí)施例47
4-(3-曱基磺酰基-苯基)-2-(2-羥基-1 -羥甲基-乙氨基V8-(2,6- 二氟苯 基)-8//-吡啶并[2,3-^1嘧啶-7-酉同
97標(biāo)題化合物由4-(3-曱硫基-苯基)-2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-8-(2,6-二 氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮，按照實(shí)施例46中的方法制備(64%): MS (ES) m/z 503 (M+H)+; 'H-NMR(CDC13) 5 2.09 (s， br， 2H), 3.16 (s， 3H), 3.78 (m， br, 5H), 6.35 (m, br， 1H), 6.55 (m， 1H), 7.14 (m， 2H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (m， 1H), 7.81 (m, 1H)， 7.95 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.30 (s， br, 1H)。
4-(2-曱基磺?；?苯基)-2-(2-羥基-1 -羥曱基-乙氨基)-8-(Z6- 二氟苯 基)-8//-吡啶并「2,3-^1嘧啶-7-酉同
標(biāo)題化合物由4-(2-曱硫基-苯基)-2-(2-羥基-l-羥甲基-乙氨基)-8-(2,6-二 氟苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮，按照實(shí)施例46中的方法制備(62%): MS (ES) Wz 503 (M+H)+;化畫R(CDCl3) 5 2.27 (s, br, 2H), 3.28 (s， 3H), 3.77 (m, br, 5H), 6.20 (s, br, 1H), 6.41 (m, 1H), 7.13 (m， 2H)， 7.25 (m, 1H), 7.48 (m, 2H)， 7.81 (m, 2H), 8.26 (m, 1H)。
實(shí)施例49
AL環(huán)丙基-3-(8—(2,6-二氟苯基V24「2-羥基-l-(羥曱基)乙基l氨基l-7-氧代 -7,8-二氫吡啶并「2,3-^嘧啶-4-基)-5-氟-4-曱基苯甲酰胺
實(shí)施例48將3-氟-4-曱基苯曱酸(1.54 g, 0.01 mol)溶解于三氟甲磺酸(10 mL)中,冷 卻至大約0°C。在6小時(shí)內(nèi)分成數(shù)份加入NIS (2.25 g， 0.01 mol)，同時(shí)保持 反應(yīng)溫度為大約0。C。混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。反應(yīng)混合物隨后傾在水上， 用乙酸乙酯萃取(3x)。有機(jī)層洗滌(Na2S20s)后濃縮。該物質(zhì)以粗產(chǎn)物形式使 用。
將上述粗產(chǎn)物酸( 1.5 g)溶解于亞硫酰二氯(75 mL)中，加熱至80°C持續(xù) 大約2h。混合物隨后冷卻至室溫，在N2下攪拌過夜?；旌衔镎婵諠饪s后， 溶解于15 mL DCM中，加入Na2C03 (3g)和環(huán)丙胺(0,69 mL, 0.01摩爾(下文 中記作"mol"))?；旌衔飻嚢柽^夜后，通過快速色鐠法純化(5。/。MeOH/CH2Cl2) 得到0.904g 7V-環(huán)丙基-3-氟-5-碘-4-甲基苯曱酰胺。
將,環(huán)丙基-3-氟-5-碘-4-甲基苯曱酰胺(0.904 g, 2.83 mmol)溶解于DMF (30 mL)中。先后加入聯(lián)硼酸二頻那醇酯(Bis-pinicalato-diborane) (1.44 g, 2.83 mmol)和PdCl2.dppf (55 mg)及醋酸鉀(1.38 g, 14.15 mmol)?；旌衔飻嚢璐蠹s 18 h,真空濃縮后通過快速色譜法純化得到iV-環(huán)丙基-3-氟-4-曱基-5-(4，4,5，5-四曱基-1 ，3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酰胺(60 mg)。
將4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥曱基)乙基]-氨基吡啶并[2，3-《 嘧咬-7(8//)-酮(0.056 g， 0.17 mmol)、 iV-環(huán)丙基-3-氟-4-曱基-5-(4,4,5，5-四曱基 -1,3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酰胺(0.065 g， 0.17 mmol)、 K2C03 (0.07 g, 0.51 mmol)和四(三苯基膦)合鈀(10 mg, 0.05eq)溶解于二p惡烷/水(3:l， 10 mL) 中，加熱至大約100。C持續(xù)大約3 h。混合物濃縮后通過反相HPLC純化得 到標(biāo)題化合物(9 mg，黃色粉末，mp 214.2-217.5): LC-MS m/z 540 (M+H)+, 1.69min(保留時(shí)間)。HPLC顯示96%純度。
4-氯-24「3-(二乙基氨基)丙基1氨基卜8-(2,6-二氟苯基)吡啶并「2,3-^1嘧啶 -7(8//)-酮<formula>formula see original document page 99</formula>
向化合物4-氯-8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亞磺?；?-吡啶并[2,3-《嘧啶 -7(8/f)-酮(1.59 g， 4.47 mmol)的二氯曱烷(89.4 mL)溶液中加入7V,iV-二乙基
實(shí)施例50-1,3-丙二胺(0.845 mL， 5.36 mol)和三乙胺(1.26 (iL, 8.94 mmol)?；旌衔镌谑覝?下攪拌過夜。反應(yīng)中形成部分白色沉淀。過濾后用乙酸乙S旨/二氯曱烷/曱醇 洗滌得到標(biāo)題化合物(1.028 g, 60°/。)。 LC-MS m/z 383 (M+H)+。
4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-曱基-l，4'-聯(lián)哌啶-l'-基)吡啶并「2,3-^1嘧咬 -7(8//)-酮
向化合物4-氯-8-(2，6-二氟苯基)-2-(曱基亞磺?；?p比啶并[2，3-《嘧啶 -7(8用-酮(1.39 g， 3.9 mmol)的二氯甲烷(80 mL)溶液中加入4-曱基-l,4'-聯(lián)哌 咬(0.75 g， 5.85 mol)和三乙胺(1.03 mL, 11.7 mmol)。混合物在大約-20。C下攪 拌過夜。過濾后濃縮，粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化得到標(biāo)題化合物(0.904 g, 51%)。 LC-MS m/z 474 (M+H)+。
實(shí)施例52
3-r8-(2,6-二氟苯基V2-(4-曱基-l,4'-聯(lián)哌啶-l'-基V7-氧代-7,8-二氫吡啶并 「2,3-』嘧啶-4-基卜4-甲基苯甲酸
向攪拌中的3-碘-4-曱基苯曱酸(60 g, 0.22 mol， 1 eq)的除氣DMF (1400 mL, 23.3 vol.)溶液中先后加入4,4,4',4'，5,5,5',5'-八甲基-2，2'-二-1,3，2-二氧硼雜 環(huán)戊烷(81.4 g, 0.32 mol, 1.4 eq)和醋酸鉀(112 g, 1.14摩爾，5叫)及[l，l，-雙(二 苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II) (18.7 g, 0.02摩爾，O.leq)。所得到的混合物置 于氮?dú)夥障?，加熱?0。C,在避光下過夜。混合物隨后高真空濃縮，殘余物 在EtOAc和2M HC1之間分配?；旌衔镫S后過濾，分離各層。水相用EtOAc 再次萃取。合并的有機(jī)相然后用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到褐色固體，經(jīng)二 氧化硅填(plug)料純化后，用2:1環(huán)己烷:乙酸乙酯洗脫。然后合并各級(jí)分，
實(shí)施例51
100蒸發(fā)得到褐色泡沫體，用環(huán)己烷研磨，過濾收集后真空干燥得到4-曱基
-3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酸。^(CDC13) 8.50-8.49 (1H, d)， 8.04-8,02 (1H, dd), 7.27-7.25 (1H, d)， 2.61 (3H, s)， 1.36 (12H, s)。
向化合物4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-曱基-l，4'-聯(lián)哌啶-l'-基)吡啶并 [2，3-《嘧啶-7(877)-S同(47.5 mg, 0.1 mmol)的二嚅烷(3 mL)和水(l mL)溶液中加 入4-曱基-3-(4,4,5，5-四曱基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酸(38.4 mg, 0.15 mol)、石友酸鉀(83 mg， 0.6 mmol)和四(三苯基膦)合4巴(0) (4.6 mL， 0.005 mmol)。 混合物用孩i波在大約150GC下加熱大約15 min。混合物濃縮后與DMSO (0.75 mL)和水(0.25 mL)混合。通過HPLC分離得到標(biāo)題化合物(39 mg， 68%)。 LC-MS m/z 574 (M+H)+。
實(shí)施例53
3-「2-{「3-(二乙基氨基)丙基1氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氬吡咬 并「2,3-J1嘧啶-4-基l-2-曱基苯曱酸
向化合物4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)。比啶并 [2,3-《嘧啶-7(8//)-酮(176 mg, 0.418 mmol)的二嚅烷(4.5 mL)和水(1.5 mL)溶 液中加入2_曱基-3_(4，4,5，5-四曱基-1,3,2_二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯甲酸(173 mg, 0.626 mol)、碳酸鉀(289 mg， 2.09 mmol)和四(三苯基膦)合釔(O) (24.2 mg, 0.0259 mmol)?；旌衔镉脴?皮在大約150OC下加熱大約15 min?；旌衔镞^濾。 通過使用TFA的HPLC分離得到標(biāo)題化合物(238 mg, 99%)。 LC-MS m/z 522 (M+H)+。
實(shí)施例54
3-「24「3-(二乙基氨基)丙基1氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氣代-7,8-二氫吡啶 并「2,3-J1嘧啶-4-基l-5-氟-4-曱基苯曱酸U-二曱基乙基酯三氟乙酸鹽
101向化合物4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基戶比啶并 [2,3-《嘧咬-7(8//)-酮(600 mg, 1.422 mmol)的二嚅烷(15 mL)和水(5 mL)溶液 中加入3-氟-4-曱基-5-(4,4,5，5-四曱基-l,3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酸1,1-二曱基乙基酯(542 mg， 2.132 mol)、碳酸鉀(590 mg， 4.26 mmol)和四(三苯基膦) 合釔(O) (82 mg, 0.071 mmol)?；旌衔镉梦⒉ㄔ诖蠹s150。C下加熱15分鐘。 混合物過濾。通過使用TFA的HPLC分離得到粗標(biāo)題化合物。
4-「24「3-(二乙基氨基)丙基1氨基卜8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氫吡啶 并「2,3-J1嘧咬-4-基l苯曱酸
向化合物4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)。比啶并 [2，3-《嘧咬-7(8//)-酮(168.75 mg, 0.40 mmol)的二哺烷(12 mL)和水(4 mL)溶液 中加入4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酸(148.85 mg, 0.60 mol)、碳酸鉀(208 mg， 1.20 mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O) (23 mg, 0.02 mmol)。 混合物用微波在150GC下加熱15 min。混合物濃縮。將其與DMSO (0.75 mL) 和水(0.25 mL)混合。通過HPLC分離得到標(biāo)題化合物(147 mg, 72%)。 LC-MS m/z 508 (M+H)+。
實(shí)施例56
3-「2-m-(二乙基氨基)丙基l氨基卜8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氫吡啶 并「2,3-J]嘧啶-4-基l苯曱酸
