專利名稱：作為歧化超氧化物有效催化劑的含氮大環(huán)配位體的錳或鐵復合物的制作方法
本申請是未決申請08/468，854(申請日期1995年6月6日)的部分繼續(xù)申請。
本發(fā)明背景1.本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及作為歧化超氧化物有效催化劑的化合物，更具體地說，本發(fā)明涉及催化歧化超氧化物的含氮的十五元大環(huán)配位體的錳或鐵復合物。2.有關(guān)的技術(shù)按照反應式(1)，超氧化物歧化酶催化超氧化物轉(zhuǎn)變成氧和過氧化氫(以下稱為歧化作用)。由
超氧化物得到的反應活性的氧代謝產(chǎn)物對各種炎性疾病和病患的組織病理學有效，所述炎性疾病和病患有例如局部心肌缺血的再灌注損傷、炎性腸疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病、動脈粥樣硬化、高血壓、轉(zhuǎn)移瘤、牛皮癬、器官移植排異反應、輻射引起的損傷、哮喘、流感、中風、燒傷和外傷。例如參見Bulkley，G.B.，反應活性氧代謝產(chǎn)物與再灌注損傷網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞功能的異常觸發(fā)，The Lancet，Vol.344，pp.934-36，October1，1994；Grisham，M.B.，腸道炎性疾病中的氧化劑和自由基，The Lancet，Vol.344，pp.859-86 l，September 24，1994；Cross，C.E.et al.，反應活性氧物質(zhì)與肺，The Lancet，Vol.344，pp.930-33，October 1，1994；Jenner，P.，神經(jīng)變性疾病中的氧化損傷，TheLancet，Vol.344，pp.796-798，September 17，1994；Cerutti，P.A.，Oxy-radicals和cancer，The Lancet，Vol.344，pp.862-863，Septermber24，1994，Simic，M.G.，et al，生物醫(yī)學中的氧自由基，Basic LifeSciences，Vol.49，Plenum Press，New York和London，1988；WeissJ.Cell.Biochem.，1991 Suppl.15C，216 Abstract C110(1991)；Petkau，A.，Cancer Treat.Rev.13，17(1986)；McCord，J.Free RadicalsBiol.Med.，2，307(1986)；和Bannister，J.V.et al，Crit.Rev.Biochem.，22111(1987)。上述參考文獻“The Lancet”敘述了由超氧化物得到游離基與各種疾病之間的聯(lián)系。尤其是，Bulkley和Grisham專門敘述了超氧化物的歧化作用與最終疾病治療之間的聯(lián)系。
人們還知道，超氧化物與內(nèi)皮細胞衍生血管舒張因子(EDRF)的損壞有關(guān)，所述超氧化物已被確定為氧化氮(NO)，并且超氧化物歧化酶可以使EDRF免于被破壞。這提示由超氧化物得到的活性氧在血管痙攣、血栓形成和動脈粥樣硬化的發(fā)病機理中的重要作用。例如參見Gryglewski，R.J.et al.，“超氧化物陰離子與內(nèi)皮細胞衍生的血管松馳因子衰竭有關(guān)”Nature，Vol.320，pp.454-56(1986)和Palmer，R.M.J.etal.，“氧化氮釋放是內(nèi)皮細胞衍生的松馳因子之生物活性的原因”Nature，Vol.327，pp.523-26(1987)。
為了表明降低超氧化物含量在上述疾病中的治療作用，用天然的、重組的和改良的超氧化物歧化酶進行的臨床試驗和動物研究已經(jīng)完成或正在進行。但是，應用超氧化物歧化酶作為有效的治療藥物已出現(xiàn)了許多問題，其中包括口服沒有作用、在體內(nèi)半衰期短、由非人得到的酶的免疫性以及不良的組織分布。
本發(fā)明概要本發(fā)明的目的是提供可作為至少部分由超氧化物介導所致炎性疾病或病患治療劑的超氧化物歧化酶(SOD)的低分子量的模仿物，其為含氮十五元大環(huán)配位體的錳或鐵復合物。本發(fā)明的另一目的是提供含氮十五元大環(huán)配位體的錳(II)或鐵(III)復合物，它們可用作為具有改進的動力學穩(wěn)定性、改進的氧化穩(wěn)定性和改進的氫鍵的磁共振成象(MRI)的造影劑。本發(fā)明再一目的是提供其中磁共振成象(MRI)造影劑的生物分布可以被控制的磁共振成象(MRI)造影劑。
本發(fā)明提供了含氮十五元大環(huán)配位體的錳或鐵復合物，其中大環(huán)配位體中至少一對相鄰碳原子可以由烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基取代，這里，在相鄰的碳原子上至少一個取代基可以由下述基團取代-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)，其中R10和R11獨立地選自氫或烷基，a和b獨立地選自1～6的整數(shù)。
本發(fā)明詳細敘述本發(fā)明涉及催化超氧化物轉(zhuǎn)變成氧和過氧化氫的含氮十五元大環(huán)配位體的錳或鐵復合物。所述復合物可以用下式表示，
其中在該大環(huán)相鄰碳原子上至少一對選自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基團為取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基或取代的環(huán)烯基，其中取代基獨立地選自以下一組基團-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；或者該大環(huán)相鄰碳原子上至少一對選自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基團獨立地選擇，其中所述對中的一個“R”基團為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，而該大環(huán)相鄰碳原子上的另一“R”基團為取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基或取代的環(huán)烯基，其中取代基獨立地選自以下一組基團-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；或它們的組合基團；其中R10和R11獨立地選自氫和烷基，a和b獨立地選自1～6的整數(shù)；其余的“R”基團為氫或任意地獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基環(huán)烷基、環(huán)烯基烷基、烷基環(huán)烷基、鏈烯基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和芳烷基以及與α-氨基酸的α-碳連接的基團；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′與它們連接的碳原子一起獨立地形成有3～20個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9與它們連接的碳原子一起獨立地形成有2～20個碳原子的含氮雜環(huán)；以及上述基團的組合；條件是當該含氮雜環(huán)為不含有與氮連接的氫的芳香族雜環(huán)時，那么在所述結(jié)構(gòu)式中不存在氫連接到所述大環(huán)的氮原子上，并且不存在R基團與該大環(huán)的相同碳原子連接；其中M為Mn或Fe。
通常優(yōu)選的“R”基團是烷基，與α-氨基酸的α-碳連接的基團以及有3～20個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。通常R10和R11優(yōu)選氫。
X、Y和Z代表合適的配位體或電荷中性的陰離子，它們是由單齒或多齒配位體或配位體系統(tǒng)或其相應的陰離子(如苯甲酸或苯甲酸鹽陰離子、酚或酚鹽陰離子、醇或醇鹽陰離子)得到。X、Y和Z獨立地選自以下一組基團鹵素、氧合、水合、羥基、醇、酚、二氧、過氧、過氧化氫、過氧化烷基、過氧化芳基、氨、烷基氨基、芳基氨基、雜環(huán)烷基氨基、雜環(huán)芳基氨基、氧化胺類、肼、烷基肼、芳基肼、氧化氮、氰根、氰酸根、硫代氰酸根、異氰酸根、異硫氰酸根、烷基腈、芳基腈、烷基異腈、芳基異腈、硝酸根、亞硝酸根、疊氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亞砜、芳基亞砜、烷基芳基亞砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亞磺酸、芳基亞磺酸、烷基硫羥羧酸、芳基硫羥羧酸、烷基硫羥硫代羧酸、芳基硫羥硫代羧酸、烷基羧酸(如乙酸、三氟乙酸、草酸)、芳基羧酸(如苯甲酸、苯二甲酸)、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸根、亞硫酸根、硫酸氫根、亞硫酸氫根、硫代硫酸根、硫代亞硫酸根、連二亞硫酸根、烷基膦、芳基膦、烷基氧化膦、芳基氧化膦、烷基芳基氧化膦、烷基硫化膦、芳基硫化膦、烷基芳基硫化膦、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基次亞膦酸、芳基次亞膦酸、磷酸根、硫代磷酸根、亞磷酸根、焦亞磷酸根、三磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷基芳基氨基甲酸酯、烷基硫代氨基甲酸酯、芳基硫代氨基甲酸酯、烷基芳基硫代氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、芳基二硫代氨基甲酸酯、烷基芳基二硫代氨基甲酸酯、碳酸氫根、碳酸根、高氯酸根、氯酸根、亞氯酸根、次氯酸根、高溴酸根、溴酸根、亞溴酸根、次溴酸根、四鹵代錳酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、六氟銻酸根、次磷酸根、碘酸根、高碘酸根、偏硼酸根、四芳基硼酸根、四烷基硼酸根、酒石酸根、水楊酸根、琥珀酸根、檸檬酸根、抗壞血酸根、糖精酸根、氨基酸、異羥肟酸、硫代甲苯磺酸根，以及離子交換樹脂的陰離子，或下述系統(tǒng)其中一個或多個X、Y和Z獨立地連接到一個或多個“R”基團上，其中n為0或1。其中X、Y和Z經(jīng)選擇的優(yōu)選配位體包括鹵化物、有機酸、硝酸鹽和碳酸氫鹽陰離子。
