專利名稱：咪唑衍生物以及含有它們作為活性成分的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及咪唑衍生物，具體而言，涉及新的咪唑衍生物及其鹽；這些化合物兼具對(duì)細(xì)胞因子的良好抑制作用和高度的安全性，因此可以將它們用作藥物，例如用作免疫功能調(diào)節(jié)劑。
作為抵抗外來或內(nèi)在異物的保護(hù)性機(jī)制，在活體內(nèi)固有的免疫系統(tǒng)是由單核細(xì)胞系的一組細(xì)胞和淋巴細(xì)胞系的一組細(xì)胞組成，所述單核細(xì)胞系可被類分為巨噬細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞，而所述淋巴細(xì)胞系可由T細(xì)胞和B細(xì)胞組成。這些細(xì)胞組不僅具有獨(dú)立的功能，并且還通過細(xì)胞間的直接接觸或可溶性因子參與的相互作用來保持內(nèi)穩(wěn)態(tài)，其中的可溶性因子通常被稱作細(xì)胞因子。它們的機(jī)制作用非常微弱，以致于細(xì)微的平衡破壞都會(huì)誘發(fā)一系列病理狀態(tài)。
例如，膠原疾病、全身性lapus紅斑以及多種過敏性疾病據(jù)稱都是由于此類免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生故障，由此產(chǎn)生出自身抗體并誘導(dǎo)過度免疫反應(yīng)。在AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥)中，已為人們所了解的是，免疫機(jī)制由于T細(xì)胞感染了HIV而受到破壞，并且使其病理狀況發(fā)生進(jìn)展。還可以清楚地看出，免疫系統(tǒng)內(nèi)的失衡是造成糖尿病病癥、病毒型慢性疾病和癌癥進(jìn)展的一個(gè)原因。
近年來，細(xì)胞因子-產(chǎn)生抑制因子已被應(yīng)用于過度免疫反應(yīng)引起的疾病，例如環(huán)孢菌素和FK506被用作器官移植上的排異抑制因子。此外，具有細(xì)胞因子-產(chǎn)生抑制作用的抗炎甾類化合物也被用于自身免疫性疾病，例如變態(tài)反應(yīng)、特異反應(yīng)性、風(fēng)濕病，以及支氣管哮喘，同時(shí)還獲得了一些治療功效。
但是，上述免疫抑制劑和抗炎甾類化合物卻會(huì)抑制許多類型細(xì)胞因子的產(chǎn)生。因此，給患者，尤其是患有自身免疫疾病的患者施用這樣的化合物時(shí)需采取某些措施，例如給藥方法的限制以及鑒于安全性原因的間歇給藥。
本發(fā)明的目的在于提供一種僅對(duì)特定細(xì)胞因子具有強(qiáng)抑制作用并且安全性很高的免疫功能調(diào)節(jié)劑。
鑒于上述情況，本發(fā)明人合成了大量化合物以廣泛研究它們?cè)诩?xì)胞因子產(chǎn)生上的抑制功效。結(jié)果表明，通式(1)所示咪唑衍生物或其鹽(此后將具體描述的)對(duì)于白介素4(IL-4)的產(chǎn)生具有很強(qiáng)的抑制作用并且可以用作免疫功能調(diào)節(jié)劑，所述白介素4主要是由2型T輔助細(xì)胞(Th-2)產(chǎn)生、參與B細(xì)胞分化并且通過IgE與過敏反應(yīng)密切相關(guān)，由此完成了本發(fā)明。此外還發(fā)現(xiàn)，通式(1)所示化合物中的大多數(shù)都是新的。
在本發(fā)明中，還提供了含有下列通式(1)的咪唑衍生物或其鹽作為活性組分的藥物
其中，R1為氫原子、烷基、烷氧基或烷氧基羰基；而R2、R3和R4彼此相同或不同并且獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羧基、硝基、四氫吡喃氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、氰基、四唑基、可以被取代的苯基、可以被取代的苯氧基、可以被取代的芐氧基、可以被取代的氨基、可以被取代的二氧戊環(huán)基；或，R3和R4與其上被R3和R4取代的苯環(huán)共同構(gòu)成可以被取代的稠合芳香環(huán)。
本發(fā)明中，還提供了含有式(1)所示咪唑衍生物或其鹽以及可藥用載體在內(nèi)的藥物組合物。
本發(fā)明中，進(jìn)一步提供了式(1)的咪唑衍生物或其鹽在藥物中的用途。
本發(fā)明中，仍進(jìn)一步提供一種治療基于細(xì)胞因子產(chǎn)生的疾病或由免疫功能紊亂誘發(fā)的疾病的方法，該方法包括施用有效量的式(1)咪唑衍生物或其鹽。
本發(fā)明中，還提供了下列通式(1’)代表的咪唑衍生物或其鹽