實(shí)施例55向化合物4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基戶比啶并 [2，3-^]嘧咬-7(8//)-酉同(210.5 mg, 0.50 mmol)的二^惡烷(15 mL)和水(5 mL)溶液 中加入3-(4，4，5,5-四曱基-1,3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酸(125 mg, 0.75 mol)、碳酸鉀(210 mg， 1.20 mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O) (29 mg, 0.025 mmol)。混合物用孩i波在大約150GC下加熱大約15 min?；旌衔餄饪s，然后 與DMSO (0.75 mL)和水(0.25 mL)混合。通過HPLC分離得到標(biāo)題化合物(467 mg， 32%)。 LC-MS m/z 508 (M+H)+。
實(shí)施例57
5-氯-l-(2,6-二氟苯基V7-(甲硫基)-3,4-二氫嘧啶并「4，5-^l嘧啶-2(l/7)-酉同 57a) 4-氯-6-「(2,6-二氟苯基)氨基l-2-(曱硫基V5-嘧啶曱腈
向磷酰氯(65 mL, 0.70 mol)的三氯乙烯(46.5 mL)溶液中緩慢加入DMF (25 mL, 0.32 mol)，保持溫度為5°C-10 。C。溶液隨后溫?zé)嶂潦覝?，然后分?數(shù)份加入6-羥基-2-(曱硫基)-4(1//)-嘧啶酮(25 g， 0.16 mol)。所得到的反應(yīng)混 合物在80°C下加熱過夜，然后真空濃縮。所得到的漿狀殘余物傾入水中， 攪拌大約2小時(shí)后過濾得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物進(jìn)一步通過用己烷重結(jié)晶純化 得到4，6-二氯-2-(曱硫基)-5-嘧咬曱醛(21.3 g ， 61%)。 'H-畫R (CDC13) 5 2.66 (s, 3H), 10.4 (s， 1H)。
在室溫下，向羥胺鹽酸鹽(139 mg, 2.0 mmol)、HOAc (0.113 mL， 2.0 mmol) 和EtOH (5 mL)的混合物中加入4,6-二氯-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱醛(223 mg, 1.0 mol)。溶液隨后在50°C下加熱大約1小時(shí)，在60°C下加熱大約30分鐘， 在70°C下加熱大約30分鐘，然后真空濃縮，用H20 (10-20 mL)洗滌得到4,6-二氯-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱醛肟(190 mg, 80%)。 LC-MS w/z 238 (M + H)+ 1.57分鐘，1.65分鐘；!H-NMR (CDC13) 5 2.62, 2.65 (3H)， 7.53， 8.30 (1H)。
在室溫下，向4，6-二氯-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱醛月虧(2.38g， 10mmol)中緩慢 加入SOCl2 (21.8 mL， 0.30 mol)。溶液隨后在75°C下加熱大約3小時(shí)，然后 真空濃縮。殘余SOCl2通過與曱苯(5 mL)真空蒸發(fā)除去。所得到的固體用 EtOH/H20 (10mL， l:l)洗滌得到4，6-二氯-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱腈(2.04 g， 93%)。 LC-MS m/z 220 (M + H)+1.99分鐘；iH陽NMR (CDC13) 5 2.64(3H)。
向4，6-二氯-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱腈(2.20 g， 10.0 mmol)的DMF (10 mL) 溶液中加入2,6-二氟苯胺(2.17 mL， 20.0 mmol)。溶液在50°C下攪拌大約60 分鐘?；旌衔锞徛尤胫罬eOH (20 mL)和水(30 mL)的溶液中。所得到的固 體過濾后，用MeOH / H20 (20 mL， l:l)洗滌得到4-氯-6-[(2，6-二氟苯基)氨 基]-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱腈，為白色固體(2.82 g, 90 %)。 LC陽MS w/z 313 (M + H)+; !H-NMR (CDC13) S 2.33 (s, 3H), 6.94 (s， 1H), 7.04 (m, 2H), 7.35 (m， 1H)。
57b〗5-(氨曱基)-6-氯-AMZ6-二氟苯基V2-(曱硫基)-4-嘧啶胺
向4-氯-6-[(2,6-二氟苯基)氨基]-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱腈(0.938 g)溶液中加 入硼烷,THF絡(luò)合物(l.O M， 15 mL)。反應(yīng)混合物隨后在回流下加熱大約4 h， 直到所有起始物質(zhì)消失。溶液冷卻至室溫，與HC1溶液(6 M, 5 mL)混合，在 室溫下攪拌大約30分鐘。溶液然后與NaOH溶液(3 M)混合至pH 9.0-10.0。 有機(jī)相分離后，水層用EtOAc萃取(3 x 30 mL)。合并的有機(jī)層用鹽水(50 mL) 洗滌，收集，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮得到標(biāo)題化合物0.97 g (定量).LC-MS m/z 317 (M+H)+, 1.5 min (保留時(shí)間)。
57c) 5-氯-1-(2,6-二氟苯基)-7-(曱硫基)-3,4-二氫嘧啶并「4,5-d嘧啶 陽2(跳酮向5-(氨曱基)-6-氯-AK2,6-二氟苯基)-2-(曱硫基)-4-嘧啶胺(0.317 g)的 CH2C12 (5 mL)溶液中加入羰基二咪唑(0.178 g)在CH2C12 (5 mL)中的混合物。 所得到的混合物在室溫下攪拌大約3小時(shí)，與CH2C12 (10 mL)混合后用HC1 (1 N,2x 10mL)和H2O(20mL)洗滌。有機(jī)層收集后，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并 濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.279 g, 81%)。 LC-MS m/z 343 (M+H)+， 1.75 min (保 留時(shí)間)；&-醒11 (400 MHz, CDC13) 5 7.44-7.40 (m， 1H), 7.07-7.03 (m， 2H)， 5.84 (br， 1H)， 4.62 (s， 2H), 2.19 (s， 3H)。
5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-7-(曱基亞磺?；鵙3,4-二氬嘧咬并「4,5-^1。密咬 -2(1//)-酮
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(曱硫基)-7-氧代-5,6,7,8-四氫嘧啶并[4，5-^]嘧啶 -4-基]-4-曱基苯曱酸(1.71 g, 5 mmol)的CH2C12 (60 mL)溶液中加入m-CPBA (1.17 g， 5.2 mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后直接裝柱。通過快速 色譜法分離(流動(dòng)相EtOAc/己烷)得到標(biāo)題化合物，為白色固體1.58 g (88 %)。 LC-MSm/z 358 (M + H)+。
實(shí)施例59
5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-7-「4-(l-吡咯烷基Vl-哌啶基l-3,4-二氫嘧啶并 「4,5-^1嘧啶-2(1//)-酉同
實(shí)施例58向5-氯-l-(2，6-二氟苯基)-7-(曱基亞磺酰基)-3，4-二氫嘧啶并[4,5-J]嘧啶 -2(1//>酮(250 mg， 0.70 mmol)的DCM (10 mL)溶液中加入4-(l-吡咯烷基)艱 啶(323 mg， 2.1 mmol)和iV;iV-二異丙基乙胺(0.3 mL， 1.7 mmol)。所得到的溶 液在室溫下攪拌過夜。所得到的混合物濃縮。通過CombiFlash色譜法分離(流 動(dòng)相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])得到標(biāo)題化合物，為白色固體(253 mg, 81 %)。 LC-MS m/z 449 (M + H)+。
實(shí)施例60
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-「4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基1-5，6,7,8-四氫嘧 啶并「4,5-^1嘧啶-4-基} -iV-(4-氟苯基)-4-曱基苯曱酰胺
向5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-7-[4-(l-吡咯烷基)-l-哌啶基]-3,4-二氫嘧啶并 [4，5-^]嘧咬-2(1//)-酮(18 mg， 0.04 mmol)的二哺烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)溶液中 加入碳酸鉀(34 mg, 0.25 mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O) (2.3 mg， 0.002 mmol)和 AL(4-氟苯基)-4-曱基-3-(4,4,5，5-四曱基-l，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)笨曱酰胺 (22 mg， 0.062 mmol)。反應(yīng)混合物用Nj支泡5分鐘，然后用樣史波在大約1500C 下加熱大約30分鐘。反應(yīng)混合物濃縮。通過CombiFlash色"i普法分離(流動(dòng)相 DCM/DCM[90]+ MeOH[7]+ NH40H[3])得到標(biāo)題化合物，為白色固體(14 mg, 54%)。 LC-MS m/z 642 (M + H)+; 'H-NMR (CD3OD) S 1.32 (m, 2H)， 1.80 (m, 4 H), 1.88 (m, 2H), 2.24 (m, 1H)， 2.33 (s， 3H), 2.62 (m, 4 H), 2.74 (t， 2H), 4.17 (m， 2H)， 4.40 (m, 2H)，7.12 (m， 4 H), 7.52 (m, 2H), 7.72 (m， 2H), 7.82 (s， 1H), 7.98 (d, 1H)。
實(shí)施例61
7-(l,4'-聯(lián)哌啶-l'-基)-5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氫嘧啶并「4,5-^l嘧啶 -2(1//)-酮
106向5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-7-(曱基亞磺?；?-3，4-二氫嘧啶并[4，5-《嘧啶 -2(1//)-酮(200 mg， 0.56 mmol)的DCM (10 mL)溶液中加入1，4'-聯(lián)腺咬(270 mg: 1.61 mmol)和iV，7V-二異丙基乙胺(0.3 mL, 1.7 mmol)。所得到的溶液在室溫下 攪拌過夜。所得到的混合物濃縮。通過CombiFlash色譜法分離(流動(dòng)相 DCM/DCM[卯]+MeOH[7]+NH40H[3])得到標(biāo)題化合物，為白色固體(298 mg, 83 %)。 LC-MS m/z 463 (M + H)+。
實(shí)施例62
3-r2-(l,4'-聯(lián)哌啶-r-基)-8-(Z6-二氟苯基)-7-氧代-5,6,7,8-四氬嘧啶并 「4,5-^1嘧啶-4-基1-7￥-(4-氟苯基)-4-曱基苯曱酰胺
向化合物7-(l，4'-聯(lián)哌啶-r-基)-5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氫嘧啶并 [4，5-《嘧啶-2(1//)-酮(18 mg, 0.04 mmol)的二嚅烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)溶液中 加入碳酸鉀(34 mg, 0.25 mmol)、四(三苯基膦)合釔(O) (2.3 mg， 0.002 mmol)和 ,(4-氟苯基)-4-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-1 ，3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酰胺 (22 mg, 0.062 mmol)。反應(yīng)混合物用Na鼓泡5分鐘，然后4吏用微波在大約 150QC下加熱大約30分鐘。反應(yīng)混合物濃縮。通過CombiFlash色譜法分離(流 動(dòng)相DCM/DCM[90]+MeOH [7]+NH40H[3])得到標(biāo)題化合物，為白色固體(13 mg， 51%)。 LC-MS m/z 656 (M + H)+; ^-NMR (CD3OD) 5 1.37 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 4 H), 1.80 (m, 2H), 2.33 (s， 3H), 2.56 (m, 5 H), 2.72 (t, 2H), 4.17 (m, 2H)， 4.46 (m, 2H),7.12 (m， 4 H)， 7.52 (m， 2H)， 7.72 (m， 2H), 7.82 (s， 1H), 7.98 (d， 1H)。
