在c－25上有碳環(huán)或雜環(huán)取代基的新的維生素d－衍生物、制備其的方法、中間產(chǎn)物及其在...的制作方法

文檔序號(hào)：3524020閱讀：837來(lái)源：國(guó)知局

導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>有機(jī)化學(xué)裝置的制造及其處理,應(yīng)用技術(shù)

專利名稱：在c－25上有碳環(huán)或雜環(huán)取代基的新的維生素d－衍生物、制備其的方法、中間產(chǎn)物及其在 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的在C-25上有取代基的維生素D-衍生物，其制備方法，制備過(guò)程中的中間產(chǎn)物及其在制備藥品中的應(yīng)用，
式中，Y1表示氫原子、羥基、1至12個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基或者芳酰氧基，Y2表示氫原子或1至12個(gè)碳原子的鏈烷?；蛘叻减；?，R1和R2各表示氫原子或者共同表示一個(gè)環(huán)外亞甲基，R3和R4相互獨(dú)立地表示氫原子、氯或氟原子、1至4個(gè)碳原子的烷基，共同表示一個(gè)亞甲基或者與季碳原子20共同表示一個(gè)3-7元飽和或不飽和的碳環(huán)，Q 表示最多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的碳單元，該單元可以在任意位置具有可以醚化或酯化的羥基(α或β-位)、酮基、氨基或者鹵素原子，R5和R6同時(shí)各表示氫原子、氯或氟原子、三氟甲基、最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烴基，或者R5和R6與碳原子25共同表示一個(gè)3-7元飽和或不飽和的碳環(huán)，和Z表示一個(gè)5或6元碳環(huán)或雜環(huán)，該環(huán)可以是飽和、不飽和或者芳族的，并在任意位置一或多個(gè)烷基鏈，其中所述烷基鏈可以是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的，并且可以在任意位置由氧雜、硫雜或氮雜官能團(tuán)(取代或未取代的)或者亞砜或砜基所間斷或可帶有取代基(羥基、鹵素原子)。
可能作為取代基Y1和Y2的1至12個(gè)碳原子的鏈烷?；蜴溚轷Ｑ趸貏e是由飽和的羧酸衍生。該取代基可以是環(huán)狀的、非環(huán)的、碳環(huán)的或雜環(huán)的。優(yōu)選的取代基由C1-至C9-，特別是C2-至C5-鏈烷羧酸例如乙?；?氧基)、丙?；?氧基)、丁?；?氧基)衍生。
優(yōu)選苯甲?；?氧基)和取代的苯甲酰基(氧基)作為芳?；?氧基)。
R3和R4優(yōu)選以下組合R3=H,R4=甲基或者R3=甲基，R4=H；R3=F,R4=甲基或者R3=甲基，R4=F；R3、R4=甲基；R3和R4共同形成一個(gè)亞甲基或者與叔碳原子20共同形成一個(gè)環(huán)丙基。
Q優(yōu)選如下Q是一個(gè)未取代的、未支化的1,2或3個(gè)碳原子的烷基單元，Q是一個(gè)羥基亞甲基(α-或β-位羥基)或者Q=-CH(OH)-CH2-或-CH(OH)-CH2-CH2-(α-或β-位羥基)，對(duì)所有描述的C-24a上的變化可以有取代基，優(yōu)選烷基。
R5和R6優(yōu)選以下組合R5=R6=甲基或乙基，R5和R6與碳原子C-25共同形成一個(gè)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
特別優(yōu)選的情況是R5=R6=甲基以及R5和R6與碳原子C-25共同形成一個(gè)環(huán)丙基環(huán)。
Z的優(yōu)選方案如下對(duì)于五元環(huán)的情況為呋喃、四氫呋喃、噻吩、吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、噁唑、噻唑、異噁唑、三唑、噁二唑或噻二唑環(huán)，其優(yōu)選可以在任意位置具有一或多個(gè)1至12個(gè)碳原子的烷基鏈。該烷基鏈可以是直鏈或帶支鏈的，飽和或不飽和的，并可以是由雜原子(O、S、N，也可以是取代的)所間斷。它們也可以含有其它取代基(羥基、鹵素原子)。
對(duì)于六元環(huán)的情況優(yōu)選為苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、哌啶或四氫吡喃環(huán)，它們和五元環(huán)一樣可以由提到的烷基鏈一或多次取代。
特別優(yōu)選的是咪唑、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡咯、異噁唑、吡唑、三唑、吡啶、嘧啶和苯基環(huán)，它們可以各含有一個(gè)直鏈飽和的C1至C12-烷基鏈。
本發(fā)明特別優(yōu)選下面的化合物(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,1 0-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基味唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,1 0-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-環(huán)--9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-苯基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-苯基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-乙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-乙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-丙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-丙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R24S)-25-(3-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-戊基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-戊基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-[3-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-[3-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-甲基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-甲基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-乙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-乙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-丙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-丙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,1 0-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-丁基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-丁基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5,5-二乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5,5-二乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,1 0(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇天然的維生素D2和D3(參見(jiàn)通式的維生素D)本身是非生物活性的，僅在肝中在碳原子25上和在腎中在碳原子1上羥基化后才轉(zhuǎn)化成生物活性的代謝物[1α,25-二-羥基維生素D3(鈣三醇)或D2]?；钚源x物的作用在于調(diào)節(jié)血清中的鈣和磷酸鹽濃度；它們通過(guò)提高大腸中鈣的吸收來(lái)抵消血清中鈣的濃度的降低，并在某些情況下促進(jìn)骨骼中鈣的代謝。
麥角鈣化醇Ra=Rb=H,Rc=CH3維生素D2雙鍵C22/23膽鈣化醇Ra=Rb=Rc=H 維生素D325-羥基膽鈣化醇Ra=Rc=H,Rb=OH1α-羥基膽鈣化醇Ra=OH,Rb=Rc=H1α,25-二羥基膽鈣化醇Ra=Rb=OH,Rc=H鈣三醇除了對(duì)鈣和磷酸鹽物質(zhì)代謝具有突出的作用以外，維生素D2和D3的活性代謝產(chǎn)物及其合成的衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常的細(xì)胞例如皮膚細(xì)胞也具有抑制增生和刺激分化的作用。另外還發(fā)現(xiàn)了對(duì)于免疫系統(tǒng)細(xì)胞的突出的作用(抑制淋巴細(xì)胞的增生和白介素2-合成，提高單核細(xì)胞在活體外的細(xì)胞毒性作用和吞筮作用)，其表現(xiàn)為免疫調(diào)節(jié)作用，最后，由于其對(duì)形成骨骼的細(xì)胞具有促進(jìn)作用，在正常和骨質(zhì)疏松的鼠身上發(fā)現(xiàn)了增多的骨骼形成[R.Bouillon等，“1,25(OH)2D3刺激成骨細(xì)胞而非破骨細(xì)胞的短期過(guò)程”，國(guó)際骨組織學(xué)(“Short term course of 1,25(OH)2D3stimulates osteoblasts but not osteoclasts”.Calc.Tissue Int.)49,168(1991)]。
所有作用都通過(guò)結(jié)合在維生素D受體上來(lái)介導(dǎo)。由該結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)特異性基因的活性。
使用維生素D2和D3的生物活性代謝物時(shí)，引起對(duì)鈣代謝的毒性作用(血鈣過(guò)多)。
通過(guò)控制側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)，可以將治療上有用的效果與不希望的血鈣過(guò)多的活性分開(kāi)。一種合適的結(jié)構(gòu)就是本發(fā)明的24-羥基衍生物。
24-位羥基化的1α-膽鈣化醇已由DE 2526981所公開(kāi)。其毒性低于未羥基化的相應(yīng)的1α-膽鈣化醇。另外，24-羥基衍生物也描述在下列專利申請(qǐng)中DE3933034、DE4003854、DE4034730、EP0421561、EP0441467、WO91/12238。
WO94/07853公開(kāi)了在C24上羥基化的鈣三醇的25-羧酸衍生物，其具有比鈣三醇更有利的作用特性。雖然其引起高鈣血的能力明顯弱化，但保留了抑制增生和促進(jìn)分化的作用。
與該結(jié)構(gòu)相近的化合物相比，本發(fā)明的一些化合物的特征在于，它們對(duì)細(xì)胞分化具有更強(qiáng)的作用，但對(duì)鈣平衡的作用沒(méi)有增加。與此相反，本發(fā)明的其它化合物具有拮抗作用特性，從而可能具有新的應(yīng)用。
本發(fā)明物質(zhì)的維生素D活性借助于鈣三醇受體試驗(yàn)測(cè)定。使用由小豬腸得到的一種特異性的受體蛋白進(jìn)行該試驗(yàn)。
在沒(méi)有和有試驗(yàn)物質(zhì)存在的條件下，在一個(gè)0.270ml的反應(yīng)體積中，用3H-鈣三醇(5×10-10mol/l)將含有受體的結(jié)合蛋白在4℃下于一個(gè)試管內(nèi)培育2小時(shí)。為了將游離的鈣三醇與和受體結(jié)合的鈣三醇分離開(kāi)，進(jìn)行活性炭-葡聚糖吸附。為此，將250μl活性炭-葡聚糖懸浮液倒入每個(gè)試管內(nèi)，在4℃培育20分鐘。接著在4℃下在10000×g的條件下對(duì)樣品離心分離5分鐘。潷析出上層澄清液，在Picofluor15TM中平衡1小時(shí)后，用一個(gè)β-計(jì)數(shù)器測(cè)定。
將在標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(3H_鈣三醇)濃度不變的條件下用不同濃度的試驗(yàn)物質(zhì)以及參照物質(zhì)(未作標(biāo)記的鈣三醇)得到的競(jìng)爭(zhēng)曲線相互關(guān)聯(lián)，計(jì)算出一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)系數(shù)(KF)。
該系數(shù)定義為50％競(jìng)爭(zhēng)(Competition)時(shí)試驗(yàn)物質(zhì)與參照物質(zhì)的濃度的商值
本發(fā)明化合物的共同點(diǎn)是，它們?nèi)季哂袑?duì)鈣三醇受體的突出的親合性。
為了確定各種鈣三醇衍生物的急性高鈣血作用，進(jìn)行了如下所述的試驗(yàn)在每組10只健康的雄性大鼠(140-170g)一次性皮下施用后試驗(yàn)對(duì)照(溶液基礎(chǔ))、參照物質(zhì)(1,25(OH)2-D3=鈣三醇)和試驗(yàn)物質(zhì)的作用。在試驗(yàn)期間，鼠被關(guān)在特殊的籠子里，以便測(cè)定水和礦物質(zhì)的排泄。尿收集成2個(gè)部份(0-16小時(shí)和16-22小時(shí))。在16小時(shí)時(shí)口服鈣(0.1mM鈣，在6.5％α-羥基丙基纖維素中，5ml/動(dòng)物)以替代因不喂養(yǎng)飼料而缺乏的鈣吸收。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)通過(guò)去頭殺死這些動(dòng)物，放血測(cè)定血清的鈣值。對(duì)于活體內(nèi)初級(jí)篩選試驗(yàn)，測(cè)定單個(gè)標(biāo)準(zhǔn)劑量(200μg/kg)。對(duì)于選定的物質(zhì)，通過(guò)確立劑量-作用關(guān)系來(lái)保證結(jié)果。
與對(duì)照組相比，高鈣血作用表現(xiàn)為血清鈣濃度值提高。
用合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法保證物質(zhì)組與對(duì)照組之間以及試驗(yàn)物質(zhì)與參照物質(zhì)之間出現(xiàn)的差別的顯著性。結(jié)果作為劑量比DR(DR=試驗(yàn)物質(zhì)劑量/參照物質(zhì)劑量，對(duì)于類似的作用)給出。
鈣三醇類似物刺激分化的作用同樣可以定量得到。文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道[Mangelsdorf,D.J.等，細(xì)胞生物學(xué)雜志(J.Cell.Biol.)98,391(1984)]，在體外用鈣三醇處理人類白血病細(xì)胞(前髓細(xì)胞細(xì)胞腺HL 60)會(huì)誘發(fā)細(xì)胞分化成為巨噬細(xì)胞。
在37℃和含5％CO2的空氣氣氛中于組織培養(yǎng)基中(RPMI10％的胎牛血清)培育HL60-細(xì)胞。
進(jìn)行物質(zhì)試驗(yàn)時(shí)，離心分離該細(xì)胞，將其放入不合苯酚紅的組織培育基中(2.0×105細(xì)胞/ml)。將試驗(yàn)物質(zhì)溶解在乙醇中，用不含苯酚紅的組織培育基稀釋到所需的濃度。稀釋液與細(xì)胞懸浮液以1∶10的比例混合，將該混合有試驗(yàn)物質(zhì)的細(xì)胞懸浮液滴入到一個(gè)96孔板的凹槽中各100μl。為進(jìn)行對(duì)照，使細(xì)胞懸浮液類似地與溶劑混合。
在37℃于含5％CO2的空氣中培育96小時(shí)后，向96孔板每個(gè)凹槽的細(xì)胞懸浮液中移入100μl NBT-TPA溶液(硝基蘭四唑鎓(NBT)，在物料中的最終濃度為1mg/ml，十四烷酰佛波醇肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(TPA)，在物料中的最終濃度為2×10-7mol/l)。
通過(guò)在37℃和含5％的空氣中培育2小時(shí)，由于TPA刺激的細(xì)胞內(nèi)的氧自由基釋放到待分化成巨噬細(xì)胞的細(xì)胞中，NBT還原成為不溶解的甲(Formazan)。
反應(yīng)結(jié)束時(shí)，抽吸96孔板的凹槽，通過(guò)添加甲醇將細(xì)胞固定在板底上，固定后干燥。為了溶解形成的細(xì)胞內(nèi)的甲晶體，在每個(gè)凹槽中移入100μl氫氧化鉀(2mol/l)和100μl二甲基亞砜，并用超聲波處理1分鐘。甲的濃度用分光光度計(jì)在650nm測(cè)定。
形成的甲的濃度是衡量HL60-細(xì)胞誘發(fā)分化(Differenzierungsinduktion)成巨噬細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果作為劑量比(DR=可比較的半最大作用時(shí)試驗(yàn)物質(zhì)劑量/參照物質(zhì)劑量)給出。
鈣三醇受體試驗(yàn)以及HL60-細(xì)胞誘發(fā)分化的劑量比和對(duì)于高鈣血的劑量比的測(cè)定結(jié)果概括如下試驗(yàn)物質(zhì)(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇14(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇15(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇16(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇17對(duì)比化合物鈣三醇化合物受體結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)系數(shù) HL60-細(xì)胞中誘發(fā)分化的劑量比KF14 2 1.915 2 3.416 3 1.317 4 ＞100鈣三醇1 1所列出的化合物除了具有與鈣三醇相當(dāng)?shù)膶?duì)維生素D受體的親合性以外，其中部分化合物還具有同樣相當(dāng)?shù)募?xì)胞分化活性。
與此相反，對(duì)高鈣血的誘發(fā)在比鈣三醇高得多的劑量下(14的劑量比=300；鈣三醇DR=1)才進(jìn)行。
由于降低的誘發(fā)高鈣血的性質(zhì)，本發(fā)明的化合物特別適合用于制備治療以過(guò)度增生和缺乏細(xì)胞分化為特征的疾病的藥品。這里包括例如皮膚的過(guò)度增生疾病(牛皮癬、毛發(fā)紅糠疹(Pituriasis subia pilasis)、痤瘡、魚(yú)鱗癬)以及腫瘤疾病和癌前期狀態(tài)(例如腸腫瘤、乳房癌、肺腫瘤、前列腺癌、白血病、T-細(xì)胞-淋巴瘤、黑素瘤、Batazell Larzin、鱗狀上及細(xì)胞癌、光化性角化病、子宮頸發(fā)育不良、各種轉(zhuǎn)移性腫瘤)。
本發(fā)明的物質(zhì)也適合用于治療和預(yù)防由于免疫系統(tǒng)平衡紊亂所引起的疾病。這里包括濕疹和特異反應(yīng)性Formonkreises疾病以及自身免疫疾病，例如多發(fā)性硬化、Ⅰ型糖尿病、重癥肌無(wú)力、紅斑狼瘡、硬皮病、大泡皮膚病(天皰瘡、類天皰瘡)、其它自體的、同種異體的或者異種移植的排斥反應(yīng)以及AIDS。對(duì)于所有這些疾病，通式Ⅰ的新的化合物可以與其它起免疫抑制作用的物質(zhì)如環(huán)孢菌素A、FK 506、雷怕霉素和抗-CD 4-抗體有利地相結(jié)合。
由于鈣三醇具有降低甲狀旁腺激素合成的作用，這些物質(zhì)同樣適合用于治療繼發(fā)的甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)和腎病性骨營(yíng)養(yǎng)不良。
由于維生素D受體存在于胰腺中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞中，這些物質(zhì)適合用于通過(guò)提高胰島素分泌來(lái)治療Ⅱ型糖尿病。
另外，本發(fā)明還出乎意料地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在小鼠、大鼠和豚鼠皮膚上局部施用本發(fā)明的化合物，可以誘發(fā)皮膚發(fā)紅增多和表皮厚度增加。皮膚發(fā)紅增多借助于用一個(gè)測(cè)定顏色的儀器定量地測(cè)定的皮膚表面紅度值的提高來(lái)確定。在以24小時(shí)的間隔施用三次該物質(zhì)(劑量0.003％)后，紅度值通常提高了1.5倍。表皮厚度的增加在組織學(xué)制備中定量測(cè)定。其通常提高2.5倍。增生的表皮細(xì)胞(在細(xì)胞周期的S階段的細(xì)胞)的數(shù)目由流過(guò)血細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)確定，其通常提高6倍。
在維生素D系列中的本發(fā)明衍生物的這些性質(zhì)可以使其適合用于治療萎縮性皮膚，例如由于光照增多產(chǎn)生的自然皮膚老化或者用糖腎上腺皮質(zhì)激素治療時(shí)藥物引發(fā)的皮膚萎縮。
還可以確認(rèn)，通過(guò)局部施用本發(fā)明的新化合物也可以促進(jìn)傷口愈合。
在對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)和毛發(fā)周期調(diào)節(jié)起決定作用的毛發(fā)卵泡的細(xì)胞種群中可以檢測(cè)到維生素D3-受體蛋白[Stumpf,W.E.等，細(xì)胞組織研究(CellTissue Res.)238,489(1984)；Milde,P.等，皮膚學(xué)研究雜志(J.Invest.Dermatol，)97,230(1991)]。另外，在體外對(duì)分離的毛發(fā)卵泡角蛋白細(xì)胞的檢驗(yàn)中，顯示了1,25-(OH)2-D3抑制增生和刺激分化的影響。