通常，優(yōu)選的化合物是下述化合物，其中在所述大環(huán)相鄰碳原子上至少一對選自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基團為取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基或取代的環(huán)烯基，其中取代基獨立地選自-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)，更優(yōu)選-OR10或-NR10R11，最優(yōu)選-OR10，其余的“R”基團為氫或任意地獨立選自以下一組基團烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基環(huán)烷基、環(huán)烯基烷基、烷基環(huán)烷基、鏈烯基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烯基、雜環(huán)、芳基和芳烷基以及與α-氨基酸的α-碳原子連接的基團；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′與它們所連接的碳原子一起獨立地形成有3～20個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9與它們所連接的碳原子一起獨立地形成有2～20個碳原子的含氮雜環(huán)；以及上述基團的組合；條件是當該含氮雜環(huán)為不含有與氮連接的氫的芳香族雜環(huán)時，那么在所述結(jié)構(gòu)式中不存在氫連接到所述大環(huán)的氮原子上，并且不存在R基團與該大環(huán)的相同碳原子連接。較優(yōu)選的化合物是其中在所述大環(huán)相鄰的碳原子上至少一對“R”基團為取代的烷基、所述取代基優(yōu)選-OR10，更優(yōu)選-OH。
另一組優(yōu)選的化合物的基團是其中在所述大環(huán)相鄰碳原子上至少一對選自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基團獨立地選擇，其中所述對中的一個“R”基團為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基、而在所述大環(huán)相鄰碳原子上的另一“R”基團為取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基或取代的環(huán)烯基，其中取代基獨立地選自以下一組基團-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)，較優(yōu)選-OR10或-NR10R11，最優(yōu)選-OR10，其余的“R”基團為氫或任意地獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基環(huán)烷基、環(huán)烯基烷基、烷基環(huán)烷基、鏈烯基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烯基、雜環(huán)、芳基和芳烷基以及與α-氨基酸的α-碳連接的基團；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′與它們所連接的碳原子一起獨立地形成有3～20個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9與它們所連接的碳原子一起獨立地形成有2～20個碳原子的含氮雜環(huán)；以及上述基團的組合；條件是當該含氮雜環(huán)為不含與該氮相連的氫的芳香族雜環(huán)時，那么在所述結(jié)構(gòu)式中不存在氫連接到所述大環(huán)的氮原子上，并且不存在R基團與該大環(huán)的相同碳原子連接；較優(yōu)選的化合物是下述化合物，其中在所述大環(huán)相鄰的碳原子上至少一對“R”基團中的一個“R”基團為烷基，而在所述大環(huán)相鄰碳原子上的另一“R”基團為取代烷基、并且在所述大環(huán)相鄰碳原子的至少一對“R”基團的碳原子上的取代基為-OR10，并且更優(yōu)選-OH。
本文所用的“R”基團意指連接到所述大環(huán)碳原子上的所有R基團，即R、R′、R1、R′1、R2、R′2、R3、R′3、R4、R′4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R′7、R8、R′8、R9。本發(fā)明復合物的實例包括(但不限于)下式化合物
本發(fā)明的另一具體實例是以單位劑量形式用作為歧化超氧化物的藥用組合物，它包括(a)治療或預防上有效劑量的如以上所述的復合物，(b)無毒的、藥學上適用的載體、輔助劑或賦形劑。
本發(fā)明的又一具體實例是下式表示的大環(huán)配位體，
其中“R”基團的定義同上。
通常認可的以錳為基礎(chǔ)的SOD酶作用的機理包括錳在二個氧化態(tài)(II，III)之間循環(huán)。參見J.V.Bannister，W.H.Bannister，和G.Rotilio，Crit，Rev.Biochem.，22，111-180(1987)。在pH＝7時，
和
對的表觀氧化還原勢能分別為-0.33v和0.87v參見A.E.G.CassMetalloproteins，Part1，MetalProteins with Redox Roles，P.Harrison編輯，P.121.Verlag Chemie(Weinheim，GDR)(1985)。對于上述公開的機理，所述勢能要求一推想的SOD催化劑能在-0.33v～0.87v范圍內(nèi)迅速地進行氧化態(tài)變化。
這里所述由Mn(II)和一般類別的C-取代的〔15〕aneNs配位體得到的復合物其特征在于，應用循環(huán)伏安法來測量它們的氧化還原勢能。這里所述以錳為基礎(chǔ)的C-取代復合物具有約+0.7v(SHE)可逆的氧化作用。庫侖分析法表明，該氧化作用是一單電子過程；即它是Mn(II)復合物氧化為Mn(III)復合物。這樣，由于所述復合物作為SOD催化劑的作用，因此Mn(III)氧化狀態(tài)包括在催化循環(huán)中。這意味全部所述配位體的Mn(III)復合物同樣適合作為SOD催化劑，因為當超氧化物存在時，錳存在的形式(Mn(II)或Mn(III))是無關(guān)緊要的，這是因為超氧化物只是還原Mn(III)為Mn(II)并同時釋放氧。
本發(fā)明的以鐵為基礎(chǔ)的復合物特別地有用，因為與相應的以錳為基礎(chǔ)的復合物相比較，以鐵為基礎(chǔ)的復合物具有未曾預料到的提高的穩(wěn)定性。在口服給藥和靶組織具有很低pH值的地方(例如局部缺血組織)，提高穩(wěn)定性是重要的。
本文所用的術(shù)語“烷基”(單獨或合并應用)意指有1～約22個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，優(yōu)選有1～約18個碳原子的烷基，最優(yōu)選有1～約12個碳原子的烷基，它們可任意地帶有一個或多個選自以下的取代基，(1)-NR30R31，其中R30和R31獨立地選自氫、烷基、芳基或芳烷基；或R30為氫、烷基、芳基或芳烷基，R31選自以下一組基團-NR32R33、-OH、-OR34，
-S-R37，和
其中R32和R33獨立地為氫、烷基、芳基或?；?，R34為烷基、芳基或烷芳基，Z′為氫、烷基、芳基、烷芳基、-OR34、-SR34或-NR40R41，其中R40和R41獨立地選自氫、烷基、芳基或烷芳基，Z″為烷基、芳基、烷芳基、-OR34、-SR34或-NR40R41，R35為烷基、芳基、-OR34或-NR40R41，R36為烷基、芳基或-NR40R41，R37為烷基、芳基或烷芳基，X′為氧或硫，并且R38和R39獨立地選自氫、烷基或芳基；(2)-SR42，其中R42為氫、烷基、芳基、烷芳基、-SR34、-NR32R33，
或
其中R43為-OH、-OR34或-NR32R33，A和B獨立地為-OR34、-SR34或-NR32R33；
其中x為1或2，R44為烷基、芳基、烷芳基、-OH、-OR34、-SR34或-NR32R33；(4)-OR45，其中R45為氫、烷基、芳基、烷芳基、-NR32R33，
-S＝O，
或
其中D和E獨立地為-OR34或-NR32R33；
其中R46為-OH、-SH、-OR34、-SR34或-NR32R33；或者(6)式
的胺氧化物，條件是R30和R31不為氫；或者