實(shí)施例63
1075-氯-l-(2,6-二氟苯基)-7-H2-(二曱基氨基)乙基l氨基卜3,4-二氫嘧啶并 「4,5-^嗜啶-2(1//)-酉同
向5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-7-(曱基亞磺酰基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-J]嘧啶 -2(1//>酮(800 mg， 2.23 mmol)的DCM (45 mL)溶液中加入iV，7V-二曱基乙二胺 (0.36 mL, 3.23mmol)和三乙胺(0.63 mL， 4.5 mmol)。所得到的溶液在室溫下攪 拌過夜。所得到的混合物濃縮。通過CombiFlash色譜法分離(流動(dòng)相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])得到標(biāo)題化合物，為白色固體(730 mg， 85 %)。 LC-MS m/z 383 (M + H)+。
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{「2-(二曱基氨基)乙基1氨基卜7-氧代-5,6,7,8-四氫 嘧啶并「4，5-aH嘧啶-4-基)苯曱酸
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二曱基氨基)-乙基]氨基}-3,4-二氫嘧啶 并[4,5-《嘧啶-2(1用-酮(100 mg， 0.26 mmol)的二^惡烷(9 mL)/水(3 mL)溶液中 加入碳酸鉀(217 mg, 1.57 mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O) (15 mg, 0.013 mmol) 和3-(4,4,5，5-四曱基-1，3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酸(65 mg, 0.39 mmol)。 反應(yīng)混合物用Nj支泡5分鐘，然后使用微波在大約150GC下加熱大約30分 鐘。反應(yīng)混合物濃縮。向濃縮混合物中加入DMSO(2mL)、 H20 (0.5 mL)和 AcOH (0.05 mL)。通過HPLC分離后得到標(biāo)題化合物，為白色固體(120 mg, 98%)。 LC-MS m/z 469 (M + H)+。
實(shí)施例64
實(shí)施例654-(8-(2,6-二氟苯基V2-U2-(二曱基氨基)乙基l氨基卜7-氧代-5,6,7,8-四氫 嘧啶并「4,5-d嘧啶-4-基)苯甲酸
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二曱基氨基)-乙基]-氨基}-3，4-二氫嘧啶 并[4，5-《嘧啶-2(177)-酮(150 mg， 0.39 mmol)的二哺烷(12 mL)/水(4 mL)溶液中 加入碳酸鉀(325 mg， 2.36 mmol)、四(三苯基膦)合把(O) (23 mg, 0.019 mmol) 和4-(4,4，5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酸(146 mg, 0.59 mmol)。 反應(yīng)混合物用N2鼓泡大約5分鐘，然后使用微波在大約150GC下加熱大約 30分鐘。反應(yīng)混合物濃縮。向濃縮混合物中加入DMSO (2 mL)、 H20 (0.5 mL) 和AcOH (0.05 mL)。通過HPLC分離后得到標(biāo)題化合物，為白色固體(142 mg, 77%)。 LC-MS m/z 469 (M + H)+。
實(shí)施例66
4-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{「2-(二曱基氨基)乙基1氨基}-7-氧代-5,6,7,8-四氬 嘧啶并r4,5-d嘧啶-4-基)-3-曱基苯曱酸
向5-氯-1-(2,6-二氟苯基)-7-{[2-(二曱基氨基)乙基]-氨基}-3,4-二氫嘧啶 并[4，5-《嘧啶-2(1//)-酉同(200 mg, 0.52 mmol)的二嚅烷(15 mL)/水(5 mL)溶液中 加入碳酸鉀(433 mg, 3.14 mmol)、四(三苯基膦)合把(O) (31 mg, 0.027 mmol) 和3-曱基-4-(4，4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酸(205 mg, 0.78 mmol)。反應(yīng)混合物用N2鼓泡大約IO分鐘，然后使用^b皮在150GC下加熱 大約30分鐘。反應(yīng)混合物濃縮。向濃縮混合物中加入DMSO (2 mL)、 H20 (0.5 mL)和AcOH (0.05 mL)。通過使用TFA的Gilson分離得到標(biāo)題化合物，為
109白色固體(310 mg， 99%)。 LC誦MS m/z 483 (M + H)+。 實(shí)施例67
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{「2-(二曱基氨基)乙基1氨基}-7-氣代-5,6,7,8-四氬 嘧啶并[4，5-^/]嘧啶-4-基)-5-氟-4-曱基苯曱酸1,1 -二曱基乙基酯
向5-氯-1 -(2，6-二氟苯基)；{p-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3,4-二氫嘧啶并 [4,5-《嗜啶-2(1//)-酮(200 mg， 0.52 mmol)的二夢(mèng)惡烷(15 mL)/水(5 mL)溶液中加 入碳酸鉀(433 mg, 3.14 mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O) (31 mg, 0.027 mmol)和 (5-{[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}-3-氟-2-甲基苯基)硼酸(159 mg, 0.63 mmol)。 反應(yīng)混合物用NJ支泡10分鐘，然后使用微波在150QC下加熱30分鐘。反 應(yīng)混合物濃縮。向濃縮混合物中加入DMSO (2 mL)、 H20 (0.5 mL)和AcOH (0.05 mL)。通過HPLC分離后得到標(biāo)題化合物，為白色固體(270 mg, 88%)。 LC-MSm/z 587 (M + H)+。
實(shí)施例68
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-U2-(二曱基氨基)乙基l氨基卜7-氧代-5,6,7，8-四氬 嘧啶并「4,5-^|嘧啶-4-基)-4-曱基苯曱酸
向5-氯-1-(2,6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3，4-二氫嘧啶并 [4，5-《嘧咬-2(lH)-酮(191 mg, 0.50 mmol)的二哺烷(15 mL)和水(5 mL)溶液中 加入4-曱基-3-(4，4，5，5-四曱基-1，3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酸(197 mg,
1100.75 mmol)、 K2C03 (415 mg， 3.0 mmol)和四(三苯基膦)合4巴(0) (23 mg, 0.025 mmol)。反應(yīng)混合物使用微波加熱至150。C持續(xù)大約15分鐘。反應(yīng)混合物濃 縮至干，然后加入DMSO (2 mL)、水(0.5 mL)和HOAc (1滴)。溶液過濾后， 經(jīng)反相HPLC分離得到標(biāo)題化合物0.24 g (定量)。LC-MS m/z 483 (M + H)+; ^-NMR (CD3OD;) 2.36 (s， 3H)， 2,76 (s, 6H)， 3.16 (s, 2H), 3.56 (s， 2H), 4.13 (s: 2H), 7.21 (m， 1H), 7.53 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.09 (d, /= 7.6他，1H)。
實(shí)施例69
3-(8-(2,6-二氟苯基〗-2"「2-(二曱基氨基)乙基1氨基}-7-氧代-5,6,7,8-四氫 嘧啶并「4,5-d嘧啶-4-基)-4-乙基苯曱酸
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例68中的方法制備，除了在偶聯(lián)反應(yīng)中使用3-(二 羥基硼烷基)-4-乙基苯曱酸以夕卜(收率38%)。 LC-MS m/z 497 (M + H)+; 'H-NMR (CD3OD) 1.22 (t, /= 7.6他，3H), 2.68 (s， 2H), 2.77 (s， 6 H), 3.16 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7.86 (s， 1H), 8.10 (m 1H)。
實(shí)施例70
5-氯-74「3-(二乙基氨基〗丙基1氨基卜1-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氫嘧啶并 r4,5-《嘧啶-2(17/V酉同三氟乙酸鹽
向5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-7-(曱基亞磺?；?-3,4-二氫嘧啶并[4，5-《嘧啶 -2(1//)-酮(275 mg, 0.767 mmol)的二氯曱烷(15 mL)溶液中加入iV，,二乙基 陽l,3-丙二胺(0.181 mL， 1.15 mmol)和三乙胺(0.215 mL, 1.53 mmol)?；旌衔飻嚢柽^夜?；旌衔餄饪s后，通過GilsonHPLC分離(使用0.1% TFA)得到標(biāo)題化 合物(207 mg, 64%)。
實(shí)施例71
3-「2"「3-(二乙基氨基)丙基1氨基卜8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-5,6,7,8-四氫 嘧啶并「4,5-^|嘧啶-4-基1-4-曱基苯曱酸
向5-氯-7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1-(2，6-二氟苯基)-3,4-二氫嘧啶并 [4,5-《嘧咬誦2(1//)-酮(207 mg, 0.488 mmol)的1,4陽二噹烷(7.5 mL)和水(2.5 mL) 溶液中加入4-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-l，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酸 (0.192 g， 0.733 mmol)、四(三苯基膦)合把(O) (28.3 mg， 0.024 mmol)和碳酸鉀 (270 mg, 1.95 mmol)?；旌衔锸褂梦⒉ㄔ?50GC下加熱大約15分鐘，然后冷 卻至室溫?；旌衔餄饪s后，通過HPLC分離得到標(biāo)題化合物(66 mg, 26%)。 LC-MS w厶525 (M+H)+。
實(shí)施例72
3-「8-(2,6-二氟苯基)-2-(曱硫基)-7-氧代-7,8-二氫吡啶并「2,3-^1嘧啶-4-基l-4-曱基苯曱酸
向壓力燒瓶(500 mL, Chemglass)中的4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(曱硫基) 吡口定并[2,3畫《嘧咬陽7(8H)-酮(1.70 g, 5.00 mmol)的DME (150 mL)和H20 (50 mL)溶液中加入4-曱基-3-(4,4,5，5-四曱基-l,3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酸
112(1.97 g， 7.50 mmol)和K2C03 (4.15 g， 30.0 mmol)。所得到的混合物用氬氣除
氣5分鐘，與Pd(PPh3)4 (0.232 g, 0.20 mmol)混合，然后用預(yù)熱油浴(160。C)
加熱，同時(shí)劇烈攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物通過塞力特硅藻土(celite)過濾，
真空濃縮除去DME。然后將其與EtOAc (200 mL)和AcOH (2.5 mL)混合，同
