專利名稱：藥物中間體胡椒基胺的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種化學物質(zhì)的合成工藝，屬于一種改進性發(fā)明。
胡椒基胺是合成喹諾酮類抗菌劑藥物的主要中間體產(chǎn)物，近幾年來喹諾酮類抗菌劑經(jīng)過幾代派生演變，已發(fā)展到具有高效、廣譜、極強的抗菌效果。但究其根本作為合成原料的胡椒基胺是不變的，所以此化合物的工藝創(chuàng)新至關(guān)重要。
據(jù)現(xiàn)有國內(nèi)外文獻報導一是采用天然物質(zhì)提取原料的手段，但嚴酷地受到天然資源的限制不能大規(guī)模發(fā)展。二是采用人工合成方法，雖有文獻論述，但由于設(shè)備要求條件高，工藝復雜，產(chǎn)率低而受到扼制。因此急需探索一種工藝簡單，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高的方法。
本發(fā)明的目的在于采用國內(nèi)現(xiàn)有設(shè)備，提供一種適當混合溶劑配此，使沸點升高，達到使縮合反應順利進行的目的。并使用新型安全型催化劑，令還原反應完全，無危險性，依此工藝總反應達到產(chǎn)率提高，工藝操作簡便的目的。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來實現(xiàn)用鄰苯二酚和二氯甲烷經(jīng)過合成，水蒸氣蒸餾，萃取、分餾、過濾、干燥、得到胡椒基胺產(chǎn)品，使用硼鎳型催化劑。
一種藥物中間體胡椒基胺的合成工藝，以鄰苯二酚為原料，經(jīng)過縮合、硝化、還原反應合成，得到胡椒基胺產(chǎn)品，本發(fā)明在于采用混合溶劑使沸點升高和使用安全型催化劑。混合溶劑是二氯甲烷∶二甲基亞砜按容積比為1∶2～4混合。混合溶劑合成溫度為70-100℃。合成最佳溫度為85-92℃。催化劑為硼鎳合金。
具體合成方法是在帶攪拌、回流冷凝器、溫度計和滴液漏斗的燒瓶中加入混合溶劑，其二氯甲烷與二甲基亞砜按容積比為1∶2～4，經(jīng)攪拌均勻，升溫加熱到微沸回流的狀態(tài)下，同步的分別自滴液漏斗與回流冷凝器上口加入預熱53-90℃的二甲基亞砜與一定量的鄰苯二酚，經(jīng)50分鐘的回流反應，其液相合成溫度為70-100℃，最佳液相合成溫度為85-92℃，得到略帶棕黃色油狀反應液。向該反應液補加水后，經(jīng)水蒸氣蒸餾，乙醚萃取，經(jīng)分醚后得到無色透明油狀物(胡椒醚)。
將胡椒醚加入三口燒瓶中，在水浴鍋上加熱，將溫度控制在30-50℃，最好在40-45℃的條件下加入硝酸，硝酸與胡椒醚體積比為2∶1，反應得到棕黃色油狀產(chǎn)物與稀酸混合物，冷卻過濾后得到粗品硝基物，硝基物用熱水精制后得黃色針狀產(chǎn)物(4-硝基胡椒基醚)。
將4-硝基胡椒基醚加入到高壓釜中，再加入丙酮進行溶解，然后加入催化劑硼鎳合金，催化劑的添加量為總反應物重量的2-3％。高壓釜加熱至100-120℃，通入氫氣反應到不吸氫為止，最終得到棕色油狀液體(胡椒基胺)。


圖1為本發(fā)明的合成工藝流程圖本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果如下根據(jù)本發(fā)明所提出的制備方法生產(chǎn)出的產(chǎn)品具有純度高、性能穩(wěn)定、制備成本低的優(yōu)點。
1、有關(guān)胡椒醚的合成方法有三種
(1)(2)兩項要求高壓，設(shè)備反應條件苛刻，不于大規(guī)模生產(chǎn)，故采用(3)法。在探索反應過程中，發(fā)現(xiàn)CH2Cl2和DMSO不同配比可使沸點升高，達到反應所需溫度要求，而且CH2Cl2本身就參與反應過程，不引進其他介質(zhì)，反應產(chǎn)率在90％以上。溶劑還可回收使用，使總成本降低10％左右。