其中F和G獨立地為-OH、-SH、-OR34、-SR34或-NR32R33；或者(8)鹵素、氰基、硝基或疊氮基。在上述定義的烷基取代基上的烷基、芳基和烷芳基可以含有另外的取代基，但是優(yōu)選未被取代的。所述基團的實例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基。術(shù)語“鏈烯基”(單獨或并用)意指有一或多個雙鍵的烷基。所述鏈烯基的實例包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、順-2-丁烯基、反-2-丁烯基、異丁烯基、順-2-戊烯基、反-2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-辛烯基、癸烯基、十二碳烯基、十四碳烯基、十六碳烯基、順-和反-9-十八-碳烯基、1，3-戊二烯基、2，4-戊二烯基、2，3-戊二烯基、1，3-己二烯基、2，4-己二烯基、5，8，11，14-二十碳四烯基和9，12，15-十八碳三烯基。術(shù)語“炔基”(單獨或并用)意指有一或多個三鍵的烷基。所述炔基的實例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、1-辛炔基、9-十八碳炔基、1，3-戊二炔基、2，4-戊二炔基、1，3-己二炔基和2，4-己二炔基。術(shù)語“環(huán)烷基”(單獨或并用)意指有3～約10個，優(yōu)選3～約8個，最優(yōu)選3～約6個碳原子的環(huán)烷基。所述環(huán)烷基的實例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和全氫化萘基。術(shù)語“環(huán)烷基烷基”意指由以上定義的環(huán)烷基取代的上述定義的烷基。所述環(huán)烷基烷基的實例包括(但不限于)環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、(4-異丙基環(huán)己基)甲基、(4-叔丁基環(huán)己基)甲基、3-環(huán)己基丙基、2-環(huán)己基甲基戊基、3-環(huán)戊基甲基己基、1-(4-新戊基環(huán)己基)甲基己基和1-(4-異丙基環(huán)己基)甲基庚基。術(shù)語“環(huán)烷基環(huán)烷基”意指由另一以上定義的環(huán)烷基取代的上述定義的環(huán)烷基。所述環(huán)烷基環(huán)烷基的實例包括(但不限于)環(huán)己基環(huán)戊基和環(huán)己基環(huán)己基。術(shù)語“環(huán)烯基”(單獨或并用)意指有一或多個雙鍵的環(huán)烷基。所述環(huán)烯基的實例包括(但不限于)環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基和環(huán)辛二烯基。術(shù)語“環(huán)烯基烷基”意指由以上定義的環(huán)鏈烯基取代的上述定義的烷基。環(huán)烯基烷基的實例包括(但不限于)2-環(huán)己烯-1-基甲基、1-環(huán)戊烯-1-基甲基、2-(1-環(huán)己烯-1-基)乙基、3-(1-環(huán)戊烯-1-基)丙基、1-(1-環(huán)己烯-1-基甲基)戊基、1-(1-環(huán)戊烯-1-基)己基、6-(1-環(huán)己烯-1-基)己基、1-(1-環(huán)戊烯-1-基)壬基和1-(1-環(huán)己烯-1-基)壬基。術(shù)語“烷基環(huán)烷基”和“鏈烯基環(huán)烷基”意指由以上定義的烷基或鏈烯基取代的上述定義的環(huán)烷基。所述烷基環(huán)烷基和鏈烯基環(huán)烷基的實例包括(但不限于)2-乙基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)戊基、1-己基環(huán)戊基、1-甲基環(huán)己基、1-(9-十八碳烯基)環(huán)戊基和1-(9-十八碳烯基)環(huán)己基。術(shù)語“烷基環(huán)烯基”和“鏈烯基環(huán)烯基”意指由以上定義的烷基或鏈烯基取代的上述定義的環(huán)烯基。所述烷基環(huán)烯基和鏈烯基環(huán)烯基的實例包括(但不限于)1-甲基-2-環(huán)戊烯基、1-己基-2-環(huán)戊烯基、1-乙基-2-環(huán)己烯基、1-丁基-2-環(huán)己烯基、1-(9-十八碳烯基)-2-環(huán)己烯基和1-(2-戊烯基)-2-環(huán)己烯基。術(shù)語“芳基”(單獨或并用)意指任意地帶有一或多個選自下述取代基的苯基或萘基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)、烷氧基芳基、烷芳基、烷氧基、鹵素、羥基、胺、氰基、硝基、烷硫基、苯氧基、醚、三氟甲基等，所述芳基有例如苯基、對甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基等。術(shù)語“芳烷基”(單獨或并用)意指其中一個氫原子由以上定義的芳基取代的上述定義的烷基或環(huán)烷基，例如芐基、2-苯基乙基等。術(shù)語“雜環(huán)”意指在環(huán)中除碳原子之外還有至少一個其他種類原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。最常見的所述其他種類原子包括氮、氧和硫。所述雜環(huán)的實例包括(但不限于)吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、三唑基和四唑基。術(shù)語“飽和的、部分飽和的或不飽和的環(huán)”意指其中該環(huán)的二個碳也是所述十五元大環(huán)配位體部分的稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)。該環(huán)結(jié)構(gòu)可以有3～20個，優(yōu)選5～10個碳原子，并且除碳原子外還可以含有一個或多個其他種類的原子。最常用的其他種類的原子包括氮、氧和/或硫，所述的結(jié)構(gòu)還可以含有1個以上的環(huán)。術(shù)語“飽和的、部分飽和的或不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)”意指其中該環(huán)的一個碳也是十五元大環(huán)配位體部分的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。該環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以含有3～20個，優(yōu)選5～10個碳原子，并且還可以含有氮、氧和/或硫原子。術(shù)語“含氮雜環(huán)”意指其中該環(huán)的2個碳和1個氮也是十五元大環(huán)配位體部分的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。該環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以含有2～20個，優(yōu)選4～10個碳原子，可以是部分或完全不飽和或飽和的，并且在不是所述十五元大環(huán)配位體的環(huán)部分中還可以含有氮、氧和/或硫原子。術(shù)語“有機酸陰離子”是指有1～約18個碳原子的羧酸陰離子。術(shù)語“鹵化物”意指氯化物或溴化物。
用于本發(fā)明復合物的大環(huán)配位體可以按照下面反應路線A所示一般方法進行制備。因此，將氨基酸的酰胺(它是天然或非天然的α-氨基酸的相應酰胺衍生物)還原，生成相應取代的亞乙基二胺。所述氨基酸的酰胺是任一眾多已知氨基酸的酰胺衍生物。優(yōu)選的氨基酸的酰胺以下式表示，
其中R可由下述D或L型氨基酸得到丙氨酸、天冬氨酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、絲氨酸、色氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、纈氨酸、和/或為非天然α-氨基酸的R基團，如烷基、乙基、丁基、叔丁基、環(huán)烷基、苯基、鏈烯基、烯丙基、炔基、芳基、雜芳基、多環(huán)烷基、多環(huán)芳基、多環(huán)雜芳基、亞胺類、氨基烷基、羥基烷基、羥基、酚、胺氧化物類、硫代烷基、羰烷氧基烷基、羧酸及其衍生物、酮基、醚、醛、胺、腈、鹵素、硫羥、亞砜、砜、磺酸、硫醚、二硫化物、膦酸、次膦酸、膦氧化物類、磺酰胺類、酰胺類、氨基酸類、肽類、蛋白質(zhì)類、糖類、核酸類、脂肪酸類、類脂類、硝基、羥胺類、異羥肟酸類、硫代羰基類、硼酸鹽類、硼烷類、boraza、甲硅烷基、甲硅烷氧基、silaza以及它們的組合物。最優(yōu)選的是其中R代表氫、烷基、環(huán)烷基烷基和芳烷基。然后將該二胺進行甲苯磺酰化，得到二-N-甲苯磺酰基衍生物，再使其與二-鄰-甲苯磺?；娜?N-甲苯磺酰化的三氮雜烷二醇反應，得到相應取代的N-五甲苯磺?；宓s環(huán)烷烴。然后脫去甲苯磺?；偈沟玫降幕衔镌诨旧蠠o水和無氧的條件下與錳(II)或鐵(III)化合物反應，得到相應取代的錳(II)或鐵(III)五氮雜環(huán)烷烴復合物。如果所述配位體或電荷中性的陰離子(即X、Y和Z)是不能直接與錳或鐵化合物作用的陰離子或配位體，那么具有所述陰離子或配位體的復合物可以通過與所述大環(huán)和某一錳或鐵化合物反應制得的某一復合物進行交換反應得到。
本發(fā)明的復合物還可以按照下面反應路線B所示一般方法，應用本技術(shù)領(lǐng)域中制備錳(II)或鐵(III)五氮雜雙環(huán)〔12.3.1〕十八碳五烯復合物前體的已知方法進行制備，其中R9和R2為烷基，R3、R′3、R4、R′4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R′7、R8和R′8可以是烷基、芳烷基或環(huán)烷基烷基，并且R或R′和R1或R′1與它們可連接的碳原子一起形成含氮雜環(huán)。例如參見Alexander等，Inorg.Nucl.Chem.Lett.，6,445(1970)。因此，將2，6-二酮基吡啶與三亞乙基四胺在錳(II)或鐵(III)化合物存在下進行縮合，形成錳(II)或鐵(III)五氮雜雙環(huán)〔12.3.1〕十八碳五烯復合物。在10～1000psi壓力下用氧化鉑將錳(II)或鐵(III)五氮雜雙環(huán)〔12.3.1〕十八碳五烯復合物進行氫化，得到相應的錳(II)或鐵(III)五氮雜雙環(huán)〔12.3.1〕十八碳三烯復合物。
用于本發(fā)明復合物中的大環(huán)配位體還可以按下面所示反應路線C由二酸二氯化物途徑制備。因此，將三氮雜烷烴于合適的溶劑系統(tǒng)中進行甲苯磺?；?，得到相應的三(N-甲苯磺?；?衍生物。使該衍生物與合適的堿反應，得到相應的二磺酰胺陰離子。用合適的親電子試劑使該二磺酰胺陰離子進行二烷基化，得到二羧酸衍生物。處理該二羧酸衍生物，得到二羧酸，再將該二羧酸與合適的試劑反應，得到二羧酸二氯化物。所需的連二胺可以由幾個方法中的任一方法得到。其中一個常用的方法是從醛開始進行制備，使所述醛與氰化物于氯化銨存在下進行反應，接著與酸反應，得到α-腈化銨。于酸存在下使α-腈化銨還原，再與合適的堿反應，得到連二胺。將上述二酸二氯化物與該連二胺于合適的堿存在下進行縮合，得到三(甲苯磺酰基)二酰胺大環(huán)。脫去甲苯磺?；Ⅴ０愤M行還原，得到的化合物與錳(II)或鐵(III)化合物于絕對無水和無氧條件下反應，得到相應取代的五氮雜環(huán)烴錳(II)或鐵(III)復合物。
所述連二胺已根據(jù)所述路線制得(稱為斯特雷克爾合成)，并且該連二胺可以買到。可以應用任一制備連二胺的方法進行合成。
