專利名稱：用作神經(jīng)激肽拮抗藥的哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作神經(jīng)激肽受體拮抗藥的一類化合物。特別是這類化合物可以是神經(jīng)激肽-1受體(NK1)拮抗藥。一些還可以是神經(jīng)激肽-1受體(NK1)拮抗藥和神經(jīng)激肽-2受體(NK2)拮抗藥，即NK1/NK2雙受體拮抗藥。一些還可以是神經(jīng)激肽-2受體(NK2)拮抗藥。一些還可以是神經(jīng)激肽-3受體(NK3)拮抗藥。
神經(jīng)激肽受體存在于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)以及周圍組織中，因此它們參與在各種生物過程中。所以神經(jīng)激肽受體拮抗藥預(yù)期可用于治療或預(yù)防各種哺乳動物疾病情況，例如氣喘、咳嗽、支氣管痙攣、炎癥如關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、感受傷害、CNS疾病例如焦慮、和各種胃腸病例如克羅恩氏病。
特別是，已報道NK1受體參與了微血管的滲漏和粘液的分泌；而NK2受體與平滑肌收縮有關(guān)；這使得NK1和NK2受體拮抗藥對治療和預(yù)防氣喘特別有用。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式的化合物或其可供藥用的鹽
每個X獨立地是O、(H，H)NRd或S；n是0至2，u是0至2，1是0至2，m是1，和y是1至3；或m是2，y是0；和進一步的條件是，在
部分中Rc不是氫時不能多于一個；每個Rc獨立地是H、C1-C6烷基、-(CH2)n1-R4，其中n1是1至6；R4是-ORa，SRa，
-CN，
或
Rc′是C1-C6烷基或(CH2)nORa，條件是Rc′不是氫時不能多于一個；每個Ra和Rb獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、烯丙基；或當(dāng)Ra和Rb連接在相同的氮原子上時，則Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成4至7元環(huán)；Rd獨立地選自H、C1-C6烷基、CN、ORa、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基或烯丙基；其中每個R1和R2獨立地是H、C1-C6烷基、CF3、
或當(dāng)R1和R2是在環(huán)上鄰位的碳原子上時，它們可形成
其中n′是1或2；和每個R3獨立地是H、C1-C6烷基、CF3，C2F5，
Cl，Br，I，或F，ORa，OCF3，或苯基；Ar1是雜芳基或取代的雜芳基；
或
Ar2是雜芳基或取代的雜芳基；
或
Z是
或
每個R5獨立地選自H、OH、
C1-C6烷基、-(CH2)n1-R4，其中n1是1至6，條件是當(dāng)n1是1時，R4不是OH或NRaRb；還具有的條件是當(dāng)R5是C1-C6烷基時，兩個R5可連接到氮原子上形成季鹽；和n5是1或n5是2，條件是每個n5獨立地是C1-C6烷基；p1和p2各獨立地是1至4，條件是p1和p2加在一起是2至6；R6是雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基，
或
X3是O、NRd或S。
除非另外說明，上式例如Z、R1、R2和R3中的所有變量在本說明書全文中具有相同的定義。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式1的化合物，其中每個X是O或(H，H)，至少一個X是O。
還優(yōu)選的是式1的化合物，其中兩個X是O。
還優(yōu)選的是式1的化合物，其中1是0，m是1，和y是1。還優(yōu)選的是式1的化合物，其中n是1，u是0。還優(yōu)選的是式1的化合物，其中Ar1是
或
或
其中Q是N或CH；每個X1獨立地是O、S或NRa；每個X2獨立地是CH或N；和n4是0或1。
還優(yōu)選的是式1的化合物，其中Ar2是
或
還優(yōu)選的是式1化合物，其中Z是
還優(yōu)選的是式1化合物，其中Z是
還優(yōu)選的是式1化合物，其中Z是
還優(yōu)選的是式1化合物，其中兩個X是O，l是0，m是1，y是1，n是1，u是0，和Ar1是
還優(yōu)選的是式1化合物，其中Ar2是
或
其中n4是0或1。還優(yōu)選的是式1化合物，其中Z是
還優(yōu)選的是式1化合物，其中Z是
還優(yōu)選的是式1化合物，其中Z是
還優(yōu)選的是式1化合物，其中R6是
或
還優(yōu)選的是式1化合物，其中
還優(yōu)選的是式1化合物其中Rc是H，p1和p2是2，Ar1和Ar2都是
還優(yōu)選的是式1化合物，其中R6是
或
還優(yōu)選的是式1化合物，其中Z是
和R6是
本發(fā)明典型的化合物是下式的化合物
和
或選自以下的化合物
和
或選自以下的化合物
其中Z是
或
或選自以下的化合物
Rc＝CH3，異丁基、-(CH2)n1-COOH， Rc=CH3，異丁基；-(CH2)n1-COOH，-(CH2)n1-OH，-(CH2)n1-CONH2， -(CH2)n1-OH，-(CH2)n1-CONH2n1＝1-6 n1=1-6
Rc＝-(CH2)n2-OH，-(CH2)n1-COOH， Rc=-(CH2)n2-OH，-(CH2)n1-COOH-(CH2)n1-COOH-(CH2)n1-COOHn1＝1-6，n2＝2-6n1＝1-6，n2＝2-6或其可供藥用的鹽。
本發(fā)明還涉及包含治療有效量的式I化合物與可供藥用的載體相組合的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)激肽拮抗作用的方法，它包括將神經(jīng)激肽拮抗有效量的式1化合物給藥于需要它的哺乳動物。
本發(fā)明還涉及治療以下疾病的方法慢性氣管疾病例如氣喘和過敏反應(yīng)；炎癥例如腸炎，牛皮癬，肌風(fēng)濕病，骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；偏頭痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如抑郁癥，精神病，癡呆和阿爾茨海默疾??；唐氏綜合癥；神經(jīng)病；多發(fā)性硬化；眼疾??；結(jié)膜炎；自身免疫紊亂；移植排斥；全身性紅斑狼瘡；胃腸道疾病例如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；膀胱功能紊亂；循環(huán)系統(tǒng)疾病例如心絞痛；雷諾??；咳嗽和疼痛。特別是本發(fā)明還涉及治療氣喘的方法，它包括將用于此目的的抗氣喘有效量的式1化合物給藥于需要這種治療的哺乳動物。
發(fā)明詳述這里使用的術(shù)語烷基意思是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈?？梢栽O(shè)定碳原子的數(shù)目，例如“C1-C6烷基”表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴。
術(shù)語鏈烯基意思是具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和鏈烯基?？梢栽O(shè)定碳原子的數(shù)目，例如“C2-C6鏈烯基”表示具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基。
術(shù)語炔基意思是具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。可以設(shè)定碳原子的數(shù)目，例如“C2-C6炔基”表示具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈的炔基。
這里使用的重黑線(
)代表紙平面以上伸出的化學(xué)鍵。虛線(……)代表紙平面以下伸出的化學(xué)鍵。這里使用的例如
意思是R1，R2和R3可在上述萘基部分兩環(huán)中的任一個環(huán)上。
本發(fā)明式I化合物中存在不對襯中心。因此式1化合物包括立體異構(gòu)體。
式I化合物的所有這些異構(gòu)形式和其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外說明，這里公開的制備方法可得到的產(chǎn)物，其組成可分布在包括所有可能的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，但應(yīng)理解的是生物反應(yīng)性可依立體化學(xué)的結(jié)構(gòu)而變化。異構(gòu)體可用常規(guī)的方法分離，例如分步結(jié)晶，用硅膠，氧化鋁或反相載體的制備薄板或柱色譜法或HPLC(高效液相色譜)。
可用適當(dāng)?shù)姆椒ǚ蛛x對映體，通過用光學(xué)純的試劑衍生化或成鹽的方法，隨之用上述方法之一分離?；蛘撸捎檬中暂d體色譜法分離對映體。
式I化合物可以非溶劑化的和溶劑化的形式存在，包括以水合的形式存在，例如半水合物。一般來說，對于本發(fā)明的目的而言，與可供藥用的溶劑例如水、乙醇等的溶劑化形式，與非溶劑化的形式是等同的。
含有堿性基團例如-CH2NH的那些式I化合物形成了可供藥用的鹽。優(yōu)選的可供藥用的鹽是通過向本發(fā)明適宜的化合物中分別加入約化學(xué)計算量的無機酸，例如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4，或有機酸例如乙酸、丙酸、戊酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸等形成的無毒的酸加成鹽。
一般制備方法本發(fā)明的化合物可用以下一般方法之一制備。這里使用的RT意思是室溫。除非另外說明，以下結(jié)構(gòu)式中的變化同以上定義。在以下方法和實施例中使用的起始物質(zhì)和試劑是已知的或可根據(jù)已知的方法制備。
這里使用的術(shù)語“取代的苯基”意思是
其中R1、R2和R3是同本文描述的定義。
“取代”意思是用本文描述的R1、R2和/或R3取代。
“芳基”意思是苯基、萘基、茚基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、蒽基或芴基。
“鹵代”是指氟、氯、溴或碘原子。
“雜環(huán)烷基”是指包括獨立地選自-O-、-S-和-N(R6)-中的1至3個雜原子和環(huán)上余下的部分是碳的4-至6-元環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)的實例是四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。
“雜芳基”是指包括獨立地選自-O-、-S-和-N＝中的1至3個雜原子的5-至10-元單一的或苯并稠合的芳環(huán)。單環(huán)的雜芳基的實例是吡啶基、異噁唑基、氧雜二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三唑基。苯并稠合的雜芳基的實例是喹啉基、硫茚基和苯并呋喃基。還包括含氮的雜芳基的N-氧化物，和仔細(xì)考慮的所有的位置異構(gòu)體例如1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
其中R2和R3取代基形成環(huán)和存在另外的雜原子時，該環(huán)不包括相鄰的氧和/或硫原子或三個相鄰的雜原子。這樣形成的典型環(huán)是嗎啉基、哌嗪基和哌啶基。
這里使用的術(shù)語“BOC”意思是叔丁氧基羰基。
這里使用的術(shù)語“Ph”意思是苯基。
這里使用的術(shù)語“RT”意思是室溫。
這里使用的術(shù)語“平行合成”意思是制備一批各種化合物，例如在每個反應(yīng)器中通常對單一的底物但使用不同的試劑進行20、30或甚至100個相同的反應(yīng)。在這種情況下，在任何一組平行反應(yīng)中，這些反應(yīng)試劑通常是相同的一類，或者是羧酸或者是有機胺。每個反應(yīng)使用的條件與實施例中描述的那些條件相同，只是使用簡化了的后處理，如果適合的話，通常用酸或堿進行簡單地清洗，然后用水清洗。用薄層色譜法(TLC)使用已知的產(chǎn)物作為標(biāo)樣檢測存在的產(chǎn)物。進一步的檢定一般是用HPLC/MS的組合技術(shù)進行。在將這些物質(zhì)提交生物測定之前不對其進行進一步的提純。
這里使用的每個RC和RC獨立地選自H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、未取代或取代的苯基和未取代或取代的芐基。