2、由4---硝基胡椒基醚合成胡椒基胺的反應，據(jù)有關(guān)文獻報導一般采用Raney-Ni作催化劑，雖活性較高，但易燃對工業(yè)化生產(chǎn)有危險。經(jīng)過多次試驗，選擇了B-Ni合金催化劑，使操作工藝安全，最終產(chǎn)率達80％，且易于處理。
下面敘述
具體實施例方式實施例1在2L的帶攪拌、回流冷凝器、溫度計和滴液漏斗的燒瓶中加入160ml的二氯甲烷和320ml的二甲基亞砜，經(jīng)攪拌均勻，升溫加熱到微沸回流的狀態(tài)下，同步的分別自滴液漏斗與回流冷凝器上口加入預熱80℃的二甲基亞砜480ml和鄰苯二酚88g，經(jīng)50分鐘的回流反應，其液相合成溫度為71℃，得到略帶棕黃油狀反應液。向該反應液補加水后，經(jīng)水蒸氣蒸餾，乙醚萃取，經(jīng)分醚后得到無色透明油狀物(胡椒醚)67ml。
將胡椒醚加入三口燒瓶中，在水浴鍋上加熱，將溫度控制在35℃的條件下加入硝酸134ml，反應得到棕黃色油狀產(chǎn)物與稀酸混合物，冷卻過濾后得到粗品硝基物，硝基物用熱水精制后得黃色針狀產(chǎn)物(4-硝基胡椒基醚)93g，產(chǎn)率70％。
將4-硝基胡椒基醚加入到2L高壓釜中，再加入200ml丙酮進行溶解，然后加催化劑硼鎳合金1.9g，高壓釜加熱至110℃，通入氫氣反應到不吸氫為止，最終得到棕色油狀液體(胡椒基胺)56g，產(chǎn)率74％。
實施例2制備過程與例1同。但二甲基亞砜加料為480ml，液相合成溫度為83℃，得到胡椒醚70ml；然后在40℃條件下加入硝酸140ml，得到4-硝基胡椒基醚96g，產(chǎn)率72％；接著加入催化劑硼鎳合金2.4g，最終得到胡椒基胺61g，產(chǎn)率78％。
實施例3制備過程與例1同。但二甲基亞砜加料為640ml，液相合成溫度為90℃，得到胡椒醚75ml；然后在45℃條件下加入硝酸150ml，得到4-硝基胡椒基醚100g，產(chǎn)率75％；接著加入催化劑硼鎳合金3g，最終得到胡椒基胺65g，產(chǎn)率80％。
權(quán)利要求
1.一種藥物中間體胡椒基胺的合成工藝，以鄰苯二酚為原料，經(jīng)過縮合、硝化、還原反應合成，得到胡椒基胺產(chǎn)品，其特征在于采用混合溶劑沸點升高和使用安全型催化劑。
2.如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于混合溶劑是二氯甲烷∶二甲基亞砜按容積比為1∶2～4混合。
3.如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于混合溶劑合成溫度為70-100℃。
4.如權(quán)利要求3所述的合成工藝，其特征在于合成溫度為85-92℃。
5.如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于催化劑為硼鎳合金。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于利用鄰苯二酚為原料制備胡椒基胺的工藝。在胡椒醚合成反應過程中采用混合溶劑法,該混合溶劑是二氯甲烷:二甲基亞砜按容積比為1∶2～4混合,使反應物沸點升高到70—100℃,提高產(chǎn)率和在硝基還原過程中添加安全型硼鎳催化劑,可使反應產(chǎn)率提高,產(chǎn)品純度更高,生產(chǎn)成本降低。
文檔編號C07D317/00GK1180073SQ9711225
公開日1998年4月29日 申請日期1997年7月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月15日
發(fā)明者干小英, 孫毓秀, 劉慶生, 滿晨, 王立軍, 石波 申請人:中國農(nóng)業(yè)科學院飼料研究所