臨床觀察得知，耐維生素D3的佝僂病常常伴隨著在童年就出現(xiàn)的脫發(fā)發(fā)生。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)表明，VDR的維生素D3結(jié)合位置在該疾病中發(fā)生突變，也即形成缺陷[Kristjansson K等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)92,12(1993)]。由這種病人毛發(fā)卵泡中分離的角蛋白細(xì)胞在體外對(duì)添加1,25-(OH)2-D3沒(méi)有任何反應(yīng)[Arase,S.等，皮膚科學(xué)雜志(J.Dermatol.Science)2,353(1991)]。
由于這一發(fā)現(xiàn)，使得1,25-(OH)2-D3對(duì)調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)產(chǎn)生了重要的作用。
因此，該類似物特別適合用于制備治療伴隨有毛發(fā)生長(zhǎng)紊亂的疾病(雄性激素脫發(fā)、簇狀/完全脫發(fā)、化學(xué)治療引發(fā)的脫發(fā))，或者用于支持生理毛發(fā)生長(zhǎng)。
老年和經(jīng)絕后的骨質(zhì)疏松癥的特征是骨骼基礎(chǔ)代謝提高，但總體是負(fù)平衡。由于特別是小梁骨骼的骨消失，越來(lái)越容易發(fā)生骨折。由于鈣三醇對(duì)骨骼新形成細(xì)胞(成骨細(xì)胞)的數(shù)目和合成量具有促進(jìn)作用，本發(fā)明的物質(zhì)適合用于治療和預(yù)防老年和經(jīng)絕后的骨質(zhì)疏松癥(EP0634173A1)、類固醇引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥以及用于促進(jìn)關(guān)節(jié)成形術(shù)的治療。對(duì)于治療各種形式的骨質(zhì)疏松癥，有利的是將其與雌二醇或者雌激素的其它衍生物結(jié)合使用。
最后可以看到，鈣三醇提高神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)物質(zhì)(神經(jīng)生長(zhǎng)因子)的合成[M.S.Saporito等，腦研究(Brain Res.)633,189(1994)]。因此，本發(fā)明的化合物也適合用于治療外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病，例如阿耳茨海默氐病和肌萎縮性側(cè)索硬化。
另外發(fā)現(xiàn)，通式Ⅰ的某些化合物在HL60-細(xì)胞中出乎意料地拮抗鈣三醇的作用。在25-噁唑-衍生物系列中，在保持良好的受體親合性的同時(shí)，隨著雜環(huán)上鏈的增長(zhǎng)，化合物在HL60-細(xì)胞(表1)中刺激分化的增效活性明顯變?nèi)酢；衔?6和17對(duì)HL60-細(xì)胞中的鈣三醇的作用具有拮抗作用。該性質(zhì)隨著通式Ⅰ中取代基Z的鏈長(zhǎng)而繼續(xù)。
拮抗鈣三醇作用的那些化合物可以用于治療高鈣血，例如治療維生素D過(guò)多或者鈣三醇和鈣三醇類活性物質(zhì)中毒，或者治療肉芽腫疾病的腎外鈣三醇合成提高(類肉瘤病、結(jié)核病)。也可以治療副腫瘤性的高鈣血(例如伴隨甲狀旁腺激素相關(guān)的肽合成提高的溶骨性轉(zhuǎn)移和腫瘤)以及甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)時(shí)的高鈣血。
另外，鈣三醇拮抗藥也可以用于控制生育力。在雌性和雄性動(dòng)物的生殖道中維生素D受體被表達(dá)。已知缺乏維生素D的雌性和雄性動(dòng)物的生育力降低。通過(guò)短期替代鈣三醇可以提高繁殖能力。因此，鈣三醇拮抗藥能夠影響雌性和雄性生育力。
由于鈣三醇在特定條件下具有免疫抑制作用，因此，鈣三醇受體拮抗藥也可以例如在感染防御能力降低時(shí)用作免疫興奮劑。
已知鈣三醇可以調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)。因此，鈣三醇拮抗藥可以用于治療不希望的毛發(fā)生長(zhǎng)，例如多毛癥。
維生素D對(duì)于動(dòng)脈硬化斑的形成具有促進(jìn)作用早已公知。在那些血管損傷的情況下發(fā)現(xiàn)了控制鈣三醇的蛋白Osteopontin增多，其已知在血管鈣化中起作用[R.Eisenstein等，病理學(xué)文獻(xiàn)(Arch.Path.)77,27(1964),L.A.Fitzpatrick等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)94,1597(1994)]。因此，鈣三醇拮抗藥適合用于治療和預(yù)防動(dòng)脈硬化癥的所有癥狀形成。
最后，由于鈣三醇具有提高單核細(xì)胞非特異性免疫反應(yīng)的性質(zhì)，因此鈣三醇拮抗藥適合用于治療炎癥，特別是慢性炎癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和肉芽腫疾病如類肉瘤病和其它異物反應(yīng)。
因此，本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其含有通式Ⅰ的至少一種化合物和藥學(xué)可接受的載體。
該化合物可以在藥學(xué)可接受的溶劑中配置成溶液、在合適的藥學(xué)溶劑或載體中配置成乳液、懸浮液或分散液或者以已知的方式配置成含有固體載體的丸劑、片劑或膠囊。對(duì)于局部應(yīng)用，化合物應(yīng)當(dāng)有利地配置成乳油或軟膏或者配置成適合于局部應(yīng)用的類似藥劑形式。每種這樣的制劑也可以含有其它藥學(xué)可接受和無(wú)毒的助劑，例如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、粘合劑、色素、乳化劑或調(diào)味劑。本發(fā)明的化合物優(yōu)選通過(guò)適于注射或靜脈內(nèi)輸注的無(wú)菌溶液或者作為口服劑量通過(guò)食道或者以乳油、軟膏、洗液或合適的透皮橡皮膏形式局部施用，如EP-A0387077所述。
日劑量為0.1μg/病人/天-1000μg(1mg)/病人/天，優(yōu)選1.0μg/病人/天-500μg/病人/天。
專利申請(qǐng)WO97/00242(Schering AG)已經(jīng)描述了在C-25上帶有取代基的維生素D衍生物。但在所有情況下，取代基通過(guò)一個(gè)羰基、羥甲基或者雙鍵連接到碳原子25上。無(wú)論如何，碳原子25都沒(méi)有直接連接到碳環(huán)或雜環(huán)上。所述的合成路線不允許形成這種取代模式，因此不得不開(kāi)發(fā)新的方法。
本發(fā)明通式Ⅰ的維生素D衍生物由通式Ⅱ的化合物制備，
式中Y’1表示氫原子或一個(gè)受保護(hù)的羥基，Y’2表示一個(gè)羥基保護(hù)基團(tuán)，Z’與Z的區(qū)別在于，可能存在的羥基以被保護(hù)的形式存在。
保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選為烷基、芳基或者烷基芳基混合取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或三異丙基甲硅烷基(TIPS)，或者其它常見(jiàn)的羥基保護(hù)基團(tuán)(甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氫呋喃基-四氫吡喃基或者參見(jiàn)T.W.Greene,P.G.M.Wuts有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(“Protective Groups in OrganicSynthesis”)，第二版，John wiley&Sons,1991)。
通過(guò)同時(shí)或依次斷開(kāi)羥基保護(hù)基團(tuán)并在必要時(shí)通過(guò)部分、連續(xù)或完全酯化自由的羥基，將Ⅱ轉(zhuǎn)化成通式Ⅰ的化合物。
在甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)或者三甲基甲硅烷基乙氧基甲基的情況下，使用四丁基氟化銨、氫氟酸或氫氟酸/吡啶使其斷開(kāi)；在醚基(甲氧基甲基-、甲氧基乙氧基甲基-、乙氧基乙基、四氫吡喃基醚)的情況下，在酸例如對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽、醋酸、鹽酸、磷酸或者一種酸性離子交換劑的催化作用下使其斷開(kāi)。
自由羥基的酯化可以按照常見(jiàn)的方法用相應(yīng)的羧酰氯、羧酰溴或羧酸酐進(jìn)行。
通式Ⅱ原料化合物的制備根據(jù)最終所需要的10和20位上的取代模式由不同的起始化合物為原料。
制備R1和R2共同表示一個(gè)環(huán)外亞甲基的通式Ⅱ的化合物時(shí)，以已知的醛Ⅲ為原料[M.Calverley四面體(Tetrahedron)43,4609(1987),WO87/00834]。
Y’1和Y’2含義同上。不同于文獻(xiàn)中所述的保護(hù)基可以通過(guò)類似的方式使用相應(yīng)的改性甲硅烷基氯(例如叔丁基二苯基甲硅烷基氯而非叔丁基二甲基甲硅烷基氯)得到。通過(guò)放棄1α-羥基化的相應(yīng)步驟，可以得到Y(jié)’1=H的衍生物。
通式Ⅲ的化合物可以以類似于已知的方式轉(zhuǎn)化成通式Ⅳ的醛[EP647219,WO94/07853,M.J.Calverley,L.Binderup生物有機(jī)藥物化學(xué)通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.)3,1845-1848(1993)]。
R3和R4含義同上。
既可使用通式Ⅲ的化合物也可使用通式Ⅳ的化合物來(lái)構(gòu)成側(cè)鏈。
類似于設(shè)立的序列(WO94/07853)可以產(chǎn)生通式Ⅴ的羧酰胺，
式中Y’1、Y’2、R3和R4的含義同上。
為了建立天然的維生素D三烯體系，要對(duì)通式Ⅴ的化合物進(jìn)行光化學(xué)異構(gòu)化。即在所謂的三重態(tài)敏化劑(Triplettsensibilisator)存在下用紫外線照射。本發(fā)明對(duì)此使用蒽。通過(guò)斷開(kāi)5,6-雙鍵的π鍵，將A環(huán)繞5,6-單鍵旋轉(zhuǎn)180°，再建立5,6-雙鍵，來(lái)轉(zhuǎn)換5,6-雙鍵的立體異構(gòu)體，由此形成通式Ⅵ的化合物，
式中Y’1、Y’2、R3和R4的含義同上。在低溫(-60℃至-100℃)下于一種溶劑如四氫呋喃或一種其它的醚中用一種還原劑(例如氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁)將通式Ⅵ化合物中的酰胺官能團(tuán)還原成醛，其中形成通式Ⅶ的化合物，
式中Y’1、Y’2、R3和R4的含義同上。
在通式Ⅶ的化合物上繼續(xù)建立側(cè)鏈。為舉例說(shuō)明，下面使用通式Ⅶ的醛，其中R3=H,R4=甲基。然而相應(yīng)地，下面的反應(yīng)可能性也適用于R3和R4所有其它的定義。
合成帶有26,27-環(huán)改性且在C-25上具有噁唑取代基的鈣三醇衍生物時(shí)，可以按照以下的合成路線。合適的側(cè)鏈片斷可以由1-溴環(huán)丙烷甲酸Ⅷ為原料制備[H.M.R.Hoffmann等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)54,6096(1989)]。
首先在縮合條件下(例如N,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、三乙胺)與通式Ⅸ的氨基酮或其氫氯化物反應(yīng)[M.Jackson等，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)70,2884(1948),J.D.Hepworth有機(jī)合成(Org.Synth.)45,1(1965)]，
式中R7和R’7相互獨(dú)立地表示氫原子、最多12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，其可在任意位置由氧雜、硫雜或氮雜官能團(tuán)(取代或未取代的)或者亞砜或砜基團(tuán)所間斷，或者可以帶有其它取代基(自由或受保護(hù)的羥基、鹵素原子)。這樣形成通式Ⅹ的化合物。
也可以使氨基醇或受保護(hù)的氨基羰基化合物與羧酸Ⅷ反應(yīng)。然后通過(guò)氧化或斷開(kāi)保護(hù)基團(tuán)形成通式Ⅹ的化合物。
現(xiàn)在噁唑環(huán)的形成可以在酸(例如硫酸、磷酸、多磷酸)的作用下進(jìn)行，其中形成通式Ⅺ的化合物。尤其對(duì)于R7=H的情況，優(yōu)選使用更溫和的形成噁唑的方法[例如PPh3、NEt3、I2或C2Cl6,C.J.Moody等，Synlett 825(1996),W.Steglich等，Lieb.Ann.1916(1978)]。
現(xiàn)在通過(guò)使由Ⅺ進(jìn)行溴-金屬交換產(chǎn)生的環(huán)丙基金屬化合物與維生素D-C-24-醛Ⅶ反應(yīng)來(lái)構(gòu)成側(cè)鏈。這里優(yōu)選在-100℃至-50℃的溫度下于己烷、二乙醚、四氫呋喃或這些溶劑的混合物中使用正丁基鋰或叔丁基鋰。由此得到通式Ⅻ的衍生物。
這可以看成是通式Ⅱ的特殊情況，其進(jìn)一步的反應(yīng)已經(jīng)描述過(guò)，這里Q表示一個(gè)羥基亞甲基，R1和R2共同形成一個(gè)亞甲基，R5和R6與碳原子C-25共同形成一個(gè)環(huán)丙基環(huán)，Z’表示帶有取代基R7或R’7的噁唑，其中R7或R’7的含義如前所述。
與碳原子C-24有關(guān)的非對(duì)映異構(gòu)體可以在該步驟或者在以后的步驟通過(guò)色譜法分離。
類似的合成路線可以產(chǎn)生在C-25上帶有噻唑取代基的鈣三醇衍生物。通式Ⅹ的衍生物必須在一種硫試劑如五硫化二磷的存在下反應(yīng)，其中形成通式ⅩⅢ的噻唑衍生物。
也可以通過(guò)使與羧酸Ⅷ相應(yīng)的酰胺Ⅷ’[H.M.R.Hoffmann等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)54,6096(1989)]
與1-溴酮(BrCH2-CO-R’7)在一種硫試劑如五硫化二磷的存在下反應(yīng)得到R7=H和R’7具有前述含義的通式ⅩⅢ的衍生物[RKurkjy等，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)74,5778(1952),G.Schwarz有機(jī)合成匯編(Org.Synth.Coll.)Vol.Ⅲ,332]。
但在合成R7具有前述含義和R’7=H的通式ⅩⅢ的衍生物時(shí)，必須使酰胺Ⅷ’與2-溴醛(OHC-CHBr-R7)在五硫化二磷存在下反應(yīng)。
合成在C-25上帶有咪唑取代基的鈣三醇衍生物時(shí)，可使通式Ⅹ的衍生物在R8NH2類型的伯胺存在下反應(yīng)，形成通式ⅩⅣ的咪唑衍生物。
取代基R8可以是氫原子或者一個(gè)最多12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基。
另外，也可以由與羧酸Ⅷ相應(yīng)的脒類Ⅷ’
與1-溴酮(Br-CH2-CO-R7)或2-溴醛(OHC-CHBr-R’7)構(gòu)成咪唑體系。
噻唑或咪唑片斷的連接可以如對(duì)噁唑所述那樣進(jìn)行，其中形成通式ⅩⅤ的衍生物。在多個(gè)酸性氫原子的情況下，或者使用一種合適的保護(hù)基團(tuán)技術(shù)，或者通過(guò)使溴環(huán)丙烷的選擇性鹵素/鋰交換在深冷溫度下(-130至-100℃)進(jìn)行。
在通式ⅩⅤ中，X表示硫原子或前面定義的N-R8單元。通式ⅩⅤ衍生物的所有其它取代基和進(jìn)一步的處理如前所述。
以Ⅷ的羧酸或其衍生物(酯、酰胺、酰氯)為原料，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下[使用官能化的金屬有機(jī)試劑，參見(jiàn)例如M.Yus等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)56,3825(1991),J.Barluenga等，J.Chem.Soc.Perk)13113(1988)，接著如例如斷開(kāi)縮酮那樣處理官能化基團(tuán)]產(chǎn)生通式ⅩⅥ的1,4-二酮。
利用對(duì)通式Ⅹ的衍生物已經(jīng)使用的反應(yīng)條件(在酸、五硫化二磷等或R8NH2類的伯胺作用下)，可以得到通式ⅩⅦ的呋喃、噻吩或吡咯衍生物，
式中W表示氧原子、硫原子或基團(tuán)N-R8。
與維生素D體系的連接類似于前面所述的情況進(jìn)行，其中形成通式ⅩⅧ的衍生物。
進(jìn)一步的反應(yīng)及取代基如前所述。
羧酸Ⅷ也可以轉(zhuǎn)換成其它合適的結(jié)構(gòu)?？梢酝ㄟ^(guò)還原羧酸或其衍生物(酰氯、酯、酰胺特別是N-甲氧基-N-甲基酰胺)并在必要時(shí)重新氧化產(chǎn)生醛ⅨⅩ。
通過(guò)與Seyferth-試劑[S.Schreiber等，J.Am.Chem.Soe.112,5583(1990)]或者在Corey-Fuchs條件下[P.Ma等，合成通訊(Synth.Comm.)25,3641(1995)]得到乙炔衍生物ⅩⅩ。
通過(guò)用氧化腈(R7-C=N-O-)、重氮化合物(R7-CH--N=N+)或者烷基疊氮化物(R7-N--N=N+)進(jìn)行1,3-二極環(huán)加成可以制備通式ⅩⅪa和ⅩⅪb(異噁唑)、ⅩⅫa和ⅩⅫb(吡唑)以及ⅩⅩⅢa和ⅩⅩⅢb(三唑)的雜環(huán)。
類似于前面所述的合成可以使這些雜環(huán)-必要時(shí)在保護(hù)官能化基團(tuán)后-與維生素D-醛Ⅶ連接，形成帶有相應(yīng)的雜環(huán)取代基Z’的通式Ⅱ的衍生物。
如果在一個(gè)維悌希反應(yīng)中將醛ⅨⅩ轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的乙烯基化合物，同樣可以進(jìn)行1,3-二極環(huán)加成，然后提供相應(yīng)的異噁唑啉、吡唑啉或三唑啉。其后處理類似于雜芳族衍生物進(jìn)行。
也可以將羧酸Ⅷ或其相應(yīng)的衍生物(酯、酰胺、酰氯)在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如克萊森縮合)轉(zhuǎn)化成通式ⅩⅩⅣ的1,3-二酮。
在羥胺存在下可以形成通式ⅩⅩⅤ的異噁唑以及使用R8-NH-MH2的肼可形成通式ⅩⅩⅥ的吡唑。
類似于前面所述的合成，可以使這些雜環(huán)-必要時(shí)在保護(hù)官能化基團(tuán)后-與維生素D-醛Ⅶ連接，形成帶有相應(yīng)的雜環(huán)取代基的通式Ⅱ的衍生物。
為合成1,2,4-噁二唑，使羧酸衍生物Ⅷ(酰氯、酯、原酸酯)與通式ⅩⅩⅦ的酰胺肟
反應(yīng)，且熱轉(zhuǎn)化成(有時(shí)添加三氟乙酸酐)通式ⅩⅩⅧ的1,2,4-噁二唑[L.B.Clapp雜環(huán)化學(xué)進(jìn)展(Adv.Heterocycl.Chem.)20,65(1976)]。同樣可以在堿性條件下(例如甲醇鈉)形成1,2,4-噁二唑。
類似于前面所述的合成，可以使通式ⅩⅩⅧ的雜環(huán)-必要時(shí)在保護(hù)官能化基團(tuán)后-與維生素D-醛Ⅷ連接，形成帶有相應(yīng)的雜環(huán)取代基的通式Ⅱ的衍生物。
也可以使已經(jīng)具有鈣三醇骨架(DE4234382)的羧酸衍生物(例如酯)直接轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的1,2,4-噁二唑。
為合成1,3,4-噁二唑，可以使羧酸衍生物Ⅷ轉(zhuǎn)化成通式ⅩⅩⅨ的1,2-二酰基肼，
其進(jìn)行熱反應(yīng)或者在酸催化劑作用下(例如醋酸、鹽酸等)反應(yīng)成通式ⅩⅩⅩ的1,3,4-噁唑啉[DE2808842]。
類似于前面所述的合成，可以使通式ⅩⅩⅩ的雜環(huán)-必要時(shí)在保護(hù)官能化基團(tuán)后-與維生素D-醛Ⅶ連接，形成帶有相應(yīng)的雜環(huán)取代基的通式Ⅱ的衍生物。
在C-25上帶有6元環(huán)的化合物的制備可以非常類似地進(jìn)行。所需的通式ⅩⅩⅪ的試劑必須用已知的方法合成產(chǎn)生6元雜環(huán)結(jié)構(gòu)(R.M.Acheson雜環(huán)化合物化學(xué)導(dǎo)論(“An Introduction to the Chemistrvof Heterocyclic Compounds”)，第3次出版，John Wiley & Sons,NewYork,1976,A.R.Katritzky,J.M.Lagowsky雜環(huán)化學(xué)原理(“ThePrinciple of Heterocyclic Chemistry”),Chapman & Hall,London,1971)。
Z''表示吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、哌啶、四氫吡喃環(huán)，其可以如5元環(huán)那樣由R7類型的取代基一或多次取代。
另一種導(dǎo)入側(cè)鏈的通用方法使用通式ⅩⅩⅫ的醛，
該化合物可以通過(guò)光化學(xué)異構(gòu)化醛Ⅲ(條件類似于Ⅴ反應(yīng)成Ⅵ)得到。相應(yīng)地該異構(gòu)化以及進(jìn)一步的反應(yīng)也對(duì)通式Ⅳ的醛有效。但僅僅示例性地對(duì)ⅩⅩⅫ進(jìn)行了進(jìn)一步處理。
側(cè)鏈的導(dǎo)入在這里是通過(guò)與通式ⅩⅩⅩⅢ的主結(jié)構(gòu)單元反應(yīng)進(jìn)行的，
式中Z'''可以具有對(duì)Z、Z'和Z''提到的所有定義。相應(yīng)的結(jié)構(gòu)單元的合成按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。與醛ⅩⅩⅫ的連接通過(guò)在一種醇醛縮合反應(yīng)中用一種堿(例如二異丙基氨化鋰、六甲基二硅疊氮化(hexamethyldisilazide)鋰、-鈉、-鉀等)使酮ⅩⅩⅩⅢ脫質(zhì)子化進(jìn)行，其中形成通式ⅩⅩⅩⅣ的衍生物。
