專利名稱：雜環(huán)硫酯的n－鍵合氨磺酰的制作方法
本篇為1996年12月31日提交的美國專利申請序列號08/775,584的部分繼續(xù)申請。發(fā)明背景1.發(fā)明涉及領域本發(fā)明涉及神經營養(yǎng)性、對FKBP親免疫因子有親和力、低分子量、小分子雜環(huán)硫酯的氮鍵合氨磺酰，以及其作為與親免疫因子有關的，尤其是肽基-脯氨酰異構酶、或旋轉異構酶酶活性抑制劑的用途。
2.相關技術的描述親免疫因子(Immunophilin)是指，作為主要免疫抑制類藥物、環(huán)孢多肽A、FK506、和納巴霉素受體的一些蛋白質。已熟知的親免疫因子類型有親環(huán)素和FK506結合蛋白質，或FKBPs。環(huán)孢多肽A與親環(huán)素A結合，而FK506和納巴霉素卻與FKBP12結合。這些親免疫因子藥物復合物與各種細胞內信號傳導系統(tǒng)相互作用，尤其是免疫和神經系統(tǒng)。
已經發(fā)現(xiàn)親免疫因子有肽基-脯氨酰異構酶(PPIase〕，或旋轉異構酶酶活性。且已確定，旋轉異構酶酶活性在親免疫因子蛋白質中肽及蛋白質作用物的順、反異構體的轉化中起到催化作用。
親免疫因子最初在免疫系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)研究的。最初該領域的專家認為，對親免疫因子的旋轉異構酶活性的抑制會導致抑制T細胞的分裂繁殖，因此引起免疫抑制類藥物，如環(huán)孢多肽A，F(xiàn)K506和納巴霉素等所產生的免疫抑制活性。進一步的研究表明，對旋轉異構酶活性的抑制，自身的和其所屬的活性，不會產生免疫抑制活性，參見Schreiber et al.，Science，1990，Vol.250，PP.556-559)。而免疫抑制似乎是源于免疫抑制類藥物和親免疫因子所形成的復合體。已證明親免疫因子復合體與三元蛋白質目標相互作用作為它們的反應模式(參見Schreiber et al.，Cell，1991，Vol.66，PP.807-815)。對于FKBP-FK506及親環(huán)素-CsA，親免疫因子藥物復合體與酶Calcineurin結合，抑制T細胞受體發(fā)出使T細胞分裂繁殖的信號。同樣，F(xiàn)KBP-納巴霉素結合的親免疫因子藥物復合體與RAFT1/FRAP蛋白質相互作用，抑制IL-2受體發(fā)出信號。
在中樞神經系統(tǒng)中，發(fā)現(xiàn)存在高濃度的免疫因子。在中樞神經系統(tǒng)中的親免疫因子比免疫系統(tǒng)中的多10-50倍。在神經組織中，親免疫因子會影響氮氧化物的合成、神經傳導體的釋放、及神經元突起延伸。
已發(fā)現(xiàn)，在PC12細胞和知覺神經元即背根部神經節(jié)細胞(DRGs)內，微微摩爾濃度的免疫抑制劑如FK506和納巴霉素可刺激神經突成長(參見Lyons et al.，Proc.Of Natl.Acad.Sci.，1994，vol.91，pp.3191-3195)。在整體動物試驗中，顯示FK506可刺激顏面神經損傷的神經再生。
今人驚異的是，已發(fā)現(xiàn)對FKBPs有很好親合力的某些化合物，是有效的旋轉異構酶抑制劑，并且表現(xiàn)出優(yōu)良的神經營養(yǎng)性效力。而且，這些旋轉異構酶抑制劑沒有免疫抑制活性。這些發(fā)現(xiàn)所啟示的是將旋轉異構酶抑制劑用在治療各種外周神經病變及加強中樞神經系統(tǒng)中神經元的再生之中。各種研究已表明，由于在病變中受影響的特定一組神經元的特異性神經營養(yǎng)性物質的損失或其可用量的減小，神經衰退疾病如早老性癡呆癥(Alzheimer′s disease)、帕金森氏癥(Parkinson′s disease)及肌萎縮性側索硬化癥(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)就可能發(fā)生。
影響中樞神經系統(tǒng)特定神經元群體的若干神經營養(yǎng)性因素已經確定。如，早老性癡呆癥的病因已經被假定為是神經生長因子的損失和減少。這樣，治療老年癡呆癥(SDAT〕的病人，建議使用外源神經生長因子或其它神經營養(yǎng)性蛋白質，如大腦衍生生長因子、膠質衍生生長因子、胰狀體神經營養(yǎng)性因子和向神經素-3，以增加衰退神經元群體的存活。
在各種神經病學的疾病狀況下，由于大分子蛋白質的生物可用量性、及向神經系統(tǒng)目標傳遞的種種困難，臨床使用這些蛋白質受到妨礙。相反，具有神經營養(yǎng)活性的免疫抑制類藥物分子相當小，并且顯示出優(yōu)良的生物可用量性及特效性。然而，當長期服用時，免疫抑制類藥物顯示出一些潛在嚴重的副作用，包括有腎中毒，如對血管小球過濾的損害及不可逆轉的細胞間質纖維化(Kopp et al.，J.Am.Soc.Nephrol.，1991，1162〕；神經病學上的缺陷，如無意識顫抖，或不明確的大腦疼痛，如不定位頭痛(De Groen et al.，N.Engl.J.Med，1987，317861)；高血壓和隨之產生的復雜病癥(Kahan et al.，N.Engl.J.Med.，1989，3211725)。
為了預防服用免疫抑制類化合物引起的副作用，本發(fā)明提供了含小分子FKBP旋轉異構酶抑制劑的非免疫抑制類化合物，用以加強神經突成長，及在神經元修復可進行的各種神經病理狀況下，促進神經元生長和再生，包括有由物理創(chuàng)傷或疾病如糖尿病引起的外周神經損傷，中樞神經系統(tǒng)(脊髓和大腦〕的物理損傷，與中風有關的腦損傷，與神經衰退有關的神經病學上的各種疾病，如帕金森氏癥、SDAT(Alzheimer′s癥)，及肌萎縮性側索硬化癥等。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及對FKBP類免疫因子有親合力、神經營養(yǎng)性低分子量、小分子化合物。一旦與這些蛋白質結合，神經營養(yǎng)性化合物即成為對與免疫因子蛋白質有關的酶的活性抑制劑，尤其是肽基-脯氨酰異構酶、或旋轉異構酶的酶活性抑制劑。本發(fā)明化合物主要特點是除它們的神經營養(yǎng)活性外，沒有表現(xiàn)任何明顯的免疫抑制類活性。另一個顯著特點是新加的硫酯鍵意想不到地增加了生物可用量性和效力。
具體地說，本發(fā)明涉及結構式1所示的化合物
或其藥用可接受的鹽、酯或溶劑化物，其中A和B一起通過它們分別相連的氮原子和碳原子連接，形成含有CH2、O、S、SO、SO2、NH、NR2任何組合的5-7元的飽和或不飽和雜環(huán)；
X是O或S；Y與Z直接鍵合，是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子還可以在一個或多個位置被氨基、鹵代基，鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?、氧選擇取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇地取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)還可與Ar基團選擇稠合；Z是直接化學鍵，或是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或是C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯上的任何碳原子在一個或多個位置上可被氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺酰基、氧選擇取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)還可與Ar基團選擇稠合；C和D分別是
氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子，在一個或多個位置上可被C3-C8的環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，羥基、羰基氧或Ar選擇取代，其中所說的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基基團可被C1-C6的烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；x擇取代，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子可在一個或多個位置上被氧取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；其中所說的Ar是取代的或未取代的芳香基或雜環(huán)芳香基；以及R1從下列基團中選取的，包括有Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，或在一個或多個位置上被下列基團取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，基團包括Ar、氨基、鹵代基、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；⑷魏翁荚颖籗、SO、SO2、O、NR2選擇取代的烷基或鏈烯基，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團或C3-C8環(huán)烷基選擇稠合。
在一個較好的實施方案中，Ar是環(huán)或稠環(huán)，包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)，其中環(huán)或未被取代，或在一到五個位置上被下列基團取代鹵代基、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?；其中每個環(huán)含有5-8個原子；其中雜環(huán)含1-4個雜原子，從含有O、N和S的基團中選?。黄渲械姆枷阃榛坊蚴逋榛愤€可被氧化成相應的氮氧化物。
具體的較好的Ar基團包括苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、異構喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
本發(fā)明較好的具體實施方案是結構式II所示的化合物
或其藥用可接受的鹽、酯、或溶劑化物，其中E、F、G和H分別是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2，其中E、F、G、和H中至少兩個是CH2；
