專利名稱：5－巰基－1h－四氮唑－1－甲基磺酸二鈉鹽的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種反應(yīng)產(chǎn)品中含巰基官能團(tuán)的形成和引入，特別涉及一種作為頭孢霉素側(cè)鏈的5-巰基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二鈉鹽的制造方法。
作為頭孢霉素側(cè)鏈的5-巰基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二鈉鹽，比利時專利BE 856498提供一種磺酸甲基胺基二硫代甲酸甲酯鉀鹽的制造方法，即使用碘甲烷與二硫化碳、胺基甲磺酸反應(yīng)，制備中間體磺酸甲基胺基二硫代甲酸甲酯的鉀鹽再與迭氮酸鈉反應(yīng)。其缺陷是(1)碘甲烷較為昂貴，生產(chǎn)成本極高；(2)收率低，其總收率按碘甲烷計為20％左右；(3)迭氮酸鈉過量36％，不但增加生產(chǎn)成本，而且造成污染。
本發(fā)明的目的在于提供一種5-巰基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二鈉鹽的制造方法，采用廉價的溴代烷烴取代價格昂貴的碘甲烷制造該中間體，其過程中用溶劑萃取除掉具有惡臭的黃色油狀物，并降低迭氮酸鈉用量。生產(chǎn)成本低，投資省，市場競爭力強(qiáng)。
以下詳細(xì)敘述本發(fā)明的具體內(nèi)容一種5-巰基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二鈉鹽的制造方法，其特征在于采用如下工藝步驟1)．采用溴代烷烴CmH2m+1Br與二硫化碳、胺基甲磺酸反應(yīng)，生成中間體磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯的鉀鹽，其分子式為
式中R=CmH2m+1,m=1,2,3，4；其中溴代烷烴采用溴乙烷；2)該中間體用芳烴溶劑如苯、甲苯、二甲苯，或鹵代烴類溶劑如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷，或醇類溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種萃取，除去具有惡臭的黃色油狀物。其中采用甲苯萃取效果最好。
3)純化后的中間體與迭氮酸鈉水溶液反應(yīng)，其摩爾比為1.0∶1.1～1.3，反應(yīng)物經(jīng)陽離子交換樹脂處理后濃縮，制得5-巰基-1H-四氮唑-1-甲磺酸及其酮式異構(gòu)體；純化后的中間體與迭氮酸鈉的摩爾比選用1.0∶1.1；4)再用甲醇鈉中和至PH=8～10，經(jīng)過濾、淋洗、烘干，獲得5-巰基-1H-四氮唑-1-甲磺酸二鈉鹽產(chǎn)品。
上述工藝中的化學(xué)反應(yīng)為
這是一種制造該中間體特別經(jīng)濟(jì)而有效的工藝路線。
同現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)(1)以溴代烷烴取代碘甲烷作為烷化劑，如用溴乙烷其價格約為碘甲烷的十分之一，使生產(chǎn)成本降低50％以上。
(2)采用芳烴溶劑如甲苯除去惡臭，效果極佳，價格低，用量少，毒性小。
(3)迭氮酸鈉降低用量約20％，不但降低成本，而且減少污染。
實(shí)施例1磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯鉀鹽的制備。
在1立升的三口瓶中加入200ml水，90g(1.6mol)氫氧化鉀，攪拌使溶，加入88.8g(0.8mol)胺基甲磺酸，攪拌，于30℃溫度下滴加60.8g(0.8mol)二硫化碳，輕微發(fā)熱，20分鐘內(nèi)加完，之后升溫至37℃攪拌反應(yīng)7.5小時，此時有大量白色沉淀生成，降至室溫，加入200ml 95％的乙醇，常溫攪拌下加入87.2g(0.8mol)溴乙烷，于37℃攪拌反應(yīng)9小時。
減壓(水環(huán)泵)蒸出乙醇和部分水(餾出溫度最高達(dá)85℃)，降溫至常溫靜置30分鐘，從底部分出黃色油狀物。
加入20ml甲苯，攪拌20分鐘，將甲苯萃取液分出，殘余物冷卻至0℃，并保持5小時后過濾，濾餅用少量冷水淋洗。
將濾餅再加入至200ml、50％乙醇水溶液中，加熱至80℃，加入活性碳1g攪拌10分鐘，乘熱過濾，濾液冷卻至0℃，保持5小時。過濾，濾餅用冰冷的乙醇/水(1∶1)淋洗后抽干，烘干后獲得磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯鉀鹽53g，呈白色片狀晶體，mp 226～228℃，產(chǎn)率為60％。
·5-巰基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二鈉鹽的制造方法。
將上述鉀鹽置于三頸瓶中，加入500ml蒸餾水、14.1g(0.217mol)的迭氮酸鈉，于85℃攪拌反應(yīng)8小時。注意，反應(yīng)中有乙硫醇產(chǎn)生，并揮發(fā)出來，需注意抽風(fēng)，并用堿液吸收除去以減少污染。
反應(yīng)后降至室溫，按常法通過H型陽離子交換樹脂柱，注意此時會有劇毒的HN3逸出，需注意設(shè)備的密閉、抽風(fēng)，并使抽出的氣體經(jīng)堿液吸收，以免污染環(huán)境。經(jīng)離子交換得到的反應(yīng)液在減壓下(水環(huán)泵)濃縮至幾乎干。加入120ml甲醇攪拌使溶，過濾除去不溶的雜質(zhì)。用27％的甲醇鈉溶液調(diào)PH=8～10，真空加熱濃縮至剛有固體析出為止，然后冷至室溫，有大量白色晶體析出，過濾，用少量甲醇淋洗抽干。經(jīng)100℃烘干，獲得5-巰基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二鈉鹽35克，為白色晶體。mp 288-290℃，產(chǎn)率為65％,HPLC純度為99％。