用于本發(fā)明復合物的大環(huán)配位體還可以按下面反應路線D所示由吡啶二酰胺線路制備。因此，將含有二個伯胺的多胺如四氮雜化合物與2，6-吡啶二羧酸二甲酯于合適的溶劑(如甲醇)中進行加熱縮合，得到有吡啶環(huán)(如2，6-二甲酰胺)的大環(huán)。將大環(huán)中的吡啶環(huán)還原，得到有相應哌啶環(huán)的大環(huán)，再將該二酰胺類化合物還原，并將得到的化合物與錳(II)或鐵(III)于基本上無水和無氧條件下反應，得到相應取代的五氮雜環(huán)烷烴錳(II)或鐵(III)復合物。
用于本發(fā)明復合物的大環(huán)配位體也可以按下面反應路線E所示由雙(鹵代乙酰胺)線路制備。因此，將三氮雜環(huán)烷于合適的溶劑系統(tǒng)中進行甲苯磺?；玫较鄳娜?N-甲苯磺?；?衍生物。將該衍生物與合適的堿反應，得到相應的二磺酰胺陰離子。將上述二胺與過量的鹵代乙酰鹵(如氯代乙酰氯)于堿存在下反應，制得連二胺的雙(鹵代乙酰胺)(例如雙(氯代乙酰胺))。再將三(N-甲苯磺酰基)三氮雜烷烴的二磺酰胺陰離子與上述二胺的雙(氯代乙酰胺)反應，得到取代的三(N-甲苯磺?；?二酰胺大環(huán)。脫去甲苯磺?；?，并將酰胺還原，再將生成的化合物與錳(II)或鐵(III)化合物于基本上無水和無氧條件下反應，得到相應取代的五氮雜環(huán)烷烴錳(II)或鐵(III)復合物。
用于本發(fā)明復合物的大環(huán)配位體可以按照下面反應路線F所示的假肽方法進行制備，其中R1、R′1、R2、R′2系由二氨基起始原料得到，R5、R′5、R7、R′7和R9、R′9可以為氫或以前已敘述的任一官能團。以下式表示的取代的1，2-二氨基乙烷可用于本方法中與任一氨基酸進行反應，
其中R1、R′1、R2和R′2為上述產(chǎn)物大環(huán)配位體中相鄰碳原子上的取代基。所述二胺可按本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的一般方法制備。從α-氨基酸的α-碳上取代基得到的大環(huán)配位體中的取代基R，即R5、R′5、R7、R′7、R9和R′9可以從D或L型氨基酸得到，所述氨基酸有丙氨酸、天冬氨酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、絲氨酸、色氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、纈氨酸、和/或為非天然α-氨基酸的R基團如烷基、乙基、丁基、叔丁基、環(huán)烷基、苯基、鏈烯基、烯丙基、炔基、芳基、雜芳基、多環(huán)烷基、多環(huán)芳基、多環(huán)雜芳基、亞胺類、氨基烷基、羥基烷基、羥基、酚、胺氧化物類、硫代烷基、羰烷氧基烷基、羧酸及其衍生物、酮基、醚、醛、胺、腈、鹵素、硫羥、亞砜、砜、磺酸、硫醚、二硫化物、膦酸、次膦酸、膦氧化物類、磺酰胺類、酰胺類、氨基酸類、肽類、蛋白質(zhì)類、糖類、核酸類、脂肪酸類、類脂類、硝基、羥胺類、異羥肟酸類、硫代羰基類、硼酸鹽類、硼烷類、boraza、甲硅烷基、甲硅烷氧基、silaza以及它們的組合物。作為一實例，將1，8-二羥基，4，5-二氨辛烷進行單甲苯磺酰化，并且與Boc酸酐反應，得到不同的N-Boc、N-甲苯磺?；苌?。用氫化鈉作為堿，將所述磺酰胺用溴代乙酸甲酯進行烷基化并進行皂化，得到游離酸。將含有N-甲苯磺酰基甘氨酸的二胺作為二肽代用品用于一般溶液相肽合成。因此，與官能化的氨基酸酯進行偶合，得到相應的假-三肽。進行二次連續(xù)的TFA裂解-偶合，得到假-五肽，應用HCl/AcOH使假-五肽一步進行N-和C-末端脫保護。用DPPA作為環(huán)合的媒介，接著用LiAlH4或甲硼烷進行還原，得到相應的大環(huán)配位體。使該配位體與錳(II)或鐵(III)化合物(如氯化錳(II)或氯化鐵(III))于基本上無氧條件下反應，得到相應官能化的錳(II)或鐵(III)五氮雜環(huán)烷烴復合物。當所述配位體或電荷中性的陰離子(即X、Y和Z)為不能直接與錳或鐵化合物作用的陰離子或配位體，具有所述陰離子或配位體的復合物可以通過與所述大環(huán)和某一錳或鐵化合物反應制得的某一復合物進行交換反應得到。
本發(fā)明錳復合物的制備以下示反應路線說明。用鐵化合物代替應用的錳化合物可以制得本發(fā)明的鐵復合物。
反應路線A
反應路線B
反應路線C
反應路線D
本實用新型屬于一種發(fā)電機，尤其是指與動力車柴油機飛輪配套的發(fā)電器。
發(fā)電機的發(fā)電原理與制造方法是所眾周知的，它們由定子和轉(zhuǎn)子構(gòu)成，其感應電壓
由下式確定
。(dΦ/dt)Sr，式中H為磁場強度，Bm為磁路材料的磁感應強度，N。為每一繞組的匝數(shù)，(dΦ/dt)為磁通變化率，Sr為磁路截面積，K為系數(shù)、與材料特性、形狀有關(guān)。所以，在同一動力下，它們采用的結(jié)構(gòu)和材料不同，效果則不同。
目前，拖拉機、農(nóng)用運輸車等動力都用柴油機，柴油機飛輪上裝的發(fā)電機功率都是12V、90W或60W。有的拖拉機還另外加裝勵磁90W發(fā)電機或可控磁場發(fā)電機或端面發(fā)電機等，而原裝發(fā)電機仍在但不起作用。這些另加的發(fā)電機功率最大也只有120W或150W。而且它們輸出的是交流電，向電瓶充電時需附加調(diào)節(jié)器，成本相應提高了。況且拖拉機行駛的道路在鄉(xiāng)村，道路級別不高，田間作業(yè)更是泥濘難行。夜間行駛或作業(yè)，照明是相當重要的。但是慢速時，這些發(fā)電機發(fā)不出電來，燈不亮。怠速(慢速)500轉(zhuǎn)/分～800轉(zhuǎn)/分，只有3V～5V電壓，一只12V、28W的燈泡也不亮，根本看不見路面。但中速、快速時1500轉(zhuǎn)/分～2500轉(zhuǎn)/分，升壓至16V～25V，甚至升到32V或更高，此時早已燒壞所有的燈泡。這一快一慢的問題給駕駛員帶來難言之苦。因此，很多人為解決這個問題進行技術(shù)攻關(guān)，但<p>反應路線F(續(xù))
本發(fā)明的五氮雜大環(huán)可以具有一個或多個不對稱碳原子，因此能夠以其旋光異構(gòu)體以及外消旋或非外消旋混合物的形式存在。旋光異構(gòu)體可以按一般方法通過拆分外消旋混合物得到，例如通過用具有旋光性的酸處理，形成非對映的異構(gòu)的鹽。合適的酸的實例有酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯磺?；剖岷驼聊X磺酸，然后用結(jié)晶法分離非對映異構(gòu)體混合物，接著從所述鹽中使具有旋光性的堿析出。分離旋光異構(gòu)體的一種不同方法包括應用經(jīng)最佳選擇的手性層析柱，以便最大量地分離對映體。另一適用的方法包括通過本發(fā)明化合物的一個或多個仲胺基團與活化形式旋光純的酸反應或與旋光純的異氰酸鹽反應合成共價的非對映異構(gòu)體分子。按一般方法(如層析、蒸餾、結(jié)晶或升華)將合成得到的非對映異構(gòu)體進行分離，然后進行水解，以便得到對映體純的配位體。本發(fā)明具有旋光性的化合物同樣可以用具有旋光性的起始原料如天然氨基酸制得。
本發(fā)明的化合物或復合物是新的，并且可以用于治療許多炎性疾病和病患。例如局部缺血器官的再灌注損傷(如局部心肌缺血的再灌注損傷)、外科手術(shù)引起的局部缺血、炎性腸疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病、牛皮癬、器官移植排異反應、輻射引起的損傷、氧化劑引起的組織損傷和傷害、動脈粥樣硬化、血栓形成、血小板聚集、中風、急性胰腺炎、胰島素依賴型糖尿病、分散的血管內(nèi)凝結(jié)、脂肪栓塞、成人和嬰兒呼吸窘迫、轉(zhuǎn)移瘤和癌發(fā)生。
本發(fā)明化合物或復合物催化超氧化物歧化作用的活性可以用Riley，D.P.，Rivers，W.J.和Weiss，R.H.所述(“Stopped-Flow KineticAnalysis for Monitoring Superoxide Deeay in AqueousSystems”，Anal.Biochem.，196，344-349(1991))截流動力學分析技術(shù)來說明，將上述文獻收編在本申請中作為參考。截流動力學分析是定量檢測超氧化物在水中減少速度的精確和直接的方法。截流動力學分析適用于篩選化合物的SOD活性和本發(fā)明化合物或復合物催化歧化超氧化物的活性，按截流分析所示，可以表明其與治療上述疾病和病患的關(guān)系。
以單次或均分劑量每天給患者服用的總劑量為例如每天約1～100mg/公斤體重，更通常為約3～30mg/公斤體重。單位劑量組合物可以含有上述劑量的亞多倍劑量，以構(gòu)成每天劑量。
可以與載體組合得到單次劑量的有效成分的量應根據(jù)治療的患者和具體的給藥方式改變。
用本發(fā)明化合物和/或組合物治療疾病的給藥方案應根據(jù)多種因素進行選擇，所述因素包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)療條件、疾病的嚴重程度、給藥途徑、藥理學方面的考慮(如應用的具體化合物的活性、效果、藥代動力學和毒理學的情況、是否利用藥物釋放系統(tǒng)以及所述化合物是否作為合并藥物部分給藥)。因此，實際應用的給藥方案可以廣泛地變化，并且可以與上述優(yōu)選的給藥方案有所不同。
本發(fā)明化合物能夠以含有常用的、無毒的藥學上適用的載體、輔助劑和賦形劑的單位劑量配方形式經(jīng)口服給藥，非經(jīng)胃腸道給藥、吸入噴霧形式給藥、直腸給藥或局部給藥。局部給藥還可以包括經(jīng)皮給藥如經(jīng)皮給藥的膏藥或離子透入法。這些應用的術(shù)語非經(jīng)胃腸道給藥包括皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射或輸注方法。
注射制劑(例如無菌注射水或含油混懸液)可以按已知方法，應用合適的分散劑或濕潤劑和混懸劑配制。無菌注射制劑也可以是以無毒的非經(jīng)胃腸道給藥適用的稀釋劑或溶劑配制的無菌的注射溶液劑或混懸液劑，例如，作為溶液劑可以用1，3-丁二醇?？梢詰玫倪m用賦形劑和溶劑有水、林格氏溶液以及等張的氫化鈉溶液。此外，通常可以應用無菌的固定油作為溶劑或混懸介質(zhì)。為此，可以應用任一刺激性小的固定油(包括合成的單或二甘油酯類)。此外，脂肪酸如油酸可用于注射制劑。