X是O或S；Y與Z直接鍵合，是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子，一個或多個位置可被氨基、鹵代基，鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；⒀踹x擇的取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；Z是直接化學鍵，或是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或是C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯上的任何碳原子在一個或多個位置上可被氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基、硫代烷基、磺酰基、氧選擇取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；C和D分別是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子在一個或多個位置上可被C3-C8的環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，羥基、羰基氧或Ar選擇取代，其中所說的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基基團被C1-C6的烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；x擇取代，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子在一個或多個位置上可被氧取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；其中所說的Ar是取代的或未取代的芳香基或雜環(huán)芳香基；以及R1從下列基團中選取的，包括有Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，或在一個或多個位置上被下列基團取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，基團包括Ar、氨基、鹵代基、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺酰基、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2選擇取代的烷基或鏈烯基，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團或C3-C8環(huán)烷基選擇稠合。
在一個較好的實施方案中，Ar是環(huán)或稠環(huán)，包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)，其中環(huán)或未被取代，或在一到五個位置上被下列基團取代鹵代基、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?；其中每個環(huán)含有5-8個原子；其中雜環(huán)含1-4個雜原子，從含有O、N和S的基團中選??；其中芳香胺或叔烷基胺還可被任意氧化成相應的氮氧化物。
具體的較好的Ar基團包括苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、異構喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
本發(fā)明另一個較好的具體實施方案是結構式III所示的化合物
或其藥用可接受的鹽、酯、或溶劑化物，其中E、F和G分別是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2，其中E、F和G中至少兩個是CH2；X是O或S；
Y與Z直接鍵合，是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子在一個或多個位置可被氨基、鹵代基，鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?、氧選擇取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；Z是直接化學鍵，或是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或是一個C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯上的任何碳原子在一個或多個位置上可被氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?、氧選擇取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；C和D分別是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子在一個或多個位置上可被C3-C8的環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，羥基、羰基氧或Ar選擇取代，其中所說的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基基團被C1-C6的烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；x擇取代，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子在一個或多個位置上可被氧取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；其中所說的Ar是取代的或未取代的芳香基或雜環(huán)芳香基；以及R1從下列基團中選取的，包括有Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，或在一個或多個位置上被下列基團取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，基團包括Ar、氨基、鹵代基、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2選擇取代的烷基或鏈烯基，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團或C3-C8環(huán)烷基選擇稠合。
在一個較好的實施方案中，Ar是環(huán)或稠環(huán)，包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)，其中環(huán)或未被取代，或在一到五個位置上被下列基團取代鹵代基、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺酰基；其中每個環(huán)含有5-8個原子；其中雜環(huán)含1-4個雜原子，從含有O、N和S的基團中選取；其中芳香胺或叔烷基胺任意氧化成相應的氮氧化物。
較好的Ar基團包括苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、異構喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
本發(fā)明進一步特別推薦的具體實施方案是結構式IV所示的化合物
或其藥用可接受的鹽、酯、或溶劑化物，其中n為1，2，3組成一個5-7個原子的雜環(huán)；X是O或S；Y與Z直接鍵合，是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子在一個或多個位置可被氨基、鹵代基，鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺酰基、氧選擇取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；Z是直接化學鍵，或是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或是C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯上的任何碳原子在一個或多個位置上可被氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?、氧選擇取代形成羰基，其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；C和D分別是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子在一個或多個位置上可被C3-C8的環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，羥基、羰基氧或Ar選擇取代，其中所說的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基基團被C1-C6的烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；x擇取代，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子在一個或多個位置上可被氧取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；其中所說的Ar是取代的或未取代的芳香基或雜環(huán)芳香基；以及R1從下列基團中選取的，包括有Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，或在一個或多個位置上被下列基團取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，基團包括Ar、氨基、鹵代基、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺酰基、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2選擇取代的烷基或鏈烯基，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團或C3-C8環(huán)烷基選擇稠合。
在一個較好的實施方案中，Ar是環(huán)或稠環(huán)，包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)，其中環(huán)或未被取代，或在一到五個位置上被下列基團取代鹵代基、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?；其中每個環(huán)含有5-8個原子；其中雜環(huán)含1-4個雜原子，從含有O、N和S的基團中選?。黄渲蟹枷惆坊蚴逋榛啡我庋趸上鄳牡趸?。