將自由的羥基轉(zhuǎn)化成一個(gè)離去基團(tuán)(例如乙酸酯、三氟乙酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)并在堿性條件下(例如二氮雜雙環(huán)十一烷、二氮雜雙環(huán)壬烷、三乙胺等)消去，得到通式ⅩⅩⅩⅤ的烯酮衍生物。
用一種還原劑(例如硼氫化鈉、硼氫化鈉/三氯化鈰、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁等)還原酮基，生成通式Ⅱ的衍生物，其中Q表示一個(gè)羥基亞甲基，Z'''=Z'，其如所述那樣進(jìn)一步反應(yīng)。
R1和R2表示氫原子的通式Ⅰ的化合物如下制備在類似于對(duì)式Ⅱ反應(yīng)所述的條件下處理通式Ⅱ’的化合物，
式中，Y’2、R3、R4、R5、R6、Q和Z’具有已提及的含義。
通式Ⅱ’化合物的制備以一種收斂(convergent)的合成路線進(jìn)行，其中CD和A環(huán)片斷分別形成。合成CD片斷時(shí)使用文獻(xiàn)已知的醛ⅩⅩⅩⅥ[H.H.Inhoffen等，化學(xué)通訊(Chem.Ber.)91,780(1958),Chem.Ber.92,1772(1959),W.G.Dauben四面體通訊(Tetrahedron Lett.)30,677(1989)],
式中P表示一個(gè)?；⑼榛蚍蓟〈募坠柰榛蛩臍溥拎?、四氫呋喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基或?；?例如乙酰基、苯甲酰基)或者一個(gè)其它的醇保護(hù)基團(tuán)(參見(jiàn)T.W.Greene,P.G.M.Wuts有機(jī)合成中的保護(hù)基(“Protective Groups in Organic Synthesis”),2nd Edition,JohnWiley & Sons Inc.1991)。
按照已經(jīng)對(duì)正常順序所描述的已知方法(參見(jiàn)前面所述及WO94/07853)，也可以在CD片斷上構(gòu)建相應(yīng)的側(cè)鏈，形成通式ⅩⅩⅩⅦ的化合物。
其取代基如前所述。保護(hù)基團(tuán)P現(xiàn)在通過(guò)合適的試劑斷開(kāi)。對(duì)于甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)使用四丁基氟化銨、氫氟酸或氫氟酸/吡啶。對(duì)于另外的醚基團(tuán)使用酸(例如對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓、醋酸、草酸、鹽酸、磷酸、酸性離子交換劑)。?；趬A性條件下斷開(kāi)(碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰在醇、水、THF或相應(yīng)的混合溶劑中)，其中形成通式ⅩⅩⅩⅧ的衍生物。
現(xiàn)在用氧化劑(重鉻酸吡啶鎓、氯鉻酸吡啶鎓、錳酸鋇、Swern條件、Dess-Martin試劑)將自由羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成通式ⅩⅩⅩⅨ的酮。
通式ⅩⅩⅩⅨ的化合物通過(guò)與由一種堿如正丁基鋰或二異丙基氨化鋰產(chǎn)生的通式ⅩL的文獻(xiàn)已知的氧化膦的陰離子[H.F.Deluca等，四面體通訊(Tetrahedron Lett.)32,7663(1991)]反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成通式Ⅱ’的化合物。
26,27位環(huán)改性并在C-25上具有吡啶基取代基的通式Ⅱ鈣三醇衍生物的合成可以按照以下的合成路線進(jìn)行。
在N,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺存在下用吡啶硫醇將羧酸Ⅷ轉(zhuǎn)化成硫酯ⅩLⅠ，
其與ⅩLⅡ類型的格利雅試劑[例如D.Wenkert等有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)50,4114(1985)；S.Borelly,L.A.Paquette美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)118,727(1996)；T.E.Bellas四面體(Tetrahedron)25,5149(1969)]
反應(yīng)成為通式ⅩLⅢ的酮。其中R''7的定義與R7和R'7相同。
現(xiàn)在可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如醋酸、羥胺氫氯化物)環(huán)化成為通式ⅩLⅣ的吡啶衍生物[G.Chelucci合成通訊(Synth.Comm.)15,808(1985)]。
然后可以如噁唑衍生物那樣通過(guò)由溴金屬交換產(chǎn)生的環(huán)丙基金屬化合物與維生素D-C-24-醛Ⅶ反應(yīng)構(gòu)建側(cè)鏈，形成通式ⅩLⅤ的衍生物。
這可以看成通式Ⅱ的特殊情況，其進(jìn)一步的反應(yīng)已經(jīng)描述。
26,27位環(huán)改性并在C-25上具有噁唑啉取代基的鈣三醇衍生物的合成可以按照以下的合成路線進(jìn)行。
將羧酸Ⅷ轉(zhuǎn)化成通式ⅩLⅥ的酰氯。
使羧酸現(xiàn)在與通式ⅩLⅦ的氨基醇反應(yīng)，
其中R9、R’9、R10和R’10相互獨(dú)立地表示一個(gè)氫原子、一個(gè)直鏈或支鏈、飽和或不飽和也可以是環(huán)狀(芳族、脂族)的最多12個(gè)碳原子的烷基，其在任意位置可以通過(guò)氧雜、硫雜或氮雜官能團(tuán)(取代或未取代的)或通過(guò)亞砜或砜基所間斷，或者可帶有其它的取代基(自由或受保護(hù)的羥基、鹵素原子)。
其中形成通式ⅩLⅧ的酰胺，
其在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如三氯氧化磷)轉(zhuǎn)化成通式ⅩLⅨ的噁唑啉[N.Langlois等，雜環(huán)(Heterocycles)42,635(1996)]。
然后可以如噁唑衍生物那樣通過(guò)由溴金屬交換產(chǎn)生的環(huán)丙基金屬化合物與維生素D-C-24-醛Ⅶ反應(yīng)構(gòu)建側(cè)鏈，形成通式L的衍生物。
這可以看成通式Ⅱ的特殊情況，其進(jìn)一步的反應(yīng)已經(jīng)描述。
本發(fā)明還包括在制備本發(fā)明維生素D衍生物過(guò)程中出現(xiàn)的通式Ⅺ、Ⅻ和ⅩLⅣ的中間產(chǎn)物，
式中R7、R'7和R''7相互獨(dú)立地表示一個(gè)氫原子、一個(gè)直鏈或支鏈、飽和或不飽和的最多12個(gè)碳原子的烷基，其在任意位置可以通過(guò)氧雜、硫雜或氮雜官能團(tuán)(取代或未取代的)或通過(guò)亞砜或砜基所間斷，或者可帶有其它的取代基(自由或受保護(hù)的羥基、鹵素原子)。
下面用實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。
合成5-烷基噁唑系列的原料(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醛3a)將1.40g(5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-N-甲基-N-甲氧基-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酰胺1(WO 94/07853)溶解在200ml甲苯中，添加232mg蒽和4滴三乙胺后，在氮?dú)鈿夥障掠靡粋€(gè)高壓水銀燈(Heraeus TQ 150)穿過(guò)派熱克斯玻璃照射12分鐘。此后過(guò)濾并濃縮。多次(11次)進(jìn)行該程序后，得到11.4g黃色油狀的(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-N-甲基-N-甲氧基-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酰胺2。
b)將7.8g酰胺2溶解在39.15ml THF中，在-78℃滴入49.62ml二異丁基氫化鋁(1.2M在甲苯中)。70分鐘后在-78℃加入2.84ml甲醇，此后將混合物攪拌加入冰冷的酒石酸鈉溶液中，并與370ml二乙醚一起良好攪拌1.5小時(shí)。濃縮醚相，在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到5.44g作為黃色樹(shù)脂狀物料的標(biāo)題化合物3。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,08ppm(s,12H)；0,58(s,3H)；0,88(s,18H)；1,17(d,3H)；4,20(m,1H)；4,38(m,1H)；4,85(brs,1H)；5,18(brs,1H)；6,02(d,1H)；6,08(dd,1H)；6,23(d,1H)；6,72(dd,1H)；9,48(d,1H)2-(1-溴環(huán)丙基)-5-丙基噁唑7a)在室溫下和2.46ml三乙胺存在下，使由2.57g 1-溴環(huán)丙烷甲酸4[H.M.R.Hoffmann等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)54,6096(1989)]、2.22g 1-氨基-2-戊酮?dú)渎然?[M.Jackman等,J.Am.Chem.Soc.70,2884(1948)]和3.36g N,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺在234ml二氯甲烷中形成的混合物攪拌一夜。此后過(guò)濾，濃縮濾液，殘留物在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離。得到2.74g正在結(jié)晶的油狀1-溴-N-(2-氧代戊基)-環(huán)丙烷-1-甲酰胺(carbamide)6。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,92 ppm(t,3H)；1,32(m,2H)；1,68(m,4H)；2,45(t,2H)；4,12(d,2H)；7,58(brs,1H)用相似方法得到由1-氨基-2-丙酮?dú)渎然颷J.D.Hepworth有機(jī)合成(Org.Synth.)45,1(1965)]得到1-溴-N-(2-氧代丙基)-環(huán)丙烷-1-甲酰胺由1-氨基-2-丁酮?dú)渎然颷M.Jackman等，J.Am.Chem.Soc.70,2884(1948)]得到1-溴-N-(2-氧代丁基)-環(huán)丙烷-1-甲酰胺由1-氨基-2-庚酮?dú)渎然颷M.Jackman等，J.Am.Chem.Soc.70,2884(1948)]得到1-溴-N-(2-氧代庚基)-環(huán)丙烷-1-甲酰胺b)將2.14g 6和6.42g多磷酸在140℃保持3.5小時(shí)。此后將反應(yīng)混合物與冰/碳酸鈉溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥后在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離。得到1.47g黃色油狀的標(biāo)題化合物7。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,98ppm(t,3H)；1,50(m,2H)；1,60(m,4H)；2,59(t,2H)；6,65(s,1H)2-(1-溴環(huán)丙基)-5-甲基噁唑8將4.62g 1-溴-N-(2-氧代丙基)-環(huán)丙烷-1-甲酰胺在35.47ml濃硫酸中于60℃下保持30分鐘。在冰水中攪拌加入冷卻后的反應(yīng)混合物，并用碳酸鈉十水合物逐漸調(diào)節(jié)到堿性。接著用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。油狀殘留物在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到2.79g黃色油狀的標(biāo)題化合物8。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,50ppm(m,2H)；1,60(m,2H)；2,30(s,3H)；6,65(s,1H)用相似方法得到由1-溴-N-(2-氧代丁基)-環(huán)丙烷-1-甲酰胺得到2-(1-溴代環(huán)丙基)-5-乙基噁唑91H-NMR(300MHz,CDCl3)δ=1,24ppm(t,3H)；1,50(m,2H)；1,60(m,2H)；2,65(q,2H)；6,65(s,1H)
由1-溴-N-(2-氧代庚基)-環(huán)丙烷-1-甲酰胺得到2-(1-溴代環(huán)丙基)-5-戊基噁唑101H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,90ppm(t,3H)；1,33(m,4H)；1,50(m,2H)；2,60(t,2H)；6,65(s,1H)實(shí)施例1(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇12a(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇12b在-78℃將1.0g 2-(1-溴代環(huán)丙基)-5-丙基噁唑7在2.0ml二乙醚中形成的溶液滴加到4.78ml叔丁基鋰(1.7M在戊烷中)在13.6ml二乙醚中形成的溶液。5分鐘后滴入869mg 3在5.44ml二乙醚中形成的溶液。10分鐘后使反應(yīng)混合物升溫到0℃，然后攪拌加入到飽和的氯化銨溶液中。用二乙醚萃取和經(jīng)硫酸鈉干燥后，得到1.58g黃色的油。通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，按洗脫液順序得到420mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇11a和380mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇11b油。
使410mg 11a在15.9mgTHF中與841mg四丁基氟化銨(三水合物)在室溫下放置一夜。然后加入420mg四丁基氟化銨(三水合物)，并攪拌5小時(shí)。加入飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離后，得到110mg無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物12a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；1,00(m,8H)；1,15(m,2H)；2,55(t,2H)；4,12(d,2H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,58(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,58(s,1H)
類似地由11b與四丁基氟化銨(三水合物)得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物12b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；1,00(m,8H)；1,15(m,2H)；2,55(t,2H)；4,12(d,2H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,53(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,58(s,1H)實(shí)施例2(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇13b類似于實(shí)施例1由醛3與2-(1-溴代環(huán)丙基)-5-甲基噁唑8得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物13b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,97(m,2H)；1,05(m,3H)；1,15(m,2H)；2,24(s,2H)；4,10(d,2H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,53(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,58(s,1H)實(shí)施例3(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇14b類似于實(shí)施例1由醛3與2-(1-溴代環(huán)丙基)-5-乙基噁唑9得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物14b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,97(m,2H)；1,05(m,3H)；1,20(m,5H)；2,60(q,3H)；4,12(d,2H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,53(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,58(s,1H)實(shí)施例4(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇15b類似于實(shí)施例1由醛3與2-(1-溴代環(huán)丙基)-5-戊基噁唑10得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物15b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,90(t,3H)；1,05(m,3H)；1,15(m,2H)；2,55(s,3H)；4,12(d,2H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,53(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,60(s,1H)
合成4-烷基噻唑系列的原料2-(1-溴環(huán)丙基)-4-乙基噻唑17在室溫下和氮?dú)鈿夥障?使10.0g 1-溴代丙烷甲酸4在173ml二氯甲烷中與8.36g N-羥基丁二酰亞胺一起攪拌10分鐘。在0℃加入15.0g N,N-二環(huán)己基碳化二亞胺，并在0℃攪拌3小時(shí)。接著加入10.0ml 33％的氨水溶液，并在0℃再攪拌3小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，殘留物(14.12g無(wú)色固體)在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離。得到9.01g無(wú)色固體1-溴環(huán)丙烷甲酰胺16(熔點(diǎn)104-107℃)。
使4.64g 16在2.0ml甲苯中與1.11g五硫化二磷和4.17g 1-溴-2-丁酮(在甲醇存在下由2-丁酮和溴得到)一起在50℃攪拌13分鐘。冷卻的反應(yīng)混合物與冰和100ml飽和的碳酸氫鈉溶液混合。接著用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥。脫除溶劑后用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到810mg黃色油狀的標(biāo)題化合物17。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,25ppm(t,3H)；1,60(m,2H)；1,75(m,2H)；2,72(q,2H)；6,78(s,1H)用相似方法得到由氯丙酮在100℃和30分鐘反應(yīng)時(shí)間后得到2-(1-溴代環(huán)丙基)-4-甲基噻唑18。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,60ppm(m,2H)；1,75(m,2H)；2,38(s,3H)；6,78(s,1H)由1-溴戊酮在50℃和20分鐘反應(yīng)時(shí)間后得到2-(1-溴代環(huán)丙基)-4-丙基噻唑19。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,95ppm(t,3H)；1,60(m,2H)；1,69(m,2H)；1,75(m,2H)；2,65(t,2H)；6,78(s,lH)由1-溴-2-己酮在100℃和2分鐘反應(yīng)時(shí)間后得到2-(1-溴代環(huán)丙基)-4-丁基噻唑20。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,95ppm(t,3H)；1,38(m,2H)；1,60(m,2H)；1,75(m,2H)；2,68(t,2H)；6,78(s,1H)
實(shí)施例5(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇22a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇22b在-20℃和氮?dú)鈿夥障聦?.94ml叔丁基鋰(1.7M在戊烷中)加入到8mlTrapp混合物(THF，醚，戊烷=4∶1∶1)中，并冷卻到-116℃(醚，液氮)。此后添加580mg溶解在1mlTrapp混合物中的17，并在-116℃攪拌1小時(shí)。此后添加950mg溶解在1mlTrapp混合物中的醛3。在該溫度下攪拌30分鐘后，添加飽和氯化銨溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮溶劑后，得到890mg黃色油狀的殘留物。通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，按洗脫液順序得到210mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇21a和200mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基1氧基]-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇21b作為黃色的油。