直腸給藥的栓劑可以按下法制備將藥物與合適的無刺激性的賦形劑如可可脂和聚乙二醇混合，所述賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此它們在直腸中熔融并釋放出藥物。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、小丸劑、粉劑、顆粒劑和凝膠劑。在所述固體劑型中，有效化合物與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按通常的慣例，所述固體劑型除含有惰性稀釋劑之外還可以包括另外的物質(zhì)如潤滑劑例如硬脂酸鎂。在膠囊劑、片劑和小丸劑的情況下，所述劑型還可以包括緩沖劑。片劑和小丸劑還可以制成腸包衣劑。
口服給藥的液體劑型可以包括藥學上適用的乳劑、溶液劑、混懸液劑、糖漿劑和酏劑，所述液體劑型含有本技術(shù)領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑如水。所述組合物也可以含有輔助劑如濕潤劑、乳化劑和混懸劑以及甜味劑、矯味劑和芳香劑。
雖然本發(fā)明化合物可以作為單獨有效的藥物服用，但是它們也可以用于與一種或多種已知對特定疾病治療有效的化合物合并應用。
本發(fā)明化合物或復合物還可以用作為MRI造影劑。在MRI中應用造影劑的討論見專利申請08/397,469，將該申請收編在本申請中作為參考。
設(shè)計的與上述通式等效的化合物、衍生物以及中間體是不同情況下的相應化合物，并且具有同樣的一般特性(如化合物的互變異構(gòu))，例如，其中一個或多個不同的R基團是該文所定義的取代基的簡單變化，例如與所示相比，其中R可為較高級烷基，或者其中甲苯磺酰基是另一氮或氧保護基，或者其中鄰-甲苯磺?；鶠橐畸u化物。具有除1以外電荷的陰離子如碳酸鹽、磷酸鹽和酸式磷酸鹽可用來代替電荷為1的陰離子，只要它們不有害地影響復合物的總體活性。但是，應用具有電荷不是1的陰離子將會引起上述復合物通式的輕微變化。此外，如果某一取代基被指定為或可以是氫，那么在該位置上除氫以外的取代基確切的化學性質(zhì)(如烴基或鹵素、羥基、氨基和類似的官能團)不是決定性的，只要它們不有害地影響總體活性和/或合成方法。此外，預計錳(III)和鐵(II)復合物將與上述主題錳(II)和鐵(III)復合物是等效的。
上述化學反應通常根據(jù)制備本發(fā)明化合物最廣泛應用進行敘述。偶而，所述反應可能不適用于敘述公開范圍內(nèi)包括的每個化合物。對于發(fā)生這種情況的化合物，本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員是容易認識的。在上述所有的情況下，或者該反應可以按本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的常用的改進方法(例如相互影響基團的適當保護、改變另一常用的試劑、反應條件的常規(guī)改變等)成功地實施，或者本申請所述的其他反應或另一普通的方法可適用于制備相應的本發(fā)明化合物。在所有的制備方法中，所有的起始原料均是已知的，或者可以容易地從已知起始原料制得。
無需再進一步詳細敘述，可以相信，本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員均可利用上面的敘述最充分地應用本發(fā)明。因此，下面優(yōu)選的具體實施例僅是為了詳細說明本發(fā)明，無論如何不是限制本發(fā)明的公開內(nèi)容。
實施例除非另有說明，否則所有應用的試劑無需進行純化即可應用。全部核磁共振譜是在Varian VXR-300或VXR-400核磁共振儀上得到的。定性和定量質(zhì)譜是應用間-硝基芐醇(NBA)、間-硝基芐醇/氯化鋰(NBA-Li)或間-硝基芐醇(NBA-HC)在FinniganMAT90、Finnigan 4500和VG40-250T上進行的。熔點(mp)未經(jīng)校正。
按照通常習慣應用下述縮寫DMSO二甲基亞砜THF 四氫呋喃DMF 二甲基甲酰胺實施例1〔錳(II)二氯(反式-2、3-雙-(3-羥基丙基)-1，4，7，10，13-五氮雜環(huán)十五碳烷)〕的合成1.A. D，L-4，5-二氨基-1，7-辛二烯的合成按照(1)用下述改進的方法制備D，L-4，5-二氨基-1，7-辛二烯在干燥的氬氣氛下將D，L-4，5-雙(二苯基甲基氨基)-1，7辛二烯(76.2g，161mmol)溶于三氟乙酸(150ml)中，然后加入三乙基硅烷(75.0g，645mmol)。將紅棕色溶液回流30分鐘并真空除去溶劑。殘余物溶于1N HCl(500ml)中并真空濃縮至體積為200ml。然后加入1N HCl(800ml)，溶液用CH2Cl2(3×500ml)和乙醚(500ml)洗滌。真空除去溶劑，粗產(chǎn)品用甲醇-乙醚結(jié)晶，得到28.1g(產(chǎn)率81.9％)鹽酸鹽，為無色針狀結(jié)晶，mp 190～3℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.37(m，2H)，2.63(m，2H)，3.58(m，2H)，5.20(d，J＝10.2Hz，2H)，5 28(dd，J＝1.47，18.6Hz，2H)，5.79(m，2H)，8.65(br，s，6H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ31.59，51.01，119.71，132.33；FAB質(zhì)譜(GT-HCl)m/z 141[M+H]+。
將D，L-4，5-二氨基-1，7-辛二烯二鹽酸鹽(28.0g，131mmol)于甲醇(50ml)中制成泥漿狀物，并于氬氣氛和攪拌下滴加氫氧化鉀(14.7g，262mmol)的甲醇(30ml)溶液。加入乙醚(11)，然后混合物用Na2SO4干燥。將鹽過濾并用乙醚洗滌。濾液真空濃縮，得到17.7g(產(chǎn)率95.9％)二胺，為淡黃色液體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.34(s，4H)，2.07(m，2H)，2.31(m，2H)，2.69(m，2H)，5.12(m，4H)，5.81(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ39.68，54.43，117.29，135.98。
參考文獻(1)Neumann，W.L.，Rogic，M.M.和Dunn，J.T.，TetrahedronLett，32，5865-8(1991)。1.B.D，L-N，N′-雙(氯代乙酰基)-4，5-二氨基-1，7-辛二烯的合成向按實施例1A制得的D，L-4，5-二氨基-1，7-辛二烯(17.5g，124mmol)的無醇氯仿(590ml)的攪拌溶液中加入水(120ml)，并將得到的混合液冷至0℃。在氬氣氛下于1.75小時同時地加入氯代乙酰氯(43.1g，382mmol)在無醇氯仿(235ml)中的溶液和碳酸鉀(49.3g，357mmol)在水(495ml)中的溶液，并同時保持溫度在0℃。然后使混合物溫熱至室溫，并再攪拌2h。分離各層，水層用氯仿(11)萃取。合并的氯仿層用水(3×500ml)、飽和氯化鈉溶液洗滌并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到35.9g(產(chǎn)率98.4％)產(chǎn)物，為白色結(jié)晶狀固體mp 120-2℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.37(m，2H)，2.44(m，2H)，4.03(m，6H)，5.16(m，4H)，5.76(m，2H)，6.90(d，J＝5.4Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ36.08，42.59，52.33，119.07，132.83，166.68；CI質(zhì)譜(CH4)m/z 293[M+H]+。1.C.D，L-5，6-雙(2-丙烯基)-1，10，13-三-(對甲苯磺酰基)-1，4，7，10，13-五氮雜環(huán)十五碳烷-3，8-二酮的合成于干燥的氬氣氛下，在室溫和4.5h，將按照EP專利申請0 524 161A1的實施例1所述制得的1，4，7-三(對-甲苯磺?；?-1，4，7-三氮雜庚烷-1，7-二鈉鹽(61.0g，100mmol)的脫氣無水DMF(11)溶液和D，L-N，N′-雙(氯代乙酰基)-4，5-二氨基-1，7-辛二烯(29.3g，100mmol)的脫氣無水DMF(11)溶液同時加到脫氣無水DMF(41)中。然后將混合物于室溫下再攪拌18小時，并于真空下除去溶劑。殘余物溶于CH2Cl2(11)中，用水(2×11)和飽和氯化鈉溶液(500ml)洗滌并干燥(MgSO4)。于真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，為黃色結(jié)晶狀固體。將該固體溶于CH2Cl2中并加入MeOH(21)。于真空下除去CH2Cl2使其結(jié)晶，得到47.7g(產(chǎn)率60.7％)產(chǎn)品，為無色針狀結(jié)晶mp 180-2℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.60(br，s，2H)，2.26(m，2H)，2.45(s，9H)，3.19(m，4H)，3.45(m，4H)，3.70(dd，J＝11.6，16.1Hz，4H)，4.01(m，2H)，5 16(s，2H)，5.21(d，J＝6.1Hz，2H)，5.75(m，2H)，6.55(d，J＝7.3Hz，2H)，7.33(m，6H)，7.70(m，6H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ21.58，36.00，49.63，51.50，51.71，54.33，119.63，127.51，127.69，129.95，130.09，132.14，133.99，134.40，143.92，144.44，168.37；FAB質(zhì)譜(NBA-Li)792.2[M+Li]+。1.D.D，L-5，6-雙(3-羥基丙基)-1，10，13-三-(對甲苯磺?；?