較好的Ar基團包括苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、異構喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
本發(fā)明特別推薦的化合物從下組中選取3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-苯磺酰-2-吡咯烷羧硫代酸酯(4)3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-芐磺酰-2-吡咯烷羧硫代酸酯(5)3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(6)(2，2-甲苯基)乙基(2S)-1-[(4-乙苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(21)3-苯丙基(2S)-1-(苯磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(22)3-苯丙基(2S)-1-(芐磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸(23)3-(1-萘)丙基(2S)-1-芐磺酰-2-吡咯烷羧硫代酸鹽(24)3-苯丙基(2S)-1-[(4-乙苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(25)
3-(4-甲氧苯基)丙基-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-哌啶羧硫代酸酯(26)3-(4-甲氧苯基)丙基-1-(芐磺酰)-2-哌啶羧硫代酸酯(27)3-(4-甲氧苯基)丙基-1-(苯磺酰)-2-哌啶羧硫代酸酯(28)3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-哌啶羧硫代酸酯(29)以及其藥用可接受的鹽、酯、或溶劑化物，水合物，或混合物(括號內的數(shù)字指的是化合物的序號；見表1和實施例)。
本發(fā)明進一步涉及了實現(xiàn)動物體內神經元活性的方法，包括給動物服用神經營養(yǎng)性有效量的結構式I、II、III或IV所示的化合物。
本發(fā)明進一步涉及了以結構式I、II、III或IV所示的或下列表1中的任何化合物制備治療如下所述疾病的藥物的應用，這些疾病如由疾病狀態(tài)或物理損傷引起的外周神經病變、腦的物理損傷、脊髓的物理損傷、與腦損傷有關的中風、早老性癡呆癥(Alzheimer′s Disease)、帕金森氏癥(Parkinson′s Disease)癥及肌萎縮性側索硬化(ALS)。
本發(fā)明也詳細考慮了生產新化合物的方法，尤其是方案A、B、C和D中描述的方法。本發(fā)明的詳細描述“烷基”是指有一定數(shù)量的碳原子、支鏈或非支鏈的飽和烴類鏈。如C1-C6直鏈或支鏈烷基的烴類鏈含有1到6個碳原子，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、n-戊基、n-己基，等等，除非另外指出。
“鏈烯基”是指含有一定數(shù)量碳原子、支鏈或非支鏈的不飽和烴類鏈。如C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基烴類鏈，含有2到6個碳原子，至少1個雙鍵，包括但不限于下列取代基，如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、叔-丁烯基、n-戊烯、n-己烯，等等，除非另外指出。
“烷氧基”是指-OR基團，其中R是本文所定義的烷基。較好的是R為含有1到6個碳原子的支鏈或非支鏈的飽和烴類鏈。
“Ar”是指取代或未取代的芳香基或雜芳基，特別是環(huán)狀或稠環(huán)，包括單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)，其中，環(huán)或未被取代，或在1到5個位置上被下列基團取代鹵代基、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；黄渲忻總€環(huán)有5-8個原子；雜環(huán)上包含1-4個從含有O、N和S的基團中選取的雜原子；其中芳香胺或叔烷基胺任意氧化生成相應的氮氧化物。特別推薦的芳香基或雜芳基包括但不限于苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、異構喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
“鹵代基”是指至少1個氟、氯、溴、碘原子，除非另外指出。
“苯基”包括所有可能的異構苯基，還可被從下列基團中選取的取代基在一處或多處選擇取代氨基、鹵代基、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基，烯氧基，氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺酰基、NR2，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成一個雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合。
“藥用可接受的鹽、酯或溶劑化物”是指主體化合物的鹽、酯或溶劑化物并具有所需的藥物活性，且，即沒有生物學上的，也沒有其它方面的不期望的效果。鹽、酯、溶劑化物可用無機酸制成，如乙酸鹽(酯)、乙二酸鹽(酯)、藻酸鹽(酯)、天冬酸鹽(酯)、苯甲酸鹽(酯)、苯磺酸鹽(酯)、硫酸氫鹽(酯)、丁酸鹽(酯)、檸檬酸鹽(酯)、樟腦酸鹽(酯)、樟腦磺酸鹽(酯)、環(huán)戊烷丙酸鹽(酯)、雙葡糖酸鹽(酯)、十二烷基硫酸鹽(酯)、乙基磺酸鹽(酯)、富馬酸鹽(酯)、葡庚糖酸鹽(酯)、葡糖酸鹽(酯)、甘油磷酸鹽(酯)、半硫酸鹽(酯)、庚酸鹽(酯)、己酸鹽(酯)、鹽酸鹽(酯)、氫溴酸鹽(酯)、氫碘酸鹽(酯)、2-羥基乙烷磺酸鹽(酯)、乳酸鹽(酯)、馬來酸鹽(酯)、甲烷磺酸鹽(酯)、萘酸鹽(酯)、2-萘磺酸鹽(酯)、煙酸鹽(酯)、草酸鹽(酯)、硫酸鹽(酯)、硫氰酸鹽(酯)、甲苯磺酸鹽(酯)、十一酸鹽(酯)。堿性的鹽、酯或溶劑化物包括銨鹽，堿性金屬鹽如鈉、鉀鹽，堿土鹽如鈣、鎂鹽，有機堿鹽如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽，氨酸鹽類如精氨酸、賴氨酸等等。同樣，堿性含氮基團也可按試劑分成四種如低級烷基鹵代物如甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烴基的硫酸鹽如二甲基、二乙基、二丙基和二戊基的硫酸酯；長鏈的鹵代物如癸基、月桂基、肉豆寇基、硬脂烷基的氯化物、溴化物、碘化物；芳烷基的鹵代物如苯甲基、苯乙基的溴化物及其它。水溶、油溶或可分散的產品也可以因此得到。
本發(fā)明化合物具有至少一個不對稱中心，這樣，可制成立體異構體混合物，或制成單一對映體或單一非對映異構體?？刹捎眯馄鹗嘉锪希蛟谝恍┻m當?shù)暮铣呻A段，對中間產物外消旋或非外消旋混合物進行拆解，或對結構式(1)所示的化合物的進行離析，得到單一立體異構體。當然，單一立體異構體和立體異構體的混合物(外消旋的和非外消旋的)一樣，都包括在本發(fā)明的范圍內。在結構式I的原子1上的S-立體異構體，由于它較好的活性，是最優(yōu)推薦的。
“異構體”是指具有相同結構式的不同化合物，包括環(huán)異構體如(異構)吲哚和環(huán)部分的其它異構形式。
“立體異構體”是僅指原子在空間排列方式上不同的異構體。
“對映異構體”是指彼此鏡像不能疊合的一對立體異構體。
“非對映異構體”是指彼此不是鏡像的立體異構體。
“外消旋混合物”是指含有相等組份的單一對映異構體的混合物。
“非外消旋混合物”是指含有不等組份單一對映異構體或立體異構體的混合物。
用在本文中的術語“預防神經衰退”包括預防新診斷出有神經衰退疾病的，或有危險發(fā)展成為新的衰退疾病的病人的神經衰退，和預防已經遭受或有神經衰退疾病癥狀的病人的進一步神經衰退。
用在本文的“治療”包括對動物，尤其是人的疾病和/或病狀的治療，包括(i)預防疾病和/或病狀在對象上發(fā)生，該對象可能已經預先暴露于該疾病和/或病態(tài)，但還沒有被診斷出已患有該疾病和/或病態(tài)；(ii)抑止該疾病和/或病態(tài)，即，控制它的發(fā)展；(iii)緩解該疾病和/或病態(tài)，即消退疾病和/或病態(tài)。
用于命名本發(fā)明化合物的方法如下所示，以結構式IV代表的化合物為例。
本發(fā)明化合物，特別是結構式IV所示的，命名為3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-苯磺酰-2-吡咯烷羧硫代酸酯，其中n是1，X是O，Y是(CH2)2，Z是CH，C是對-甲氧苯基，D是H，R1是苯基。本發(fā)明化合物本發(fā)明的神經營養(yǎng)性低分子量，小分子FKBP抑制劑化合物對FKBP類親免疫因子如FKBP12有親合力。當本發(fā)明的神經營養(yǎng)性化合物與一種FKBP類親免疫因子結合后，發(fā)現(xiàn)它們會抑制肽基-脯氨酰順反異構酶活性，或抑制旋轉異構酶與蛋白質結合活性，并意想不到地刺激神經生長。
下列表1中列出這些具體實施方案的專門實例。
表I
序號 nX Y ZC DR111OCH2CH 苯基H 苯基21OCH2CH 苯基Hα-甲苯基31OCH2CH 苯基H 4-甲苯基41O (CH2)2CH 對-甲氧苯基H 苯基51O (CH2)2CH 對-甲氧苯基Hα-甲苯基61O (CH2)2CH 對-甲氧苯基H 4-甲苯基71O (CH2)2CH 苯基 苯基 苯基81O (CH2)2CH 苯基 苯基 α-甲苯基91O (CH2)2CH 苯基 苯基4-甲苯基10 2O (CH2)3CH 苯基H 苯基11 2O (CH2)3CH 苯基Hα-甲苯基12 2O (CH2)3CH苯基 H 4-甲基苯基13 2O (CH2)3CH苯基 H3，4，5-三甲氧苯基14 2O (CH2)3CH苯基 H環(huán)己基15 2O 直接 CH 3-苯基丙基 3-苯基丙基 苯基16 2O 直接 CH 3-苯基丙基 3-苯基丙基α-甲苯基17 2O 直接 CH 3-苯基丙基 3-苯基丙基 4-甲苯基18 2O 直接 CH 3-苯基乙基 3-苯基乙基 4-甲苯基19 2O 直接 CH 3-(4-甲氧苯基)丙基 3-苯基丙基 4-甲苯基20 2O 直接 CH 3-(2-吡啶)丙基 3-苯基丙基 4-甲苯基21 1O CH2CH CH3苯基 4-乙基苯基22 1O (CH2)2CH 苯基 H 苯基23 1O (CH2)2CH 苯基 Hα-甲苯基24 1’ O (CH2)2CH 萘基 Hα-甲苯基25 1O (CH2)2CH 苯基 H 4-乙基苯基26 2O (CH2)2CH 對-甲氧苯基 H 4-甲苯基27 2O (CH2)2CH 對-甲氧苯基 Hα-甲苯基28 2O (CH2)2CH 對-甲氧苯基 H 苯基29 2O (CH2)2CH 3-(4-三氟甲基)苯基 H 4-甲苯基本發(fā)明化合物可以立體異構體形式存在，要么是對映異構體，要么是非對映異構體。包含在本發(fā)明范圍內的是對映異構體，外消旋狀態(tài)，和非對映異構體混合物。對映異構體和非對映異構體可用本領域技術人員熟知的方法分離。本發(fā)明化合物的使用方法本發(fā)明化合物對FK506結合蛋白質有親合力，尤其是FKBP12，它存于神經組織中。當本發(fā)明化合物在神經組織中與FKBP結合，它表現(xiàn)出優(yōu)良的神經營養(yǎng)活性，這種活性對于刺激損傷神經元、促進神經元再生、預防神經衰退、及治療已知與神經元衰退和外周神經病變有關的幾種神經病學上的疾病很有用。