其中，R1為氫原子、烷基、烷氧基或烷氧基羰基；而R2、R3和R4彼此相同或不同并且獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羧基、硝基、四氫吡喃氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、氰基、四唑基、可以被取代的苯基、可以被取代的苯氧基、可以被取代的芐氧基、可以被取代的氨基、可以被取代的二氧戊環(huán)基；或，R3和R4與其上被R3和R4取代的苯環(huán)共同構(gòu)成可以被取代的稠合芳香環(huán)，條件是R1、R2、R3和R4不同時(shí)為氫原子。
本發(fā)明所述咪唑衍生物(1)或其鹽特異性地抑制細(xì)胞因子，特別是IL-4的產(chǎn)生，并因此可以用作細(xì)胞因子-產(chǎn)生抑制劑或免疫功能調(diào)節(jié)劑的活性組分，具體而言，可以用作器官移植上的排異抑制劑的活性組分；同時(shí)，還可以用作預(yù)防和治療基于細(xì)胞因子產(chǎn)生的疾病的物質(zhì)，所述疾病例如是自身免疫性疾病，如變態(tài)反應(yīng)、特異性反應(yīng)和風(fēng)濕??；支氣管哮喘、IgA腎病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、癌癥、HIV感染，特別是免疫功能紊亂引起的疾病。
本發(fā)明的上述和其它目的、特征以及優(yōu)越性很容易從本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案以及所附的權(quán)利要求中得到更好地理解和領(lǐng)會(huì)，它們將在下文中詳細(xì)描述。
在代表本發(fā)明咪唑衍生物的通式(1)中，R1代表的烷基包括直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基。直鏈或支鏈烷基優(yōu)選是含有1至8個(gè)碳原子的烷基，并且其具體實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。環(huán)烷基則優(yōu)選具有3至8個(gè)碳原子，并且其具體實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。烷氧基優(yōu)選含有1至6個(gè)碳原子，并且其具體實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。烷氧基羰基中的烷氧基優(yōu)選含有1至6個(gè)碳原子，并且其具體實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
在通式(1)中，由R2、R3或R4代表的鹵素原子的實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。所示烷基包括直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基。直鏈或支鏈烷基優(yōu)選是含有1至8個(gè)碳原子的烷基，并且其具體實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。環(huán)烷基則優(yōu)選含有3至8個(gè)碳原子，并且其具體實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。鹵代烷基的實(shí)例包括那些由至少一個(gè)鹵素原子取代的上述烷基。其中特別優(yōu)選的實(shí)例包括那些含有1至6個(gè)碳原子的鹵代烷基，例如三氟甲基、三氯甲基、四氟乙基和四氯乙基。烷氧基則優(yōu)選含有1至6個(gè)碳原子并且其實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。烷氧基烷氧基基團(tuán)優(yōu)選是含有2至12個(gè)碳原子的烷氧基烷氧基，尤其優(yōu)選C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基。其具體實(shí)例包括甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、正丙氧基甲氧基和正丁氧基甲氧基。烷氧基羰基優(yōu)選是那些含有2至7個(gè)碳原子的基團(tuán)，并且具體實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。苯基、苯氧基、芐氧基、二氧戊環(huán)基或稠合芳香環(huán)可以被取代。位于這些基團(tuán)或環(huán)上的取代基包括含有1至6個(gè)碳原子的烷基、含有1至6個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素原子、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、四氫吡喃氧基、羧基、C2-7-烷氧基羰基、氰基、羥基、硝基、四唑基以及可以被取代的氨基。