-1，4，7，10，13-五氮雜環(huán)十五碳烷-3，8-二酮的合成于干燥的氬氣氛下，在0℃，于30分鐘向按實施例1C制備的D，L-5，6-雙(2-丙烯基)-1，10，13-三-(對甲苯磺?；?-1，4，7，10，13-五氮雜環(huán)十五碳烷-3，8-二酮(20.0g，25.5mmol)在無水THF(300ml)中攪拌混懸液中滴加甲硼烷的THF溶液(63.6ml，1.0M，63.6mmol)。在加入結(jié)束時固體溶解并于0℃再攪拌3h。然后加入水(10ml)以破壞過量的硼氫化物，再于0℃加入3M氫氧化鈉(21.2ml)。然后于0℃加入30％過氧化氫(7.23ml)，并使所得的無色溶液溫熱至室溫，同時再攪拌30分鐘。向該溶液中加入飽和氯化鈉溶液(200ml)，得到的產(chǎn)物用乙醚萃取(2×500ml)。合并有機層，并用飽和氯化鈉溶液洗滌(2×100ml)。產(chǎn)物開始從乙醚溶液中結(jié)晶。真空除去溶劑，得到結(jié)晶固體。從甲醇-乙醚中結(jié)晶，得18.2g(產(chǎn)率87.0％)含仲醇副產(chǎn)物的產(chǎn)品。將其用氯仿-乙醚重結(jié)晶，得13.8g(產(chǎn)率65.9％)產(chǎn)品，為無色針狀結(jié)晶mp 220-2℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.62(m，6H)，1.80(m，2H)，2.42(s，6H)，2.43(s，3H)，2.63(br，s，2H)，3.17(m，2H)，3.21(m，2H)，3.45(m，4H)，3.60(m，6H)，3.91(d，J＝17.1Hz，2H)，3.97(m，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.3Hz，6H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，4H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ21.58，27.96，28.80，49.51，51.56，52.68，54.18，62.09，127.45，127.66，129.94，130.09，133.96，134.44，143.86，144.46，168.73；FAB質(zhì)譜(NBA-Li)m/z 828[M+H]+。1.E.D，L-2，3-雙(3-羥基丙基)-1，4，7，10，13-五氮雜環(huán)十五碳烷的合成于干燥的氬氣氛下，在5分鐘，向按實施例1D制得的D，L-5，6-雙(3-羥基丙基)-1，10，13-三(對甲苯磺?；?-1，4，7，10，13-五氮雜環(huán)十五碳烷-3，8-二酮(5.00g，6.08mmol)在無水THF(100ml)的攪拌混懸液中滴加1.0M氫化鋁鋰的THF(76.0ml，76.0mmol)溶液。將黃色均勻的溶液回流30 h(到這時溶液變得不均勻)然后將其冷至0℃。然后于冰浴冷卻下滴加飽和硫酸鈉溶液(15ml)，以使混合物終止反應。真空除去溶劑，殘余的水通過與甲苯(3×500ml)然后與己烷(3×500ml)共沸蒸餾除去。固體用回流的、無水的、無抑制劑的THF(2×500ml和2×700ml)萃取，每次均在氬氣氛下過濾固體。真空除去萃取液中溶劑，得到油狀物，該油狀物迅速結(jié)晶。粗產(chǎn)品通過用乙腈-乙醚結(jié)晶進行純化，得到500mg(產(chǎn)率24.8％)無色結(jié)晶狀固體mp 105-6℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.59(m，4H)，1.70(m，4H)，2.73(m，25H)，3.51(m，2H)，3.66(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ26.85，27.32，46.89，47.97，48.28，48.70，58.17，62.95；CI質(zhì)譜(CH4)332[M+H]+。1.F.〔錳(II)二氯(反式-2，3-雙(3-羥基丙基)-1，4，7，10，13-五氮雜環(huán)十五碳烷)〕的合成向無水二氯化錳(126mg，1.00mmol)在甲醇的攪拌溶液中加入按實施例1E制備的D，L-2，3-雙(3-羥基丙基)-1，4，7，10，13-五氮雜環(huán)十五碳烷(331mg，1.00mmol)，并將該溶液回流2h，然后于室溫攪拌過夜。真空除去溶劑，將白色固體重新溶于THF(20ml)和乙醇(3ml)的混合溶劑中并通過CeliteTM硅藻土過濾。將濾液濃縮至體積為3ml，加入乙醇(3ml)，并將溶液加熱至回流。將THF(20ml)加到該溶液中，收集生成的結(jié)晶，得到820mg(產(chǎn)率69％)產(chǎn)物，為白色固體FAB質(zhì)譜(NBA-HCl)m/z(相對強度)421/423〔(M-Cl)+。100/33〕；元素分析C16H37N5MnCl2計算值C，42.02；H，8.15；N，15.31；Cl，15.50。測定值C，42.11；H，8.14；N，15.29；Cl，15.59。
實施例2截流動力學分析截流動力學分析已被用于測定某一化合物是否能催化超氧化物的歧化作用〔Riley，D.P.，Rivers，W.J.和Weiss，R.H.，“Stopped-FlowKinetic Analysis for Monitoring Superoxide Decay in AqueousSystems”，Anal Biochem.，196，344-349(1991)〕。為了獲得一致和精確的測定結(jié)果，全部試劑應在生物學上是純凈的并且沒有金屬。為此，所有的緩沖液(Calbiochem)應是生物學等級的和沒有金屬的緩沖液，并且它們應裝在依次用0.1N鹽酸，純化水洗滌過的并在104MEDTA浴(pH8)中漂洗，再經(jīng)純化水漂洗，最后于65℃干燥數(shù)小時的器具中。應用干燥的玻璃儀器，于干燥和惰性的氬氣下，在真空和干燥的手套箱中制備超氧化鉀(Aldrich)的無水DMSO溶液。在每次截流試驗之前立即制備上述DMSO溶液。用研缽和研杵研磨黃色超氧化鉀固體(約100mg)。然后將超氧化鉀粉末與幾滴DMSO一起研磨，并將泥漿狀物轉(zhuǎn)移到含有25ml DMSO的燒瓶中。所得的泥漿狀物攪拌1/2h，過濾、上述方法可重復得到約2mM濃度超氧化物的DMSO溶液。在氮氣下裝入注射器之前，于氮氣下將上述溶液轉(zhuǎn)移到手套袋的封口管形瓶中。應當注意，DMSO/超氧化物溶液對水、熱、空氣和外來的金屬是十分敏感的。新鮮的純凈的溶液具有非常淡的淡黃色色澤。
將緩沖液用的水從室內(nèi)去離子水系統(tǒng)傳送到Barnstead NanopureUltrapure 550系列水系統(tǒng)，然后進行雙蒸餾，第一次從堿性高錳酸鉀中蒸餾，然后從稀釋的EDTA溶液中蒸餾。例如，將含有1.0g高錳酸鉀，2升水和需要調(diào)到pH9.0另外加的氫氧化鈉的溶液加到裝有溶劑蒸餾頭的2升燒瓶中。該蒸餾會使水中的微量有機化合物氧化。在氮氣下，于含有1500ml從第一次蒸餾得到水和1.0×106M EDTA的2.5升燒瓶中進行最后的蒸餾。該步可除去超純水中的微量金屬。為了避免EDTA濕氣通過回流臂揮發(fā)至蒸餾頭，將40-cm垂直臂用玻璃珠裝填并用絕緣體包裹。該系統(tǒng)可得到脫氧水，經(jīng)測量其導電率小于2.0納姆歐/cm2。
截流分光儀系統(tǒng)內(nèi)Kinetic Instruments Inc.(Ann Arbor，MI)設(shè)計和制造，并將其與MAC IICX個人計算機連接。截流分析用的軟件由Kinetics Instrument Inc.提供并用MacAdios裝置存入QuickBasic。常用的注射器體積(0.10ml緩沖液和0.006ml DMSO)經(jīng)校正，以使DMSO溶液與大量過量的水相互混合。實際的比例為約19/1，因此超氧化物在水溶液中最初的濃度在60～120μM范圍內(nèi)。由于公布的超氧化物在245nm在水中的消光系數(shù)為約2250M-1cm-1(1)，因此對于2cm長比色杯預計的最初吸收值約為0.3-0.5，這是實驗觀察的結(jié)果。用濃度為80mM Hepes緩沖液(pH8.1，游離酸+Na形式)制備與超氧化物的DMSO溶液混合的水溶液。一只蓄積注射器裝有5ml DMSO溶液，而另一只裝有5ml水緩沖溶液。將全部的注射塊、混合器和分光儀比色杯浸入溫度為21.0±0.5℃的恒溫循環(huán)水浴中。
在收集超氧化物減少的最初數(shù)據(jù)之前，通過將緩沖液和DMSO溶液幾次注入混合室得到基線平均值。將幾次注射收集的數(shù)據(jù)平均并作為基線貯存。在一系列試驗中收集的第一次注射的數(shù)據(jù)是不含催化劑的水溶液的結(jié)果。這保證了各系列試驗均沒有受到產(chǎn)生一級超氧化物減少的污染。如果幾次注射緩沖溶液觀察到的減少均是二級的，那么就可以在應用該錳(II)復合物的溶液。一般來講，可以在廣泛的濃度范圍內(nèi)篩選可能有效的SOD催化劑。由于DMSO和水緩沖液混合時超氧化物的最初濃度為約1.2×10-4M，因此我們希望應用錳(II)復合物濃度至少低于底物超氧化物濃度20倍。因此，我們通常應用濃度范圍5×10-7～8×10-6M來篩選對SOD活性有催化作用的化合物。將實驗中得到的數(shù)據(jù)輸入適當?shù)臄?shù)學程序(如Cricket程序)中，以便進行標準的動力學數(shù)據(jù)分析。從觀察的速率常數(shù)(Kobs)與所述錳(II)復合物濃度繪制的直線圖測定實施例1錳(II)復合物對超氧化物歧化作用的催化速率常數(shù)。Kobs值可從245nm處1n吸光度與所述錳(II)復合物對超氧化物歧化作用時間所繪制的直線圖中得到。在pH8.1和21℃，測得實施例1錳(II)復合物的Kcal(M-1sec-1)為1.8×10+7M-1sec-1。
實施例1中含氮大環(huán)配位體的錳(II)復合物是超氧化物歧化作用有效的催化劑，這可從上述Kcal值看出。
權(quán)利要求
1.一種化合物，它是下式表示的復合物，