根據(jù)前述理由，本發(fā)明進一步涉及一種在動物體內實現(xiàn)神經元活性的方法，包括給動物服用神經營養(yǎng)性的有效量的結構式I、II、III、IV所代表的化合物。
在一個較好的具體實施方案中，神經元活性是從包括刺激損傷神經元生長，促進神經元再生，預防神經衰退和治療神經病學上的疾病中實現(xiàn)的。
本發(fā)明化合物對預防遭受神經衰退疾病的、或有神經衰退疾病癥狀的病人的神經衰退尤其有用?；衔飳︻A防，新診斷有神經衰退疾病的、或有危險發(fā)展成神經衰退疾病的病人的神經衰退也有幫助。這些化合物對預防，遭受帕金森氏癥、或有帕金森氏癥癥狀的病人的神經衰退也有用，但不限于此。這些治療方法在本文所述的MPTP模式和數(shù)據(jù)中舉例。
可治療的神經病學上的疾病包括(但不限于)三叉神經痛、舌咽神經痛、面部神經麻痹、重癥肌無力、肌肉營養(yǎng)障礙、肌萎縮性側索硬化、進行性肌肉萎縮、進行性延髓遺傳性肌肉萎縮、疝、ruptured or prolapsed invertebrate disk綜合癥、頸部脊椎炎、神經叢病變、胸出口破壞綜合癥、由鉛、氨苯砜(Dapsone)、蜱熱、卟啉熱、或格-巴二氏綜合癥(Guillain-Barre Syndrome)引起的外周神經病變、早老性癡呆癥和帕金森氏癥。
本發(fā)明化合物對治療神經病學上的疾病尤其有效，疾病包括物理損傷或疾病引起的周圍神經病變，腦的物理損傷，脊髓的物理損傷，腦損傷引起的中風，與神經衷退有關的神經病學上的疾病。與神經衰退有關的神經病學上的疾病示例為早老性癡呆癥和帕金森氏癥，以及肌萎縮性側索硬化癥。本發(fā)明的藥用組合物本發(fā)明也涉及了藥用組合物，該組合物包括如下(i)神經營養(yǎng)性有效量的結構式I、II、III、IV所示的化合物，和(ii)藥用可接受的載體。
上面關于本發(fā)明化合物服用方法及應用的討論，也適用于本發(fā)明的藥用組合物。
本文所用的術語“藥用可接受載體”是指任何載體、稀釋劑、賦形劑、懸浮劑、潤滑劑、輔劑、運載體、釋放系統(tǒng)、乳化劑、分解劑、吸收劑、保存劑、表面活性劑、著色劑、調味劑或增甜劑。
為了各種目的，本發(fā)明化合物可通過口服、腸胃外用藥、噴霧吸入、面部用藥、直腸用藥、鼻用藥、口腔含化、陰道用藥等方式用藥，或通過植入按照用藥配方要求含有常規(guī)無毒藥用可接受的載體、輔劑和運載體的貯藥器的方式用藥。這里所用的腸胃外用藥包括皮下、靜脈、肌肉、腹腔、鞘內、腦室內、胸骨內、顱內等注射或注入技術。
對于口服用藥，本發(fā)明的化和物可采用任何此領域已知的適當劑型。如使用本領域已知的常規(guī)技術和設備將組合物混入片劑、粉未、顆粒、小球、可咀嚼的錠劑、膠囊、液體、水混懸液或溶液中，或類似的劑型等。較好的是片劑劑型。片劑可包含的載體有乳糖和玉米淀粉，和/或潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊可含有的稀釋劑有乳糖和干玉米淀粉。水混懸液可含有與有效組份結合的乳化劑和懸浮劑。
當混合本發(fā)明組合物制備劑型時，化合物也可與常規(guī)的賦形劑混合，如粘合劑如明膠、明膠化淀粉等；潤滑劑如氫化植物油、硬脂酸等；稀釋劑如乳糖、甘露糖、蔗糖；分散劑如羧甲基纖維素、淀粉甘醇酸鈉；懸浮劑如聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇等；吸收劑如二氧化硅；保存劑如甲基對羥基苯甲酸酯、丙基對羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉；表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、聚山梨酸酯80等；著色劑如F.D&C染料和色錠；調味劑；和增甜劑。
本發(fā)明的組合物和方法也可采用控釋給藥技術。這樣，如為維持一段時間的控釋給藥，可將本發(fā)明化合物混入疏水聚合物底物內。這種控釋給藥膜劑在此領域廣為人知。特別推薦經皮給藥系統(tǒng)。為此種目的，普遍使用的其它聚合物實例也可用于本發(fā)明，其中包括，不能降解的乙烯-醋酸乙烯共聚物和可降解的乳酸-甘醇酸共聚物，它們可以外用或內用。也可使用某些水凝膠如聚(羥乙基丁烯酸)或聚(乙烯醇)，但對較短控釋周期，則可采用其他聚合物控釋系統(tǒng)，如上文提及的。
為了有效治療中樞神經系統(tǒng)目標，當外圍用藥時，本發(fā)明化合物應能容易地滲透血腦屏障。不能滲透血腦屏障的化合物，可以通過腦室內途徑，或其它適合給腦用藥的適當送藥方法有效用藥。
本發(fā)明化合物可用無菌注射制劑的形式用藥，如無菌注射水或油的懸浮液。這些懸浮液可根據(jù)此領域中已知的技術，采用適當?shù)姆稚?、潤濕劑、和懸浮劑配制。無菌注射制劑也可以是，在無毒注射可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，如1，3-丁二醇溶液。在可接受的運載劑和溶劑中，可采用水、Ringer′s溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油普遍用作溶劑或懸浮劑。因此，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的單或雙甘油酯。脂肪酸如油酸和它的甘油衍生物，包括橄欖油和蓖麻油，尤其它們的聚乙烯化物，在制備注射制劑方面很有用。這些油溶液或懸浮液也可能含有長鍵醇稀釋劑或分散劑。
本發(fā)明化合物也可用直腸栓劑的形式用藥。這些組合物可通過混合藥物和一種適當?shù)臒o刺激性賦形劑制成。賦形劑在室溫下是固態(tài)，但在直腸溫度下是液態(tài)，因此，在直腸內賦形劑溶化釋放藥物，這類賦形劑物質有可可脂、蜂蠟和聚乙烯甘醇。
尤其當需要治療的疾病處于局部涂劑容易接近的部位或器官時，本發(fā)明化合物也可采用局部用藥。這些疾病包括眼睛，皮膚或下腸道的神經病學上的病變。對于每個部位，適當?shù)木植坑盟幣浞胶苋菀字苽洹?br> 對于眼睛或眼科的局部用藥，本發(fā)明化合物可在等張的、調節(jié)PH值的無菌鹽水中配制成微粉懸浮劑，或更好是，在等張的、調節(jié)PH值的無菌鹽水中配制成溶液，其中有或沒有保存劑如，鹽酸芐基酮。或者為了眼科的使用，本發(fā)明化合物也可配制在一種軟膏中，如凡士林。
對于皮膚的局部涂劑，化合物可配在適當?shù)能浉嘀?，其中化合物懸浮或溶解在一種或多種下列物質的混合物中，如礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙烯甘醇，聚氧乙烯聚氧丙烯混合物，乳化蠟和水?；蛘呤?，將化合物配在適當?shù)南磩┗蛩獎┲?，其中有效化合物懸浮或溶解在有一種或多種下列物質的混合物中，如礦物油，山梨糖醇酐單硬脂酸酯，縮聚山梨醇油酸酯60，鯨蠟酯蠟，cetearyl乙醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。
對于下腸道的局部藥劑，可在直腸內使用栓劑配方(如上所述〕，或采用適當?shù)墓嗄c配方。
對上述病癥的治療，有效成分化合物從0.1mg左右到10,000mg左右的劑量級都有效。比較好的劑量級是從0.1mg左右到1000mg左右。與載體物質結合制備單劑型藥物的有效成分的量，由治療的主體和具體的用藥方式決定。
當然，任何個別病人的具體劑量級，由多種因素決定，其中包括使用的具體化合物的活性，年齡，體重，自身的健康狀況，性別，飲食，用藥時間，排便頻率，藥物組合，所治療的特別疾病的嚴重程度和用藥方式等。
化合物可以和神經營養(yǎng)劑如神經營養(yǎng)性生長因子(NGF)、神經膠質衍生因子、腦衍生因子、纖毛神經營養(yǎng)性生長因子、向神經素-3一起服用。其它神經營養(yǎng)性藥物的劑量級由上述因素及藥物結合物的神經營養(yǎng)性效果決定。
本發(fā)明涉及表1中的任何化合物制備藥物的應用，這些藥物治療如下疾病，由物理損傷或疾病引起的周圍神經病變，腦的物理損傷，脊髓的物理損傷，與腦損傷有關的中風，早老性癡呆癥，帕金森氏癥和肌萎縮性側索硬化癥。
本發(fā)明也詳細考慮了生產新化合物的方法，尤其是在方案A和方案B中描述的方法。制備本發(fā)明化合物的方法本發(fā)明新化合物可方便地通過有機化學標準技術制備，使用下述通用合的成方法。如方案A所述，在氨基酸氮原子上加入適當?shù)谋Ｗo基P，環(huán)氨基酸1，與硫醇RSH反生成硫酯2。然后移去保護基，游離胺3與各種磺酰氯4反應生成高收率的終產物5。
方案A
方案B硫醇RSH可便利地從相應容易得到的醇類或鹵代物，經硫取代鹵素的兩步取代反應制備，如同方案B中所述。鹵代物與硫脲反應，相應的烷基硫代 鹽水解生成硫醇RSH。如果將醇類作為開始原料，標準的方法是首先將醇類轉化為相應的鹵代物。加入保護基和小的變通也考慮在本發(fā)明的范圍內，對在本領域中普通技術人員，這是公知的。
除了上述制備化合物的方法，制備化合物通用的方法和工藝也考慮在本發(fā)明的范圍內，由下列方案C和方案D示例，其中方程式左邊的化合物與方程式右邊的化合物接觸生成本發(fā)明的新化合物。
方案C另一項制備本發(fā)明的新化合物的較好的通用方案由下面方案D示例。
方案D實施例下列實例演示了本發(fā)明，但不是對本發(fā)明的限制。除另有規(guī)定，所有百分比是以最終化合物重量為基準的百分比。
實施例1