時(shí)振搖。分離各層，收集有機(jī)層，進(jìn)一步用鹽水(70mL)洗滌，用Na2S04干
燥，過濾，濃縮后通過快速色譜法純化(使用DCM的裝柱，流動(dòng)相EtOAc/
己烷)得到標(biāo)題化合物，為白色固體2.15g (98 %)。 LC-MS (ES) m/z 440 (M +
H)+; 'H-麗R (CD3OD) 5 2.27 (s， 3H)， 2.31 (s， 3H)， 6.71 (d, J= 9.6他，1H),
7.28 (t, /= 8.2 7fe， 2H)， 7.57 (d, J= 8.4 i/z, 1H), 7,64 (m， 2H), 8.00 (d, /= 1.6 /fe, 1H), 8.14 (dd,力=7.6 //z, J2 = 1.6 //z, 1H)。
實(shí)施例73
3-「8-(2,6-二氟苯基)-2-(曱硫基)-7-氧代-5,6，7,8-四氫嘧啶并「4,5-^嘧啶-4-基卜N,N,4-三曱基苯曱酰胺
將4_曱基_3-(4,4，5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酸(1 g, 3.8 mmoles)溶解于CH2C12 (200 mL)中，用草酰氯(0,44 mL， 5 mmol)和DMF (1滴) 處理。l小時(shí)后氣體停止逸出，真空抽出溶劑，排出殘余物中的甲苯。再次 將其溶解于CH2C12(200 mL)中，向混合物中鼓泡通入過量二曱胺，然后密閉， 在室溫下攪拌過夜。抽出溶劑，得到粗產(chǎn)物A^V,4-三甲基-3-(4，4,5，5-四曱基 -1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酰胺，在接下來的步驟中其直接使用不再進(jìn) 一步純化。
將5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(曱硫基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5^1嘧啶-2(1^-酮(0.102 g, 0.298 mmol)、前面的A^,iV,4-三曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-l，3，2-二氧硼 雜環(huán)戊烷-2-基)苯曱酰胺(0.129 g， 0.447 mmol)和K2C03 (0.123 g, 0.894 mmol) 溶解于二喝烷(6 mL)和水(1.2 mL)中?；旌衔锸褂脷鍤獬龤?0分鐘，加入四 (三苯基膦)合鈀(O) (0.026 g, 0.022 mmol)?；旌衔镫S后在氬氣和95°C下加熱
11318 h。抽出溶劑，水處理后，粗產(chǎn)物在硅膠(15 g)上快速色譜法分離，用EtOAc
/ CH2C12梯度洗脫得到標(biāo)題化合物，為白色無定形固體。mp 144-147°C。
LC-MS m/z 470 (M+H)+, 2.02 min (保留時(shí)間)。
在此將本說明書中引用的所有出版物，包括但不限于各種專利和專利申
請(qǐng)引入作為參考，就好像每篇單獨(dú)出版物中的全部?jī)?nèi)容被具體和單獨(dú)？ I入作 為參考一樣。
前面的描述對(duì)包括優(yōu)選實(shí)施方案在內(nèi)的本發(fā)明進(jìn)行了充分的公開。對(duì)本 文所具體公開的實(shí)施方案進(jìn)行的各種改變和改進(jìn)均在后面權(quán)利要求書的范
圍之內(nèi)。不需要進(jìn)一步的詳盡描述，據(jù)信本領(lǐng)域技術(shù)人員使用前面的說明就 可以最大程度地利用本發(fā)明。因此，本文中的實(shí)施例只能被理解為示例性說 明，而并非以任何方式對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。要求給予獨(dú)占權(quán)或特權(quán)保護(hù)的本 發(fā)明實(shí)施方案如后文所限定。
權(quán)利要求
1.下式的化合物其中G1是CH2或NH；G2是CH或氮；Rx是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；Rg是C1-10烷基；m是0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)；R3是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-10烷基，其中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求i的化合物，其是式(n)化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是式(IIa)化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rg是曱基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中m是0。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中m是1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rx是氯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是任選被取代的芳基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R3在各種情況下獨(dú)立地任選^^皮下述 基團(tuán)取代一次或多次鹵素、Ci-io烷基、羥基、Ci^o烷氧基、氰基、硝 基、氨基或囟代C^o烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R3是獨(dú)立地被氟、氯或甲基取代一 次或多次的苯基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R3是苯基、4-三氟曱基-苯基、2-氟苯基、2，6-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、或2,6-二 曱基苯基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是4-氯-8-(4-三氟曱基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-，密啶-7-酮； 4-氯-8-(4-三氟曱基-苯基)-2-甲基亞磺?；?8H-吡啶并[2,3 - J]嘧啶-7-酮； 4-氯-8-(2,4-二氟-苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮； 4-氯-8-(2，4-二氟-苯基)-2-曱基亞磺酰基-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮； 4-氯-8-(2，6-二氟-苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮；以及 4-氯-8-(2，6-二氟-苯基)-2-甲基亞磺?；?8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮。
13. 下式的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;X是R2 、OR2， 、S(0)mR2， 、(CH2)n,N(Ru)S(0)mR2，、 (CH2)n，N(Ru)C(0)R2， 、(CH2)n,NR4R14或(CH2)n，N(R2,)(R2")或 単i o,)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq，；Xl是N(Rn)、 O、 S(O)m或CRK)R20;Rh選自任選被取代的Ci_io烷基、-CH2-C(0)-CH2-、 -CH2CH2-O-CH2-CH2-、 -CH2-C(O)N(R10，)CH2-CH2-、 -CH2-N(R10,)C(O)CH2-、 -CH2-CH(ORio，)-CH2、畫012-(:(0)0-012-0^2-或-(:1^2畫(:112- 0-C(0)CH2-;Rq和Rq'在各種情況下獨(dú)立地選自氫、Ci—io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7 環(huán)烷基C^io烷基、C5-7環(huán)烯基、C5_7環(huán)烯基-C^o烷基、芳基、芳基C^o 烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C^-io烷基，其中除氬以外上述所有基團(tuán)任選被取代，或者Rq和Rq,和與它們相連的氮一起形成5-7元任選被取代的環(huán)，所述環(huán)可以含有選自氧、氮或硫中的其它雜原子； R2是氫、CM0烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基CM0烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C^o烷基，其中除氫以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；或者R2是基團(tuán)(CR10R20)q，Xl(CRK)R20)qC(AO(A2)(A3)或C(AD(A2)(A3);R2，是氫、Cu()烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基Ci_10烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C^o烷基，其中除氫以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；R2，，是氫、Ci_10烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、芳基、芳基C^io烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cwo烷基，其中除氫以外上述基團(tuán)可以任選被取代；或者其中R2"是基團(tuán)(CR丄oR20)tX!(CRi()R2o)qC(Ai)(A2)(A3);Ai是任選被取代的C^o烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cuo烷基、雜芳基、 雜芳基Ci.K)烷基、芳基或芳基C^o烷基；A2是任選被取代的Ci-io烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cuo烷基、雜芳基、 雜芳基Ci^o烷基、芳基或芳基C^io烷基；A3是氬或者是任選被取代的CMo烷基；R3是Cno烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cwo烷基、芳基、芳基 Ci-K)烷基、雜芳基、雜芳基(^_10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C^o烷基，其 中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；R4和Rl4各自獨(dú)立地選自氫、C^io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基 C丄-4烷基、芳基、芳基-C"4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C^4烷基、雜芳基或 雜芳基C^-4烷基，其中除氫以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；或者R4和 Rl4和與它們相連的氮一起形成任選被取代的4-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有 選自氧、硫或氮中的其它雜原子；RlO和R20獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基；R40，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基； RU獨(dú)立地選自氳或(^_4烷基；n，在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)； m在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1或2的整凄t;q是0或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)； q，是0或者具有數(shù)值l-6的整數(shù)；或者 t是具有數(shù)值2-6的整數(shù)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其是式(III)化合物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其是式(IIIa)化合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中Rx是氯。
17. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R3是任選被取代的芳基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R3在各種情況下獨(dú)立地任選被下 述基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C^o烷基、羥基、CM0烷氧基、氰基、 硝基、氨基或卣代C^o烷基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R3是獨(dú)立地被氟、氯或曱基取代 一次或多次的苯基。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R3是苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟苯基、2,6-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2-氯苯基、2-曱基苯基或2,6-二曱 基苯基。
21. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中X是R2,以及R2是
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中八2或A3中的至少一個(gè)是被 (CR4()R20)nOR6取代的Cwo烷基；并且其中 n是O或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)； m是0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)；R6獨(dú)立地選自氫、Ci_io烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基CM0 烷基、芳基、芳基Cuo烷基、雜芳基或雜芳基C^o烷基，其中除氫以外上述基團(tuán)在各種情況下可以獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代一次或多次囟素； 羥基；羥基取代的C^o烷基；Ci-io烷氧基；面代C^o烷氧基；S(O)m 烷基；C(O); NR4'Rl4'; Ci-io烷基；C3-7環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基Ci_10烷基；卣代c^o烷基；未被取代的芳基或芳烷基或者被卣素、羥基、羥基取代的烷基、Ci-io烷氧基，S(O)m烷基、氨基、單&二Ch4烷基取代的氨基、 烷基或CF3取代一次或兩次的芳基或芳烷基；R4'和Rl4'在各種情況下各自獨(dú)立地選自氫或烷基，或者R4'和Rl4' 可以和與它們相連的氮一起環(huán)化形成任選一皮取代的5-7元環(huán)，所述環(huán)任選含 有選自氧、硫或NR9，中的其它雜原子；以及R9，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中Xi是N(Rk)')， q是1或2, q'是 0以及R6是氪。
24. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X是(CH2)n'NR4Ri4或 (CH2)n'N(R2，)(R2")。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中X是(CH2)n'NR4R14，以及R4和 R44獨(dú)立地選自氫、任選被取代的Cwo烷基、任選被取代的芳基、任選被 取代的芳基-Ci—4烷基、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜環(huán)基q—4烷
26. 根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中該CM0烷基在各種情況下可以獨(dú) 立地被NR4'R14';卣素、羥基、烷氧基、C(0)NR4'Rl4';或NR4'C(0)Ci_io 烷基取代一次或多次；并且其中R4'和Rl4'在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基，或者R4'和Ri4'和 與它們相連的氮一起形成5-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有選自NR9，的其它雜 原子；以及R9，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基。
27. 根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中X是(CH2)nN(R2，)(R2"),以及 R2，是任選被取代的C^o烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C!-K)烷基、雜芳基烷基。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中除氫以外R2，基團(tuán)在各種情況下獨(dú) 立地任選被下述基團(tuán)取代1-4次Cido烷基、卣代C^io烷基、(:2_10鏈 烯基、C2_i0炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、C5-7環(huán)烯基、 C5_7環(huán)烯基C^o烷基、鹵素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C^o烷 基、芳基、芳基Cuo烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C^o烷基、雜芳基、雜芳基 Cw。烷基、(CR10R20)nOR6、 (CR10R20)nSH 、 (CR10R20)nS(O)mR7 、 (CR10R20)nN(Rl0')S(O)2R7、 (CR1()R20)nNReRe，、 (CRK)R2。)nNReRe，C!一4 烷基NReRe， 、 (CR10R20)nCN 、 (CR10R20)nS(O)2NReRe，、 (CR1()R20)nC(Z)R6 、(CR1()R20)nOC(Z)R6 、(CR10R20)nC(Z)OR6 、(CR10R20)nC(Z)NReRe， 、 (CR1()R20)nN(R10，)C(Z)R6 、(CR10R20)nN(R10，)C(=N(R10,))NReRe， 、 (CRloR20)nC(=NOR6)NReRe,、 (CR4 0R20)nOC(Z)NReRe， 、(CR丄()R20)nN(1^ 0,)C(Z)NReRe， 或 (CR1()R2o)nN(Ri0')C(Z)OR7;并且其中R6在各種情況下獨(dú)立地選自氫、Clio烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、 雜環(huán)基Cuo烷基、芳基、芳基C^K)烷基、雜芳基或雜芳基Cuo烷基，其中除氫以外每個(gè)上述基團(tuán)任選被取代；R7在各種情況下獨(dú)立地選自Cl-6烷基、芳基、芳基Cl-6烷基、雜環(huán) 基、雜環(huán)基Cl-6烷基、雜芳基或雜芳基Cl-6烷基，其中每個(gè)上述基團(tuán)可以 任選被取代；Re是Re，在各種情況下各自獨(dú)立地選自氫、d-4烷基、C3-7環(huán)烷基、 C3-7環(huán)烷基Ci—4烷基、芳基、芳基-C!—4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C!-4烷基、 雜芳基或雜芳基Cb4烷基；或者Re和Re，和與它們相連的氮一起形成任選 被取代的4-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有選自氧、硫或氮中的其它雜原子；以 及其中除氫以外每個(gè)上述基團(tuán)在各種情況下可以獨(dú)立地-波下述基團(tuán)取代 1-4次鹵素；羥基；羥基取代的(^-10烷基；烷氧基；鹵代CM0烷氧基；氨基、單&二C"4烷基取代的氨基、S(O)mRf,; C(O)Rj; C(O)ORj; (CRloR20)nN(Rio')C(Z)OR7 ; (CR10R20)nN(R10，)C(Z)NRdRd，； C(0)NR4'Rl4'; NR4'C(O)Ci_10烷基；NR4'C(O)芳基；氰基；硝基；C^o烷基；C3-7環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基Ci_io烷基；卣代Ci—io》克基；芳基、芳基C"4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基CM烷基、雜芳基或雜芳基烷基，并 且其中上述含有芳基、雜環(huán)基和雜芳基的基團(tuán)在各種情況下可以獨(dú)立地任選 被下述基團(tuán)取代l-2次卣素、C"4烷基、羥基、羥基取代的C^4烷基、 C^o烷氧基、S(O)m烷基、氨基、單&二C"4烷基取代的氨基、Ci_4烷基 或CF3;Rf在各種情況下獨(dú)立地選自C^o烷基、芳基、芳基C^o烷基、雜芳 基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C^o烷基，并且其中上述基團(tuán)均 可以任選被取代；R4'和Rl4'在各種情況下各自獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基，或者R4'和Rl4' 可以和與它們相連的氮一起環(huán)化形成5-7元環(huán)，所述環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9，中的其它雜原子；Rj在各種情況下獨(dú)立地選自氫、Ci-4烷基、芳基、芳基Ci—4烷基、雜 芳基、雜芳基C!-4烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C!-4烷基，并且其中除氫以外上 述基團(tuán)可以任選被取代；以及n在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)。
29. 根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中R2，是獨(dú)立地被Cuo烷基、芳 基、芳烷基、(CR10R20)nNReRe^(CR10R20)nN(R10,)C(Z)OR7取代一次或多次的雜環(huán)基或雜環(huán)烷基。
30. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中(CH2)nN(R2，)(R2，，)基團(tuán)是l-(苯基甲基)-4-哌啶胺、2-[4-(苯基曱基)-l-哌。秦基]乙胺、2-(l-哌啶基)乙胺、2-(1-曱基-2-吡咯烷基)乙胺、l-[(苯基曱基)-3-吡咯烷基]胺、3-[(l-吡咯烷基)丙基] 胺、3-[(六氫-lH-氮雜萆-l-基)丙基]胺、(l-曱基4-哌啶基)胺、3-[(4-嗎啉基) 丙基]胺、3-[(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]胺、2-[(4-嗎啉基)乙基]胺、2-[(l-吡咯 烷基)乙基]胺或[(1 -乙基-2-吡咯烷基)甲基]胺。
31. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R2，是被(CR4oR20)nNReRe，或 (CRioR20)nNReRe，Ci_4烷基NReRe，取代的Ci_io烷基。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中Re和Re，獨(dú)立地選自曱基、乙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
33. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中(CH2)nN(R2，)(R2，，)是3-(二曱基氨基)丙基(曱基)胺、3-(二乙基氨基)丙胺、丙胺、(2,2-二曱基丙基)胺、(2-羥基 丙基)氨基、2-(二曱基氨基)乙胺、2-(二曱基氨基)乙基(曱基)胺、3-(二曱基氨 基)丙胺、2-(二曱基氨基)乙基(曱基)胺、3-(二乙基氨基)丙胺、2-(曱氨基)乙 胺、[(l-曱基乙基)氨基]乙胺、3-(二乙基氨基)丙胺、3-(二丁基氨基)丙胺、3-[(1-曱基乙基)氨基]丙胺、3-(l，l-二曱基乙基)氨基丙胺、3-(二曱基氨基)-2,2-二 曱基丙胺、4-(二乙基氨基)-l-曱基丁基胺或3-[[3-(二曱基氨基)丙基]-(曱基)氨基]丙基(曱基)胺。
34. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R3在各種情況下是獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代一次和多次的芳基鹵素、硝基、Cuo烷基、鹵代C^o烷 基、C2-l0鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cpio烷基、C5-7 環(huán)烯基、C5畫7環(huán)烯基C^o烷基、(CR10R20)nOR6、 (CR10R20)nSH、 (CR10R20)nS(O)mR7、 (CR1()R20)nN(R1(),)S(O)2R7、 (CR10R20)nNR16R26、(CRl。R20)nCN 、(CR10R20)nS(O)2NR16R26 、(CR10R20)nC(Z)R6 、 (CR1()R20)nOC(Z)R6、 (CR10R20)nC(Z)OR6、 (CR10R20)nC(Z)NR16R26 、 (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6 、(CRK)R20)nN(Rw)CeN(Rw))NRi6R26 、 (CR10R20)nOC(Z)NR16R26、 (CR1()R20)nN(R10,)C(Z)NR16R26 或 (CR10R20)nN(RI0')C(Z)OR7;并且其中R6獨(dú)立地選自氫、Ci—io烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基CM0 烷基、芳基、芳基Cuo烷基、雜芳基或雜芳基Cuo烷基，并且其中除氫 以外上述基團(tuán)可以任選被取代；R7是Cl-6烷基、芳基、芳基Ci-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-6烷基、 雜芳基或雜芳基Ci-6烷基；并且其中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代； RlO，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或C^4烷基； RlO和R20在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基； Rl6和R26各自獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基；或者Rl6和R26和與它們相連的氮一起形成未被取代或被取代的4-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有選自氧、 硫或NR9，中的其它雜原子 ，R9，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或C!-4烷基；n在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1-10的整數(shù)；m獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)；Z在各種情況下獨(dú)立地選自氧或硫。
35. 根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中R3是任選被取代的苯基。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中苯環(huán)上的任選取代基在各種情況下 獨(dú)立地選自鹵素、Ci_10烷基、(CR10R2o)nOR6 、氰基、硝基、 (CR10R20)nNRi6R26或卣代Ci-io烷基。
37. 根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中苯基被卣素、羥基、烷氧基、氨基 或CF3取代一次或多次。
38. 根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中R3是苯基、4-三氟曱基-苯基、2-氟苯基、2,6-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2-氯苯基、2-曱基苯基或2，6-二曱 基苯基。
39. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其是2-(羥基-羥曱基-乙氨基)-4-氯-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧 啶-7-酮；2-(羥基-羥曱基-乙氨基)-4-氯-8-(2，4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶 -7-酮；以及2-(羥基-羥曱基-乙氨基)-4-氯-8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶 -7-酮。
40. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其是4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羥基-1-(羥曱基)乙基]-氨基}吡啶并[2，3-《嘧 咬-7(8H)-酮；4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[2，3-《嘧啶 -7(8H)-酮；4- 氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-l,4'-聯(lián)哌啶-r-基)吡啶并[2，3-^]嘧啶 -7卿-酮；5- 氯-7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氫嘧啶并 [4,5-J]嘧啶-2( 1 H)-酮三氟乙酸鹽；5-氯-l-(2，6-二氟苯基)-7-[4-(l-吡咯烷基)-l-哌啶基]-3，4-二氫嘧啶并 [4,5-《嘧啶-2(lH)-酮；或5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二曱基氨基)乙基]氨基}-3，4_二氫嘧啶并 [4,5-《嘧咬-2(lH)-酮。
41. 下式的化合物Ry是溴、碘、0-S(0)2CF3;以及Rg是Ci一io烷基。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中Rg是甲基。
43. 制備根據(jù)權(quán)利要求1的其中m = 0,以及Gl或G2是CH的式(II) 和(IIa)化合物的方法，所述方法包括將下式化合物其中<formula>formula see original document page 11</formula>其中Ry是氯、溴、碘、0-S(0)2CF3;以及 Rg是Ci — io烷基；與蹄烴形成試劑在適宜堿中反應(yīng)得到式(IIa)化合物，以及任選還原得到式(II) 化合物。
44. 根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述烯烴形成試劑選自(甲氧羰基甲 基)膦酸雙(2，2，2-三氟乙基)酯、(乙氧羰基曱基)膦酸雙(2，2，2-三氟乙基)酯、 (異丙氧羰基曱基)膦酸雙(2，2，2-三氟乙基)酯、(二乙氧基磷?；?-乙酸甲酯、 (二異丙氧基-磷?；?-乙酸甲酯、(二苯氧基-磷?；?-乙酸曱酯、(二乙氧基-磷?；?-乙酸乙酯、(二異丙氧基-磷?；?-乙酸乙酯或(二苯氧基-磷?；?-乙 酸乙酯。
45. 根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述堿選自三乙胺、吡啶、二異丙基 乙胺或吡咯烷酮或者它們的組合。
46. 根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括有機(jī)溶劑。
47. 根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中所述溶劑是氯仿、二氯曱烷、乙腈、 曱笨、DMF或n-甲基吡咯烷或者它們的組合。
48. 根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述烯烴形成試劑是(曱氧羰基曱基) 膦酸雙(2,2,2-三氟乙基)酯，以及所述堿是三乙胺。
49. 根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中Rx是氯。
50. 根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中Rg是甲基。
51. 根據(jù)權(quán)利要求43的方法，所述方法進(jìn)一步包括將式(II)或(IIa)化合 物與氧化劑反應(yīng)得到相應(yīng)的式(II)或(IIa)的砜或亞砜或者它們的混合物。
52. 根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中所述氧化劑是3-氯過笨曱酸、過氧 化氫、高碘酸鈉、高石典酸鉀、過硫酸氫鉀、Os04、催化性叔胺7V-氧化物、 過酸、氧氣、臭氧、有機(jī)過氧化物、無機(jī)過氧化物、高錳酸鉀、高錳S交鋅、 過^i酸鉀或過氯酸鈉或者過氧化氪和鴒酸鈉、乙酸或過氯酸鈉的組合。
53. 制備根據(jù)權(quán)利要求1的其中m = 0，以及Gl或G2是CH的式(II)或(IIa)化合物的方法，所述方法包括將下式化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中Ry是氯、溴、碘、0-S(0)2CF3;以及 Rg是C"io烷基；與?；噭┰谟袡C(jī)溶劑中反應(yīng)得到式(IIa)化合物，以及任選還原得到式(II) 化合物。
54. 根據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述酰化試劑是乙酸酐或乙酰氯。
55. 根據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中所述溶劑是氯仿、四氫呋喃、二氯曱 烷、乙腈、曱苯、DMF、 n-曱基吡咯烷或二p惡烷或者它們的組合或混合物。
56. 根據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中Rx是氯。
57. 根據(jù)權(quán)利要求53的方法，所述方法進(jìn)一步包括將式(II)化合物與氧 化劑反應(yīng)得到相應(yīng)的式(II)的砜或亞砜或者它們的混合物。
58. 根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中所述氧化劑是3-氯過笨曱酸、過氧 化氫、高碘酸鈉、高碘酸鉀、過硫酸氫鉀、Os04、催化性叔胺7V-氧化物、 過酸、氧氣、臭氧、過氧化物、有機(jī)過氧化物、高錳酸鉀、高錳酸鋅、過硫 酸鉀或過氯酸鈉。
59. 制備根據(jù)權(quán)利要求7的式(III)或(nia)化合物的方法，所述方法包括 將根據(jù)權(quán)利要求1的式(II)或(IIa)化合物與化合物X-Y在無水有機(jī)溶劑中反 應(yīng)得到式(III)化合物，在化合物X-Y中，x同式(m)化合物定義，以及Y是 NH2、 NH(R1())、 OH或SH，條件是a) X是R2以及R2是氫、Ci — io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基烷基、 芳基、芳基C^K)烷基、雜芳基、雜芳基CbK)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基(^-K)烷基；或者b) X是(CH2)n，N(R10，)S(O)mR2， 、(CH2)n，N(R10，)C(O)R2，、 (CH2)n，NR4Rl4、 (CH2)n，N(R2，)(R2，，)，以及n，大于2。
60. 根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中所述溶劑是二氯曱烷、氯仿、乙腈、 苯、THF、己烷、乙醚、叔丁基曱基醚、DMSO、 DMF、曱苯、DMF、丙酮、n-曱基-他咯烷或二"惡烷或者它們的組合或混合物。
61. 根據(jù)權(quán)利要求59的方法，所述方法進(jìn)一步包括堿。
62. 根據(jù)權(quán)利要求61的方法，其中所述堿是三乙胺、二異丙基乙胺、 NaH、 n-Buli、叔-BuLi、叔-BuOK、 Li2C03、 Cs2C03或吡咬。
63. 制備根據(jù)權(quán)利要求7的式(ni)或(nia)化合物的方法，所述方法包括 將根據(jù)權(quán)利要求1的式(II)或(IIa)化合物與化合物X-Y在不含親核基團(tuán)的無水有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到式(m)或(nia)化合物，在化合物x-y中，x同式(m) 化合物定義，以及Y是氫、金屬、硼酸衍生物或三烷基錫衍生物；條件是 當(dāng)Y是氫時(shí)，貝'Ja) X= or2，，或X是S(0)mr2,(以及m=0);或b) X是(CH2)n，N(R10')S(O)mR2， 、 (CH2)n，N(R10')C(O)R2，、(CH2)n，NR4Rl4或(CH2)n，N(R2,)(R2，，)以及n' =0;或c) X=R2以及R2 = (CRK)R20)q，Xl(CRK)R20)qC(A!)(A2)(A3), q，=0, 以及Xi是N(Rio，)、 O、 S(O)m以及m二0。d) 此時(shí)X是N(Rio，)-Rh-NH-C(二N-CN)NRqRq，；以及當(dāng)Y是金屬例如Li、 Mg或者任何其它適宜的金屬或金屬絡(luò)合物時(shí)，則 a)X是R2，以及R2是Ci—io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cuo 烷基、芳基、芳基C^o烷基、雜芳基、雜芳基C^o烷基、雜環(huán)基或雜環(huán) 基Ci — K)烷基；以及當(dāng)Y是硼酸、(B(OH)2)或硼酸酯衍生物時(shí)a)X=R2，以及Rf芳基或雜芳基；以及 當(dāng)Y是三烷基錫衍生物例如(Ci.4烷基)sSn時(shí)，貝'J a)X=R2,以及R^芳基或雜芳基。