在以下方法中使用的起始物質(zhì)是已知的或可根據(jù)已知的方法制備的。特別是以下的化合物是已知的或可根據(jù)已知的方法制備的二胺A，式A、VI、VIII、X、XI、XIV、XVIII、XIX、XXa、A、XXV和Z-H的化合物，以及式XI的酯和式
的烷基，的化合物。
方法1.如果Ar2是沒有I或Br取代基的芳基，則使用以下方法制備有用的中間體(IV)
在干燥的醚溶劑例如THF中，過渡金屬可催化偶合2-氯吡嗪與芳族格利雅試劑的反應(yīng)，產(chǎn)生式II的芳基取代的吡嗪。所示的催化劑氯化[1.2-雙(二苯基膦)乙烷]鎳II是用于該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的優(yōu)選試劑。對于Ar2沒有鹵素取代基的情況，使用例如乙酸鈀，優(yōu)選在乙酸溶劑中通過催化加氫還原式II的化合物，使吡嗪環(huán)得到優(yōu)先還原，保留芳環(huán)未被還原，即得到式II化合物。類似地，可在醇溶劑優(yōu)選甲醇中，在添加或不添加少量(1至5當(dāng)量)乙酸情況下使用10％Pd炭(Pd-C)。對于該反應(yīng)，反應(yīng)時間為1至24小時一般是足夠的，該反應(yīng)優(yōu)選在室溫或略高于室溫(高至約50℃)下，使用1至約6個氫氣大氣壓進行。
即使Ar2基團含有鹵原子，也可通過在醚溶劑例如乙醚、THF或二甲氧基乙烷(DME)中使用強氫化物離子供體，優(yōu)選氫化鋰鋁(LAH)或氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)進行還原，由式II化合物制備式II中間體。
可以使用低溫條件對式II化合物進行選擇性烷基化反應(yīng)。因此，將式II化合物與式III的取代的芳基-烷基鹵化物反應(yīng)，其中l(wèi)是0至2，導(dǎo)致形成式IV的4-取代的衍生物。適合的條件包括在低溫下使用鹵化的溶劑例如CH2Cl2。適合的溫度是從初始的-78℃，如果在幾個小時之后反應(yīng)不完全，允許反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂罵T。反應(yīng)是通過加入當(dāng)量量的有機堿例如三乙胺和二異丙基乙胺(Hunigs堿)催化進行。
方法2.如果Ar2基團在芳環(huán)上含有一個或多個鹵原子，其它基團是如方法1中的，則優(yōu)選使用合成式IV化合物的另外路線。另外，該方法可用于制備其中l(wèi)是0至2的化合物。在醇溶劑例如甲醇中，優(yōu)選在約-10℃下，優(yōu)選用BOC酐或已知的能將叔丁氧基羰基保護基團引入的其它試劑對式(A)的二胺進行單保護，生成式V化合物。
使用這些化合物與式VI醛進行還原胺化反應(yīng)產(chǎn)生式VII胺。(在這里的結(jié)構(gòu)(A)、(V)、(VII)和(IX)中，RC可結(jié)合到兩個氮原子間的任何位置上。在如以下(IVA)環(huán)結(jié)構(gòu)中。RC可結(jié)合到由碳原子占據(jù)的和在兩個氮原子間的任何可能的環(huán)位置上)。
這種類型反應(yīng)的適合條件包括使用的醇溶劑，優(yōu)選甲醇，用弱的有機酸例如乙酸使之呈弱酸性，和用有利于還原胺化反應(yīng)的已知還原劑，優(yōu)選氰基硼氫化鈉NaBH3CN。
在醚溶劑例如THF中，在有機堿例如二異丙基乙胺，也稱為Hunig’s堿存在下，將式VII化合物與式VIII的苯甲酰甲基鹵衍生物反應(yīng)，其中Ar2優(yōu)選代表鹵化的芳環(huán)，但它也可以是所要求的芳環(huán)中的任何一個，結(jié)果形成式IX中間體。
使用適合的酸催化劑例如三氟乙酸除去BOC保護基團，然后在例如上述的制備式VII化合物的那些條件下，進行分子內(nèi)的還原胺化反應(yīng)，結(jié)果形成式IVA化合物。
方法3.合成本發(fā)明化合物(其中l(wèi)是0至2)的另外路線如下。用甘氨酸酯或具有式
的氨基酸酯衍生物(R是C2-C4烷基，例如式XI的乙酯，這里式中的Et意思是乙基)對式X的N-保護的氨基酸其中Ar2如上所述，例如為Ar2CH(NH保護)CO2H進行標(biāo)準(zhǔn)的偶合反應(yīng)，產(chǎn)生式XII二肽。適合的保護基團是BOC，但許多其它的保護基團也可使用。也可使用其它甘氨酸酯?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)的偶合技術(shù)，實例是在非羥基的溶劑例如CH2Cl2、DMF或前述這兩種溶劑的混合物中使用N-羥基苯并三唑(HOBT)和水溶性的碳化二亞胺，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(DEC)。反應(yīng)優(yōu)選在RT或低于RT下進行，反應(yīng)完成需要1至40小時，這取決于底物。
在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去保護基團，然后用堿處理產(chǎn)物產(chǎn)生環(huán)化反應(yīng)形成式XIII二酮哌嗪。除去例舉的BOC基團的適合條件是本領(lǐng)域已知的，包括用三氟乙酸(TFA)的催化作用。用作環(huán)化反應(yīng)的適合的堿是一種醇的堿金屬鹽，其醇自身用作溶劑。例如可使用在乙醇中的乙醇鈉溶液。反應(yīng)溫度優(yōu)選在室溫左右，但可以略高或低于室溫，在0℃至約40℃。反應(yīng)一般在幾小時內(nèi)完成。適合的反應(yīng)時間是1至24小時。
式XIII的二酮哌嗪還原成式II化合物的還原反應(yīng)可優(yōu)選用強氫化物還原劑，例如LAH或在甲苯中的氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉溶液(還稱為Red-AlR)或BH3S(CH3)2配合物來完成。該反應(yīng)適合的溶劑是DME和其它高沸點的醚，這是因為反應(yīng)是在高溫下進行，約50℃至約110℃，優(yōu)選在約90℃。
或者，式II化合物可用以下所示的路線(J.Med.Chem.，9，191(1966))制備。這里使用的L是任何易得到的酯殘基例如C1-C7烷基，更優(yōu)選甲基或乙基。
通過以上方法1中或以下方法6中描述的方法可將式II化合物轉(zhuǎn)化為式IV化合物。
方法4.通過任一前述方法形成的式IV或IVA中間體可按以下方法進一步反應(yīng)。在該路線中使用式IVA化合物。式IVA化合物與活化的鹵代酸反應(yīng)，通常與式XIV的酸鹵化物反應(yīng)，其中Hal代表Cl，Br或I，得到式XV的?；苌?，即對于式I，m為1。用有機堿吸收在反應(yīng)中形成的鹵化氫，適合的堿是三乙胺(TEA)和Hunig＇s堿。適合的反應(yīng)介質(zhì)包括鹵化溶劑，例如二氯甲烷和氯仿。反應(yīng)優(yōu)選在低溫下，至少是在起始時在低溫下進行。適合的溫度是在-50℃降低至-80℃范圍。在反應(yīng)的后期，可能需要使混合物溫?zé)嶂良sRT以保證反應(yīng)完全。
式XV的鹵化酰胺與式Z-H的胺反應(yīng)結(jié)果形成式XVI產(chǎn)物，它是本發(fā)明化合物其中X是0，m是1。式XVI化合物已被修飾，說明了這個事實即這些產(chǎn)物可從式IVA以及式IV化合物制備。該反應(yīng)適合的溶劑是鹵化烴，例如二氯甲烷，存在有機堿以吸收形成的H-Hal。適合的堿包括Hunig′s堿。反應(yīng)是在或在約RT下進行，適合的溫度一般在0℃至40℃范圍。反應(yīng)在1至48小時內(nèi)完成。
方法5.通過在控制條件下的還原反應(yīng)可將式XVI的化合物其中y不等于0轉(zhuǎn)化為式XVII的本發(fā)明其它化合物。
進行這種轉(zhuǎn)化反應(yīng)的適合還原試劑包括在醚中的甲硼烷-二甲基硫化物配合物以及其它低選擇性的試劑例如LAH，(假設(shè)不存在對LAH起反應(yīng)的其它基團)，Red-AlR和二硼烷。甲硼烷-二甲基硫化物配合物還原式XVI化合物的有效溫度是在室溫至試劑在THF溶液中的回流溫度(約80℃)范圍。
方法6.式XVIII中間體可通過用式XIX的酸偶合選擇性地酰化。可使用標(biāo)準(zhǔn)偶合技術(shù)，一個實例是在非羥基溶劑例如CH2Cl2中在初始約-20℃溫度下使用HOBT、水溶性的碳化二亞胺例如DEC和有機堿例如三乙胺?？稍试S混合物溫?zé)嶂潦覝匾酝瓿煞磻?yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物是式XX的酰胺。
式XX化合物可用式XXa的酸鹵化物進一步酰化。反應(yīng)在鹵化溶劑例如二氯甲烷或類似溶劑中優(yōu)選在約-78℃下進行，經(jīng)過1至12小時。使用有機叔胺吸收反應(yīng)中產(chǎn)生的H-Hal。適合的胺包括三乙胺和Hunig′s堿。這里使用Hal意思是Cl，Br或I。
式XXI化合物，即在式I中m是1，y＝1-3，l＝0-2，可不用分離即用于進一步的反應(yīng)。在或約-78℃下向混合物中加入另外的有機堿例如Hunig＇s堿，然后加入Z-H。使混合物過夜升溫至RT完成反應(yīng)，在用標(biāo)準(zhǔn)方法后處理和提純之后得到式XXII化合物。
通過在控制條件下的還原反應(yīng)可將式XXII的化合物其中y＝1-3轉(zhuǎn)化為式XXIII的其它化合物。
進行這種轉(zhuǎn)化反應(yīng)的適合還原試劑包括在醚或其它化學(xué)惰性的溶劑例如THF中的甲硼烷-二甲硫配合物以及其它低選擇性的試劑例如LAH，Red-AlR和二硼烷。使用在THF中的甲硼烷-二甲硫配合物，在溶液回流溫度下，約80℃下，根據(jù)具體的反應(yīng)底物，反應(yīng)在約2小時至48小時內(nèi)完成。
烷基化反應(yīng)所用的一些底物Z-H是由4-氨基-1-芐基哌啶(A)合成的，合成方法是首先轉(zhuǎn)化成叔-BOC保護的衍生物(B)，然后經(jīng)適當(dāng)?shù)拇呋瘎├鏟d(OH)2氫解去除芐基得到叔-BOC保護的哌啶(C)。該哌啶的進一步處理可通過烷基化或還原性烷基化反應(yīng)來完成，這取決于這些反應(yīng)那一試劑易得。
在還原性烷基化條件下，例如在甲醇中和在NaBH3CN存在下，和含有足夠的AcOH(乙酸)以允許反應(yīng)以適當(dāng)?shù)乃俾蔬M行的條件下，中間體(C)與醛或酮(D)反應(yīng)產(chǎn)生胺(E)，它的t-BOC基可用，例如在二噁烷中的4N-HCl除去，接著用例如NaOH的水溶液進行堿化，產(chǎn)生式(F)化合物。
通過用鹵化物衍生物(G)烷基化可從(C)制備相同的產(chǎn)物(E)，其中“Hal”是Cl、Br或I。其它活化的離去基團也可以用作該試劑，例如甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。該試劑優(yōu)選是一級衍生物，但對于二級衍生物該反應(yīng)也常可進行。
烷基化產(chǎn)物(E)可按上述處理，產(chǎn)生4-氨基哌啶(F)，它代表Z優(yōu)選的形式之一，是可用于將式XXI化合物轉(zhuǎn)化為式XXII化合物。
方法7.從方法6得到的式XX的?；苌锟杀贿€原成式XXIV的飽和的烷基鏈衍生物。
進行該轉(zhuǎn)化的方法同于方法6中描述的將式XXII化合物轉(zhuǎn)化為式XXIII化合物的方法。優(yōu)選的試劑是甲硼烷-二甲硫配合物。
式XXIV中間體與式XXV?；u化物在約-78℃下反應(yīng)產(chǎn)生式XXVI酰胺。該反應(yīng)優(yōu)選在鹵化溶劑例如二氯甲烷中，在用于吸收形成的H-Hal的有機堿存在下進行。適合的堿是Hunig＇s堿。產(chǎn)物即式XXVI化合物可不用分離用于后續(xù)步驟中。
式XXVI的鹵化衍生物可不用分離而與式Z-H的胺化合物反應(yīng)。將另一當(dāng)量量的適合有機堿例如Hunig＇s堿加入混合物中以消耗H-Hal。反應(yīng)起始是在約-78℃下進行，但允許逐漸升溫至RT以完成反應(yīng)。產(chǎn)物即式XXVII化合物用常規(guī)技術(shù)分離，也可用快速色譜提純。
合成結(jié)構(gòu)(XXII)化合物的另外路線也從化合物(XVIII)開始。起始反應(yīng)是用一種胺保護基團試劑，優(yōu)選BOC酐，生成式XXVIII的N-叔丁氧基羰基衍生物。
如前述，反應(yīng)優(yōu)選發(fā)生在遠離Ar2基團的氮原子上。如上所述，該中間體與結(jié)構(gòu)(XXa)試劑反應(yīng)，得到鹵代衍生物(XXIX)。又如上述，(XXIX)與Z-H反應(yīng)，產(chǎn)生中間體(XXX)，它可被脫保護產(chǎn)生(XXXI)。適合的試劑包括三氟乙酸和Hcl。
(XXXI)與羧酸(XIX)在上述的這種偶合條件下反應(yīng)，得到式(XXII)產(chǎn)物。
方法7a.