使210mg 21a在7mgTHF中與420mg四丁基氟化銨(三水合物)在室溫和氮?dú)鈿夥障路胖靡灰?。將其倒入飽和的氯化鈉和飽和的碳酸氫鈉混合溶液(50∶1)后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離后，得到56mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物22a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,50ppm(s,3H)；0,98(d,3H)；1,05(m,4H),1,25(t,3H)；2,74(q,2H)；3,97(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,56(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,65(s,1H)類似地由21b與四丁基氟化銨(三水合物)得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物22b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,98(d,3H)；1,05(m,4H)；1,25(t,3H)；2,74(q,2H)；3,98(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,38(dd,1H)；5,51(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,65(s,1H)
實(shí)施例6(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇23b類似于實(shí)施例5由醛3與2-(1-溴代環(huán)丙基)-4-甲基噻唑18得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物23b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；1,00(d,3H)；1,05(m,4H)；2,40(s,3H)；3,98(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,38(dd,1H)；5,51(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,65(s,1H)實(shí)施例7(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇24b類似于實(shí)施例5由醛3與2-(1-溴代環(huán)丙基(-4-丙基噻唑19得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物24b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,98(m,7H)；1,05(m,4H)；2,68(t,2H)；3,98(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,38(dd,1H)；5,50(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,65(s,1H)實(shí)施例8(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇25b類似于實(shí)施例5由醛3與2-(1-溴代環(huán)丙基)-4-丁基噻唑20得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物25b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,92(t,3H)；0,98(d,3H)；1,05(m,4H)；2,69(t,2H)；3,98(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,38(dd,1H)；5,50(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,65(s,1H)合成苯基系列的原料1-(苯基環(huán)丙烷-1-基)-1-乙酮28在室溫下和氮?dú)鈿夥障?，?.5g 1-苯基-1-環(huán)丙烷甲酸26在80ml二氯甲烷中與3.83g N-羥基丁二酰亞胺一起攪拌10分鐘。在0℃加入6.84gN,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺，并繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。接著加入7.74ml二甲胺水溶液，并在0℃再攪拌30分鐘，在室溫下攪拌12小時(shí)。濃縮并對(duì)殘留物在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到4.34g作為結(jié)晶油的1-苯基-1-環(huán)丙烷甲酸二甲基酰胺27。
使4.34g 27溶解在189mlTHF中，冷卻到-10℃，在氮?dú)鈿夥障碌稳?1.5ml甲基鋰溶液(1.6M在二乙醚中)。在該溫度下攪拌2小時(shí)，并將反應(yīng)混合物倒入飽和的氯化銨溶液中。用乙酸乙酯萃取后，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到3.7g黃色油狀的標(biāo)題化合物28。
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-9,10-斷孕-5,7,10(19)-三烯-20-甲醛(carbaldehyd)30使7.5g(5E,7E)-(1S,3R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-9,10-斷孕-5,7,10(19)-三烯-20-甲醛(carbaldehyd)29[M.J.Calverley四面體(Tetrahedron)43,4609(1987)]溶解在200ml甲苯中，添加2g蒽和0.5ml三乙胺，在貫通氮?dú)獾臈l件下在一個(gè)Pyrex裝置中用一個(gè)高壓水銀燈照射30分鐘。接著過(guò)濾，濃縮并對(duì)殘留物在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物30。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,05ppm(s,12H)；0,55(s,3H)；0,88(s,1 8H)；1,11(d,3H)；2,37(m,1H)；4,18(m,1H)；4,37(m,1H)；4,84(brs,1H)；5,17(brs,1H)；6,00(d,1H)；6,22(d,1H)實(shí)施例9(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-苯基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇35a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R0-25-苯基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇35b在0℃和氮?dú)鈿夥障聦?7.4ml正丁基鋰溶液(1.6M在己烷中)滴入到3.86ml溶解在20.7mlTHF中的二異丙胺中。在該溫度下攪拌20分鐘，冷卻到-78℃，此后滴入4.42g溶解在6.2mlTHF中的酮28。在-78℃攪拌1小時(shí)后，添加2.3g溶解在18.8mlTHF中的醛30，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物攪拌加入冰冷的氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后脫除溶劑，并通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，得到1.57g無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-22-羥基-25-苯基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮31。
使1.57g 31溶解在6.3ml吡啶中，與2.08ml乙酸酐混合，在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢枰灰?。此后使反?yīng)混合物與含水草酸(5％)混合，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后，在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到1.44g無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E)-(1S,3R)-22-(乙酰基氧基)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-苯基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮32。
使1.44g 32溶解在40ml甲苯中，與8.13ml1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)一起在40℃和氮?dú)鈿夥障聰嚢?0分鐘。用150ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，攪拌加入到600ml 0.01N的鹽酸中。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并脫除溶劑，得到1.31g無(wú)色油狀的(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-苯基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酮33。
使1.31g烯酮33溶解在3.1mlTHF和7.2ml甲醇中，在0℃和氮?dú)鈿夥障屡c7.2ml 0.4摩爾濃度的三氯化鈰(Certrichlorid)-七水合物甲醇溶液混合。接著分份加入200mg硼氫化鈉，并在0℃攪拌40分鐘。加入冰水，用乙酸乙酯萃取并經(jīng)硫酸鈉干燥。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，按洗脫液順序得到133mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-苯基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇34a和374mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-雙[[二甲基(1,l-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-苯基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇34b。
使133mg 34a在5.6mlTHF中與295mg四丁基氟化銨(三水合物)一起在室溫和氮?dú)鈿夥障路胖靡灰?。反?yīng)混合物攪拌加入到冰冷的碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到38mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物35a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,85(m,4H)；1,05(d,3H)；3,78(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,30(dd,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；7,30(m,5H)類似于34a,由34b得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物35b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,85(m,4H)；1,00(d,3H)；3,70(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,30(dd,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；7,30(m,5H)合成4-烷基苯基系列的原料4-甲基苯乙醛37在氮?dú)鈿夥障聦?8.5g甲氧基甲基三苯基氯化磷鎓放置在350ml二乙醚中。在0℃滴入39.95ml正丁基鋰溶液(1.6M在己烷中)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。添加10g溶解在50ml二乙醚中的4-甲基苯甲醛，并攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。對(duì)殘留物在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到7.8g無(wú)色油狀的1-甲氧基-2-(4-甲基苯基)-乙烯36(E,Z-混合物)。使其溶解在200ml丙酮中，在氮?dú)鈿夥障屡c10ml 2N的鹽酸攪拌一夜。加入氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。對(duì)殘留物在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到4.5g無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物37。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2,38ppm(s,3H)；3,68(d,2H)；7,12(d,2H)；7,22(d,2H)；9,74(t,1H)2-(4-甲基苯基)-2-丙烯醛38將2.57g醛37在氮?dú)鈿夥障路胖迷?00ml二氯甲烷中，在0℃添加6.5ml三乙胺和7.1gEschenmoser鹽。在0℃2.5小時(shí)后加入飽和的氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取，用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到1.94g無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物38。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2,39ppm(s,3H)；6,17(s,1H)；6,62(s,1H)；7,22(d,2H), 7,39(d,2H)；9,82(s,1H)3-(4-甲基苯基)-3-丁烯-2-醇39將2.34g醛38溶解在150ml二乙醚中，在氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-78℃。添加20ml甲基鋰溶液(1.6M在二乙醚中)。在該溫度下1.5小時(shí)后用飽和的氯化銨溶液驟冷，用乙酸乙酯萃取，用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并脫除溶劑。用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，除237mg起始物料外，得到1.06g無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物39。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2,38ppm(s,3H)；1,35(d,3H)；4,82(q,1H)；5,28(s,1H)；5,34(s,1H)；7,1 8(d,2H)；7,32(d,2H)3-(4-甲基苯基)-3-丁烯-2-酮40將2.91g醇39溶解在300ml二氯甲烷中，在氮?dú)鈿夥障绿砑?3.5g二氧化錳。在室溫下攪拌一夜，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，除1.06g起始物料外得到850mg無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物40。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2,45ppm(s,3H)；2,60(s,3H)；5,94(s,1H)；6,12(s,1H)；7,28(d,2H)；7,88(d,2H)1-[1-(4-甲基苯基)環(huán)丙基]乙酮41將507mg氫化鈉(55％在石蠟油中)在0℃和氮?dú)鈿夥障路胖迷?0ml二甲基甲酰胺中，并添加1.36g三甲基碘化锍。在該溫度下30分鐘后加入845mg溶解在4ml二甲基甲酰胺中的酮40。在0℃攪拌一小時(shí)，用氯化鈉溶液驟冷，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到447mg無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物41。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,14ppm(m,2H)；1,59(m,2H)；2,01(s,3H)；2,38(s,3H)；7,28(d,2H)；7,88(d,2H)4-(1-甲基乙基)苯乙醛43
在氮?dú)鈿夥障聦?7.7g甲氧基甲基三苯基氯化磷鎓放置在350ml二乙醚中。在0℃下添加38.8ml正丁基鋰溶液(1.6M在己烷中)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。添加12g溶解在50ml二乙醚中的4-異丙基苯甲醛，再攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物添加氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到8.1g無(wú)色油狀的1-甲氧基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-乙烯42(E,Z-混合物)，將其溶解在200ml丙酮中，并在氮?dú)鈿夥障屡c10ml 2N的鹽酸一起攪拌一夜。添加氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到5.1g無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物43。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,28ppm(d,6H)；2,92(hept,1H)；3,68(d,2H)；7,16(d,2H)；7,24(d,2H)；9,73(t,1H)2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯醛44在氮?dú)鈿夥障聦?.65g醛43放置在300ml二氯甲烷中，在0℃添加7.9ml三乙胺和6.9gEschenmoser鹽。在0℃2.5小時(shí)后加入飽和的氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取，用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到3.84g無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物44。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,28ppm(d,6H)；2,93(hept,1H)；6,15(s,1H)；6,62(s,1H)；7,26(d,2H)；7,41(d,2H)；9,81(s,1H)3-[4-(1-甲基乙基)苯基]-3-丁烯-2-醇45將6.1g醛44溶解在250ml二乙醚中，在氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-78℃。添加35.8ml甲基鋰溶液(1.6M在二乙醚中)。在該溫度下1.5小時(shí)后用飽和的氯化銨溶液驟冷，用乙酸乙酯萃取，用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到2.8g無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物45。1H-NM:R(300MHz,CDCl3):δ=1,27ppm(d,6H)；2,92(hept,1H)；1,33(d,3H)；4,83(q,1H)；5,29(s,1H)；5,34(s,1H)；7,20(d,2H)；7,34(d,2H)3-[4-(1-甲基乙基)苯基]-3-丁烯-2-酮46