合成3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-苯磺?；?2-吡咯烷硫代酸酯(4)3-(4-甲氧苯基)-1-丙基溴將3-(4-甲氧苯基)-1-丙醇(16.6g；0.1mol)溶入250ml的甲苯，制冷至0’C，滴加26ml的三溴化磷(0.27mol)。完成滴加后，將反應物在室溫下攪拌一小時，然后回流一小時。將反應物冷卻，潑倒在冰上，分層，有機相用飽和碳酸氫鈉(3次)和鹽水(3次)沖洗。蒸發(fā)溶劑并干燥后得到的粗制物料，用10％EtOAc/己烷洗脫進行色譜，提純得到14g(61％)的3-(4-甲氧苯基)-1-丙基溴。3-(4-甲氧苯基)-1-丙基硫醇(RSH)將3-(4-甲氧苯基)-1-丙基溴(14g；61mmol)和硫脲(5.1g；67mmol)混合物在乙醇(150ml)中回流48小時，蒸發(fā)溶劑得到透明玻璃態(tài)化合物，將其溶解在50ml水中，用100ml的40％氫氧化鈉水溶液處理。攪拌混合產物兩小時后，將產品萃取到醚中(3次)，將合并的有機萃取物用碳酸氫鈉和鹽水沖洗，干燥，濃縮。用2％醚/己烷洗脫將粗制硫醇經硅膠柱色譜提純，得到10.2g清亮液體3-(4-甲氧苯基)-1-丙基硫醇，1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.34(t，1H)；1.88-1.92(m，2H)；2.49-2.53(m，2H)；2.64-2.69(m，2H)；3.77(s，3H)；6.80-6.84(m，2H)；7.06-7.24(m，2H)。3-(4-甲氧苯基)N-(叔-丁氧基羰基)-2-吡咯烷羰硫代酸酯將N-(叔丁氧基羰基)-(S)-脯氨酸(2.0g，9.29mmol)；3-(4-甲氧苯基)-1-丙基硫醇(1.86g；10.22mmol)；1-(3-二甲氨基丙基)-3-氫氯化乙基羰二亞胺(1.96g；10.22mmol)和4-二甲氨基吡啶(催化作用)的混合物在無水二氯甲烷(50ml)中攪拌過夜。反應混合物用二氯甲烷(50ml)和水(100ml)稀釋，然后分層。有機相用水(100ml，3次)沖洗，置于硫酸鎂上干燥，濃縮得到3.05g粘稠油狀產品1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.15(s，9H)；1.84-2.31(m，6H)；2.61(m，2H)；2.83(m，2H)；3.51(m，2H)；3.75(s，3H)；6.79(d，2H，j＝8.04)；7.05(m，2H)。3-(4-甲氧苯基)-2-吡咯烷羧硫代酸酯將3-(4-甲氧苯基)N-(叔-丁氧基羰基)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(3.0g；8.94mmol)在二氯甲烷(60ml)和三氟乙酸(6ml)中的溶液，在室溫下攪拌3小時。加入飽和碳酸鉀直至PH值呈堿性，將反應混合物用二氯甲烷萃取(3次)。將合并的有機萃取物干燥，濃縮，得到1.73g(69％)粘稠油狀的游離胺1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.80-2.23(m，6H)；2.62(m，2H)；2.81(m，2H)；3.01(m，2H)；3.75(s，3H)；3.89(m，1H)；6.81(m，2H)；7.06(m，2H)。3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-(苯磺?；?-2-吡咯烷羧硫代酸酯將3-(4-甲氧苯基)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(567mg；2.03mmol)和苯磺酰氯(358mg；2.03mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用二異丙基乙胺(290mg；2.23mmol)處理，并在室溫下攪拌過夜。將反應混合物過濾取除固體后，直接加在硅膠柱上，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到540mg清油狀化合物4(表1)1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.65-1.89(m，6H)；2.61(t，2H，J＝7.3)；2.87(t，2H，J＝7.6)；3.26(m，1H)；3.54(m，1H)；3.76(s，3H)；4.34(dd，1H，J＝2.7，8.6)；6.79(d，2H，J＝8.7)；7.06(d，2H，J＝8.6)；7.49-7.59(m，3H)；7.86(dd，2H，J＝1.5，6.8)。薄層色譜的比移值Rf＝0.36(25％EtOAc/己烷)。
實施例2
合成3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-(芐磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(5)將3-(4-甲氧苯基)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(645mg；2.30mmol)和苯磺酰氯(440mg；2.30mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，用二異丙基乙胺(330mg；2.53mmol)處理，并在室溫下攪拌過夜。以如實施例1所述的提純方法得到實施例2清油狀化合物(化合物5，表1)，1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.98-2.06(m，6H)；2.77(t，2H，J＝7.3)；3.02(t，2H，J＝7.3)；3.42(m，1H)；3.45(m，2H)；3.91(s，3H)；4.42-4.76(m，3H)；6.95(d，2H，J＝8.6)；7.21(d，2H，J＝8.6)；7.51(m，3H)；7.61-7.64(m，2H)。薄層色譜的比移值Rf＝0.36(25％EtOAc/己烷)。
實施例3
合成3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-[(4-甲基苯)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(6)將3-(4-甲氧苯基)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(567mg；2.30mmol)和苯磺酰氯(425mg；2.23mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，在室溫下攪拌過夜。以如實施例1所述提純方法得到實施例3清油狀化合物(化合物6，表1)，1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.67-1.94(m，6H)；2.40(s，3H)；2.61(t，2H，J＝7.3)；2.84(m，2H，J＝7.2)；3.22(m，1H)；3.52(m，1H)；3.76(s，3H)；4.32(dd，1H，J＝2.9，8.5)；6.79(d，2H，J＝6.5)；7.07(d，2H，J＝6.5)；7.29(d，2H，J＝6.5)；7.74(d，2H，J＝6.5)。薄層色譜的比移值Rf＝0.40(25％EtOAc/己烷)。
如上討論，本發(fā)明化合物對FK506鍵合蛋白質有親和力，尤其是FKBP12?？蓽y量對FKBP肽基脯氨酰順反異構酶活性的抑制，作為這種親和力的指示參數(shù)。
實施例4
合成苯乙基(2S)-1-[(4-乙苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(21)采用上面實例使用的相同步驟制備、產出清油狀、分子量403.55、結構式C21H25NO3S2的旋光純化合物。1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.52-2.02(m，9H)；2.68(t，2H，J＝8.6)；2.87(t，2H，J＝8.6)；3.27(m，1H)；3.53(m，1H)；4.33(m，1H)；7.17(m，3H)；7.27(m，1H)；7.49-7.65(m，3H)；7.85(d，2H，J＝6.2)。薄層色譜的比移值Rf＝0.24(25％EtOAc/己烷)。
實施例5
合成苯乙基(2S)-1-(苯磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(22)采用上面實例使用的相同步驟制備、產出油狀、分子量389.53、結構式C20H23NO3S2的旋光純化合物。1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.54-2.02(m，4H)；1.88(q，2H，J＝7.58)；2.67(t，2H，J＝7.46)；2.87(t，2H，J＝7.25)；3.21-3.29(m，1H)；3.52-3.59(m，1H)；4.24(d，1H，J＝8.44)；7.14-7.19(m，3H)；7.23-7.28(m，2H)；7.49-7.62(m，3H)；7.85(d，2H，J＝7.66)。薄層色譜的比移值Rf＝0.25(25％EtOAc/己烷)。
實施例6
合成3-苯丙基(2S)-1-(芐磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(23)采用上面實例使用的相同步驟制備、產出固態(tài)、分子量403.56、結構式C21H25NO3S2熔點62-64℃的旋光純化合物1HNMR(300MHZ，CDCl3)δ1.86-1.97(m，5H)；2.05(m，1H)；2.70(t，2H，J＝7.29)；2.91(t，2H，J＝7.23)；3.15(m，1H)；3.29(m，1H)；4.41(m，3H)；7.18(m，3H)；7.28(m，2H)；7.38(m，3H)；7.48(m，2H)。薄層色譜的比移值Rf＝0.27(25％EtOAc/己烷)。
實施例7
合成3-(1-萘)丙基(2S)-1-(芐磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(24)采用上面實例使用的相同步驟制備、產出清油狀、分子量453.62、結構式C25H27NO3S2的旋光活性化合物1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.81-2.06(m，6H)；2.98(t，2H，J＝7.2)；3.15(m，3H)；3.29(m，1H)；4.30-4.44(m，3H)；7.29-7.51(m，9H)；7.71(d，1H，J＝8.1)；7.82(d，1H，J＝8.1)；8.00(d，1H，J＝8.1)。薄層色譜的比移值Rf＝0.26(25％EtOAc/己烷)。
實施例8
合成3-苯丙基(2S)-1-[(4-乙苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(25)采用上面實例使用的相同步驟制備、產出清油狀、分子量417.58、結構式C22H27NO3S2的旋光純化合物1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.39-2.02(m，9H)；2.73(m，4H)；2.89(t，2H，J＝7.5)；3.27(m，1H)；3.53(m，1H)；4.35(d，1H，J＝8.2)；7.14-7.52(m，7H)；7.73(d，2H，J＝7.2)。薄層色譜的比移值Rf＝0.39(25％EtOAc/己烷)。