其中在該大環(huán)相鄰碳原子上至少一對選自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基團為取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基或取代的環(huán)烯基，其中所述取代基獨立地選自以下一組基團-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；或者該大環(huán)相鄰碳原子上至少一對選自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基團獨立地選擇，其中所述對中的一個“R”基團為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，而該大環(huán)相鄰碳原子上的另一“R”基團為取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基或取代的環(huán)烯基，其中所述取代基獨立地選自以下一組基團-OR10和-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；或上述基團的組合；其中R10和R11獨立地選自氫和烷基，a和b獨立地選自1～6的整數(shù)；其余的“R”基團為氫或任意地獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基環(huán)烷基、環(huán)烯基烷基、烷基環(huán)烷基、鏈烯基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和芳烷基以及與α-氨基酸的α-碳連接的基團；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′與它們連接的碳原子一起獨立地形成有3～20個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9與它們連接的碳原子一起獨立地形成有2～20個碳原子的含氮雜環(huán)；以及上述基團的組合；條件是當該含氮雜環(huán)為不含有與氮連接的氫的芳香族雜環(huán)時，那么在所述結(jié)構(gòu)式中不存在氫連接到所述大環(huán)的氮原子上，以及不存在R基團與該大環(huán)的相同碳原子連接；其中M為Mn或Fe；并且其中X、Y和Z是獨立地選自以下一組的配位體鹵素、氧合、水合、羥基、醇、酚、二氧、過氧、過氧化氫、過氧化烷基、過氧化芳基、氨、烷基氨基、芳基氨基、雜環(huán)烷基氨基、雜環(huán)芳基氨基、氧化胺類、肼、烷基肼、芳基肼、氧化氮、氰根、氰酸根、硫代氰酸根、異氰酸根、異硫氰酸根、烷基腈、芳基腈、烷基異腈、芳基異腈、硝酸根、亞硝酸根、疊氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亞砜、芳基亞砜、烷基芳基亞砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亞磺酸、芳基亞磺酸、烷基硫羥羧酸、芳基硫羥羧酸、烷基硫羥硫代羧酸、芳基硫羥硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸根、亞硫酸根、硫酸氫根、亞硫酸氫根、硫代硫酸根、硫代亞硫酸根、連二亞硫酸根、烷基膦、芳基膦、烷基氧化膦、芳基氧化膦、烷基芳基氧化膦、烷基硫化膦、芳基硫化膦、烷基芳基硫化膦、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三價膦酸、芳基三價膦酸、磷酸根、硫代磷酸根、亞磷酸根、焦亞磷酸根、三磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷基芳基氨基甲酸酯、烷基硫代氨基甲酸酯、芳基硫代氨基甲酸酯、烷基芳基硫代氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、芳基二硫代氨基甲酸酯、烷基芳基二硫代氨基甲酸酯、碳酸氫根、碳酸根、高氯酸根、氯酸根、亞氯酸根、次氯酸根、高溴酸根、溴酸根、亞溴酸根、次溴酸根、四鹵代錳酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、六氟銻酸根、次磷酸根、碘酸根、高碘酸根、偏硼酸根、四芳基硼酸根、四烷基硼酸根、酒石酸根、水楊酸根、琥珀酸根、檸檬酸根、抗壞血酸根、糖精酸根、氨基酸、異羥肟酸、硫代甲苯磺酸根，以及離子交換樹脂的陰離子，或其相應的陰離子，或X、Y和Z獨立地連接到一個或多個“R”基團上，并且n為0或1。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中在該大環(huán)相鄰碳原子上至少一對選自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基團為取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基或取代的環(huán)烯基，這里取代基獨立地選自以下一組基團-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；并且其余的“R”基團為氫或任意地獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基環(huán)烷基、環(huán)烯基烷基、烷基環(huán)烷基、鏈烯基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和芳烷基以及與α-氨基酸的α-碳連接的基團；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′與它們連接的碳原子一起獨立地形成有3～20個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9與它們連接的碳原子一起獨立地形成有2～20個碳原子的含氮雜環(huán)；以及上述基團的組合；條件是當該含氮雜環(huán)為不含有與氮連接的氫的芳香族雜環(huán)時，那么在所述結(jié)構(gòu)式中不存在氫連接到所述大環(huán)的氮原子上，并且不存在R基團連接到該大環(huán)的相同碳原子上。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R10和R11為氫。
4.權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述取代基獨立地選自基團-OR10和-NR10R11。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中在大環(huán)相鄰的碳原子上至少一對“R”基團為取代的烷基。
6.權(quán)利要求2所述的化合物，其中在大環(huán)相鄰的碳原子上至少一對“R”基團為取代的烷基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中在大環(huán)相鄰的碳原子上至少一對“R”基團上的所述取代基獨立地選自-OR10。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述復合物是
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中在該大環(huán)相鄰碳原子上至少一對選自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基團獨立地選擇，其中所述對中的一個“R”基團為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基、而該大環(huán)相鄰碳原子上的另一“R”基團為取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基或取代的環(huán)烯基，其中所述取代基獨立地選自以下一組基團-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；并且其余的“R”基團為氫或任意地獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基環(huán)烷基、環(huán)烯基烷基、烷基環(huán)烷基、鏈烯基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烯基、雜環(huán)、芳基和芳烷基以及與α-氨基酸的α-碳連接的基團；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′與它們所連接的碳原子一起獨立地形成有3～20個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9與它們所連接的碳原子一起獨立地形成有2～20個碳原子的含氮雜環(huán)；以及上述基團的組合；條件是當該含氮雜環(huán)是不含與該氮相連的氫的芳香族雜環(huán)時，那么在所述結(jié)構(gòu)式中不存在氫連接到所述大環(huán)的氮原子上，并且不存在R基團與該大環(huán)的相同碳原子連接。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中R10和R11為氫。
11.權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述取代基獨立地選自-OR10和-NR10R11。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其中在大環(huán)相鄰的碳原子上至少一對“R”基團中的一個“R”基團為烷基，并且在大環(huán)相鄰的碳原子上的另一“R”基團為取代的烷基。
13.權(quán)利要求9所述的化合物，其中在大環(huán)相鄰的碳原子上至少一對“R”基團中的一個“R”基團為烷基，并且在大環(huán)相鄰的碳原子上的另一“R”基團為取代烷基。
14.權(quán)利要求13所述的化合物，其中在大環(huán)相鄰的碳原子上至少一對“R”基團的碳原子上所述取代基為取代基團-OR10。
15.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X、Y和Z獨立地選自鹵素、有機酸、硝酸根和碳酸氫根陰離子。