將2.75g醇45溶解在300ml二氯甲烷中，在氮?dú)鈿夥障绿砑?5.1g二氧化錳。在室溫下攪拌一夜，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，除了635mg原料外，得到937mg無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物46。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,28ppm(d,6H)；2,46(s,3H)；2,93(hept,1H)；5,97(s,1H)；6,14(s,1H)；7,33(d,2H)；7,98(d,2H)1-[1-[4-(1-甲基乙基)苯基]環(huán)丙基]乙酮47將474mg氫化鈉(55％在石蠟油中)在0℃和氮?dú)鈿夥障路胖迷?0ml二甲基甲酰胺中，并添加1.29g三甲基碘化锍。在該溫度下30分鐘后加入930mg溶解在4ml二甲基甲酰胺中的酮46。在0℃攪拌一小時(shí)，用氯化鈉溶液驟冷，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到447mg無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物47。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,18ppm(m,2H)；1,28(d,6H)；1,60(m,2H)；2,92(hept,1H)；2,02(s,3H)；7,20(d,2H)；7,30(d,2H)4-丁基苯乙醛49在氮?dú)鈿夥障聦?1.1g甲氧基甲基三苯基氯化磷鎓放置在280ml二乙醚中。在0℃下添加29.6ml正丁基鋰溶液(1.6M在己烷中)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。添加10g溶解在40ml二乙醚中的4-丁基苯甲醛，再攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物添加氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到6.7g無(wú)色油狀的2-(4-丁基苯基)-1-甲氧基乙烯48(E,Z-混合物)，將其溶解在200ml丙酮中，并在氮?dú)鈿夥障屡c10ml 2N的鹽酸一起攪拌一夜。添加氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到3.9g無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物49。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,95ppm(t,3H)；1,37(m,2H)；1,62(m,2H)；3,68(d,2H)；7,14(d,2H)；7,20(d,2H)；9,74(t,1H)3-(4-丁基苯基)-3-丁烯-2-醇51
在氮?dú)鈿夥障聦?.86g醛43放置在300ml二氯甲烷中，在0℃添加6.0ml三乙胺和5.3gEschenmoser鹽。在0℃2.5小時(shí)后加入飽和的氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取，用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到3.24g無(wú)色油狀的2-(4-丁基苯基)-2-丙烯-1-醛50，將其溶解在200ml二乙醚中，并在氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-78℃。現(xiàn)在添加27.4ml甲基鋰溶液(1.6M在二乙醚中)。在該溫度下1.5小時(shí)后，用飽和的氯化銨溶液驟冷，用乙酸乙酯萃取，用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到1.8g無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物51。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,97ppm(t,3H)；1,35(d,3H)；1,61(m,4H)；2,62(t,2H)；4,83(q,1H)；5,29(s,1H)；5,34(s,1H)；7,18(d,2H)；7,33(d,2H)3-(4-丁基苯基)-3-丁烯-2-酮52將1.07g醇51溶解在100ml二氯甲烷中，在氮?dú)鈿夥障绿砑?.1g二氧化錳。在室溫下攪拌一夜，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，除了395mg原料外，得到301mg無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物52。1H-NMR(300MHz,CDCl3):,δ=0,95ppm(t,3H)；1,37(m,2H)；1,60(m,2H)；2,43(s,3H)；2,65(t,2H)；5,94(s,1H)；6,12(s,1H)；7,18(d,2H)；7,22(d,2H)1-[1-(4-丁基苯基)環(huán)丙基]乙酮53將507mg氫化鈉(55％在石蠟油中)在0℃和氮?dú)鈿夥障路胖迷?0ml二甲基甲酰胺中，并添加1.38g三甲基碘化锍。在該溫度下30分鐘后加入1.06g溶解在4ml二甲基甲酰胺中的酮52。在0℃攪拌一小時(shí)，用氯化鈉溶液驟冷，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到702mg無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物53。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,96ppm(m,2H)；1,17(m,2H)；1,37(hex,2)；1,59(m,2H)；1,60(m,2H)；2,64(t,2H)；2,02(s,3H)；7,17(d,2H)；7,29(d,2H)實(shí)施例10(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),20(22)四烯-1,3,24-三醇59b、(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇60a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇60b在0℃和氮?dú)鈿夥障聦?.01ml正丁基鋰(1.6M在己烷中)滴入到0.33ml溶解在10mlTHF中的二異丙胺中。在該溫度下攪拌20分鐘，冷卻到-78℃，此后滴入440mg溶解在2mlTHF中的酮41。在-78℃攪拌1小時(shí)后，添加500mg溶解在10mlTHF中的醛30，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物攪拌加入冰冷的氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后脫除溶劑，并通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，得到529mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-22-羥基-25-(4-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮54。
使529mg 54溶解在20ml甲苯中，與0.34ml乙酸酐、0.49ml三乙胺以及一刮鏟尖二甲基氨基吡啶(DMAP)混合，在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢枰灰埂４撕笥锰妓釟溻c溶液處理反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后，在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到439mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E)-(1S,3R)-22-(乙?；趸?-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮55,使其溶解在20ml甲苯中，與3ml1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)一起在40℃和氮?dú)鈿夥障聰嚢?0分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用0.01N的鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并脫除溶劑，得到395mg無(wú)色油狀的(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酮56。56:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,05ppm(s,δH)；0,49(s,3H)；0,89(s,1 8H)；0,97(d,3H)；1,11(m,4H)；2,38(s,3H)；4,19(m,1H)；4,38(m,1H)；4,86(s,1H)；5,18(s,1H)；5,99(d,1H)；6,01(d,1H)；6,22(d,1H)；6,63(d,1H)；7,15(d,2H)；7,22(d,2H)使395mg烯酮56溶解在2mlTHF和4ml甲醇中，在0℃和氮?dú)鈿夥障掠?17mg三氯化鈰(七水合物)處理。接著加入18mg硼氫化鈉，并在0℃攪拌2小時(shí)。加入冰水，用乙酸乙酯萃取并經(jīng)硫酸鈉干燥。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，按洗脫液順序得到115mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E)-(18,3R,24R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),20(22)-四烯-24-醇57b、50mg(5Z,7E,22E)-(18,3R,24S)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇58a和30mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇58b。
使115mg 57b溶解在15mlTHF中，與468mg四丁基氟化銨(三水合物)一起在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢枰灰?。反?yīng)混合物攪拌加入到飽和的碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到31mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物59b。1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,41ppm(s,3H)；1,56(s,3H)；2,30(s,3H)；3,17(m,1H)；4,18(m,1H)；4,38(m,1H)；4,96(s,1H)；5,22(t,1H),5,28(s,1H)；6,01(d,1H)；6,34(d,1H)；7,08(d,2H)；7,22(d,2H)類似于59b，由58a和58b得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物60a和60b。60a:1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,52ppm(s,3H)；0,99(d,3H)；2,28(s,3H)；3,67(m,1H)；4,18(m,1H)；4,38(m,1H)；4,96(s,1H)；5,28(dd,1H)；5,29(s,1H)；5,39(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,36(d,1H)；7,08(d,1H)；7,19(d,1H)60b:1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,53ppm(s,3H)；0,98(d,3H)；3,28(s,3H)；3,70(m,1H)；4,18(m,1H)；4,38(m,1H)；4,96(s,1H)；5,27(dd,1H)；5,29(s,1H)；5,37(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,36(d,1H)；7,09(d,1H)；7,20(d,1H)實(shí)施例11(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),20(22)-四烯-1,3,24-三醇66b、(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇67a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇67b在0℃和氮?dú)鈿夥障聦?.11ml正丁基鋰溶液(1.6M在己烷中)滴入到0.36ml溶解在10mlTHF中的二異丙胺中。在該溫度下攪拌20分鐘，冷卻到-78℃，此后滴入560mg溶解在2mlTHF中的酮47。在-78℃1小時(shí)后，添加500mg溶解在10mlTHF中的醛30，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物用氯化銨溶液處理，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后脫除溶劑，并通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離,得到497mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-22-羥基-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮61。
使490mg 61溶解在20ml甲苯中，與0.30ml乙酸酐、0.44ml三乙胺以及一刮鏟尖二甲基氨基吡啶(DMAP)混合，在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢枰灰?。此后用碳酸氫鈉溶液處理反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后，在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到379mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E)-(1S,3R)-22-(乙?；趸?-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮62，使其溶解在20ml甲苯中，與3ml1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)一起在40℃和氮?dú)鈿夥障聰嚢?0分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用0.01N的鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并脫除溶劑，得到355mg無(wú)色油狀的(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酮63。63:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,06ppm(s,6H)；0,48(s,3H)；0,90(s,1 8H)；0,98(d,3H)；1,29(d,6H)；2,92(hept,1H)；4,18(m,1H)；4,37(m,1H)；4,85(s,1H)；5,18(s,1H)；5,95(d,1H)；6,00(d,1H)；6,22(d,1H)；6,60(d,1H)；7,20(d,2H)；7,23(d,2H)使350mg烯酮63溶解在2mlTHF和4ml甲醇中，在0℃和氮?dú)鈿夥障掠?90mg三氯化鈰(七水合物)處理。接著加入16mg硼氫化鈉，并在0℃攪拌2小時(shí)。加入冰水，用乙酸乙酯萃取并經(jīng)硫酸鈉干燥。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，按洗脫液順序得到27mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),20(22)-四烯-24-醇64b、40mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇65a和48mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇65b。
使27mg 64b溶解在5mlTHF中，與112mg四丁基氟化銨(三水合物)一起在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢枰灰埂７磻?yīng)混合物攪拌加入到飽和的碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到12mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物66b。1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,45ppm(s,3H)；1,23(d,6H)；1,56(s,3H)；2,86(hept,1H)；3,18(m,1H)；4,17(m,1H)；4,37(m,1H)；4,96(s,1H)；5,18(s,1H)；5,25(t,1H)；6,00(d,1H)；6,36(d,1H)；7,14(d,2H)；7,27(d,2H)類似于66b，由65a和65b得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物67a和67b。67a:1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,52ppm(s,3H)；0,98(d,3H)；1,20(d,6H)；2,86(hept,1H)；3,71(m,1H)；4,17(m,1H)；4,37(m,1H)；4,95(s,1H)；5,28(s,1H)；5,30(dd,1H)；5,39(dd,1H)；5,99(d,1H)；6,34(d,1H)；7,10(d,1H)；7,22(d,1H)67b:1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,53ppm(s,3H)；0,99(d,3H)；1,21(d,6H)；2,86(hept,1H)；3,67(m,1H)；4,17(m,1H)；4,37(m,1H)；4,96(s,1H)；5,28(s,1H)；5,29(dd,1H)；5,38(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,37(d,1H)；7,13(d,1H)；7,25(d,1H)實(shí)施例12(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),20(22)-四烯-1,3,24-三醇73b、(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇74a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇74b在0℃和氮?dú)鈿夥障聦?.28ml正丁基鋰(1.6M在己烷中)滴入到0.42ml溶解在10mlTHF中的二異丙胺中。在該溫度下攪拌20分鐘，冷卻到-78℃，此后滴入692mg溶解在4mlTHF中的酮53。在-78℃攪拌1小時(shí)后，添加484mg溶解在10mlTHF中的醛30，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物用氯化銨溶液處理，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后脫除溶劑，并通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，得到456mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-丁基苯基)-22-羥基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮68。
使450mg 68溶解在18ml甲苯中，與0.27ml乙酸酐、0.40ml三乙胺以及一刮鏟尖二甲基氨基吡啶(DMAP)混合，在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢枰灰埂４撕笥锰妓釟溻c溶液處理反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后，在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到399mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E)-(1S,3R)-22-(乙?；趸?-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮69，使其溶解在18ml甲苯中，與2.7ml1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)一起在40℃和氮?dú)鈿夥障聰嚢?0分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用0.01N的鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并脫除溶劑，得到357mg無(wú)色油狀的(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酮70。70:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,08ppm(s,6H)；0,48(s,3H)；0,89(s,18H)；0,93(t,3H)；0,95(d,3H)；2,62(t,2H)；4,19(m,1H)；4,38(m,1H)；4,86(s,1H)；5,18(s,1H)；5,97(d,1H)；6,00(d,1H)；6,22(d,1H)；6,63(d,1H)；7,16(d,2H)；7,22(d,2H)使350mg烯酮70溶解在2mlTHF和4ml甲醇中，在0℃和氮?dú)鈿夥障掠?86mg三氯化鈰(七水合物)處理。接著加入16mg硼氫化鈉，并在0℃攪拌2小時(shí)。加入冰水，用乙酸乙酯萃取并經(jīng)硫酸鈉干燥。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，按洗脫液順序得到24mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),20(22)-四烯-24-醇71b、40mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),20(22)-四烯-24-醇72a和51mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-雙[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇72b。