實施例9
合成3-(4-甲氧苯基)丙基-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-哌啶羧硫代酸酯(26)采用上面實例使用的相同步驟制備、產出清油狀、分子量447.55、結構式C23H29NO4S2的外消旋化合物1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.25-1.32(m，2H)；1.45-1.52(m，4H)；1.78-1.85(m，2H)；2.19(bd，1H，J＝4.59)；2.38(s，3H)；2.58(t，2H，J＝6.88)；2.79(t，2H，J＝6.73；3.15-3.24(m，1H)；3.76(s，3H)；4.72-7.74(m，1H)；6.80(d，2H，J＝8.39)；7.04(d，2H，J＝8.61)；7.24(d，2H，J＝10.53)；7.70(d，2H，J＝8.53)。薄層色譜的比移值Rf＝0.35(25％EtOAc/己烷)。
實施例10
合成3-(4-甲氧苯基)丙基-1-(芐磺酰)-2-哌啶羧硫代酸酯(27)采用上面實例使用的相同步驟制備、產出清油狀、分子量447.55、結構式C23H29NO3S2的外消旋化合物1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.28-1.64(m，5H)；1.82-1.92(m，2H)；2.20(bd，1H，J＝14.51)；2.62(t，2H，J＝7.54)；2.90(t，2H，J＝7.36)；3.13(dt，1H，J＝2.56，12.93)；3.49(bd，1H，J＝12.84)；3.76(s，3H)；4.27(s，2H)；4.55-4.56(m，1H)；6.80(d，2H，J＝8.54)；7.06(d，2H，J＝8.39)；7.32-7.35(m，3H)；7.43-7.46(m，2H)。薄層色譜的比移值Rf＝0.32(25％EtOAc/己烷)。
實施例11
合成3-(4-甲氧苯基)丙基-1-(苯磺酰)-2-哌啶羧硫代酸酯(28)
采用上面實例使用的相同步驟制備、產出清油狀、分子量433.55、結構式C22H24NS2O4的外消旋化合物1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.31-1.47(m，1H)；1.51-1.56(m，4H)；1.80(q，2H，J＝7.45，14.95)；2.21(bd，1H，J＝13.36)；2.58(t，2H，J＝7.49)；2.79(t，2H，J＝7.19)；3.18-3.26(m，1H)；3.77(s，3H)；3.83(bd，1H，J＝13.54)；4.74-4.76(m，1H)；6.81(d，2H，J＝8.56)；7.05(d，2H，J＝8.43)；7.44-7.54(m，3H)；7,83(d，2H，J＝7.52)。薄層色譜的比移值Rf＝0.37(25％EtOAc/己烷)。
實施例12
合成3-[4(三氟甲基)苯基]丙基-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-哌啶羧硫代酸酯(29)采用上面實例使用的相同步驟制備、產出分子量485.46、結構式C23H26F3NO3S2的外消旋化合物。1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.19-1.34(m，3H)；1.46-1.53(m，2H)；1,87-2.03(m，2H)；2.13-2.34(m，1H)；2.41(s，3H)；2.71(t，2H，J＝7.4)；2.87(t，2H，J＝7.36)；3.20-3.35(m，1H)；3.87(bd，1H，J＝7.91)；4.80-4.83(m，1H)；7.31-7.40(m，4H)；7.50-7.58(m，2H)；7.80-7.87(m，2H)。薄層色譜的比移值Rf＝0.66(25％EtOAc/己烷)。Ki檢驗步驟本發(fā)明化合物表現(xiàn)出對肽基-脯氨異構酶(旋轉異構酶)活性的抑制，可用文獻(Harding et al.，Nature，1989，341758-760；Holtet al.J.Am.Chem.Soc.，1159923-9938)所述已知的方法進行評詁。得到的這此些數(shù)值為表觀Ki值，在表II(a)和表II(b)中列出。鍵合在模型底物N-琥珀酰-丙氨酸-脯氨酸-苯丙氨酸-對-硝基丙氨酸上的丙氨酸-脯氨酸的順反異構體，用偶合胰凝乳蛋白酶的測定進行光譜法監(jiān)測，其從反式底物中釋放對位-硝基丙氨酸。確定了由于加入不同濃度的抑制劑引起的對該反應的抑制作用，通過數(shù)據(jù)分析一級速率常數(shù)變化作為抑制劑濃度的函數(shù)得到表觀Ki值。
在塑料透明容器內，加入950ml的冰冷測定緩沖液(25mMHEPES，PH7.8，100mM NaCl)，10ml的FKBP(2.5mM溶于10mM Tris-Cl，PH7.5，100mM NaCl，1mM二硫蘇糖醇)，25ml的胰凝乳蛋白酶(溶于1mM鹽酸中，50mg/ml)，和10ml測試化合物在二甲亞砜中各種濃度的溶液。加入5ml的底物(琥珀酰-丙氨酸-脯氨酸-苯丙氨酸-P-硝基丙氨酸，溶于2.35mM LiCl的三氟乙醇溶液，5mg/ml)反應開始進行。
使用光譜儀測量390nm波長下90秒內吸收值隨時間的變化情況，通過吸收值與時間的關系得到速率常數(shù)。
典型化合物的試驗數(shù)據(jù)在表II(a)和表II(b)的“Ki”列中列出。
本發(fā)明化合物的神經營養(yǎng)性效用，可在體外分子生物學試驗中演示，如下所述。雞背根神經節(jié)的培養(yǎng)和神經突的成長將培養(yǎng)10天的雞胚中背根神經節(jié)解剖出來。整個神經節(jié)移植體培養(yǎng)在12孔薄層Matrigel覆蓋的培養(yǎng)皿中，內裝LiebovitzL15和補充以2mM谷氨酸、10％牛胚胎血清以及10mM阿糖呋喃糖胞嘧啶的高濃度葡萄糖基質，培養(yǎng)溫度為37攝氏度，培養(yǎng)氣氛含5％二氧化碳。二十四小時后，雞背根神經節(jié)(DRGs)用各種親免疫因子配體處理。藥物處理四十八小時后，用ZeissAxiovert反轉顯微鏡，在相差或Hoffman Modulation造影劑下，使神經節(jié)顯現(xiàn)。給移植體顯微照相，定量測定神經突成長。記錄下比背根神經節(jié)(DRG)直徑長的神經突數(shù)量作為陽性結果，和在每一試驗條件下測定的神經突總數(shù)。每孔中培養(yǎng)3到4個DRG，每一項處理重復進行。典型的化合物的數(shù)據(jù)，在表II(C)中的“ED50”列下列出。
表II(a)體外實驗結果實驗號Ki，nM+1 +++2 ++3 ++4 +5 +++6 ++7 ++8 +++9 +++10+++11++12+++13+++14+++15+++16++21*22*23++24*25*26*27*28++29++
表II(b)體外實驗結果的數(shù)據(jù)實驗號 Ki，nM+4 2045 226 1452178022551231072467125984266592782281962969
表II(c)小雞背根神經節(jié)體外神經突實驗結果實驗號 ED50，nM+1 ++++2 +++3 +++4 ++5 +++6 ++7 +++8 ++++9 ++++10 +++11 +++12 +++13 ++++14 +++15 ++++16 +++化合物相對效力的評定依照下列標度進行++++表示Ki或ED50＜1nM；+++表示Ki或ED50為1-50nM++表示Ki或ED50為51-200nM；+表示Ki或ED50為201-500nM；*表示Ki或ED50＞500nM。帕金森氏癥的MPTP模型本發(fā)明化合物顯著的神經營養(yǎng)性及神經再生效用，在神經衰退的動物模型上可進一步演示。將小白鼠多巴胺神經元的MPTP損傷作為帕金森氏癥的動物模型。持續(xù)5天給四周齡的雄性CD1白鼠按30mg/kg服用的MPTP。持續(xù)5天隨同MPTP一起服用測試化合物(按4mg/kg)、或載體。另外5天停止MPTP處理。MPTP處理的第18天，動物被處死，進行紋狀體解剖及填充灌注。
在矢狀和冠狀(saggital and coronal)腦斷面上，用1g抗-酪氨酸羥基酶進行免疫著色，定量測定多巴胺神經元的存活和恢復。在用MPTP和載體處理過的動物體內觀察到，與無損傷的動物相比，功能性多巴胺末端的大量損失。服用測試化合物的損傷動物顯示出，TH-著色的多巴胺神經元的明顯恢復。此模型定量地表示出，服用本發(fā)明化合物的動物的紋狀體上，TH-著色的多巴胺神經元的恢復。未服用測試化合物典型對照和損傷的動物的數(shù)據(jù)，與服用本發(fā)明化合物的動物的數(shù)據(jù)相對照，列與表III中。
表III帕金森氏癥的MPTP模型的實驗結果
術語“預防神經衰退”一詞指的是當化合物與損傷劑如MPTP同時服用時，本發(fā)明化合物出色的預防神經損傷的顯著效用。這一點，為權利要求書的范圍與預防新診斷為神經衰退疾病、或有危險發(fā)展成神經衰退疾病的病人的神經衰退效用之間提供了合理的相關性。對已遭受神經衰退或有神經衰退癥狀的病人，化合物又提供了預防進一步神經衰退的方法。
本發(fā)明已如上地被描述了，顯然，相同事物可變通為各種方式。這樣的變通應認為沒有背離本發(fā)明的范圍和精神，所有這樣的變通都包括在下列權利要求書的范圍內。
權利要求
1.結構式I代表的化合物