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其中M為Fe。
17.權(quán)利要求1所述的化合物，其中M為Mn。
18.用作為歧化超氧化物的單位劑量形式的藥物組合物，所述藥物組合物包括(a)治療或預防上有效劑量的權(quán)利要求1所述復合物，以及(b)無毒的、藥學上適用的載體、輔助劑或賦形劑。
19.預防或治療至少部分地由于超氧化物介導所致疾病或病患的方法，該方法包括給需要該預防或治療的對象治療上、預防上、病理學上或復蘇有效劑量的權(quán)利要求1所述復合物。
20.權(quán)利要求19所述方法，其中所述疾病或病患選自以下一組疾病局部缺血再灌注損傷、外科手術(shù)引起的局部缺血、炎性腸疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、血栓形成、血小板聚集、氧化物引起的組織損傷和損害、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、器官移植排異反應、輻射引起的損傷、中風、急性胰腺炎、胰島素依賴型糖尿病、成人或嬰兒呼吸窘迫、轉(zhuǎn)移瘤和癌發(fā)生。
21.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述疾病或病患選自以下疾病局部缺血再灌注損傷、中風、動脈粥樣硬化和炎性腸疾病。
22.權(quán)利要求19所述方法，其中所述復合物以下式表示，
23.應用權(quán)利要求1所述復合物的方法，該方法包括將所述復合物配制在藥物組合物中，并且給需要預防或治療至少部分由于超氧化物或氧游離基介導的疾病或病患的對象施用該組合物。
24.下式表示的化合物，
其中在該大環(huán)相鄰碳原子上至少一對選自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基團為取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基或取代的環(huán)烯基，其中所述取代基獨立地選自以下一組基團-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；或者在該大環(huán)相鄰碳原子上至少一對選自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基團獨立地選擇，其中所述對中的一個“R”基團為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，而在所述大環(huán)相鄰碳原子上的另一“R”基團為取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基或取代的環(huán)烯基，其中所述取代基獨立地選自以下一組基團-OR10和-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；或上述基團的組合；其中R10和R11獨立地選自氫和烷基，a和b獨立地選自1～6的整數(shù)；其余的“R”基團為氫或任意地獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基環(huán)烷基、環(huán)烯基烷基、烷基環(huán)烷基、鏈烯基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和芳烷基以及與α-氨基酸的α-碳連接的基團；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′與它們連接的碳原子一起獨立地形成有3～20個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9與它們連接的碳原子一起獨立地形成有2～20個碳原子的含氮雜環(huán)；以及上述基團的組合；條件是當該含氮雜環(huán)為不含有與氮連接的氫的芳香族雜環(huán)時，那么在所述結(jié)構(gòu)式中不存在氫連接到所述大環(huán)的氮原子上，并且不存在R基團與該大環(huán)的相同碳原子連接。
25.權(quán)利要求24所述的化合物，其中在所述大環(huán)相鄰碳原子上至少一對選自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基團為取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基或取代的環(huán)烯基，其中所述取代基獨立地選自-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；并且其余的“R”基團為氫或任意地獨立選自以下一組基團烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基環(huán)烷基、環(huán)烯基烷基、烷基環(huán)烷基、鏈烯基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烯基、雜環(huán)、芳基和芳烷基以及與α-氨基酸的α-碳原子連接的基團；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′與它們所連接的碳原子一起獨立地形成有3～20個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9與它們所連接的碳原子一起獨立地形成有2～20個碳原子的含氮雜環(huán)；以及上述基團的組合；條件是當該含氮雜環(huán)為不含有與氮連接的氫的芳香族雜環(huán)時，那么在所述結(jié)構(gòu)式中不存在氫連接到所述大環(huán)的氮原子上，并且不存在R基團與該大環(huán)的同一碳原子連接。
26.權(quán)利要求25所述的化合物，其中R10和R11為氫。
27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中所述取代基獨立地選自-OR10和-NR10R11。
28.權(quán)利要求27所述的化合物，其中在大環(huán)相鄰碳原子上至少一對“R”基團的所述“R”基團為取代的烷基。
29.權(quán)利要求25所述的化合物，其中在大環(huán)相鄰碳原子上至少一對“R”基團的所述“R”基團為取代的烷基。
30.權(quán)利要求29所述的化合物，其中在大環(huán)相鄰碳原子上至少一對“R”基團上所述取代基獨立地選自-OR10。
31.權(quán)利要求30所述的化合物，其可以下式表示，
32.權(quán)利要求24所述的化合物，其中在所述大環(huán)相鄰碳原子上至少一對選自R9或R′9和R或R′、R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6以及R7或R′7和R8或R′8的“R”基團獨立地選擇，其中所述對中的一個“R”基團為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基、而在所述大環(huán)相鄰碳原子上的另一“R”基因為取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基或取代的環(huán)烯基，其中所述取代基獨立地選自以下一組基團-OR10、-NR10R11、-COR10、-CO2R10、-CONR10R11、-O-(-(CH2)a-O)b-R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-N(OR10)(R11)、-P(O)(OR10)(OR11)、-P(O)(OR10)(R11)和-OP(O)(OR10)(OR11)；其余的“R”基團為氫或任意地獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基環(huán)烷基、環(huán)烯基烷基、烷基環(huán)烷基、鏈烯基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烯基、雜環(huán)、芳基和芳烷基以及與α-氨基酸的α-碳連接的基團；或者R1或R′1和R2或R′2、R3或R′3和R4或R′4、R5或R′5和R6或R′6、R7或R′7和R8或R′8以及R9或R′9和R或R′與它們所連接的碳原子一起獨立地形成有3～20個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)；或者R或R′和R1或R′1、R2或R′2和R3或R′3、R4或R′4和R5或R′5、R6或R′6和R7或R′7以及R8或R′8和R9或R′9與它們所連接的碳原子一起獨立地形成有2～20個碳原子的含氮雜環(huán)；以及上述基團的組合；條件是當該含氮雜環(huán)為不含與該氮相連的氫的芳香族雜環(huán)時，那么在所述結(jié)構(gòu)式中不存在氫連接到所述大環(huán)的氮原子上，并且不存在R基團與該大環(huán)的相同碳原子連接。
33.權(quán)利要求32所述的化合物，其中R10和R11為氫。
34.權(quán)利要求32所述的化合物，其中所述取代基獨立地選自-OR10和-NR10R11。
35.權(quán)利要求34所述的化合物，其中在大環(huán)相鄰的碳原子上至少一對“R”基團中的一個“R”基團為烷基，并且在大環(huán)相鄰的碳原子上的另一“R”基團為取代的烷基。
36.權(quán)利要求32所述的化合物，其中在大環(huán)相鄰的碳原子上至少一對“R”基團中的一個“R”基團為烷基，并且在大環(huán)相鄰的碳原子上的另一“R”基團為取代烷基。
37.權(quán)利要求36所述的化合物，其中在大環(huán)相鄰的碳原子上至少一對“R”基團的碳原子上所述取代基為取代基團-OR10。
全文摘要
以右式(1)表示超氧化物歧化酶(SOD)的低分子量模仿物，其中R、R′、R
文檔編號C07D259/00GK1191530SQ96195778
公開日1998年8月26日 申請日期1996年5月31日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月6日
發(fā)明者W·L·紐曼, D·P·里萊, R·H·維斯, S·L·亨克, P·J·倫龍, K·W·, 阿斯頓 申請人:孟山都公司