使用從方法7得到的式XXVIII化合物作為起始原料制備本發(fā)明化合物，其中附帶的芳基Ar2或附帶的芳基Ar2和其側(cè)鏈位于式XXII化合物的另外的環(huán)位置(即下式C化合物)。用本發(fā)明通式
的任一酸，在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下，例如使用在CH2Cl2中的HOBT、Et3N和DEC偶聯(lián)式XXVIII化合物產(chǎn)生中間體(A)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，除去t-BOC或其它保護基團，釋放出游離的胺(B)。(B)的?；团cZ-H的進一步的反應(yīng)按方法6中描述的將(XX)通過(XXI)轉(zhuǎn)化為(XXII)的方法進行，產(chǎn)生本發(fā)明化合物(C)。
方法8.
將RC基團引入本發(fā)明化合物側(cè)鏈的方法是從前述制備的式(XX)化合物開始，這可與適當(dāng)保護的式(XXXII)氨基酸衍生物偶合，其中t-BOC基團用作代表性的保護基團。優(yōu)選使用比較活潑的偶合試劑例如式(XXXIII)的BOP-Cl，該反應(yīng)是在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下進行的。適合的條件包括使用CH2Cl2和/或DMF作為溶劑，使用三乙胺或Hunig′s堿，溫度是在初始0℃至RT之間。使用常用的后處理條件得到式(XXXIV)的保護了的中間體。
在(XXXIV)例中，其N-保護基團是t-BOC，可用除去這種基團的通用條件以釋放出胺官能團。通常在CH2Cl2中各種濃度的CF3CO2H是足夠的。在一些底物中，相當(dāng)稀的溶液(例如2N)即已足夠，而在其它情況下，可能需要更濃的溶液，直至純的TFA。另外，可以用本領(lǐng)域熟知的方法使用其它的N-保護基團去除。一種實例是使用N-Cbz，它可在酸性或氫解的條件下除去。脫保護結(jié)果得到式(XXXV)的胺中間體。
b是
然后通過還原性烷基化方法將式(XXXV)中間體轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。
用醛或酮將Z基團引入該分子中，其中上述基團是存在于與式(XXXV)的氨基相連的碳原子上。這種中間體的實例是式(XXXVI)的化合物。
反應(yīng)完成后，該基團成為本發(fā)明化合物的Z基團，即在下式(XXXVII)化合物中所示的“Y-NH”基團
相當(dāng)于在本發(fā)明概述中所示的“Z”基團。該還原性胺化步驟的條件是本領(lǐng)域已知的，例如使用在MeOH中的NaBH3CN，并加入幾當(dāng)量的乙酸。一般來說，反應(yīng)是在RT下進行，并擱置反應(yīng)過夜。用標(biāo)準(zhǔn)方法分離產(chǎn)物，例如用H2O分解過量的試劑并將產(chǎn)物萃取到有機溶劑例如CH2Cl2或Et2O和CH2Cl2混合物中。
使用與上述類似的方法或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可以制備所有本發(fā)明式1化合物。例如可得到式1本發(fā)明化合物，其中RC部分是在哌嗪環(huán)的各種碳原子上。
通過以下方法可確定式1化合物的體外和體內(nèi)活性。用體外方法鑒定NK1活性試驗化合物是通過它們對NK1激動劑Substance P對離體的荷蘭豬輸精管的活性的抑制能力來進行評價的。從雄性哈特利荷蘭豬(230-350g)取出新切割的輸精管并懸浮在25ml含有溫?zé)嶂?7℃的克雷布斯Henseleit溶液的組織浴中，恒定地通入95％O2和5％CO2氣體。將該組織調(diào)整至0.5g，并使之保持平衡30分鐘。使輸精管每60秒鐘接觸一次電場刺激(Grass S48刺激器)，刺激的強度是能引起該組織收縮至其最大能力的80％。用Grass力移位傳感器(FT03)和Harvard電子計錄儀等距離的記錄所有的反應(yīng)。Substance P抑制了電場刺激誘導(dǎo)的荷蘭豬輸精管的收縮。在不成對的研究中，所有組織(對照或藥物處理的)與積累濃度(1×10-10-7×10-7M)的SubstanceP接觸。對各個組織給出了試驗化合物的單log濃度，并允許在產(chǎn)生Substance P濃度-反應(yīng)曲線之前平衡30分鐘。對于每個藥物的測定至少需用5個組織供各個對照和各個藥物-濃度。
Substance P的抑制作用通過其濃度-反應(yīng)曲線向右位移得以證實。這些位移被用于確定pA2值，它被定義為抑制劑的摩爾濃度的負(fù)log值，而在該濃度下需用兩倍量的激動劑才能引起所選擇的反應(yīng)。該值用于確定拮抗劑的相對能力。離體的倉鼠氣管NK2測定倉鼠氣管對神經(jīng)激肽激動劑的反應(yīng)的一般方法學(xué)和特征提供了NK2單受體的測定方法見于C.A.Maggi等，Eur.J.Pharmacol.166(1989)435和J.L.Ellis，等，J，Pharm.Exp.Ther.267(1993)95。
用與裝在Graphtec Linearcorder WR33 10型內(nèi)的Buxco電子前置放大器相連的Grass FT-03力位移傳感器對連續(xù)的等距離張力進行監(jiān)測。
喂養(yǎng)的重100-200g的雄性Charles River LAKLVG(SYR)倉鼠被快速敲擊頭部致暈，確認(rèn)喪失了角膜反射后，通過胸廓切開術(shù)和切除心臟處死倉鼠。取出頸氣管段，放入室溫pH7.4的Krebs緩沖液中，通入95％O2-5％CO2氣體，并清除粘連的組織。該器管段被切成兩個3-4mm長的環(huán)段。氣管環(huán)段懸掛在傳感器上，并用不銹鋼鋼勾和6-0絲綢將其固定在有水外套的15.0ml器官浴中。該浴中裝有pH7.4的Krebs緩沖液，保持在37℃并連續(xù)地通入95％O2-5％CO2氣體。氣管環(huán)段被放置在1.0g初始張力下，并允許有90分鐘的平衡期，中間有4次1μMNKA的刺激，和20分鐘間隔的清洗和恢復(fù)周期。在30分鐘的載體預(yù)處理后，積累加入增加劑量的NKA(最終濃度3nM-1μM，加入之間的間隔是5分鐘)。最后的NKA反應(yīng)之后是15分鐘的清洗和恢復(fù)周期。用試驗化合物或它的載體30分鐘預(yù)處理后，積累加入增加劑量的NKA(如果需要，最終濃度可為3nM-10μM，加入之間有5分鐘間隔)。在最后的NKA反應(yīng)之后是以1mM的碳酰膽堿刺激，以得到各組織的最大張力反應(yīng)。
組織對NKA的反應(yīng)被記錄為在基線之上的正的筆位移，并通過與標(biāo)準(zhǔn)重量比較轉(zhuǎn)化為克張力。反應(yīng)是以最大組織張力的％規(guī)范化。由對照和處理的NKA劑量反應(yīng)和比較，計算出NKA的ED50’s。在1μM的篩選濃度下(即pA2＞＝6.0)試驗化合物導(dǎo)致激動劑劑量比≥2被認(rèn)為是有活性的。對活性物進一步測得劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)，以便計算表觀pA2估算值。pA2是通過如由Furchgott描述的Ki估計值(其中pA2＝-LogKi，R.F.Furchgott，Pharm.Rev.7183)或如果數(shù)據(jù)足夠的話，可通過Shild曲線分析(O.Arunlakshana &H.O.Shild，Br.J.Pharmacol.1448)來計算。NK1拮抗劑對Substance P-誘導(dǎo)的荷蘭豬體內(nèi)的氣管微血管滲出的影響研究是在重量400-650g范圍的雄性哈特利荷蘭豬進行的。隨意供給動物食物和水，通過腹膜內(nèi)注射dialurethane(含有0.1g/ml二烯丙基巴比土酸，0.4g/ml乙基脲和0.4g/ml烏拉坦)麻醉動物。正好在喉下向氣管中插套管，用Harvard嚙齒動物呼吸器使動物換氣(VT＝4ml，f＝45次呼吸/分鐘)。頸靜脈插入套管用于注射藥物。
使用Evans蘭染料技術(shù)(Danko，G等，Pharmacol.Commun，1，203-209，1992)測定氣管微血管的滲出(AML)。靜脈注射Evans蘭(30mg/kg)，1分鐘后靜脈注射Substance P(10μg/kg)。5分鐘后，打開胸廓，將尖端鈍的13-口徑的針插入主動脈。切開右心房，通過主動脈導(dǎo)管注入100ml鹽水以逐出血液。整體取出肺和氣管，然后用濾紙吸干氣管和支氣管并秤重。在37℃下，在塞好的試管中的2ml甲酰胺中孵育該組織18小時以提取Evans蘭。在620nm處測量染料的甲酰胺提取物的吸收度。染色的量是通過由在甲酰胺中的0.5-10μg/ml的Evans蘭標(biāo)準(zhǔn)曲線內(nèi)推計算的。染料的濃度以ng染料/mg組織凈重表示。試驗化合物懸浮于環(huán)糊精賦形物中，并在給藥Substance P 5分鐘之前進行靜脈注射。體內(nèi)測量NK2活性于隨意進食和水的雄性哈特利荷蘭豬(400-500gm)腹膜內(nèi)注射0.9ml/kg dialurethane(含有0.1g/ml二烯丙基巴比土酸，0.4g/ml乙基脲和0.4g/ml烏拉坦)麻醉。在麻醉的外科手術(shù)平面誘導(dǎo)下，分別植入氣管、食管和頸靜脈靜脈導(dǎo)管以利于機械呼吸，測量食管壓和給藥。
將荷蘭豬放入整個容積記錄儀的內(nèi)部，將導(dǎo)管與容積記錄儀壁的出口部分連接。使用壓差傳感器(Validyne，Northridge CA，MP45-1型，范圍±2cm H2O)測量空氣流量，壓差傳感器測量的是覆蓋容積記錄儀壁上1英寸孔的金屬絲網(wǎng)篩上的壓力。空氣流量信號被電路積分成與體積成比例的信號。經(jīng)過肺的壓力是按氣管和食管間的壓差用壓差傳感器(Validyne，Northridge CA，MP45-1型，范圍±20cm H2O)測量的。用肺部分析計算機(Buxco Electronics，Sharon，CT，6型)監(jiān)測體積、空氣流量和經(jīng)過肺的壓力信號，用于推算肺阻力(RL)和動態(tài)肺流動慣量(CDyn)。由于NKA導(dǎo)致使支氣管縮小在一半log(0.01-3μg/kg)范圍內(nèi)，增加NKA的靜脈注射劑量，在每次劑量間允許恢復(fù)到基線的肺力學(xué)水平。在每次劑量的激動劑之后的30秒鐘內(nèi)出現(xiàn)支氣管縮小的峰值。當(dāng)CDyn降低至自基線的80-90％時，劑量反應(yīng)停止。在每個動物體內(nèi)進行一次對NKA的劑量反應(yīng)。將試驗化合物懸浮于環(huán)糊精賦形劑中，并在初始的NKA劑量反應(yīng)前5分鐘靜脈給藥。
對每個動物，通過將RL增加的百分?jǐn)?shù)或CDyn降低的百分?jǐn)?shù)對激動劑的log劑量作圖繪制對應(yīng)于NKA的劑量反應(yīng)曲線。自基線增加100％的RL(RL100)或降低40％的CDyn(CDyn40)所需的NKA劑量可通過劑量反應(yīng)曲線的log-直線內(nèi)推法得到。神經(jīng)激肽受體的結(jié)合測定將轉(zhuǎn)染上人體神經(jīng)激肽2(NK2)受體的人體神經(jīng)激肽1(NK1)的編碼區(qū)的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞放在37℃含有5％CO2的濕潤環(huán)境的Dulbeccos極限必需培養(yǎng)基中生長，該介質(zhì)補充有10％胎牛血清、0.1mM非需氨基酸、2mM谷氨酰胺、100單位/ml青霉素和鏈霉素、和0.8mgG418/ml。
用含5mM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水的無菌溶液從T-175燒瓶中分離出細(xì)胞。經(jīng)離心收集細(xì)胞并在40℃的RPMI介質(zhì)中洗滌5分鐘。粒狀沉淀重新懸浮于含有1uM磷酰二肽和4ug/ml胰凝乳蛋白酶抑制劑的Tris-HCl(pH7.4)中，細(xì)胞密度為30×106細(xì)胞/ml。該懸浮液然后在Brinkman Polytron(設(shè)置5)中均漿化30-45秒。將均漿在4℃下以800×g離心5分鐘以收集未破碎的細(xì)胞和核。上層清液在4℃下在SorvallRC5C中以19,000rpm(44,00×g)離心30分鐘。粒狀沉淀被重新懸浮，取出等份試樣用于測定蛋白質(zhì)(BCA)并再洗滌。得到的粒狀沉淀在-80℃下存放。
為了測定受體的結(jié)合情況，將50μl[3H]-Substance P(9-Sar，ll-Met
)(比活度41Ci/mmol)(Dupont-NEN)(對NK-1的測定為0.8nM)或[3H]-神經(jīng)激肽A(比活度114Ci/mmole)(Zenca)(對NK-2的測定為1.0nM)加入到含有緩沖液(含1mM MnCl2和0.2％牛血清蛋白的50mMTris-HCl(pH7.4))和DMSO或試驗化合物的試管中。通過加入含人NK-1或NK-2受體的100μl的膜(10-20μg)并使最終體積為200μl使結(jié)合開始。在室溫40分鐘后，通過快速過濾至已用0.3％聚乙烯亞胺預(yù)浸泡的Whatman GF/C濾紙終止反應(yīng)。用3ml 50mM Tris-HCl(pH7.4)洗滌濾紙兩次。濾紙被加入到6ml的Ready-Safe液體閃爍混合液中并用液體閃爍譜儀通過LKB 1219 RackBeta計數(shù)器定量。通過加入1μM CP-99994(NK1)或1μM SR-48968(NK2)(兩者都是由Schering-Plough研究院的化學(xué)部合成的)來測定非特異性的結(jié)合。由競爭結(jié)合曲線確定IC50值，并根據(jù)Cheng和Prusoff方法用NK1受體的實驗測定值0.8nM和NK2受體的實驗測定值2.4nM確定K1值。