或其藥用可接受的鹽、酯或溶劑化物；其中A和B與它們分別相連的氮原子和碳原子一起形成含有CH2、O、S、SO、SO2、NH、NR2任何組合的5-7個原子的飽和或不飽和雜環(huán)并處于任何化學穩(wěn)定氧化態(tài)；X是O或S；Y與Z直接鍵合，是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子在一個或多個位置可被氨基、鹵代基，鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺酰基、氧選擇取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；Z是直接化學鍵，或是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或是C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯上的任何碳原子在一個或多個位置上可被氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；⒀踹x擇取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；C和D分別是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子，在一個或多個位置上可被C3-C8的環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，羥基、羰基氧或Ar選擇取代，其中所說的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基基團可被C1-C6的烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺酰基選擇取代，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子在一個或多個位置上可被氧取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；其中所說的Ar是取代的或未取代的芳香基或雜環(huán)芳香基；R1從下列基團中選取的，包括有Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，或在一個或多個位置上被下列基團取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，基團包括Ar、氨基、鹵代基、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2選擇取代的烷基或鏈烯基，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團或C3-C8環(huán)烷基選擇稠合。
2.權利要求1所述化合物，其中，Ar是環(huán)或稠環(huán)，包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)，其中環(huán)或未被取代，或在一到五個位置上被下列基團取代鹵代基、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?；其中每個環(huán)含有5-8個原子；其中雜環(huán)含1-4個雜原子，從含有O、N和S的基團中選?。黄渲蟹枷惆坊蚴逋榛愤€可被氧化成相應的氮氧化物。
3.權利要求2所述化合物，其中，單環(huán)或雙環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)從下列基團中選取，包括苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、異構喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
4.權利要求1所述化合物，其中的化合物對FKBP類親免疫因子有親和力。
5.權利要求4所述化合物，其中的FKBP類親免疫因子為FKBP12。
6.權利要求1所述化合物，其中的化合物抑制旋轉異構酶活性。
7.化合物從下列基團組成中選取3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-苯磺酰-2-吡咯烷羧硫代酸酯(4)3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-芐磺酰-2-吡咯烷羧硫代酸酯(5)3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(6)(2，2-甲苯基)乙基(2S)-1-[(4-乙苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(21)3-苯丙基(2S)-1-(苯磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(22)3-苯丙基(2S)-1-(芐磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(23)3-(1-萘)丙基(2S)-1-芐磺酰-2-吡咯烷羧硫代酸酯(24)3-苯丙基(2S)-1-[(4-乙苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(25)3-(4-甲氧苯基)丙基-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-哌啶羧硫代酸酯(26)3-(4-甲氧苯基)丙基-1-(芐磺酰)-2-哌啶羧硫代酸酯(27)3-(4-甲氧苯基)丙基-1-(苯磺酰)-2-哌啶羧硫代酸酯(28)3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-哌啶羧硫代酸酯(29)以及其藥用可接受的鹽、酯、或溶劑化物，水合物，或混合物。
8.一種藥用組合物，其包括神經營養(yǎng)性有效量的權利要求1所述化合物和藥用可接受的載體。
9.實現(xiàn)動物體內神經元活性的方法，包括給動物服用神經營養(yǎng)性有效量的權利要求1所述化合物。
10.權利要求9所述的方法，其中所述的神經元活性選自包括刺激損傷神經元生長，促進神經元再生，預防神經衰退和治療神經病學上的疾病的一組。
11.權利要求10所述的方法，其中，神經病學上的疾病選自包括疾病狀態(tài)或物理損傷引起的周圍神經病變、腦的物理損傷、脊髓的物理損傷、與腦損傷有關的中風、及與神經衰退有關的神經病學疾病的一組。
12.權利要求11所述的方法，其中，與神經衰退有關的神經病學上的疾病選自包括早老性癡呆癥、帕金森氏癥及肌萎縮性側索硬化的一組。
13.結構式II代表的化合物
或其藥用可接受的鹽、酯或溶劑化物；其中E、F、G和H分別是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2；X是O或S；Y與Z直接鍵合，是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子在一個或多個位置可被氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺酰基、氧選擇取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；Z是直接化學鍵，或是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或是C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯上的任何碳原子在一個或多個位置上可被氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?、氧選擇取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；C和D分別是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子在一個或多個位置上可被C3-C8的環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，羥基、羰基氧或Ar選擇取代，其中所說的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基基團還可被C1-C6的烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；x擇取代，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子在一個或多個位置上可被氧取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；其中所說的Ar是取代的或未取代的芳香基或雜環(huán)芳香基；R1從下列基團中選取的，包括有Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，或在一個或多個位置上被下列基團取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，基團包括Ar、氨基、鹵代基、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2選擇取代的烷基或鏈烯基，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團或C3-C8環(huán)烷基選擇稠合。
14.權利要求13所述化合物，其中，Ar是環(huán)或稠環(huán)，包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)，其中環(huán)或未被取代，或在一到五個位置上被下列基團取代鹵代基、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?；其中每個環(huán)含有5-8個原子；其中雜環(huán)含1-4個雜原子，從含有O、N和S的基團中選?。黄渲蟹枷惆坊蚴逋榛愤€可被氧化成相應的氮氧化物。
15.權利要求14所述化合物，其中，Ar是從下列基團中選取，包括苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、異構喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
16.權利要求13所述化合物，其中的化合物對FKBP類親免疫因子有親和力。
17.權利要求16所述化合物，其中的FKBP類親免疫因子為FKBP12。
18.權利要求13所述化合物，其中的化合物抑制旋轉異構酶活性。
19.一種藥用組合物，其包括神經營養(yǎng)性有效量的權利要求13所述化合物和藥用可接受的載體。
20.實現(xiàn)動物體內神經元活性的方法，包括給動物服用神經營養(yǎng)性有效量的權利要求13所述化合物。
21.權利要求20所述的方法，其中所述的神經元活性選自包括刺激損傷神經元生長，促進神經元再生，預防神經衰退和治療神經病學上的疾病的一組。
22.權利要求21所述的方法，其中所述的神經病學上的疾病選自包括疾病狀態(tài)或物理損傷引起的周圍神經病變、腦的物理損傷、脊髓的物理損傷、與腦損傷有關的中風、及與神經衰退有關的神經病學上的疾病的一組。
23.權利要求22所述的方法，其中，與神經衰退有關的神經病學上的疾病選自包括早老性癡呆癥、帕金森氏癥及肌萎縮性側索硬化的一組。
24.結構式III代表的化合物