64. 根據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中所述無水有機(jī)溶劑選自CH2C12、氯 仿、CH3CN、苯、THF、己烷、乙醚、叔丁基甲基醚、DMSO、 DMF和曱苯。
65. 根據(jù)權(quán)利要求63的方法，所述方法進(jìn)一步包括堿。
66. 根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中所述堿是三乙胺、二異丙基乙胺、 NaH、 n陽Buli、叔-BuLi、叔-BuOK、 Li2C03、 Cs2C03或吡啶。
67. 制備本文所述的式(I)和(Ia)化合物的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利 要求7的式(III)或(nia)化合物與選自芳基硼酸、雜芳基硼酸或者它們的相應(yīng) 硼酸酯中的偶聯(lián)試劑及鈀催化劑在溶劑中反應(yīng)得到式(I)或(Ia)化合物。
68. 根據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中所述鈀催化劑是四(三苯基膦)合鈀 (0)、 PdCl2、 Pd(OAc)2、 (CH3CN)2PdCl2、 Pd(dppf)2或[U，-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯化鈀(^)。
69. 根據(jù)權(quán)利要求68的方法，其中所述鈀催化劑是四(三苯基膦)合鈀(0)。
70. 根據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中所述溶劑是二嚅烷、THF、 DMF、 DMSO、 NMP、丙酮、水或者它們的組合或混合物。
71. 根據(jù)權(quán)利要求70的方法，其中所述溶劑是THF和H20或者二喝烷 和H20。
72. 根據(jù)權(quán)利要求67的方法，所述方法進(jìn)一步包括堿。
73. 根據(jù)權(quán)利要求72的方法，其中所述堿是NaHC03、 KHC03、 Na2C03、 K2C03 、 KOAc或者它們的組合或混合物。
74. 根據(jù)權(quán)利要求72的方法，其中所述堿是K2C03或KOAc或者它們 的組合或混合物。
75. 根據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中所述芳基硼酸是R,B(OH)2、 R,B(0-Ci.4烷基)2或/0—(CR10R20)r其中R10和R2。獨(dú)立地選自氫或Ci-4烷基； r是具有數(shù)值2-6的整數(shù)；以及 R,是任選被取代的苯基。
76. 根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中苯環(huán)在各種情況下獨(dú)立地被下述基團(tuán) 取代一次或多次卣素、Ci_4烷基、卣代Ci_4烷基、氰基、硝基、 (CRl0R20)v祖dRd，、 (CRl0R20)v，C(O)Rl2、 SR5、 S(O)R5 、 S(0妙5或 (CRl0R20)v，ORl3 、 (CRioR20)vC(Z)NR4Ri4 、 (CRl。R20)vC(Z)OR8 、 (CRi。R20)vCORa' 、 (CRl()R20)vC(O)H 、 ZC(Z)Ru 、 N(R10,)C(Z)Ril 、 N(Ri0，)S(O)2R7 、 C(Z)N(Rl0，)(CRl0R20)vRb 、 C(Z)O(CRl()R20)vRb 、順0,)C(Z)(CRl0R20)vRb ; N(Rio，)C(Z)N(Rio,)(CRl。R20)vRb ; 或 N(Rio，)OC(Z)(CRioR20)vRb;并且其中Ra'是Ci—4烷基、鹵代Ci-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷 基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基Q-4烷基、雜 環(huán)基、雜環(huán)基Cm烷基、(CRl0R20)vOR7、(CRi0R20)vS(O)mR7、(CRl0R20)v N(Ri0，)S(O)2R7或(CRl0R20)vNR4Rl4;并且其中該芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳基烷基可以任選被取代；Rb是氬、C^o烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cuo烷基、芳基、 芳基Cuo烷基、雜芳基、雜芳基Cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Cuo烷基， 除氫以外上述基團(tuán)都可以任選被取代；Rd和Rd，各自獨(dú)立地選自氫、烷基、C3-5環(huán)烷基、C3-5環(huán)烷基 Ci_4烷基，或者Rd和Rd，和與它們相連的氮一起形成任選被取代的5-6元 雜環(huán)，所述環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9，中的其它雜原子，并且其中為Ci-4 烷基、C3-6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基烷基的Rd和Rd，基團(tuán)，以及R4和 Rl4環(huán)化的環(huán)任選被取代；R7是Ci-6烷基、芳基、芳基Ci-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-6烷基、 雜芳基或雜芳基C i -6烷基；其中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；R8在各種情況下獨(dú)立地選自氫、C^4烷基、鹵代Ci-4烷基、C2-4鏈 烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cl-4烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7 環(huán)烯基Ci—4烷基、芳基、芳基Ci—4烷基、雜芳基、雜芳基Ci—4烷基、雜 環(huán)基或雜環(huán)基Ci-4烷基，其中除氫以外上述基團(tuán)在各種情況下可以獨(dú)立地 任選被取代；R9，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基；m在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)； v在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1-2的整數(shù)； v，在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)； R4和R14在各種情況下各自獨(dú)立地選自氫、Cido烷基、C3-7環(huán)烷基、 C3-7環(huán)烷基C!—4烷基、芳基、芳基-CL4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基CL4烷基、 雜芳基或雜芳基C^-4烷基；或者R4和Rl4和與它們相連的氮一起形成未 被取代或被取代的4-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有選自氧、硫或氮中的其它雜 原子；并且其中除氳以外所有上述基團(tuán)都任選被取代；R4'和Ri4'在各種情況下各自獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基，或者R4'和Rl4' 可以和與它們相連的氮一起環(huán)化形成任選被取代的5-7元環(huán)，所述環(huán)任選含 有選自氧、硫或NR9，中的其它雜原子；R5在各種情況下獨(dú)立地選自氫、d-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或 NR4，Rl4，，除了基團(tuán)SR5是SNR4，Rl4，、 S(O)2R5是SO2H以及S(O)R5是 SOH以外；RlO和R20在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基； RlO，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或C^4烷基； RU在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基；R42在各種情況下獨(dú)立地選自氫、Ci—4烷基、囟代C^-4烷基、C2-4鏈 烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci-4烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7 環(huán)烯基Ci—4烷基、芳基、芳基Ci—4烷基、雜芳基、雜芳基Cb4烷基、雜 環(huán)基或雜環(huán)基Ci_4烷基，并且其中除氫以外上述基團(tuán)可以任選被取代；以 及Rl3在各種情況下獨(dú)立地選自氫、Ci—4烷基、囟代C^-4烷基、C2-4鏈 烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci-4烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7 環(huán)烯基Ci-4烷基、芳基、芳基C!—4烷基、雜芳基、雜芳基C^4烷基、雜 環(huán)基或雜環(huán)基C!-4烷基，其中除氫以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代。
77. 根據(jù)權(quán)利要求76的方法，其中苯環(huán)在各種情況下獨(dú)立地被下述基團(tuán) 取代一次或多次卣素、Ci—4烷基、面代Ci-4烷基、SR5、 S(0)R5、 S(O)2R5、 (CRl0R20)v，ORi3 、 (CRioR20)vC(Z)NR4Rl4 、 C(Z)N(R10，)(CRl()R20)VRb 和(CRl0R20)vC(Z)OR8。
78. 根據(jù)權(quán)利要求77的方法，其中R8是氫或烷基，R13是氫或 C丄—4烷基例如曱基；Rb適合是氫、Ci-4烷基、芳基或雜芳基。
79. 根據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中苯環(huán)被下述基團(tuán)取代2-甲氧基、3-甲氧基、4-曱氧基、2-氯、3-氯、4-氯、2-氟、3-氟、4-氟、4-二氟、2,4,6-三氟、3,4-二氟、3，5畫二氟、2-曱基-4-氟、2-曱基-4-氯、2-曱硫基、3-曱硫基、 4-曱硫基、2-苯基、3-苯基、4-苯基、2-甲基、3-曱基、4-曱基、3-氟-4-苯基、 2-羥基、3-羥基、4-羥基、2-曱磺?；?、3-曱磺?；?、4-甲磺?；?-N-環(huán)丙 基酰胺、2-曱基-3-氟-5-N-環(huán)丙基酰胺、2-C(0)OH、 3-C(0)OH、 4-C(0)OH、 2-曱基-5-C(0)OH 、 2-曱基-3-C(0)OH 、 2-曱基-4-C(0)OH 、 2-曱基-3-F-5-C(0)OH、 4-F-苯基-l-酰胺、2-乙基-5-C(0)OH、 2-乙基-3-C(0)OH、 2-乙基-4-C(0)OH、 2-曱基-5-二曱基酰胺、2-曱基-4-二曱基酰胺、5-二曱基酰 胺和4-二曱基酰胺。
80. 根據(jù)權(quán)利要求77的方法，其中苯基在各種情況下獨(dú)立地被鹵素、 Cm烷基或卣代Ci_4烷基二取代。
81. 根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中芳基是苯基、2-曱基-4-氟苯基、2-曱基苯基、2-氯苯基、2-氟苯基或2-曱基-3-氟苯基、2-曱基-4-氟苯基和2-曱基-4-氯苯基。
82. 根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中苯基在4-或5-位被 C(Z)N(Ri o，)(CRi 0R20)vRb取代，其中Z是氧，以及Rb是任選被取代的C i _ 10烷基或任選被取代的雜芳基。