對于本發(fā)明所有化合物，在1μM濃度下對NK1結(jié)合達到約0100％范圍的抑制作用。對于本發(fā)明所有化合物，在1μM濃度下對NK2結(jié)合達到約0-100％范圍的抑制作用。應(yīng)當(dāng)理解的是對于本發(fā)明的某些化合物，在1μM濃度下對NK結(jié)合可低至0％，但在高濃度下，這些化合物可能具有NK結(jié)合的抑制活性。
化合物的Ki是指該化合物引起NK1或NK250％抑制的濃度。對于具有高于50％NK1抑制作用的那些本發(fā)明化合物，也測定了對NK1的Ki值。這種化合物對于NK1的Ki值是在約0.1nM至約1μM范圍內(nèi)。
對于具有高于50％NK2抑制的那些本發(fā)明化合物，測定了對于NK2的Ki值。這種化合物對于NK2的Ki值是在約0.1nM至約1μM范圍內(nèi)。
式1化合物表現(xiàn)出不同程度的NK1和NK2拮抗劑活性，即，一些化合物具有強的NK1拮抗劑活性，但卻具有弱的NK2拮抗劑活性。另一些是強NK2拮抗劑，但卻是弱的NK1拮抗劑。優(yōu)選具有大約相同強度的化合物，但當(dāng)臨床適合時，使用具有非等同NK1/NK2拮抗劑活性的化合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
已發(fā)現(xiàn)式1的某些化合物是NK1和NK2兩者受體的拮抗劑，因此可用于治療由于NK1和NK2受體活性引起或加重的病情。
本發(fā)明還涉及包含式1化合物和可供藥用的載體的藥物組合物。本發(fā)明化合物可用常規(guī)口服劑量的形式給藥例如膠囊、片劑、粉劑、扁囊劑、混懸液或溶液，或以可注射的劑量形式例如溶液、混懸液或用于再配制的粉劑?？捎贸Ｒ?guī)的賦形劑和添加劑，并使用熟知的配制技術(shù)制備藥物組合物?？晒┧幱玫馁x形劑和添加劑包括無毒的和化學(xué)相容的填料、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、香料、增稠劑、著色劑、乳化劑等。
式I化合物治療氣喘、咳嗽、支氣管痙攣、炎癥、偏頭痛、感受傷害和胃腸病的日劑量是每天約0.1mg-約20mg/kg體重，優(yōu)選約0.5-約15mg/kg，更優(yōu)選0.5-約5mg/kg。因此對于平均體重70kg，劑量范圍為每天約1至約1500mg的藥，優(yōu)選約50至約100mg，按一次劑量或2-4次分開劑量。然而，精確的劑量是根據(jù)臨床醫(yī)師確定，這取決于給藥的化合物的效力、病人的年齡、體重、病情和反應(yīng)情況。
以下實施例例舉說明這里公開的本發(fā)明，但它不應(yīng)當(dāng)構(gòu)成對公開內(nèi)容范圍的限制。本發(fā)明范圍內(nèi)的另外的機械途徑和類似結(jié)構(gòu)是那些本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然是明白的。
實施例1制備(+/-)-1-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-3-苯基-哌嗪二鹽酸鹽1/4水合物。
于氮氣氛下將在燒瓶(用水浴冷卻)中的干燥THF(1.5升)中的氯代吡嗪(20.68g，177mmol)和氯化[1，2-雙(二苯基膦)乙烷]鎳(ll)(41.08g，77.8mmol)混合并攪拌80分鐘。將苯基溴化鎂(在Et2O中3M)(103ml，309mmol)通過滴液漏斗在3.5小時內(nèi)慢慢加入到上述室溫氮氣氛下的冷卻的磚紅色淤漿中。室溫攪拌過夜后，TLC表明反應(yīng)已完成。在氮氣氛下，通過滴液漏斗慢慢加入3N HCl(100ml)，攪拌混合物1小時。從水層中分離出THF層。用6N NaOH調(diào)節(jié)水層至pH12并用EtOAc(100ml，3×)萃取。合并有機部分(THF和EtOAc)，用MgSO4干燥，過濾，濃縮得到固體。用2.5％EtOAc/CH2Cl2在300g快速等級的硅膠上進行快速色譜提純產(chǎn)物，得到10.79g(69mmol，39％)2-苯基吡嗪。m.p.69-70℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+157；實測值 C，76.55；H，5.22；N，17.71。C10H8N2的計算值C，76.90；H，5.16；N，19.93。
向2-苯基吡嗪(11.64g，74.53mmol)在乙酸(58.2ml)中的溶液加入乙酸鈀Pd(OAc)2(2.33g，9.94mmol)。在50psi下氫化混合物4小時。反應(yīng)完成后，過濾出催化劑，用少部分乙酸沖洗。在真空下濃縮濾液得到褐黑色的固體，將其懸浮在去離子水(300ml)中，并用20％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至13。用EtOAc(200ml，3×)從水溶液中萃取產(chǎn)物，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到2-苯基哌嗪(7.2g)。通過蒸發(fā)含水部分至固體并用CH2Cl2研制該固體得到另外的1.6g 2-苯基哌嗪。2-苯基哌嗪的總產(chǎn)率是73％。粗品用EtOAc和己烷結(jié)晶以供鑒定用，m.p.86-88℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+163；試驗值C，74.04；H，8.66；N，17.15。C10H14N2的計算值C，74.04；H，8.69；N，17.26。
在-78℃氮氣氛下，向2-苯基哌嗪(4.0g，24.65mmol)在干燥CH2Cl2(200ml)中的溶液加入Et3N(5.15ml，36.97mmol)，然后滴加入雙(三氟甲基)芐基溴(4.66ml，24.65mmol)的CH2Cl2溶液(46.60ml)。將該燒瓶保持在-78℃下，然后過夜逐漸升溫至室溫。TLC表明反應(yīng)已完成后，用鹽水(150ml，2×)洗滌該物質(zhì)，用MgSO4干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)得到棕黃色固體。粗品用快速硅膠色譜(150g)提純，用2.5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到(+，-)1-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-3-苯基-哌嗪(6.69g，17.92mmol，72.7％)，為油狀物。通過將部分油(0.5g，1.287mmol)溶解在CH2Cl2(20ml)中并用2.3M HCl-EtOH(1.3ml，2.99mmol)處理，使其轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽。在室溫下攪拌10分鐘后，在高真空下除去所有溶劑，剩余物干燥過夜。m.p.229-233℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+389；實測值C，48.83；H，4.28；N，5.87；Cl，14.77；F，24.03。C19H18N2F6·2HCl·0.25H2O的計算值C，48.99；H，4.43；N，6.01；Cl，15.22；F，24.47。
實施例2制備(+，-)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-2-苯基-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]哌嗪三鹽酸鹽二水合物
在-78℃下，于(+，-)1-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-3-苯基哌嗪(0.76g，1.975mmol)在無水CH2Cl2(15.2ml)中的溶液加入Et3N(0.286ml，2.055mmol)并隨后滴加入溴乙酰溴(0.179ml，2.055mmol)。在-78℃下攪拌4小時后，用CH2Cl2(200ml)稀釋反應(yīng)，用鹽水(100ml，2×)洗滌并用MgSO4干燥。過濾后，除去溶劑得到淺黃色的固體，不用進一步提純即可使用。FAB質(zhì)譜[M+1]+509.2(79Br)。
將前述反應(yīng)得到的產(chǎn)物(1.067g，2.096mmol)溶解在干燥CH2Cl2(10.67ml)中，并在氮氣氛下冷卻至-78℃。向該冷卻的溶液中加入4-氨基-1-芐基哌啶(0.44ml，2.11mmol)和二異丙基乙胺(0.402ml，2.3mmol)。于氮氣氛下將反應(yīng)過夜并逐漸升至室溫。反應(yīng)完成后，加入CH2Cl2(300ml)，用鹽水(100ml，2×)洗滌有機層，用MgSO4干燥，過濾。在真空下蒸發(fā)濾液得到粗的油狀物質(zhì)。于快速等級的硅膠(100g)上行快色譜提純用2.5％NH3-MeOH-2.5％EtOH/CH2Cl2洗脫，得到淺黃色油狀物(0.76g，1.229mmol，59％)。通過將部分油(0.27g，0.436mmol)溶解在CH2Cl2(13.5ml)中并用2.3M HCl-EtOH(0.938ml，2.182mmol)處理，使其轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽。在室溫下攪拌40分鐘后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物真空干燥過夜，m.p.199-202℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+619.5；實測值C，51.73；H，5.98；N，7.18；Cl，13.69；F，14.75。C33H36N4OF6·3HCl·2H2O的計算值C，51.87；H，5.67；N，7.33；Cl，13.92；F，14.91。
實施例3用與實施例2中描述的類似方法，使用(1S，4S)-芐基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷二氫溴化物代替4-氨基-1-芐基哌啶制備以下化合物。
游離的形式m.p高分辨質(zhì)譜 計算值 617.271545-47℃ 試驗值 617.2731實施例4制備(+，-)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-2-苯基-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪乙胺四鹽酸鹽一水合物
于(+，-)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-2-苯基-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪(0.48g，0.776mmol)在THF(12ml)中的溶液加入10M BH3·S(CH3)2(0.388ml，3.88mmol)。該混合物在氮氣氛下，在80℃的油浴中加熱過夜。反應(yīng)完成后，在氮氣氛下，通過向該冷卻的溶液中滴加MeOH以分解過量的BH3。蒸發(fā)MeOH，并將殘余物再溶解于EtOH(14.4ml)中。加入K2CO3(0.235g，1.707mmol)，混合物在80℃下回流5小時。TLC表明反應(yīng)完成時，過濾出固體并在真空下蒸發(fā)濾液。將殘余物再溶解于EtOAc(300ml)中，用鹽水(100ml)洗滌，用MgSO4干燥。在真空下過濾蒸發(fā)得到油狀物。于快速等級的硅膠(80g)上用快速色譜提純，用3％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脫，得到所需要的物質(zhì)，為油狀物(0.373g，0.615mmol，79％)。通過將部分油(0.36g)溶解在干燥CH2Cl2(18ml)中，然后加入2.3M HCl-EtOH(1.3ml)使其轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽。在室溫下攪拌0.5小時后除去溶劑，在真空下干燥剩余物，m.p.238-241℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+605.6；實測值C，51.96；H，5.83；N，7.01；Cl，14.52；F，18.21。C33H38N4F6·4HCl·H2O的計算值C，51.57；H，5.77；N，7.29；Cl，14.83；F，18.45。
實施例5制備2-(3，4-二氯苯基)哌嗪方法1
根據(jù)與實施例1中描述的類似方法制備2-(3，4-二氯苯基)吡嗪。m.p.118-119℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl225。
在10℃N2氣氛下，通過滴液漏斗向2-(3，4-二氯苯基)吡嗪(10g，44.43mmol)的干燥THF(150ml)溶液慢慢加入DIBAL-H溶液(在THF中1M，444.3ml)。加入近結(jié)束時，溶液的顏色變成紅酒色。該溶液過夜并逐漸升至室溫。反應(yīng)完成后(通過TLC檢查)，慢慢加入飽和的Na2SO4溶液使反應(yīng)停止直至不再放出H2。在攪拌1.0小時后，沉淀形成。過濾出沉淀，用THF沖洗，用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干燥。粗品(10g)于300g快速等級的硅膠上行快速色譜提純，用7.5％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脫，得到4.11g(17.77mmol，40％)2-(3，4-二氯苯基)哌嗪。m.p.74-76℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl231。
方法2.