使24mg 71b溶解在5mlTHF中，與97mg四丁基氟化銨(三水合物)一起在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢枰灰?。加入飽和的碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到13mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物73b。1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,42ppm(s,3H)；0,91(t,3H)；1,68(s,3H)；2,58(t,2H)；3,18(m,1H)；4,17(m,1H)；4,38(m,1H)；4,98(s,1n)；5,25(t,1H)；5,30(s,1H),6,02(d,1H)；6,36(d,1H)；7,09(d,2H)；7,27(d,2H)類似于73b，由72a和72b得到無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物74a和74b。74a:1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,55ppm(s,3H)；0,92(t,3H)；0,98(d,3H)；2,58(t,2H)；3,71(m,1H)；4,16(m,1H)；4,37(m,1H)；4,97(s,1H)；5,29(s,1H)；5,31(dd,1H)；5,39(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,36(d,1H)；7,08(d,1H)；7,23(d,1H)74b:1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,56ppm(s,3H)；0,93(t,3H)；0,98(d,3H)；2,58(t,2H)；3,68(m,1H)；4,17(m,1H)；4,38(m,1H)；4,98(s,1H)；5,28(dd,1H)；5,29(s,1H)；5,38(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,37(d,1H),7,08(d,1H)；7,22(d,1H)合成4-烷基噁唑系列的原料2-(1-溴環(huán)丙基)-4-甲基噁唑77在0℃和氮?dú)鈿夥障聦?.45gN,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺添加到一種由5.0g 1-溴代環(huán)丙烷甲酸4和4.18gN-羥基琥珀酰亞胺在87ml二氯甲烷中形成的溶液中，并繼續(xù)攪拌1個(gè)半小時(shí)。接著添加9.40g 2-氨基丙醛縮二甲醇，并在室溫下攪拌2小時(shí)。用二氯甲烷稀釋后過(guò)濾并濃縮。對(duì)殘留物在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到6.18g無(wú)色渾濁油狀的1-溴-N-[(2,2-二甲氧基-1-甲基)乙基]-環(huán)丙烷-1-甲酰胺75，使其溶解在247ml乙腈中，在室溫下與12.4ml 2N的鹽酸攪拌7小時(shí)。。加入氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并脫除溶劑。對(duì)殘留物在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到3.83g 1-溴-N-[(1-甲酰基)乙基]環(huán)丙基-1-甲酰胺76。
將3.43g酰胺76、5.54g六氯乙烷和7.62ml三乙胺溶解在47ml乙腈中，并冷卻到-25℃。添加6.14g三苯基膦，并在室溫下攪拌4.5小時(shí)。過(guò)濾、濃縮并對(duì)殘留物在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到2.06g黃色油狀的標(biāo)題化合物77。1H-N-MR(300MHz,CDCl3):δ=1,50ppm(m,2H)；1,65(m,2H)；2,13(s,3H)；7,32(s,1H)2-(1-溴代環(huán)丙基)-4-乙基噁唑80在0℃和氮?dú)鈿夥障聦?.45gN,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺添加到一種由5.0g 1-溴代環(huán)丙烷甲酸4和4.18gN-羥基琥珀酰亞胺在87ml二氯甲烷中形成的溶液中，并繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。接著添加7.46g 2-氨基-1-丁醇，并在室溫下攪拌2小時(shí)。用二氯甲烷稀釋后過(guò)濾并濃縮。對(duì)殘留物在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到5.44g黃色油狀的1-溴-N-[(1-羥基甲基)丙基]-環(huán)丙烷-1-甲酰胺78。
使2.23ml草?；热芙庠?02ml二氯甲烷中，在-78℃和氮?dú)鈿夥障碌稳?.6ml溶解在41ml二氯甲烷中的二甲基亞砜。接著滴入5.43g溶解在41ml二氯甲烷中的酰胺醇78，15分鐘后在-78℃滴入14.3ml三乙胺。30分鐘后加入氯化鈉溶液，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。對(duì)殘留物在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到3.4g黃色油狀的1-溴-N-[(1-甲?；?丙基]環(huán)丙基-1-甲酰胺79，類似于酰胺76的反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物80。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,19ppm(t,3H)；1,50(m,2H)；1,62(m,2H)；2,50(q,2H)；7,29(s,1H)
2-(1-溴代環(huán)丙基)-4-丙基噁唑81類似于噁唑80的合成，使用2-氨基戊醇得到了標(biāo)題化合物81。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,92ppm(t,3H)；1,50(m,2H)；1,62(m,4H)；2,45(t,2H)；7,30(s,1H)實(shí)施例13(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇83a和(5Z,7E,22E)-(1S,3E,24R)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇83b在-20℃和氮?dú)鈿夥障聦?.75ml叔丁基鋰(1.7M在戊烷中)放置在8ml二乙醚中，冷卻到-78℃，并滴入505mg溶解在1.15ml二乙醚中的2-(1-溴代環(huán)丙基)-4-甲基噁唑77。5分鐘后滴入溶解在3ml二乙醚中的醛3。在-78℃攪拌10分鐘，然后使其在1.5小時(shí)內(nèi)回到0℃。接著加入氯化銨溶液，并用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。并通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，按洗脫液順序得到180mg無(wú)色油狀的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇82a和180mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇82b。
使180mg二甲硅烷基醚82a溶解在7.3mlTHF中，與384mg四丁基氟化銨(三水合物)在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢枰灰?。此后添加一種氯化鈉和碳酸氫鈉溶液的混合物，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并脫除溶劑。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到63mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物83a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；1,00(d,3H)；1,05(m,4H)；2,11(s,3H)；4,10(m,2H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,58(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；7,18(s,1H)用相似方法由二甲硅烷基醚82b得到了無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物83b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,98(d,3H)；1,05(m,4H)；2,08(s,3H)；4,08(m,1H)；4,21(m,1H)；4,40(m,1H)；4,48(brs,1H)；5,30(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,51(dd,1H)；5,98(d,1H)；6,35(d,1H)；7,18(s,1H)實(shí)施例14(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇84b類似于實(shí)施例13，由醛3和噁唑80得到了無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物84b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,98(d,3H)；1,08(t,3H)；2,48(q,2H)；4,09(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；4,47(brs,1H)；5,30(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,52(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,36(d,1H)；7,15(s,1H)實(shí)施例15(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇85b類似于實(shí)施例13，由醛3和噁唑81得到了無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物85b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,50ppm(s,3H)；0,91(t,3H)；0,98(d,3H)；1,20(m,4H)；2,40(t,2H)；4,08(d,1H)；4,20(m,1H)；4,40(m,1H)；4,45(brs,1H)；5,28(brs,1H)；5,38(dd,1H)；5,50(dd,1H)；5,95(d,1H)；6,45(d,1H)；7,15(s,1H)實(shí)施例16(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇88b類似于酰胺6，得到1-溴-N-(2-氧代己基)-環(huán)丙烷-1-甲酰胺86，并如對(duì)化合物8所述轉(zhuǎn)化成2-(1-溴代環(huán)丙基)-5-丁基噁唑87。87:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,92ppm(t,3H)；1,40(m,2H)；1,50(m,2H)；1,60(m,4H)；2,60(t,2H)；6,65(s,1H)類似于實(shí)施例1，由醛3和噁唑87得到了無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物88b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,90(t,3H)；0,97(m,2H)；1,05(d,3H)；1,15(m,2H)；2,58(m,3H)；4,12(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,53(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,58(s,1H)合成5-烷基噻唑系列的原料2-(1-溴代環(huán)丙基)-5-丁基噻唑89將500mg酰胺86和212mg五硫化二磷在2ml二噁烷中在100℃加熱25分鐘，冷卻后倒入稀釋的氫氧化鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取后，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。對(duì)油狀殘留物在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到240mg無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物89。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,92ppm(t,3H)；1,48(m,2H)；1,65(m,6H)；2,75(t,2H)；7,32(s,1H)2-(1-溴代環(huán)丙基)-5-乙基噻唑90類似于噻唑89的制備，由酰胺9得到了無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物90。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,28ppm(t,3H)；1,58(m,2H)；1,70(m,2H)；2,80(q,2H)；7,32(s,1H)實(shí)施例17(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇92a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇92b在-78℃和氮?dú)鈿夥障聦?.9ml叔丁基鋰(1.7M在戊烷中)加入到16mlTapp混合物(THF/二乙醚/戊烷4∶1∶1)中。在-116℃滴入1.3g溶解在2.4mlTrapp混合物中的噻唑89。1小時(shí)后加入1.0g溶解在6.4mlTrapp混合物中的醛3。在-116℃攪拌1小時(shí)，并在-78℃攪拌1小時(shí)。然后用氯化銨溶液驟冷，并用二乙醚萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，按洗脫液順序得到470mg黃色油狀的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇91a和440mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇91b。
使460mg二甲硅烷基醚91a溶解在17mlTHF中，在氮?dú)鈿夥障掠?00mg四丁基氟化銨(三水合物)處理。攪拌一夜并添加一種氯化鈉和碳酸氫鈉溶液的混合物。接著用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠柱對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到139mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物92a。92a:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,92(t,3H)；0,98(d,3H)；1,08(m,4H)；2,75(t,2H)；4,00(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1 H)；5,32(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,55(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；7,25(s,1H)用相似方法由二甲硅烷基醚91b得到了無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物92b。92b:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,92(t,3H)；0,98(d,3H)；1,08(m,4H)；2,75(t,2H)；4,00(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,55(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；7,25(s,1H)實(shí)施例18(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇93b類似于實(shí)施例17，由醛3和噻唑90得到了無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,98(d,3H)；1,08(m,4H)；1,28(t,3H)；2,80(q,2H)；4,01(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,52(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,37(d,1H)；7,28(s,1H)實(shí)施例19(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇95a使28mg鈉溶解在0.8ml甲醇中,在氮?dú)鈿夥障聦?00mg溶解在0.8ml甲醇中的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-24-羥基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-25-甲酸甲酯94a(其制備參見(jiàn)DE 4234382)和55mg戊酰胺肟[K.P.Flora等，癌癥研究(Cancer Res.)1291(1978)]加入，并沸騰加熱9.25小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入氯化鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮后，油狀殘留物通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，得到40mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物95a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,95(t,3H)；1,02(d,3H)；1,20(m,4H)；2,68(t,2H)；4,23(m,2H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,62(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)實(shí)施例20(5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇95b類似于實(shí)施例20，由(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-24-羥基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-25-甲酸甲酯94b(其制備參見(jiàn)DE4234382)得到了無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物95b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,92(t,3H)；1,03(d,3H)；1,20(m,4H)；2,70(t,2H)；3,55(brd,1H)；4,23(m,2H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,43(dd,1H)；5,58(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)實(shí)施例21(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇96b類似于實(shí)施例20，由(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-24-羥基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-25-甲酸甲酯94b(其制備參見(jiàn)DE 42 34 382)和丙酰胺肟[K.P.Flora等，癌癥研究(Caneer Res.)1291(1978)]得到了無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物96b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；1,02(d,3H)；1,20(m,4H)；1,32(t,3H)；2,75(q,2H)；4,23(m,2H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,43(dd,1H)；5,58(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)合成25-吡啶基系列的原料2-(1-溴代環(huán)丙基)-吡啶100將10.0g1-溴代環(huán)丙烷甲酸4、7.0g 2-吡啶硫醇和13.8g N,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺溶解在150ml乙酸乙酯中，并在氮?dú)鈿夥蘸褪覝叵聰嚢?小時(shí)。添加氯化鈉溶液后，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。