83. 根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中苯環(huán)在各種情況下還獨(dú)立地被卣素、 Ci_4烷基或卣代Ci_4烷基取代一次或多次。
84. 根據(jù)權(quán)利要求81的方法，其中芳基是4-曱基-,l,3-噻唑-2-基苯曱 酰胺、,(4-氟苯基)-4-曱基苯曱酰胺、4-曱基-7V-異丙基苯曱酰胺或4-曱基-7V-丙基苯甲酰胺。
85. 制備本文所述的式(I)和(Ia)化合物的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利 要求7的式(III)或(IIIa)化合物與R廠ZnBr、 R廣ZnCl、 R,-Zn-Rl、 (R^-CuLi, R廣Sn(CH3)3、 R廣Sn(CH2CH2CH2CH3)3或者其它R廣有機(jī)金屬試劑在有機(jī) 溶劑中反應(yīng)，得到式(I)或(Ia)化合物。
86. 根據(jù)權(quán)利要求85的方法，其中所述溶劑是二喁烷、THF、 二氯曱烷、 氯仿、苯、己烷、乙醚、叔丁基曱基醚或者它們的組合或混合物。
87. 根據(jù)權(quán)利要求85的方法，所述方法還包括催化劑。
88. 根據(jù)權(quán)利要求87的方法，其中所述催化劑是四(三苯基膦)合鈀(O)、 PdCl2、 Pd(OAc)2、 (CH3CN)2PdCl2或Pd(dppf)2。
89. 根據(jù)權(quán)利要求85的方法，其中所述有機(jī)金屬試劑中的Rr基團(tuán)是在 各種情況下獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代一次或多次的苯環(huán)卣素、Ci-4烷基、卣 代Ci—4烷基、氰基、硝基、(CRl0R20)v，NRdRd，、 (CRl()R20)v，C(O)Rl2、 SR5、 S(0)R5、 S(0妙5或(CRl。R20)v,ORl3、 (CRloR20)vC(Z)NR4Rl4、 (CRl0R20)vC(Z)OR8、 (CRloR20)vCORa'、 (CRl。R20)vC(O)H、 SR5、 S(0)R5、 S(0妙5、 (CRl0R20)vOR8、 ZC(Z)Ru、 N(R10')C(Z)Ril 、 N(Rl0，)S(O)2R7、<formula>formula see original document page 18</formula>Ra'是C!-4烷基、鹵代Ci—4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基Ci-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Cm烷基、(CRioR20)vOR7、(CRloR20)VS(0)mR7、(CRioR20)vN(Rio，)S(0)2R7或(CRl0R20)vNR4Rl4;并且其中該芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基可以任選被取代；Rb是氫、Ci—io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci_io烷基、芳基、芳基Ci-io烷基、雜芳基、雜芳基cuo烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基cno烷基，除氫以外上述基團(tuán)可以任選被取代；Rd和Rd，各自獨(dú)立地選自氫、Ci_4烷基、C3_5環(huán)烷基、C3-5環(huán)烷基Ci_4烷基，或者Rd和Rd，和與它們相連的氮一起形成任選被取代的5-6元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9，中的其它雜原子，并且其中為(^_4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基C!_4烷基的Rd和Rd，基團(tuán)，以及R4和Rl4環(huán)化的環(huán)任選纟皮取代；R7是Ci-6烷基、芳基、芳基Ci-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-6烷基、雜芳基或雜芳基C i-6烷基；并且其中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；R8在各種情況下獨(dú)立地選自氫、Ci-4烷基、卣代Cp4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cl-4烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C^4烷基、芳基、芳基Cp4烷基、雜芳基、雜芳基C^-4烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基(^_4烷基，其中除氫以外上述基團(tuán)在各種情況下可以獨(dú)立地任選被取代；R9，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或d_4烷基；m在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)；v在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1-2的整數(shù)；v，在各種情況下獨(dú)立地選自0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)；R4和Rl4在各種情況下各自獨(dú)立地選自氫、Ci-io烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci—4烷基、芳基、芳基-Ci-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C!—4烷基、雜芳基或雜芳基Cp4烷基；或者R4和Rl4和與它們相連的氮一起形成未被取代或被取代的4-7元雜環(huán)，所述環(huán)任選含有選自氧、硫或氮中的其它雜原子；并且其中除氬以外所有上述基團(tuán)任選,皮取代；R4'和Rl4'在各種情況下各自獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基，或者R4'和Rl4'可以和與它們相連的氮一起環(huán)化形成任選被取代的5-7元環(huán).，所述環(huán)任選含有選自氧、硫或NR9，中的其它雜原子；R5在各種情況下獨(dú)立地選自氳、C"4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR4，Rl4，，除了基團(tuán)SR5是SNR4，Rl4，、 S(O)2R5是SO2H以及S(0)R5是SOH以外；RlO和R20在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci-4烷基；RlO，在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci_4烷基；Rh在各種情況下獨(dú)立地選自氫或Ci—4烷基；R42在各種情況下獨(dú)立地選自氫、Ci-4烷基、鹵代Ci-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Cl-4烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基C^4烷基、芳基、芳基Ci-4烷基、雜芳基、雜芳基C^4烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基Ci_4烷基，并且其中除氫以外上述基團(tuán)可以任選被取代；以及Rl3在各種情況下獨(dú)立地選自氫、Ci—4烷基、鹵代C"4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基Ci-4烷基、C5-7環(huán)烯基、C5-7環(huán)烯基q—4烷基、芳基、芳基q—4烷基、雜芳基、雜芳基Ci—4烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C^4烷基，其中除氫以外每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代。
90. 根據(jù)權(quán)利要求89的方法，其中苯環(huán)在各種情況下獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代一次或多次囟素、Ci—4烷基、鹵代C丄-4烷基、SR5、 S(0)R5、 S(O)2R5、(CRioR20)v，ORl3 、 (CRl()R20)vC(Z)NR4Rl4 、 C(Z)N(R10，)(CRi0R20)VRb和(CRioR20)vC(Z)OR8。
91. 根據(jù)權(quán)利要求90的方法，其中R8是氫或<^_4烷基，Ru是氫或Ci，4烷基例如曱基；Rb適合是氫、Ch4烷基、芳基或雜芳基。
92. 根據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中苯環(huán)被下述基團(tuán)取代2-曱氧基、3-曱氧基、4-甲氧基、2隱氯、3-氯、4-氯、2-氟、3-氟、4-氟、4-二氟、2，4，6-三氟、3,4-二氟、3,5-二氟、2-曱基-4-氟、2-曱基-4-氯、2-曱硫基、3-曱硫基、4-甲硫基、2-苯基、3-苯基、4-苯基、2-甲基、3-曱基、4-曱基、3-氟-4-苯基、2-羥基、3-羥基、4-羥基、2-曱磺?；?-曱磺酰基、4-曱磺?；?、3-N-環(huán)丙基酰胺、2-曱基-3-氟-5-N-環(huán)丙基酰胺、2-C(0)OH、 3-C(0)OH、 4-C(0)OH、2-甲基-5-C(0)OH 、 2-曱基-3-C(0)OH 、 2-曱基-4-C(0)OH 、 2-曱基-3-F-5-C(0)OH、 4-F-苯基-l-酰胺、2-乙基-5-C(0)OH、 2-乙基-3-C(0)OH、 2-乙基-4-C(0)OH、 2-曱基-5-二曱基酰胺、2-曱基-4-二曱基酰胺、5-二曱基酰胺和4-二曱基酰胺。
93. 根據(jù)權(quán)利要求89的方法，其中苯環(huán)在各種情況下獨(dú)立地被下述基團(tuán)取代一次或多次卣素、Ci-4烷基或囟代Ci-4烷基。
94. 根據(jù)權(quán)利要求93的方法，其中苯基在各種情況下獨(dú)立地被氟或曱基二取代。
95. 根據(jù)權(quán)利要求87的方法，其中芳基是苯基、2-曱基-4-氟苯基、2-曱基苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-曱基-4-氯苯基或2-甲基-3-氟苯基。
96. 才艮據(jù)權(quán)利要求87的方法，其中苯基在4-或5-位#皮C(Z)N(Ri o，)(CRl 0R20)vRb取代，其中Z是氧，以及Rb是任選被取代的C i_! 0烷基或任選被取代的雜芳基。
97. 根據(jù)權(quán)利要求96的方法，其中苯環(huán)在各種情況下還獨(dú)立地被卣素、烷基或自代Ci_4烷基取代一次或多次。
98. 根據(jù)權(quán)利要求83的方法，其中芳基是4-曱基-AM，3-噻唑-2-基苯曱酰胺、7V-(4-氟苯基)-4-曱基苯曱酰胺、4-甲基-7V-異丙基苯曱酰胺或4-甲基-,丙基苯曱酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(II)或(IIa)的2，4，8-三取代吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮藥效結(jié)構(gòu)的新方法，其中G1是CH₂或NH；G2是CH或氮；Rx是氯、溴、碘或O-S(O)₂CF₃；Rg是C_1-10烷基；m是0或者具有數(shù)值1或2的整數(shù)；R₃是C_1-10烷基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烷基C_1-10烷基、芳基、芳基C_1-10烷基、雜芳基、雜芳基C_1-10烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C_1-10烷基，其中每個(gè)上述基團(tuán)可以任選被取代；所述方法包括將下式化合物，其中Ry是氯、溴、碘、O-S(O)₂CF₃；以及Rg是C_1-10烷基；與烯烴形成試劑在適宜堿中反應(yīng)，得到其中m＝0的式(II)或(IIa)化合物，然后視需要或希望將硫氧化。
文檔編號(hào)C07D413/04GK101495475SQ200680018274
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2006年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月25日
發(fā)明者萬澤紅, 嚴(yán)洪興, 杰弗里·貝姆, 詹姆斯·F·卡拉漢 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司