還根據(jù)J.Med.Chem.9，191，1966中公開的方法合成2-(3，4-二氯苯基)吡嗪。
用一般方法合成2-芳基哌嗪衍生物。
R1＝Cl，H或其它取代基，即OCH3，CF3，Br，I，F(xiàn)等。
R2＝Cl，H或其它取代基，即OCH3，CF3，Br，I，F(xiàn)等。2-(3，4-二氯苯基)吡嗪的拆分。
步驟1用2當(dāng)量的N-乙酰基-L-亮氨酸(15.9g，91.5mmol)處理哌啶在甲醇(130ml)中的溶液(10.6g，45.8mmol)并加熱直至所有的物質(zhì)溶解。向該溶液中加入EtOAc(660ml)，讓其在室溫下放置過夜。從沉淀的鹽中傾析出溶劑相，在真空下濃縮得到18.5g哌嗪鹽，富集有3.0∶1.0的A和B對映體。濃縮沉淀的鹽得到12.3g哌嗪無色固體，它富集有1.0∶7.1的A和B對映體。
步驟2將從步驟1中得到的沉淀的鹽溶解在0.5N NaOH(400ml)中并用CH2Cl2(4×150ml)萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，濃縮得到3.8g哌嗪游離堿。在己烷中重結(jié)晶該游離堿兩次(100和70ml)得到2.5g哌嗪(對映體，B98％ee)，為無色晶體。
步驟3用350ml EtOAc∶甲醇(5∶1)重結(jié)晶從步驟1的溶劑相得到的鹽，從溶劑相得到15.3g鹽。用250ml EtOAc∶甲醇(5∶1)重結(jié)晶該鹽，從該溶劑相得到9.9g鹽，它富集有5.5∶1.0的哌嗪A和B。將該鹽加入0.5N NaOH(250ml)中，用CH2Cl2(3×100ml)萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，濃縮得到2.8g粗游離堿。用己烷(65ml)重結(jié)晶得到1.0g哌嗪(對映體A，98％ee)。
測定哌嗪對映體的純度的分析方法。
哌嗪的對映體純度是通過二叔丁氧基羰基哌嗪衍生物的手性HPLC分析進行測定的。向二叔丁基二碳酸酯(約1mg)和甲醇(0.5ml)中加入少量哌嗪樣品(游離堿或鹽)(約0.2mg)并在80℃下加熱1小時制備二叔丁氧基羰基衍生物。如果哌嗪樣品是鹽，還加入三乙胺(20μL)。用手性Pak AD柱，經(jīng)HPLC用95∶5己烷-異丙醇洗脫分析該衍生物。
實施例6制備(+，-)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[[1-苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪
用類似于實施例2的第1部分中描述的方法，使用(+，-)-1-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(實施例5)代替(+，-)-1-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-3-苯基哌嗪，從其起始物質(zhì)得到78％溴代乙酰基衍生物，為固體，m.p，146-148℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl577.597。
用類似于實施例2的第2部分中描述的方法，在快速等級的硅膠(70g)上行快速色譜提純，用4％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物，為固體(48％〕，m.p.53-55℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl687。
實測值C，56.98；H，4.72；N，8.13；Cl，10.67；F，16.30。C33H34N4C12F6O·0.25 H2O的計算值C，57.27；H，5.03，N，8.10；Cl，10.25；F，16.47。
實施例7用類似于實施例2中描述的方法，但使用(+，-)-1-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌嗪代替(+，-)-1-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]-3-苯基-哌嗪，和使用(1S，4S)-2-芐基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷二溴化氫鹽代替4-氨基-1-芐基哌啶制備以下化合物。
m.p.55-57℃[M+1]+685基于+35Cl的FAB質(zhì)譜實施例8制備(+，-)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-2-苯基-1-[[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪
在氮氣氛下，向-20℃冷卻的含有2-苯基-哌嗪(實施例1，10g，6.164mmol)、3，5-雙(三氟甲基)苯基乙酸(1.797g，6.472mmol)和N-羥基苯并三唑一水合物(0.874g，6.472mmol)的CH2Cl2(127ml)中加入Et3N(0.9ml，6.472mmol)和N，N-二甲基氨基丙基乙基碳化二亞胺(DEC)。反應(yīng)在-20℃下保持1小時，過夜逐漸升溫至RT。攪拌20小時后，反應(yīng)完成，加入CH2Cl2(200ml)。用5％NaHCO3(100ml)和鹽水(100ml，3×)洗滌有機溶液，用MgSO4干燥，過濾并在真空下濃縮得到2.5g粗產(chǎn)物。產(chǎn)物于快速等級硅膠(120g)上行快速色譜提純，用3％NH3MeOH/CH2Cl2洗脫，得到膠狀固體(2.08g，4.996mmol，81％)。用己烷結(jié)晶該部分固體(1.0g)，鑒定得到的固體，m.p.80-82℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+417.2；C20H18ON2F6的計算值C，57.69；H，4.36；N，6.73；F，27.38。
實測值C，57.91；H，4.55；N，6.69；F，27.61。
在-78℃下于上述化合物(1.11g，2.642mmol)的干燥CH2Cl2(22.2ml)溶液中加入二異丙基乙胺(0.483ml，2.774mmol)，然后滴加溴代乙?；?0.246ml，2.774mmol)。在-78℃氮氣氛下攪拌7小時后，在-78℃下加入另外的二異丙基乙胺(0.51ml，2.9mmol)和4-氨基-1-芐基哌啶(0.605ml，2.9mmol)。將反應(yīng)過夜并逐漸升溫至RT。反應(yīng)完成后，反應(yīng)用CH2Cl2(150ml)稀釋，用鹽水洗滌(50ml，3×)，用MgSO4干燥。過濾后，在真空下除去溶劑得到淺黃色的固體，于快速等級硅膠(150g)上行快速色譜提純該固體，用5％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脫，得到題目化合物，為白色固體(0.94g，1.453mmol，55％)。m.p.49-52℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+647.3；
C34H36O2N4F6的計算值C，63.69；H，5.16；N，8.66；F，17.62。
實測值C，62.73；H，5.77；N，8.56；F，17.68。
實施例9制備(+，-)-4-[2-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-2-苯基 N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪乙胺四鹽酸鹽半水合物
在氮氣氛RT下，于由實施例6得到的產(chǎn)物(0.463g，0.72mmol)的無水THF(21.6ml)溶液中加入10M BH3·S(CH3)2(0.716ml，7.16mmol)的溶液。該溶液在80℃氮氣氛下加熱24小時。在冷卻至RT后，慢慢加入MeOH(5ml)以分解過量的BH3·S(CH3)2。在真空下除去所有溶劑，將殘余物再溶解于無水EtOH(14.1ml)中，然后加入K2CO3(0.22g，1.58mmol)。該混合物在80℃氮氣氛下加熱6.5小時。冷卻后，過濾出K2CO3，除去EtOH得到剩余物，其被再溶解于EtOAc(150ml)中并用鹽水(50ml，2×)洗滌。用MgSO4干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)得到固體(0.42g)，于快速等級硅膠(80g)上行快速色譜提純該固體，用4％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脫，得到白色固體(0.14g，0.227mmol，49％)。
用CH2Cl2(6.8ml)和2.3M HCl-EtOH(0.592ml，1.362mmol)處理上述物質(zhì)(0.14g，0.227mmol)。在RT下攪拌10分鐘后，在高真空下蒸發(fā)該溶液得到白色固體，m.p.182-190℃；高分辨質(zhì)譜[M+1]+；C34H41N4F6，計算值619.3235，實測值619.3222。
C34H40N4F6·4HCl·0.5H2O的計算值C，52.79；H，5.86；N，7.24；F，14.73；Cl，18.33。
實測值C，52.58；H，6.10；N，7.21；F，14.77，Cl，16.71。
實施例10制備(+，-)-2-苯基-1-[[[1-苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙?；鵠哌嗪半水合物用類似于實施例8中描述的方法，使用3，4，5-三甲氧基苯乙酸代替3，5-雙(三氟甲基)苯乙酸制備題目化合物，為固體，m.p.53-56℃，高分辨質(zhì)譜[M+1]+，C35H45N4O5計算值601.3390；實測值601.3393。
C35H44N4O5·0.5H2O的計算值C，68.94；H，7.43；N，9.19。
實測值C，69.21；H，7.53；N，9.22。
實施例11制備(+，-)-2-苯基-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]-1-哌嗪乙胺四鹽酸鹽一水合物用與實施例9中描述的基本相同的方法，使用由實施例10得到的產(chǎn)物代替由實施例8得到的產(chǎn)物制備題目化合物，為固體，m.p.167℃(潮濕，沒有分明的熔點)；高分辨質(zhì)譜[M+1]+，C35H49N4O3的計算值573.3805；實測值573.3810。
C35H48N4O3·4HCl·H2O的計算值C，57.07；H，7.39；N，7.61；Cl，19.25。
實測值C，57.16；H，7.88；N，7.64；Cl，18.71。
實施例12制備(+，-)-4-[2-[3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基]-2-苯基-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪三鹽酸鹽用類似于實施例9的第1部分中描述還原方法，使用(+，-)-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙?；鵠-3-苯基哌嗪(實施例8的第1部分中描述的)作為起始物，經(jīng)快速色譜提純后制備為固體的(+，-)-4-[2-[雙(三氟甲基)苯基)乙基]-2-苯基哌嗪，m.p.193-195℃，F(xiàn)AB質(zhì)譜[M+1]+403.3。根據(jù)與實施例8的第2步驟中描述的相同方法，將該物質(zhì)(0.38g，0.94mmol)轉(zhuǎn)化為它的溴代乙?；苌?。反應(yīng)完成后，使用與實施例16的第3步驟中描述的相同方法，不用對該物質(zhì)進行分離，使用4-氨基-1-芐基哌啶使該物質(zhì)烷基化。經(jīng)快速色譜得到為固體的題目化合物，然后用HCl/MeOH溶液處理將其轉(zhuǎn)化為它的HCl鹽。m.p.214-216℃，高分辨質(zhì)譜[M+1]+，C34H39N4OF6的計算值633.3028；實測值633.3034。
實施例13制備(+，-)-2-苯基-1-[[[1-苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠-4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]哌嗪用類似于實施例9的第1部分中描述的還原方法，使用(+，-)-3-苯基-1-[(3，4，5-甲氧基苯基)乙?；鵠哌嗪作為起始物，經(jīng)快速色譜提純后，得到為固體的還原產(chǎn)物(+，-) 2-苯基-4-[[2-(3，4，5-甲氧基)苯基]乙基]哌嗪，m.p.160-162℃，F(xiàn)AB質(zhì)譜[M+1]+357.4。根據(jù)與實施例8的第2步驟中描述的相同方法，將該物質(zhì)(0.53g，1.48mmol)轉(zhuǎn)化為它的溴代乙?；苌铩７磻?yīng)完成后，使用與實施例8的第3步驟中描述的相同方法，用4-氨基-1-芐基哌啶將該溴代乙酰基衍生物就地烷基化。
得到題目化合物并用快速色譜提純。
實施例14制備(+，-)-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪
在氮氣氛下，向-20℃冷卻的含有2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(1.15g，5.00mmol)、3，5-雙(三氟甲基)苯甲酸(1.34g，5.09mmol)和N-羥基苯并三唑一水合物(0.688g，5.09mmol)的CH2Cl2(103ml)溶液中加入Et3N(0.711ml，5.09mmol)和N，N-二甲基氨基丙基乙基碳化二亞胺(DEC)(0.967g，5.09mmol)。反應(yīng)在-20℃下保持1小時，過夜逐漸升溫至RT。攪拌20小時后，反應(yīng)完成，加入CH2Cl2(200ml)。用5％NaHCO3(80ml)和鹽水(80ml，2×)洗滌有機溶液，用MgSO4干燥，過濾并在真空下濃縮得到2.1g粗產(chǎn)物。于快速等級硅膠(120g)上的快速色譜提純該產(chǎn)物，用2％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脫，得到泡沫狀固體1.25g，2.65mmol，53％)。m.p.50-53℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl470.9；CX19H14ON2F6Cl2的計算值C，48.42；H，2.99；N，5.94；F，24.19；Cl，15.05。
實測值C，48.57；H，2.90；N，5.94；F，23.90；Cl，15.03。
實施例15制備(+，-)-4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪
向-78℃的(+，-)-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(0.6g，1.274mmol)在干燥CH2Cl2(12.0ml)中的溶液加入二異丙基乙胺00.266ml，1.53mmol)，然后滴加入溴代乙酰基溴(0.124ml，1.40mmol)。在氮氣氛-78℃下攪拌3.5小時后，在-78℃下加入另外的二異丙基乙胺(0.234ml，1.342mmol)和4-氨基-1-芐基哌啶(0.279ml，1.342mmol)。將反應(yīng)過夜逐漸升溫至RT。反應(yīng)完成后，反應(yīng)用CH2Cl2(200ml)稀釋，用鹽水洗滌(80ml，3×)，用MgSO4干燥。過濾后，在真空下除去溶劑得到淺黃色的固體，經(jīng)快速等級硅膠(150g)上的快速色譜提純該固體，用5％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脫，得到題目化合物，為白色固體(0.55g，1.274mmol，62％)。m.p.66-69℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl701。
C33H32O2N4F6Cl2的計算值C，56.50；H，4.60；N，7.99；F，16.25；Cl，10.11。
實測值C，56.57；H，4.66；N，7.94；F，16.07；Cl，9.90。
實施例16用類似于實施例14和實施例15中描述的方法，使用適當(dāng)?shù)陌被噭┖褪褂闷叫械暮铣煞椒ǎ频靡韵禄衔铩?
實施例17制備(+，-)-4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪二鹽酸鹽二水合物
在手性Pak AD柱(5×50cm)上用己烷∶異丙醇(80∶20)洗脫分離由實施例15得到的化合物(100mg)。蒸發(fā)第一部分洗脫液，得到37mg對映體A，將它溶解于MeOH中并用三當(dāng)量的無水HCl/MeOH處理20分鐘使其轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽。蒸發(fā)溶劑之后得到白色固體m.p.205-220℃；[α]D25.1＝+21.1(MeOH)；FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl701。
C33H32O2N4F6Cl2·2HCl·2H2O的計算值C，48.90；H，4.73；N，6.91；F，14.06；Cl，17.49。實測值C，49.34；H，4.84；N，6.82。高分辨質(zhì)譜[M+]+C33H32O2N4F6Cl2計算值701.1885，實測值701.1879。
實施例18制備(+，-)-4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪二鹽酸鹽二水合物在手性PakAD柱(5×50cm)上用己烷∶異丙醇(80∶20)洗脫分離由實施例15得到的化合物(100mg)。蒸發(fā)第二部分洗脫液，得到45mg對映體B，將它溶解于MeOH中并用三當(dāng)量的無水HCl/MeOH處理20分鐘使其轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽。蒸發(fā)溶劑之后得到白色固體m.p大于258℃；[α]D25.1＝-18.5(MeOH)；FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl701。
C33H32O2N4F6Cl2·2HCl·2H2O的計算值C，48.90；H，4.73；N，6.91；F，14.06；Cl，17.49。實測值C，48.88；H，4.83；N，6.71。高分辨質(zhì)譜[M+1]+C33H33O2N4F6Cl2計算值701.1885，實測值701.1885。
實施例19制備(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[[1-苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌嗪使用類似于實施例14和實施例15中描述的方法，在偶合反應(yīng)中使用3，4，5-三甲氧基苯甲酸代替3，5-雙(三氟甲基)苯甲酸，得到題目化合物，產(chǎn)率為60％。m.p.67-70℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl655。
C34H40O5N4Cl2計算值C，62.29；H，6.15；N，8.54；Cl，10.81。實測值C，61.87；H，6.15；N，8.46；Cl，10.62。
實施例20制備(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3-(1-甲基乙氧基)苯甲酰基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪半水合物使用類似于實施例14和實施例15中描述的方法，在偶合反應(yīng)中使用3-(1-甲基乙氧基)苯甲酸代替3，5-雙(三氟甲基)苯甲酸，得到題目化合物，產(chǎn)率為49.5％。m.p.58-61℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl623.3。
C34H40O3N4Cl2·0.5H2O計算值C，64.55；H，6.53；N，8.86；Cl，11.20。實測值C，64.55；H，6.64；N，8.92；Cl，11.26。
實施例21制備(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(2-甲氧基苯甲?；?-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪使用類似于實施例14和實施例15中描述的方法，在偶合反應(yīng)中使用2-甲氧基苯甲酸代替3，5-雙(三氟甲基)苯甲酸，得到題目化合物，產(chǎn)率42％，m.p 71-73℃，F(xiàn)AB質(zhì)譜[M+1]+35Cl595.2。
實施例22制備(+，-)-4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[5-苯甲基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙酰基]哌嗪使用類似于實施例14和實施例1 5中描述的方法，用5-苯甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷代替1-氨基-4-芐基哌啶作為烷基化試劑，得到題目化合物，產(chǎn)率為75％，m.p.75-77℃，F(xiàn)AB質(zhì)譜[M+1]+35Cl699.2。
C33H30O2N4F6Cl2計算值C，56.66；H，4.32；N，8.01；Cl，10.14，F(xiàn)，16.30。
實測值C，56.55；H，4.41；N，7.95；Cl，9.93，F(xiàn)，16.53。
實施例23制備(+，-)-4-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-2-苯基-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪使用類似于實施例14和實施例15中描述的方法，在偶合反應(yīng)中使用2-苯基哌嗪代替2-(3，4-二氯苯基)哌嗪和使用3，5-雙(三氟甲基)苯乙酸代替3，5-雙(三氟甲基)苯甲酸，得到題目化合物，產(chǎn)率為55％。m.p.49-52℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+647.3。
C34H36O2N4F6計算值C，63.15；H，5.61；N，8.66；Cl，17.62。實測值C，62.73；H，5.77；N，8.59；F，17.68。
實施例24制備(+，-)-2-苯基-1-[[[(1-苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)乙?；鵠哌嗪半水合物使用類似于實施例14和實施例15中描述的方法，使用2-苯基哌嗪代替2-(3，4-二氯苯基)哌嗪和使用3，4，5-三甲氧基苯乙酸代替3，5-雙(三氟甲基)苯甲酸，制備題目化合物，為固體，m.p.53-56℃；高分辨質(zhì)譜[M+1]+C35H45N4O5，計算值601.3390；實測值601.3393。
C35H44N4O5·0.5H2O計算值C，68.94；H，7.43；N，9.19。實測值C，69.21；H，7.53；N，9.22。
實施例25制備(+，-)-4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-苯基-1-[[[1-苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪使用類似于實施例1 4和實施例15中描述的方法，使用2-苯基哌嗪代替2-(3，4-二氯苯基)哌嗪，制備題目化合物，為固體，產(chǎn)率為71％，m.p.65-67℃，F(xiàn)AB質(zhì)譜[M+1]+35Cl633.4。
C33H34N4O2F6·0.25H2O計算值C，62.16；H，5.46；N，8.80；F，17.89。
實測值C，62.00；H，5.65；N，8.78；F，18.08。
實施例26制備(+，-)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪
使用類似于實施例14和實施例15中描述的方法，使用3，5-二甲基苯甲酸代替3，5-雙(三氟甲基)-苯甲酸，制備題目化合物，為固體，m.p.69-70℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl593.1。
C33H38N4O2Cl2的計算值C，66.77；H，6.45；N，9.44；Cl，11.94。
實測值C，66.64；H，6.74；N，9.48；Cl，11.89。
用類似于實施例17和實施例18中描述的方法將該外消旋化合物拆分成對映體A和B。
對映體A m.p.64-66℃[α]D25＝+26.3FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl593.3對映體B m.p.64-66℃[α]D25＝-34.8FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl593.3；實施例27使用類似于實施例14、實施例15、實施例16和實施例26中描述的方法，使用適合氨基試劑，制得以下化合物。
高分辨質(zhì)譜計算值525.3229實測值525.3230實施例28制備(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲?；?-1-[[[1-(2-呋喃基甲基)-4-哌啶基)氨基]乙?；鵠]哌嗪一般合成方法
向-10℃的4-氨基-1-芐基哌啶(9.5g，50mmol)在甲醇(150ml)中的溶液加入在甲醇(60ml)中的二叔丁基二碳酸酯(10.9g，50mmol)。混合物過夜逐漸升溫至室溫。反應(yīng)完成后，除去溶劑得到白色固體(2)，F(xiàn)AB質(zhì)譜[M+1]+35Cl291.3。
將化合物(2)(11.6g，40mmol)溶解于甲醇(140ml)中，向該溶液中加入Pd(OH)2(20％)/炭(2.4g)，在47英磅/平方英尺下使該混合物氫解。反應(yīng)完成后，過濾出催化劑。蒸發(fā)濾液得到白色固體混合物3(8g，40mmol)。
在RT下，將在MeOH(10ml)中的化合物3(0.7g，35mmol)和2-糠醛的混合物攪拌10分鐘。之后加入NaBH3CN(0.5g，8mmol)和乙酸(1ml)?；旌衔镌赗T氮氣氛下攪拌過夜。反應(yīng)完成后，加入CH2Cl2(50ml)，用飽和NaHCO3溶液(30ml)和鹽水(30ml，2×)洗滌混合物。用MgSO4干燥之后蒸發(fā)有機層得到粗的褐色固體4(Y是2-呋喃基甲基)，它不需要提純即可使用。將化合物4溶解于干燥CH2Cl2(2ml)中并用4N HCl/二噁烷(5ml)溶液處理。在RT下攪拌反應(yīng)2小時后，蒸發(fā)溶劑和過量的HCl，得到化合物5，為灰白色的固體(0.65g)，為HCl鹽形式。
用Hunig堿將化合物5就地轉(zhuǎn)化為游離堿，然后用類似于實施例15中描述的方法，將其與上述路線中溴代乙?；P(guān)鍵中間體(6)反應(yīng)，得到題目化合物。m.p.65-67℃；FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl583。
實施例29用類似于實施例28和實施例15中描述的方法，得到以下化合物。
FAB和/或Cl質(zhì)譜[M+1]+35ClM.P.℃
609.197-100
599.472-74
599.468-70
583.164-66
583.165-67
實施例30制備(+，-)-1-[[[1-[[[1，1-二苯基]4-基]甲基]-4-哌啶基]氨基]乙酰基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲?；?哌嗪用類似于實施例28中描述的方法，將由實施例28中得到的化合物(3)(0.69g，3mmol)與4-(氯甲基)聯(lián)苯(0.61g，3mmol)(Y＝C6H5-C6H5)、在CH2Cl2(10ml)中的Hunig堿(0.43g，3摩爾)反應(yīng)并在RT下攪拌2天。反應(yīng)完成后，用CH2Cl2(50ml)稀釋反應(yīng)混合物并用鹽水(930ml 2×)洗滌。CH2Cl2有機層用MgSO4干燥，過濾，濃縮得到白色固體(1g)。經(jīng)快速等級硅膠提純該粗產(chǎn)物，用2％NH4OH-MeOH/CH2Cl2體系洗脫，得到為實施例39中的化合物4(Y＝C6H5-C6H5)，為白色固體(0.7g，64％)。
合成題目化合物的以下兩個反應(yīng)是類似于以上實施例28中描述的方法。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl669； m.p.87-89℃。
實施例31用類似于實施例16，28和30中描述的方法，制得以下化合物。
FAB和/或Cl質(zhì)譜[M+1]+35ClM.P.℃
FAB和/或Cl質(zhì)譜[M+1]+35Cl M.P.℃
715.0 69-71
643.2 89-91
643 83-85
669.0 87-89
594.2 75-76
639 72-74
607.1 72-74
實施例32制備(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[(4-氟-1-萘基)羰基]-1-[[[1-(苯甲基)-4-吡啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪一般方法