對(duì)油狀殘留物在用乙酸乙酯/己烷作流動(dòng)相的硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，得到8.25g黃色油狀的1-溴代-S-(2-吡啶基)-環(huán)丙烷硫羥酸酯(cyclopropanthioat)97。于26ml THF中的10.11g硫酯97于0℃用3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)丙基鎂溴化物98[D.Wenkert等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.50 4114(1985)]逐滴混合。室溫下3小時(shí)后將懸浮液拌入氯化銨溶液中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮并在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷色譜分離殘余物，其中得到7.92g無(wú)色油狀1-(1-溴代環(huán)丙基)-4-(1-二氧戊環(huán)-2-基)-丁烷-1-酮99。6.68g酮99于76ml乙酸中與5.08g羥胺鹽酸鹽于氮?dú)夥占胺悬c(diǎn)下加熱11時(shí)。在蒸發(fā)掉乙酸之后，將油狀殘余物與冰混合并用約20％氫氧化鈉溶液調(diào)至堿性。之后用氯化鈉溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷色譜分離，其中得到2.73g淺黃色油狀標(biāo)題化合物100。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,55ppm(m,2H)；1,68(m,2H)；7,10(m,1H)；7,65(m,1H)；7,75(m,1H)；8,48(m,1H)2-(1-溴代環(huán)丙基)-6-甲基吡啶103類似于99的制備，由通過(guò)硫酯97與格利雅試劑101[S.Borrelly,L.A.Paquett.美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)118,727(1996),T.E.Bellas等，四面體(Tetrahedron)25,5149(1969)]反應(yīng)得到的1-(1-溴代環(huán)丙基)-5,5-亞乙基二氧基己烷-1-酮102得到了標(biāo)題化合物103。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,50ppm(m,2H)；1,65(m,2H)；2,50(s,3H)；6,98(m,1H)；7,52(m,2H)實(shí)施例22(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇105a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇105b在-20℃和氮?dú)鈿夥障聦?.5ml叔丁基鋰(1.7M在戊烷中)加入到24ml二乙醚中。在-78℃滴入1.34g溶解在3.2ml二乙醚中的100。在-78℃攪拌30分鐘。此后滴加入1.34g溶解在8.3ml二乙醚中的醛3。在-78℃再攪拌30分鐘，并在90分鐘內(nèi)回到0℃。然后用氯化銨溶液驟冷，并用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，按洗脫液順序得到120mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E,22E)-(1S,3E,24S)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇104a和100mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24E)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇104b。
使120mg二甲硅烷基化合物104a溶解在4.8mlTHF中，在室溫和氮?dú)鈿夥障屡c257mg四丁基氟化銨(三水合物)攪拌一夜。將反應(yīng)混合物倒入一種氯化鈉和碳酸氫鈉溶液的混合物中，接著用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到19mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物105a。105a:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,48ppm(s,3H)；0,88(m,4H)；0,95(d,3H)；3,88(d,1H)；4,23(m,2H)；4,43(m,1H)；4,98(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,38(dd,1H)；5,50(dd,1H)；5,98(d,1H)；6,38(d,1H)；6,98(d,1H)；7,12(bn,1H)；7,60(brt,1H)；8,45(d,1H)按相似方法用四丁基氟化銨(三水合物)處理二甲硅烷基醚104b，得到了無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物105b。105b:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,50ppm(s,3H)；0,88(m,4H)；0,95(d,3H)；3,88(d,1H)；4,23(m,2H)；4,43(m,1H)；4,98(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,40(m,2H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,98(d,1H)；7,12(brt,1H)；7,60(brt,1H)；8,45(d,1H)實(shí)施例23(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-甲基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇106b類似于實(shí)施例22，由醛3和吡啶衍生物103得到了無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物106b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,50ppm(s,3H)；0,85(m,4H)；0,95(d,3H)；2,51(s,3H)；3,80(d,1H)；4,23(m,2H)；4,43(m,1H)；4,98(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,40(m,2H)；5,48(d,1H)；6,38(d,1H)；6,45(d,1H)；6,70(d,1H)；7,48(t,1H)合成25-噁唑啉系列的原料2-(1-溴代環(huán)丙基)-5,5-二甲基-2-噁唑啉109在氮?dú)鈿夥障率?7g羧酸4與78ml亞硫酰氯混合，并在室溫下攪拌一夜。接著蒸餾出多余的亞硫酰氯，在油泵真空下分餾殘留物，得到44.74g無(wú)色油狀的1-溴代環(huán)丙烷-甲酰氯(沸點(diǎn)35-37℃,0.05mm)107。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,69ppm(m,2H)；2,09(m,2H)在氮?dú)鈿夥蘸褪覝叵聦?.69g 2-氨基-2-甲基-1-丙醇放置在85ml二氯甲烷中，添加2.38g溶解在38ml水中的碳酸鈉，接著添加3.6g羧酰氯107。在室溫下攪拌一夜，然后用2N的氫氧化鈉甲醇溶液處理。分離出有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到3.83g無(wú)色油狀的1-溴代環(huán)丙烷甲酸-1,1-二甲基-2-羥基乙基酰胺108。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,32ppm(m,2H)；1,33(s,6H)；1,68(m,2H)；3,61(d,2H)；4,25(t,1H)；6,87(brs,1H)使800mg酰胺107溶解在8ml甲苯中，在氮?dú)鈿夥蘸褪覝叵碌稳?ml三氯氧化磷。30分鐘后濃縮，將殘留物放置在二氯甲烷中，并與10ml碳酸鈉溶液(10％)劇烈攪拌30分鐘。分相，經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮，得到750mg無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物109。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,29ppm(s,6H)；1,38(m,2H)；1,58(m,2H)；4,01(s,2H)(5R)-2-(1-溴代環(huán)丙基)-5-苯基-2-噁唑啉111使739mg D-(-)-α-苯基甘氨酸醇(glycinol)溶解在27ml二氯甲烷中，在室溫下添加678mg溶解在11ml水中的碳酸鈉和1.09g酰氯107。攪拌一夜，此后與氫氧化鈉甲醇溶液混合，分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷色譜分離殘余物，分離出1.09g無(wú)色油狀的(1R)-1-溴代環(huán)丙烷甲酸-2-羥基-1-苯基乙基酰胺110。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,35ppm(s,2H)；1,70(m,2H)；2,30(t,1H)；3,90(t,2H)；5,03(m,1H)；7,37(m,5H)；7,52(brs,1H)
類似于107，將酰胺110轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物111。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,46ppm(m,2H)；1,69(m,2H)；4,21(t,1H)；4,72(dd,1H)；5,23(dd,1H)；7,30(m,5H)2-(1-溴代環(huán)丙基)-5-甲基-2-噁唑啉113類似于酰胺110的制備，使2.18g酰氯107與780mg DL-2-氨基-1-丙醇反應(yīng)，得到1.7g無(wú)色油狀的1-溴代環(huán)丙烷甲酸-2-羥基-1-甲基乙基酰胺112。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,22ppm(d,3H)；1,32(m,2H)；1,70(m,2H)；2,60(t,1H)；3,58(m,1H)；3,69(m,1H)；4,03(m,1H)；6,92(brs,1H)類似于107，將酰胺112轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物113。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,28ppm(d,3H)；1,40(m,2H)；1,59(m,2H)；3,87(t,2H)；4,22(m,1H)；4,44(dd,1H)5(R)-2-(1-溴代環(huán)丙基)-5-乙基-2-噁唑啉115類似于酰胺110的制備，使2.18g酰氯107與962mg(-)-2-氨基-1-丁醇反應(yīng)，得到2.3g無(wú)色油狀的(1R)-1-溴代環(huán)丙烷甲酸-2-羥基-1-乙基乙基酰胺114。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,98ppm(t,3H)；1,32(m,2H)；1,70(m,2H)；2,60(t,1H)；3,58(m,1H)；3,69(m,1H)；4,03(m,1H)；6,92(brs,1H)類似于107，將酰胺114轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物115。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,92ppm(t,3H)；1,38(m,2H)；1,58(m,2H)；1,70(m,2H)；3,98(t,1H)；4,38(dd,1H)；6,90(brs,1H)25-噁唑啉系列實(shí)施例24(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇117a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇117b在氮?dú)鈿夥障聦?.16ml叔丁基鋰加入到6ml二乙醚中，并冷卻到-78℃。滴入430mg溶解在1ml二乙醚中的噁唑啉109，再攪拌5分鐘。此后加入400mg溶解在1ml二乙醚中的醛3。在1.5小時(shí)內(nèi)回到0℃，用氯化銨溶液水解。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，按洗脫液順序得到90mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇116a和50mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇116b。116a:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,07ppm(s,6H)53(s,3H)；0,88(s,18H)；1,02(d,3H)；1,28(s,6H)；3,80(d,1H)；3,86(d,1H)；3,97(d,1H)；4,1 8(m,1H)；4,38(m,1H)；4,88(brs,1H),4,98(brs,1H)；5,19(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,56(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,23(d,1H)116b:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,07ppm(s,6H)；0,53(s,3H)；0,88(s,1 8H)；1,03(d,3H)；1,28(s,3H)；3,80(d,1H)；3,86(d,1H)；3,94(d,1H)；4,18(m,1H)；4,38(m,1H)；4,88(brs,1H)；4,98(brs,1H)；5,19(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,50(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,23(d,1H)使90mg二甲硅烷基醚溶解在10mlTHF中，加入156mg四丁基氟化銨(三水合物)并在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到36mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物117a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,58ppm(s,3H)；0,78(m,2H)；0,84(m,2H)；1,02(d,3H)；1,28(s,6H)；3,80(d,1H)；3,84(d,1H)；3,97(d,1H)；4,22(m,1H)；4,42(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,33(brs,1H)；5,39(dd,1H)；5,55(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,38(d,1H)按相似方法將二甲硅烷基醚116b轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物117b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,58ppm(s,3H)；0,78(m,2H)；0,84(m,2H)；1,03(d,1H)；1,28(s,6H)；3,80(d,1H)；3,84(d,1H)；3,92(d,1H)；4,22(m,1H)；4,42(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,50(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,38(d,1H)實(shí)施例25(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇119a和(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇119b在氮?dú)鈿夥障聦?.84ml叔丁基鋰加入到5ml二乙醚中，并冷卻到-78℃。滴入450mg溶解在1ml二乙醚中的噁唑啉111，再攪拌5分鐘。此后加入337mg溶解在1ml二乙醚中的醛3。在1.5小時(shí)內(nèi)回到0℃，用氯化銨溶液水解。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，按洗脫液順序得到110mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇118a和100mg(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯24-醇118b。
使110mg二甲硅烷基醚118a溶解在15mlTHF中，加入182mg四丁基氟化銨(三水合物)并在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到36mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物119a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,58ppm(s,3H)；0,88(m,2H)；0,92(m,2H)；1,06(d,3H)；4,00(t,1H)；4,01(m,1H)；4,22(m,1H)；4,42(m,1H)；4,53(dd,1H)；4,82(brs,1H)；5,00(brs,1H)；5,22(dd,1H)；5,33(brs,1H)；5,50(dd,1H)；5,62(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,38(d,1H)；7,30(m,5H)按相似方法將二甲硅烷基醚118b轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物119b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,58ppm(s,3H)；0,88(m,2H)；0,94(m,2H)；1,07(d,3H)；3,98(t,1H)；4,02(m,1H)；4,22(m,1H)；4,42(m,1H)；4,55(dd,1H)；4,90(brs,1H)；5,00(brs,1H)；5,22(dd,1H)；5,32(brs,1H)；5,50(m,2H)；6,01(d,1H)；6,38(d,1H)；7,30(m,5H)實(shí)施例26(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇121a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇121b在氮?dú)鈿夥障聦?.84ml叔丁基鋰加入到5ml二乙醚中，并冷卻到-78℃。滴入350mg溶解在1ml二乙醚中的噁唑啉113，再攪拌5分鐘。此后加入337mg溶解在1ml二乙醚中的醛3。在1.5小時(shí)內(nèi)回到0℃，用氯化銨溶液水解。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，按洗脫液順序得到110mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇120a和100mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇120b。
使90mg二甲硅烷基醚120a溶解在12mlTHF中，加入156mg四丁基氟化銨(三水合物)并在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到41mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物121a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,56ppm(s,3H)；0,87(m,4H)；1,04(d,3H)；1,28(d,3H)；3,69(t,1H)；3,99(d,1H)；4,22(m,3H)；4,42(m,1H)；4,53(dd,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,39(dd,1H)；5,54(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,38(d,1H)按相似方法將二甲硅烷基醚120b轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物121b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,56ppm(s,3H)；0,87(m,4H)；1,03(d,3H)；1,26(d,3H)；3,67(t,1H)；3,95(d,1H)；4,22(m,3H)；4,42(m,1H)；4,53(dd,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,45(m,2H)；6,01(d,1H)；6,38(d,1H)實(shí)施例27(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇123a和(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇123b在氮?dú)鈿夥障聦?.17ml叔丁基鋰加入到6ml二乙醚中，并冷卻到-78℃。滴入436mg溶解在1ml二乙醚中的噁唑啉113，再攪拌5分鐘。此后加入400mg溶解在1ml二乙醚中的醛3。在1.5小時(shí)內(nèi)回到0℃，用氯化銨溶液水解。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，按洗脫液順序得到70mg無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇122a和40mg(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇122b。