實(shí)施例2·在3升三口燒瓶中加入705ml水、334.8g(純度91.5％)KOH，攪拌溶解后，加入313g(純度97％)的胺基甲磺酸。于30℃下加入二硫化碳(純度99％)214.3g，保持35～38℃反應(yīng)10小時。
加入705ml乙醇。冷卻至20～25℃，緩慢滴加溴乙烷307.4g(純度98％)于38～40℃保溫反應(yīng)12小時。
冷至4～6℃，保持6小時以上。抽濾，濾餅用CH3CH2OH-H2O(1∶1)混合物重結(jié)晶二次，得190.2g磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯，mp.226～228℃，產(chǎn)率61.7％。
·將上述鉀鹽置于反應(yīng)瓶中，加入1600ml水和46g(含量≥99.5％)迭氮酸鈉，于溫和回流下攪拌反應(yīng)10小時。其它處理與實(shí)施例1相同，得5-巰基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二鈉鹽112克，白色晶體，熔點(diǎn)為288～290℃，產(chǎn)率為67.0％，HPLC純度為99.5％。
實(shí)施例3將42.8Kg氫氧化鉀溶于90.1Kg去離子水的溶液抽入500升反應(yīng)釜中，冷卻至10℃以下。攪拌，緩慢加入37Kg氨基甲磺酸，發(fā)熱。繼續(xù)降溫，于20～25℃滴加入27.4Kg二硫化碳。升溫在35～37℃保持反應(yīng)10小時，此時反應(yīng)混合物中有大量白色固體生成。降溫，加入90.1KgC2H5OH后在20～25℃時滴加入溴乙烷39.5Kg。然后在37～40℃保持反應(yīng)13小時。減壓抽除乙醇(最高溫度70℃)，靜置0.5小時以上，分出底部油狀物。殘余液用12Kg甲苯萃取。分離并棄去有機(jī)相層。
水層冷卻后得淺黃色結(jié)晶。離心過濾，濾餅用去離子水洗二次。
濕餅用其2倍重量乙醇/水(1∶1)重結(jié)晶一次。得磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯鉀鹽白色片狀晶體22Kg，熔點(diǎn)228～230℃。收率59.6％。
將上述磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯鉀鹽和208Kg去離子水加入500升反應(yīng)釜中，攪拌下加入5.9Kg迭氮酸鈉。升溫至84～86℃保持反應(yīng)10小時。冷卻至室溫后將反應(yīng)液通過H型陽離子交換樹脂柱。反應(yīng)液流完后用去離子水洗柱至PH值大于3.5，流出液抽入500升反應(yīng)釜中，真空濃縮脫水至干。加入甲醇50Kg，拌勻。用27％甲醇鈉甲醇溶液中和至PH值為8～10。此時有大量白色晶體出現(xiàn)。冷卻到10℃以下。離心過濾，用少量冷甲醇淋洗二次。甩干后烘干。得5-巰基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二鈉鹽14公斤。mp.286～288℃，產(chǎn)率64.3％,HPLC純度為99.6％。
權(quán)利要求
1．5-巰基-1H-四氮唑-1-甲基磺酸二鈉鹽的制造方法，其特征在于采用如下工藝步驟1)．采用溴代烷烴CmH2m+1Br與二硫化碳、胺基甲磺酸反應(yīng)生成中間體磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯的鉀鹽，其分子式為
式中R=CmH2m+1,m=1,2,3,4；2)該中間體先用芳烴溶劑如苯、甲苯、二甲苯，或鹵代烴類溶劑如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷，或醇類溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種萃取，除去具有惡臭的黃色油狀物，然后用含水乙醇重結(jié)晶，得到白色片狀晶體；3)純化后的中間體與迭氮酸鈉水溶液反應(yīng)，其摩爾比為1.0∶1.1～1.3，經(jīng)陽離子交換樹脂處理后濃縮，制得5-巰基-1H-四氮唑-1-甲磺酸及其酮式異構(gòu)體；4)再與甲醇鈉中和至PH=8～10，經(jīng)過濾、淋洗、烘干，獲得5-巰基-1H-四氮唑-1-甲磺酸二鈉鹽產(chǎn)品。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于溴代烷烴采用溴乙烷。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于采用甲苯萃取除去具有惡臭的黃色油狀物。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于純化后的中間體與迭氮酸鈉摩爾比為1.0∶1.1。
全文摘要
作為頭孢霉素側(cè)鏈的5－巰基－1H－四氮唑－1－甲基磺酸二鈉鹽的制造方法,其特征是用廉價的溴乙烷與二硫化碳、胺基甲磺酸反應(yīng)制備中間體磺酸甲基胺基二硫代甲酸乙酯的鉀鹽,用甲苯萃取除掉惡臭油狀物,用含水乙醇重結(jié)晶后與稍過量的迭氮酸鈉反應(yīng),經(jīng)離子交換處理得到高純度產(chǎn)品,按迭氮酸鈉計產(chǎn)率為65%,HPLC純度達(dá)到99%,成本下降50%以上。
文檔編號C07D257/04GK1212963SQ9812191
公開日1999年4月7日 申請日期1998年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月26日
發(fā)明者楊忠愚, 胡惟孝, 王玉偉 申請人:杭州民生凱普醫(yī)藥化工有限公司, 浙江工業(yè)大學(xué)