在氮氣氛下，經(jīng)3小時向-78℃冷卻的在MeOH(900ml)中的2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(1；Ar2＝3，4-二氯苯基)(20g，86.53mmol)的溶液中滴加入在MeOH(263ml)中的叔-BOC酐(19.47g，86.53mmol)溶液。將該溶液過夜逐漸升溫至RT。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑，在高真空下干燥殘余物過夜，得到2，為白色固體。(28g)(Ar2＝3，4-二氯苯基)FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl331.2。
在氮氣氛下，經(jīng)10分鐘，通過滴液漏斗向-78℃冷卻的在CH2Cl2(500ml)中的化合物2(23.8g，71.85mmol)溶液中加入在CH2Cl2(10ml)中的溴代乙酰基溴(6.88ml，79.04mmol)溶液。在-78℃下攪拌3小時后，TLC表明反應(yīng)完成。向該冷卻的溶液中加入Hunig堿(13.76ml，79mmol)和4-氨基-1-芐基哌啶(29.30ml.143.7mmol)。反應(yīng)在-78℃下保持1小時，然后過夜逐漸升溫至RT。反應(yīng)完成后，加入CH2Cl2(200ml)，用鹽水(200ml，3×)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮得到淺褐色剩余物，即化合物3(46g)。(Ar2＝3，4-二氯苯基)。經(jīng)400g快速等級硅膠上的快速色譜提純化合物3，用3.5％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脫，得到24.8g(44.2mmol，61.5％)純化合物3(Ar2＝3，4-二氯苯基)。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl561.3。
通過滴液漏斗向0℃下的在CH2Cl2(142.5ml)中的化合物3(Ar2＝3，4-二氯苯基)(16g，28.49mmol)溶液中加入4N HCl-噁烷溶液(71.24ml，284.9mmol)。反應(yīng)逐漸升溫至RT并攪拌4小時，反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑得到淺黃色固體，將其溶解于水(400ml)中并用1N NaOH調(diào)節(jié)至pH為10。用CH2Cl2(200ml，4×)從堿性的水溶液中萃取出產(chǎn)物，用MgSO4干燥，過濾，濃縮得到化合物4(Ar2＝3，4-二氯苯基)，為淺黃色固體(12.5g，27.09mmol，95％)。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl461.1。化合物4是關(guān)鍵中間體，它用于與各種芳族酸偶合來合成許多目的化合物。
在RT下，向在CH2Cl2(5ml)中的化合物4(Ar2＝3，4-二氯苯基)(200mg，0.433mmol)溶液中按順序加入4-氟-1-萘甲酸(84mg，0.433mmol)，HOBT(58.5mg，0.434mmol)，Et3N(63.4ml，0.455mmol)和DEC(85mg，0.434mmol)。反應(yīng)在RT氮氣氛下攪拌過夜，反應(yīng)完成后，用EtOAc(150ml)稀釋反應(yīng)，用鹽水(50ml，3×)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮得到粗品5(Ar2＝3，4-二氯苯基，Ar1＝4-氟-1-萘基)，它在用4％在CH2Cl2中飽和的NH3-MeOH洗脫下，經(jīng)快速色譜(50g快速等級硅膠)提純，得到題目化合物(0.21g，0.331mmol，76.5％)。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl633.2；m.p.78-81℃。
實施例33根據(jù)實施例32中的方法制備以下化合物。將實施例32中關(guān)鍵的中間體化合物4(Ar2＝3，4-二氯苯基)與適當(dāng)?shù)姆甲逅崤己?，得到目的化合物。通過并列合成沒有熔點的那些化合物。
FAB和/或Cl質(zhì)譜[M+1]+35Cl m.p.℃
60168-70
63566-69
69176-78
633
62573-75
72381-83
943108-110
FAB和/或Cl質(zhì)譜[M+1]+35Cl m.p.℃
FAB和／或Cl質(zhì)譜[M+1]+35Clm. p.℃
623.358.61
655.0
607
618
635
565
705
實施例34根據(jù)實施例32中的方法制備以下化合物。首先制備在實施例32中關(guān)鍵的中間體化合物4(Ar2＝苯基)，然后與在實施例32中描述的適當(dāng)?shù)姆甲逅崤己系玫侥康幕衔铩Ｍㄟ^平列合成沒有熔點的那些化合物。
FAB和/或Cl質(zhì)譜[M+1]+35Cl m.p.℃
565.2
525.1
623.1
633.4
623.1
565.3實施例35制備(+，-)-4-(3，5-二甲基苯甲?；?-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪，1.2水合物
根據(jù)J.Med.Chem.9，191，1966中公開的方法制備3-(4-三氟甲基苯基)-2-哌嗪酮(1)。在RT下，向化合物1(0.65g，2.66mmol)的無水THF(22ml)溶液滴加入10M BH3·S(CH3)2(0.798ml)。該混合物回流22小時。將該混合物在冰浴中冷卻并用MeOH(5ml)中止反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于無水EtOH(30ml)中。向該溶液中加入無水K2CO3(0.8g)，將混合物回流1小時，然后在RT下攪拌1小時，過濾，濃縮得到橙色固體，用快速等級硅膠(24g)的快速色譜提純，用2.5％-4％在CH2Cl2中飽和的NH3-MeOH洗脫，得到混合物2(0.143g，23.4％)。按實施例14和實施例15中描述的方法，將化合物2進行上圖中的后面3步反應(yīng)，制備題目化合物。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl593.1。
實施例36根據(jù)實施例5(方法2)，實施例14和實施例15中的方法，用適當(dāng)?shù)脑噭┲苽湟韵禄衔铩?br> FAB和/或Cl質(zhì)譜[M+1]+35Cl M.P.°
663183-185
663195-197
663.2782玻璃狀高分辨質(zhì)譜
663.2782玻璃狀高分辨質(zhì)譜
663 168-170
555 68-71
實施例37制備(+，-)-4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羥苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪二馬來酸鹽半水合物于0℃下向(+，-)-4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-甲氧基苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪二馬來酸鹽(1g，1.51mmol)的無水1，2-二氯乙烷(50ml)攪拌著的溶液加入1M BBr3·S(CH3)2在CH2Cl2(15ml)的溶液?；旌衔镌?℃-RT下攪拌1小時，然后逐漸加熱至80℃并在80℃下保持1小時。冷卻后，將溶液倒入冰水中并用NH4OH堿化。用CH2Cl2(100ml，3×)從水溶液中萃取產(chǎn)物并合并，用鹽水洗滌有機萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到固體(0.92g)，通過硅膠色譜提純，用MeOH-CH2Cl2-28％NH4OH(90∶10∶0.2)洗脫，得到0.62g所需要的化合物，為漿狀物，F(xiàn)AB質(zhì)譜[M+1]+35Cl649.4。向在EtOAc(10ml)中的漿狀物(0.61g，0.94mmol)溶液中加入在EtOAc(20ml)中的馬來酸(0.218g，1.88mmol)溶液。收集沉淀物，用MeOH-EtOAc重結(jié)晶得到題目化合物，為白色固體(0.58g)。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl649.3；m.p.186-187℃。C33H34F6N4O3·2(C4H4O4)·0.5H2O的計算值C，55.34；H，4.87；N，6.30。實測值C，55.18；H，5.14；N，6.35。
實施例38制備(+，-)-4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(4-羥苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪二馬來酸鹽半水合物按與實施例37中描述的相同的方法，使用(+，-)-4-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-甲氧基苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪二馬來酸鹽作為起始物，制得題目化合物，為白色固體二馬來酸鹽。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl649.3；m.p.175-178℃。
實施例39制備2-(R，S)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲?；?-1-[3-羥基-1-氧代-2(S)-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]丙基]哌嗪半水合物
向2-(R，S)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪(1.0g，2.753mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)亞膦酰氯(0.72g，2.753mmol)和Hunig堿(0.48ml，2.753mmol)?；旌衔镌赗T下攪拌4天。用CH2Cl2(200ml)稀釋反應(yīng)，用鹽水(80ml，3×)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干得到2.3g粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜提純，用2％飽和的NH3/MeOH的CH2Cl2液洗脫，得到在實施例39中的化合物2(0.21g，0.38mmol，14％)。用CF3COOH的CH2Cl2液過夜處理，除去化合物2的tBOC保護基團，得到化合物3。
向RT下化合物3(180mg，0.32mmol)在MeOH(3.2ml)中的溶液加入1-芐基-4-哌啶酮(60μl，0.32mmol)。在RT下攪拌1小時后，加入NaBH3CN(26mg，0.47mmol)和乙酸(32μl)?；旌衔镌赗T下攪拌過夜。加入H2O(100ml)中止反應(yīng)并用1N NaOH調(diào)節(jié)至pH11。用CH2Cl2(50ml，3×)從水層萃取產(chǎn)物，合并，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。粗品經(jīng)硅膠快速色譜提純，用4％飽和的NH3-MeOH/CH2Cl2洗脫，得到題目化合物，為白色固體。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl623；m.p.89-72℃。
實施例40制備2-(R，S)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲?；?-1-[4-甲基-1-氧代-2(R，S)-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]戊基]哌嗪使用實施例39中描述的方法，使用(D，L)-異亮氨酸代替L-絲氨酸，得到題目化合物，為白色固體。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl649.1；m.p.68-71℃。
實施例41制備(+，-)-N-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲?；?-1-哌嗪基]-2-氧代-乙基]-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙酰胺半水合物向在-78℃下(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲?；?-1-[[[(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪(實施例26)(0.26g，0.43mmol)在無水CH2Cl2(2.5ml)中的溶液加入Hunig堿(0,1ml，0.57mmol)和乙酰氯(32ml，0.45mmol)。混合物在氮氣氛下過夜逐漸溫?zé)嶂罵T。反應(yīng)用飽和的NaCl溶液中止，用CH2Cl2萃取兩次，合并并用鹽水洗滌。用MgSO4干燥有機層，過濾，濃縮得到一種固體，它經(jīng)硅膠快速色譜提純，用4％在CH2Cl2中的飽和NH3/MeOH洗脫，得到白色固體0.22g(0.35mmol，79％)。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl635.2；m.p.99-102℃。
實施例42制備(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲?；?-1-[[[2-羥乙基][1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪半水合物于4-氨基-1-芐基哌啶(2.13g，11.2mmol)和2-溴乙醇(0.15g，4.08mmol)在無水CH2Cl2(20ml)的混合物中加入Hunig堿(2.6ml，5.7mmol)。將該溶液回流24小時。蒸發(fā)出CH2Cl2后，用硅膠快速色譜提純粗產(chǎn)物，得到2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙醇(0.88g，3.8mmol)，產(chǎn)率為92％。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl235。
使用類似于實施例15中描述的方法，使用β-羥乙基-4-氨基-1-芐基哌啶代替4-氨基-1-芐基哌啶，經(jīng)硅膠快速色譜后，得到題目化合物，為白色固體。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl637；m.p.70-73℃。