使70mg二甲硅烷基醚122a溶解在10mlTHF中，加入122mg四丁基氟化銨(三水合物)并在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到36mg無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物123a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,79(m,2H)；0,85(m,2H)；0,96(t,3H)；1,03(d,3H)；3,78(t,1H)；3,99(d,1H)；4,13(m,2H)；4,22(m,1H)；4,42(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,39(dd,1H)；5,56(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,39(d,1H)按相似方法將二甲硅烷基醚122b轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物123b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,56ppm(s,3H)；0,79(m,2H)；0,85(m,2H)；0,94(t,3H)；1,02(d,3H)；3,78(t,1H)；3,93(d,1H), 4,13(m,2H)；4,22(m,1H)；4,42(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,45(m,2H)；6,01(d,1H)；6,39(d,1H)20-甲基系列實(shí)施例28(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇126a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇126b
類似于醛29處理640mg(5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-20-甲基-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醛124(WO94/07853)，得到無(wú)色泡沫狀的620mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-20-甲基-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醛125。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ=0,05ppm(s,12H)；0,52(s,3H)；0,87(s,3H)；1,10(s,3H)；1,17(s,3H)；4,18(m,1H)；4,38(m,1H)；4,82(brs,1H)；5,18(brs,1H)；5,99(d,1H)；6,02(dd,1H)；6,20(d,1H)；7,00(d,1H)；9,52(d,1H)類似于實(shí)施例5使醛125與2-(1-溴代環(huán)丙基)-4-甲基噻唑18轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物126a和126b，它們?cè)谏V分離后形成無(wú)色泡沫。126a:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,50ppm(s,3H)；0,97(s,3H)；1,04(s,3H)；2,39(s,1H)；3,98(d,1H)；4,22(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(dd,1H)；5,33(brs,1H)；5,86(d,1H)；5,98(d,1H)；6,48(d,1H)；6,64(s,1H)126b:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,49ppm(s,3H)；0,96(s,3H)；1,05(s,3H)；2,39(s,1H)；3,98(d,1H)；4,22(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,31(dd,1H)；5,33(brs,1H)；5,86(d,1H)；5,98(d,1H)；6,48(d,1H)；6,64(s,1H)20-Epi系列實(shí)施例29(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇131a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇131b類似于醛29處理2.1g(5E,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-9,10-斷孕-5,7,10(19)-三烯-20-甲醛(carbaldehyd)127(M.J.Calverley,L.Binderup生物有機(jī)藥物化學(xué)通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.)3,1845(1993))，得到無(wú)色泡沫狀的2.0g(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-9,10-斷孕-5,7,10(19)-三烯-20-甲醛(carbaldehyd)128。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,05ppm(s,12H)；0,56(s,3H)；0,87(s,3H)；1,17(d,3H)；4,18(m,1H)；4,38(m,1H)；4,83(brs,1H)；5,18(brs,1H)；6,00(d,1H)；6,22(d,1H)；9,54(d,1H)將1.9g醛128加入到28ml甲苯中，在氮?dú)鈿夥障录尤?.6gN-甲氧基-N-甲基-2-(三苯基亞正膦基)乙酰胺[D.A.Evans等，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)112,7001(1990)]，并在80℃加熱3天。冷卻后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，得到1.6g無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20R)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-N-甲基-N-甲氧基-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酰胺129。
使1.4g酰胺129溶解在25mlTHF中，在氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-78℃。滴入10ml二異丁基鋁溶液(1M在己烷中)，再攪拌1小時(shí)。滴入0.8ml甲醇，使混合物回到室溫。將反應(yīng)混合物倒入鉀-鈉酒石酸鹽溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，得到1.1g無(wú)色泡沫狀的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20R)-1,3-雙-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醛130。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,05ppm(s,12H)；0,53(s,3H)；0,87(s,3H)；1,10(d,3H)；4,20(m,1H)；4,39(m,1H)；4,85(brs,1H)；5,20(brs,1H)；6,00(d,1H)；6,10(dd,1H)；6,22(d,1H)；6,79(dd,1H)；9,53(d,1H)類似于實(shí)施例16使醛130與2-(1-溴代環(huán)丙基)-5-丁基噁唑87轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物131a和131b，它們?cè)谏V分離后形成無(wú)色泡沫。131a:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,56ppm(s,3H)；0,90(t,3H)；0,96(m,2H)；1,11(d,3H)；1,15(m,2H)；2,57(s,3H)；4,10(d,1H)；4,22(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,33(brs,1H)；5,41(dd,1H)；5,58(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,37(d,1H)；6,57(s,1H)131a:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,90(t,3H)；0,97(m,2H)；1,10(d,3H)；1,15(m,2H)；2,58(s,3H)；4,10(d,1H)；4,22(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,33(brs,1H),5,42(dd,1H)；5,53(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,58(s,1H)
5-烷基噁唑系列的原料
5-烷基噁唑衍生物
4-烷基噻唑系列的原料
4-烷基噻唑衍生物
苯基系列的原料
苯基衍生物
4-烷基苯基系列的原料
4-烷基苯基衍生物
4-烷基噁唑系列的原料
4-烷基噁唑系列
5-丁基噁唑衍生物
Aus 5-烷基噻唑系列的原料
5-烷基噻唑系列
1,2,4-噁二唑系列
25-吡啶基系列的原料
25-吡啶基系列
25-噁唑啉系列的原料
20-甲基系列
20-Epi-系列
權(quán)利要求
1．通式Ⅰ的維生素D衍生物，
式中，Y1表示氫原子、羥基、1至12個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基或者芳酰氧基，Y2表示氫原子或1至12個(gè)碳原子的鏈烷?；蛘叻减；琑1和R2各表示氫原子或者共同表示一個(gè)環(huán)外亞甲基，R3和R4相互獨(dú)立地表示氫原子、氯或氟原子、1至4個(gè)碳原子的烷基；共同表示一個(gè)亞甲基或者與季碳原子20共同表示一個(gè)3-7元飽和或不飽和的碳環(huán)，Q表示最多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的碳單元，該單元可以在任意位置具有可以醚化或酯化的羥基(α或β-位的)、酮基、氨基或者鹵素原子，R5和R6同時(shí)各表示氫原子、氯或氟原子、三氟甲基、最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烴基，或者R5和R6與碳原子25共同表示一個(gè)3-7元飽和或不飽和的碳環(huán)，和Z表示一個(gè)5或6元碳環(huán)或雜環(huán)，該環(huán)可以是飽和、不飽和或者芳族的，并在任意位置一或多個(gè)烷基鏈，其中所述烷基鏈可以是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的，并且可以在任意位置由氧雜、硫雜或氮雜官能團(tuán)(取代或未取代的)或者亞砜或砜基所間斷或可帶有取代基(羥基、鹵素原子)。
2．按照權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ的維生素D衍生物，其中R5和R6與碳原子C-25共同表示一個(gè)環(huán)丙基環(huán)，Z表示芳族或雜芳族環(huán)。
3．按照權(quán)利要求2所述的維生素D衍生物，其中Z表示一個(gè)任選地取代的苯基或者噁唑或噻唑環(huán)。
4．按照權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ的維生素D衍生物，其中Q表示羥甲基或羰甲基。
5．按照權(quán)利要求1所述的維生素D衍生物，(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基呋喃-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噻吩-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基吡咯-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基咪唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1 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-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-苯基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-苯基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-甲基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-乙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-乙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-丙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-丙基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-丁基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-戊基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-戊基苯基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-[3-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-[3-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-甲基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-甲基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-乙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-乙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-丙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-丙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-丁基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-丁基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基-2-吡啶基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5,5-二乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5,5-二乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(RR)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-S,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,R,24S)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-環(huán)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
6．制備通式Ⅰ維生素D衍生物的方法，其中使通式Ⅱ的化合物通過(guò)同時(shí)或者陸續(xù)斷開(kāi)羥基保護(hù)基團(tuán)并在必要時(shí)通過(guò)部分或者完全酯化或醚化自由的羥基而反應(yīng)，
式中，Y’1表示氫原子或者受保護(hù)的羥基，Y’2表示羥基保護(hù)基團(tuán)，R1和R2各表示氫原子或者共同表示一個(gè)環(huán)外亞甲基，R3和R4相互獨(dú)立地表示氫原子、氯或氟原子、1至4個(gè)碳原子的烷基，共同表示一個(gè)亞甲基或者與季碳原子20共同表示一個(gè)3-7元飽和或不飽和的碳環(huán)，Q表示最多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的碳單元，該單元可以在任意位置具有可以醚化或酯化的羥基(α或β-位)、酮基、氨基或者鹵素原子，R5和R6同時(shí)各表示一個(gè)氫原子、氯或氟原子、三氟甲基、最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烴基，或者R5和R6與碳原子25共同表示一個(gè)3-7元飽和或不飽和的碳環(huán)，和Z表示一個(gè)5或6元碳環(huán)或雜環(huán)，該環(huán)可以是飽和、不飽和或者芳族的，并在任意位置一或多個(gè)烷基鏈，其中所述烷基鏈可以是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的，并且可以在任意位置由氧雜、硫雜或氮雜官能團(tuán)(取代或未取代的)或者亞砜或砜基所間斷或者可帶有取代基(羥基、鹵素原子)。
7．通式Ⅰ的維生素D衍生物在制備藥品中斷應(yīng)用。
8．權(quán)利要求7所述的式Ⅰ維生素D衍生物的應(yīng)用，用于治療過(guò)度增生皮膚疾病(牛皮癬、痤瘡、魚(yú)鱗癬)以及腫瘤疾病和癌前期狀態(tài)(例如腸腫瘤、乳腺癌、肺腫瘤、前列腺癌、白血病、T-細(xì)胞-淋巴瘤、光化性角化病、子宮頸發(fā)育不良)，還有自身免疫疾病(多發(fā)性硬化、Ⅰ型糖尿病、重癥肌無(wú)力、紅斑狼瘡)，其它自體的、同種異體的或者異種移植的排斥反應(yīng)以及AIDS，還可以用于治療皮膚萎縮或者傷口愈合，以及治療繼發(fā)的甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)和腎病性骨營(yíng)養(yǎng)不良以及老年和經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松，Ⅱ型糖尿病和治療外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病(阿耳茨海默氐病和肌萎縮性側(cè)索硬化)以及用于調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)。
9．權(quán)利要求7所述的通式Ⅰ的維生素D衍生物的應(yīng)用，該維生素D衍生物拮抗HL60-細(xì)胞中的鈣三醇的作用，用于治療高鈣血(維生素D過(guò)多癥，鈣三醇或其類似物中毒)或者肉芽腫疾病(類肉瘤病、結(jié)核病)以及副腫瘤性高鈣血(伴隨著甲狀旁腺激素相關(guān)肽合成提高的溶骨性轉(zhuǎn)移和腫瘤)和甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)時(shí)的高鈣血和用于生育力控制或者用作免疫興奮藥以及治療多毛癥和治療和預(yù)防動(dòng)脈硬化，還用于治療炎癥(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和肉芽腫疾病)。
10．在制備權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ維生素D衍生物過(guò)程中出現(xiàn)的通式Ⅺ、Ⅻ和ⅩLⅣ的中間產(chǎn)物，
式中，R7、R’7和R’’7相互獨(dú)立地表示一個(gè)氫原子、一個(gè)最多12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，該烷基可在任意位置通過(guò)氧雜、硫雜或氮雜官能團(tuán)(取代或未取代)或者亞砜或砜基所中斷，或者可以帶有其它取代基(自由或受保護(hù)的羥基、鹵素原子)。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)的維生素D衍生物、其制備方法、在制備藥品方面的應(yīng)用和該方法中的中間產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07D333/16GK1216978SQ97194216
公開(kāi)日1999年5月19日申請(qǐng)日期1997年4月21日優(yōu)先權(quán)日1996年4月30日
發(fā)明者A·斯坦玫耶, G·吉克, G·尼弗, K·施瓦茨, R·提羅弗－伊可德特, H·威辛格, M·哈伯雷, M·法恩里克申請(qǐng)人:舍林股份公司

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該技術(shù)已申請(qǐng)專利。僅供學(xué)習(xí)研究，如用于商業(yè)用途，請(qǐng)聯(lián)系技術(shù)所有人。
技術(shù)研發(fā)人員：A.斯坦玫耶;G.吉克;G.尼弗;K.施瓦茨;R.提羅弗-伊可德特;H.威辛格;M.哈伯雷;M.法恩里克
技術(shù)所有人：舍林股份公司
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