或其藥用可接受的鹽、酯或溶劑化物；其中E、F、G分別是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2；X是O或S；Y與Z直接鍵合，是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子在一個或多個位置可被氨基、鹵代基，鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；⒀踹x擇取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；Z是直接化學鍵，或是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或是C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯上的任何碳原子在一個或多個位置上可被氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；⒀踹x擇取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；C和D分別是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子在一個或多個位置上可被C3-C8的環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，羥基、羰基氧或Ar選擇取代，其中所說的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基基團被C1-C6的烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；x擇取代，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子在一個或多個位置上可被氧取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與一個Ar基團選擇稠合；其中所說的Ar是取代的或未取代的芳香基或雜環(huán)芳香基；R1從下列基團中選取的，包括有Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，或在一個或多個位置上被下列基團取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，基團包括Ar、氨基、鹵代基、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2選擇取代的烷基或鏈烯基，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團或C3-C8環(huán)烷基選擇稠合。
25.權利要求24所述化合物，其中，Ar是環(huán)或稠環(huán)，包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)，其中環(huán)或未被取代，或在一到五個位置上被下列基團取代鹵代基、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺酰基；其中每個環(huán)含有5-8個原子；其中雜環(huán)含1-4個雜原子，從含有O、N和S的基團中選??；其中芳香胺或叔烷基胺還可被氧化成相應的氮氧化物。
26.權利要求25所述化合物，其中Ar是從下列基團中選取，包括苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、異構喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
27.權利要求24所述化合物，其中的化合物對FKBP類親免疫因子有親和力。
28.權利要求27所述化合物，其中的FKBP類親免疫因子為FKBP12。
29.權利要求24所述化合物，其中的化合物抑制旋轉異構酶活性。
30.一種藥用組合物，其包括神經營養(yǎng)性有效量的權利要求24所述化合物和藥用可接受的載體。
31.實現(xiàn)動物體內神經元活性的方法，包括給動物服用神經營養(yǎng)性有效量的權利要求24所述化合物。
32.權利要求31所述的方法，其中所述的神經元活性選自包括刺激損傷神經元生長，促進神經元再生，預防神經衰退和治療神經病學上的疾病的一組。
33.權利要求32所述的方法，其中所述的神經病學上的疾病選自包括疾病狀態(tài)或物理損傷引起的周圍神經病變、腦的物理損傷、脊髓的物理損傷、與腦損傷有關的中風、及與神經衰退有關的神經病學上的疾病的一組。
34.權利要求33所述的方法，其中所述的與神經衰退有關的神經病學上的疾病選自包括早老性癡呆癥、帕金森氏癥及肌萎縮性側索硬化的一組。
35.結構式IV代表的化合物
或其藥用可接受的鹽、酯或溶劑化物；其中n為1，2，或3而形成一個5-7個原子的雜環(huán)；X是O或S；Y與Z直接鍵合，是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子在一個或多個位置可被氨基、鹵代基，鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?、氧選擇取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；Z是直接化學鍵，或是C1-C6直鏈或支鏈的烷基，或是C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子在一個或多個位置上可被氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?、氧選擇取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；C和D分別是氫、Ar、C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子在一個或多個位置上可被C3-C8的環(huán)烷基，C5-C7環(huán)烯基，羥基、羰基氧或Ar選擇取代，其中所說的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基基團被C1-C6的烷基、C2-C6鏈烯基、羥基、氨基、鹵代基、鹵代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；x擇取代，其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子在一個或多個位置上可被氧取代形成羰基，或其中所說的烷基或鏈烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2選擇取代，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團選擇稠合；其中所說的Ar是取代的或未取代的芳香基或雜環(huán)芳香基；R1選自下列基團中，包括有Ar、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，或在一個或多個位置上被下列基團取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，基團包括Ar、氨基、鹵代基、鹵代烷基、羥基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺?；?、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2選擇取代的烷基或鏈烯基，其中R2是從含有氫、(C1-C6)直鏈或支鏈的烷基，(C3-C6)直鏈或支鏈的鏈烯基或炔基、(C1-C4)橋鍵烷基的基團中選取，其中所說的橋鍵烷基形成雜環(huán)，雜環(huán)開始于NR1的氮原子，結束于所說的烷基或鏈烯基鏈上的一個碳原子，其中所說的雜環(huán)與Ar基團或C3-C8環(huán)烷基選擇稠合。
36.權利要求35所述化合物，其中，Ar是環(huán)或稠環(huán)，包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)，其中環(huán)或未被取代，或在一到五個位置上被下列基團取代鹵代基、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亞氨基、烷基胺、氨烷基、巰基，硫代烷基、磺酰基；其中每個環(huán)含有5-8個原子；其中雜環(huán)含1-4個雜原子，從含有O、N和S的基團中選?。黄渲蟹枷惆坊蚴逋榛愤€可被氧化成相應的氮氧化物。
37.權利要求36所述化合物，其中Ar是從下列基團中選取，包括苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、異構喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
38.權利要求35所述化合物，其中的化合物對FKBP類親免疫因子有親和力。
39.權利要求38所述化合物，其中的FKBP類親免疫因子為FKBP12。
40.權利要求35所述化合物，其中的化合物抑制旋轉異構酶活性。
41.一種藥用組合物，其包括神經營養(yǎng)性有效量的權利要求35所述化合物和藥用可接受的載體。
42.實現(xiàn)動物體內神經元活性的方法，包括給動物服用神經營養(yǎng)性有效量的權利要求35所述化合物。
43.權利要求42所述的方法，其中所述的神經元活性選自包括刺激損傷神經元生長，促進神經元再生，預防神經衰退和治療神經病學上的疾病的一組。
44.權利要求43所述的方法，其中所述的神經病學上的疾病選自包括疾病狀態(tài)或物理損傷引起的周圍神經病變、腦的物理損傷、脊髓的物理損傷、與腦損傷有關的中風、及與神經衰退有關的神經病學上的疾病的一組。
45.權利要求44所述的方法，其中，與神經衰退有關的神經病學上的疾病選自包括早老性癡呆癥、帕金森氏癥及肌萎縮性側索硬化的一組。
46.制備結構式I、II、III、或IV所代表的化合物的方法，包括使結構(a)的化合物和結構(b)的化合物相接觸，
HS-R(b)其中所述的接觸產生結構式I、II、III、或IV，所代表化合物。
47.制備結構式I、II、III、或IV所代表化合物的方法，包括使結構(a)的化合物和結構(b)的化合物相接觸，
其中所述的接觸產生結構式I、II、III、或IV所代表的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及對FKBP親免疫因子有親和力、神經營養(yǎng)性低分子量、小分子雜環(huán)硫酯的氮鍵合氨磺酰,以及其作為與親免疫因子蛋白質有關的酶活性,尤其是肽基—脯氨酰異構酶、或旋轉異構酶酶活性抑制劑的用途。
文檔編號C07D211/96GK1246792SQ9718116
公開日2000年3月8日 申請日期1997年12月22日 優(yōu)先權日1996年12月31日
發(fā)明者格里高利·S·哈米爾頓, 李嘉和, 黃威 申請人:吉爾福特藥業(yè)有限公司