實施例43制備(+，-)-N-[2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]-N，N-二甲基氨基-1-(苯甲基)-4-哌啶溴化銨二甲醇溶劑合物于4-氨基-1-芐基哌啶(1.47g，7.7mmol)在CF3CH2OH(14ml)中的溶液加入分子篩4A(5g)和多聚甲醛(0.51g，17mmol)。在RT下攪拌1小時后，加入NaCNBH3(2.5g，39.8mmol)并在RT下攪拌16小時。加入H2O中止反應(yīng)，用(4∶1)(Et2O∶CH2Cl2)萃取產(chǎn)物。合并有機部分，用鹽水[2×)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮得到粗產(chǎn)物，它經(jīng)硅膠快速色譜提純得到4-二甲基氨基-1-芐基哌啶(80％產(chǎn)率)。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl219。
使用類似于實施例15中描述的方法，用N，N-二甲基-4-氨基-1-芐基哌啶代替4-氨基-1-芐基哌啶，經(jīng)硅膠快速色譜后得到題目化合物，為白色固體。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl621.2。
實施例44制備(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲?；?-1-[[甲基[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪向1-芐基-4-哌啶酮(1.9g，10mmol)在MeOH(10ml)中的溶液加入甲胺(8ml，16mmol)和3A分子篩。在RT下攪拌1小時后，將反應(yīng)在冰浴中冷卻，加入在二噁烷中的4N HCl(2.5ml，10mmol)和NaCNBH3(1.2g，20mmol)。反應(yīng)在RT下攪拌過夜。反應(yīng)完成后，加入H2O，用50％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至10。用EtOAc(100ml，3×)從水溶液中萃取產(chǎn)物并合并。合并的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮得到油，經(jīng)硅膠快速色譜提純，用8％在CH2Cl2中的飽和NH3/MeOH洗脫，得到4-甲基氨基-1-芐基哌啶(1.77g，8.66mmol，86％)。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl205。
使用類似于實施例15中描述的方法，用4-甲氨基-1-芐基哌啶代替4-氨基-1-芐基哌啶，經(jīng)硅膠快速色譜后得到題目化合物，為白色固體。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl607。
實施例45制備(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲?；?-2-甲基-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪，0.6乙醇在氮氣氛-78℃下，在15分鐘內(nèi)，將3，4-二氯苯基乙酸(5.126g，25mmol)在THF中的溶液滴加至1.0M Li(TMS)2/THF(55ml，55mmol)冷卻溶液中?；旌衔镌谒≈袛嚢?小時，然后冷卻至-78℃，加入Mel(12ml)。將混合物逐漸溫?zé)嶂罵T。反應(yīng)完成后，過濾出沉淀物并用THF洗滌。將沉淀物溶解于H2O中，酸化至約pH2.0，然后用EtOAc(100ml，3×)萃取。合并萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到油狀物1-(3，4-二氯苯基)丙酸(4.984g，22.7mmol)，產(chǎn)率為91％。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl219。
將1-(3，4-二氯苯基)丙酸(20.23g，99.1mmol)溶解于MeOH(200ml)中。向該溶液中加入濃H2SO4(2ml)并將溶液回流1小時。冷卻后，用NaHCO3堿化溶液并用CH2Cl2萃取。然后按常規(guī)后處理，得到為油狀物的1-(3，4-二氯苯基)丙酸鹽。
用類似于在J.Med.Chem.9，191，1966中描述的方法，用NBS/CCl4溴化1-(3，4-二氯苯基)丙酸甲酯，得到1-溴-1-(3，4-二氯苯基)丙酸甲酯。
將1-溴-1-(3，4-二氯苯基)丙酸甲酯(3.39g，10.9mmol)和乙二胺(7ml)的混合物在RT下攪拌3.5小時。反應(yīng)完成后，加入鹽水(100ml)，用CH2Cl2(50ml，2×)從水層中萃取產(chǎn)物。合并的有機層萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮得到3-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-2-哌嗪酮，產(chǎn)率95％，用在J.Med.Chem.9，191，1966中描述的方法，在40℃下，用LiAlH4/Et2O將其還原成2-甲基-2-(3，4-二氯苯基)-1-哌啶。
用類似于實施例14和實施例15中描述的方法制備題目化合物。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl607.2；m.p.58-61℃。
實施例46制備(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟-1-萘基羰基)-2-甲基-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪使用類似于實施例14、實施例15和實施例45中描述的方法，制得題目化合物，為白色固體。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl647.2；m.p.93-96℃。
實施例47制備(+，-)-4-[3，5-二甲基苯甲?；鵠-4-羥甲基-2-(3，4-二氯苯基)-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪
根據(jù)Tetrahedron Letter 4383，1984中的方法制備α-氨基-(3，4-二氯苯基)-乙腈(3)。將化合物(3)與HCl/MeOH溶液反應(yīng)得到化合物(4)，HCl/MeOH溶液是由乙酰氯在MeOH中產(chǎn)生的。通過在pH10.5下水解(4)得到α-氨基-(3，4-二氯苯)乙酸甲酯(5)。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl243.1。
將α-氨基-(3，4-二氯苯)乙酸甲酯(5)與O-t-Bu-N-t-BOC-L-絲氨酸偶合得到化合物(6)，它用CF3COOH脫保護得到化合物(7)，F(xiàn)AB質(zhì)譜[M+1]+35Cl321?；衔?7)用在MeOH中的25％NaOMe/MeOH溶液處理，環(huán)化而得到化合物(8)，F(xiàn)AB質(zhì)譜[M+1]+35Cl289。
在Hunig堿存在下，將化合物(8)與在THF中的2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)反應(yīng)得到化合物(9)，它被LAH還原得到化合物(10)。根據(jù)實施例14中描述的方法將化合物(10)與3，5-二甲基苯甲酸偶合，得到化合物11。使用類似于實施例15中描述的方法，得到以下題目化合物。
實施例48制備(+，-)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(3，4-二氯苯基)-4-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪二馬來酸鹽一水合物按實施例14所述將1，1-二甲基乙基-3-(3，4-二氯苯基)-1-哌嗪羧酸鹽，即實施例32中的化合物2與3，5-二甲基苯甲酸偶合。用三氟乙酸除去叔-BOC基團。用類似于實施例15中描述的方法，得到題目化合物，為白色固體。FAB質(zhì)譜[M+1]+35Cl701；m.p.170-172℃。
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其可供藥用的鹽
每個X獨立地是O、(H，H)NRd或S；n是0至2，u是0至2，1是0至2，m是1，和y是1至3；或m是2，y是0；和進一步的條件是，在
部分中Rc不是氫時不能多于一個；每個Rc獨立地是H、C1-C6烷基、-(CH2)n1-R4，其中n1是1至6；R4是R4是-ORa，SRa，
-CN，
Rc是C1-C6烷基或(CH2)nORa，條件是Rc不是氫時不能多于一個；每個Ra和Rb獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、烯丙基；或當(dāng)Ra和Rb連接在相同的氮原子上時，則Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成4至7元環(huán)；Rd獨立地選自H、C1-C6烷基、CN、ORa、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基或烯丙基；其中每個R1和R2獨立地是H、C1-C6烷基、CF3、C2F5，Cl，Br，I，F(xiàn)，NO2，ORa，CN，NRaRb，
-SRa，和
在
或
中Ra不是H；或當(dāng)R1和R2是在環(huán)上鄰位的碳原子上時，它們可形成
其中n′是1或2；和每個R3獨立地是H、C1-C6烷基、CF3，C2F5，
Cl，Br，I，或F，ORa，OCF3，或苯基；Ar1是雜芳基或取代的雜芳基；
Ar2是雜芳基或取代的雜芳基；
或
Z是
每個R5獨立地選自H、OH、
C1-C6烷基、-(CH2)n1-R4，其中n1是1至6，條件是當(dāng)n1是1時，R4不是OH或NRaRb；還具有的條件是當(dāng)R5是C1-C6烷基時，兩個R5可連接到氮原子上形成季鹽；和n5是1或n5是2，條件是每個n5獨立地是C1-C6烷基；p1和p2各獨立地是1至4，條件是p1和p2加在一起是2至6；R6是雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基，
X3是O、NRd或S。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中每個X是O或(H，H)，并且至少一個X是O。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中兩個X都是O。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中1是0，m是1，y是1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中n是1，u是0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1是
其中Q是N或CH；每個X1獨立地是O、S或NRa；每個X2獨立地是CH或N；和n4是0或1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar2是
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中z是
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中兩個X′是O，1是0，m是1，y是1，n是1，u是0，和Ar1是
或
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中Ar2是
或
其中n4是0或1。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中Z是
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中Z是
15.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中Z是
16.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R6是
或
17.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中Rc是H，p1和p2是2，Ar1和Ar2均是
19.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R6是
或
20.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R6是
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自
和
和
或選自以下的化合物
其中Z是
或
或選自以下的化合物
Rc＝CH3，異丁基，-(CH2)n1-COOH， Rc=CH3，異丁基，-(CH2)n1-COOH，-(CH2)n1-OH，-(CH2)n1-CONH2， -(CH2)n2-OH，-(CH2)n2-CONH2-n1＝1-6 n1=1-6
Rc＝-(CH2)n2-OH，-(CH2)n1-COOH， Rc=-(CH2)n2-OH，-(CH2)n1-COOH-(CH2)n1-COOH -(CH2)n1-COOHn1＝1-6，n2＝2-6 n1=1-6，n2=2-6或其可供藥用的鹽。
22.一種組合物，它包括神經(jīng)激肽拮抗有效量的權(quán)利要求1的化合物和可供藥用的載體。
23.一種誘導(dǎo)神經(jīng)激肽拮抗作用的方法，包括將神經(jīng)激肽拮抗有效量的權(quán)利要求1的化合物給藥于需要它的哺乳動物。
24.一種治療以下疾病的方法慢性氣管疾病例如氣喘和過敏反應(yīng)；炎癥例如腸炎，牛皮癬，肌風(fēng)濕病，骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；偏頭痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如抑郁癥，精神病，癡呆和阿爾茨海默疾??；唐氏綜合癥；神經(jīng)病；多發(fā)性硬化；眼疾??；結(jié)膜炎；自身免疫紊亂；移植排斥；全身性紅斑狼瘡；胃腸道疾病例如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；膀胱功能紊亂；循環(huán)系統(tǒng)疾病例如心絞痛；雷諾?。豢人院吞弁?，它包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物。這些化合物是神經(jīng)激肽拮抗藥。這些化合物用于治療慢性氣管疾病例如氣喘。
文檔編號C07D487/10GK1189829SQ96195171
公開日1998年8月5日 申請日期1996年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月2日
發(fā)明者徐和健, 施能揚, D·J·布萊辛, 陳驍, W·C·湯姆, J·J·皮維恩斯基, K·D·梅科米克 申請人:先靈公司