在這些基團(tuán)中，特別優(yōu)選的烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基?？梢员蝗〈陌被膶?shí)例包括氨基、單-或二-C1-6-烷基氨基、C1-7-酰氨基、C1-6-鏈烷磺酰氨基、芳基磺酰氨基以及可以被取代的苯甲酰氨基，并且位于苯甲酰氨基上的取代基實(shí)例包括2-苯基烷氧基、3-苯基烷氧基和4-苯基烷氧基。取代的氨基的具體實(shí)例包括甲氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基、4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基、甲磺酰氨基、苯磺酰氨基和對(duì)甲苯磺酰氨基。
通式(1)中的苯基可以包括其R2、R3和R4同時(shí)為氫原子的情況，即苯基本身。對(duì)于取代基R2、R3和R4的取代位置并沒有特別的限定，它們可以在2-至6-位的任一位置取代。R2、R3和R4在苯基上取代的位置的實(shí)例以及優(yōu)選取代基包括2-氟、2-氯、2-溴、2-甲基、2-乙基、2-異丙基、2-正丁基、2-三氟甲基、2-羥基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-甲氧基甲基氧基、2-(2-四氫吡喃基)氧基、2-羧基、2-甲氧基羰基、2-乙氧基羰基、2-異丙氧基羰基、2-氰基、2-硝基、2-四唑基、2-苯氧基、2-芐氧基、2-(4-甲氧基芐基)氧基、2-氨基、2-二甲基氨基、2-乙酰氨基、2-苯甲酰氨基、2-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；?氨基和2-甲磺酰氨基；3-氟、3-氯、3-溴、3-甲基、3-乙基、3-異丙基、3-叔丁基、3-三氟甲基、3-羥基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-甲氧基甲基氧基、3-(2-四氫吡喃基)氧基、3-羧基、3-甲氧基羰基、3-乙氧基羰基、3-異丙氧基羰基、3-氰基、3-乙?；?-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)、3-硝基、3-四唑基、3-苯氧基、3-芐氧基、3-(4-甲氧基芐基)氧基、3-氨基、3-二甲基氨基、3-乙酰氨基、3-苯甲酰氨基、3-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；?氨基和3-甲磺酰氨基；4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、4-乙基、4-異丙基、4-叔丁基、4-三氟甲基、4-羥基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-甲氧基甲基氧基、4-(2-四氫吡喃基)氧基、4-羧基、4-甲氧基羰基、4-乙氧基羰基、4-異丙氧基羰基、4-氰基、4-硝基、4-四唑基、4-苯氧基、4-芐氧基、4-(4-甲氧基芐基)氧基、4-氨基、4-二甲基氨基、4-乙酰氨基、4-苯甲酰氨基、4-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；?氨基和4-甲磺酰氨基；2-羥基-3-硝基、2-羥基-3-氨基、2-羥基-3-乙酰氨基、2-羥基-3-苯甲酰氨基、2-羥基-3-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基)氨基和2-羥基3-甲磺酰氨基；2,4-二氯、2,4-二甲基、2,4-二羥基、2,4-二甲氧基、2,4-二乙氧基、2,4-二-(甲氧基甲基氧基)、2,4-二芐氧基、2-羥基-4-氟、2-羥基-4-氯、2-羥基-4-溴、2-羥基-4-甲氧基、2-羥基-4-芐氧基、4-羧基-2-羥基、4-乙氧基-羰基-2-羥基、2-羥基-4-甲氧基-羰基、2-乙氧基-4-甲氧基、4-甲氧基-2-甲氧基甲基氧基、4-甲氧基-2-(2-四氫吡喃基)氧基、2-芐氧基-4-甲氧基和2-(4-甲氧基芐基)氧基-4-甲氧基；2,5-二氯、2,5-二甲基、2,5-二羥基、2,5-二甲氧基、2,5-二乙氧基、2,5-二-(甲氧基甲基氧基)、2-羥基-5-甲基、2-羥基-5-環(huán)己基、2-羥基-5-苯基、2-羥基-5-氟、2-羥基-5-氯、2-羥基-5-溴、2-羥基-5-硝基、2-羥基-5-甲氧基、2-羥基-5-乙氧基、2-羥基-5-異丙氧基、2-羥基-5-正-丁氧基、2-羥基-5-芐氧基、2-乙氧基-5-甲氧基、5-乙氧基-2-甲氧基、5-甲氧基-2-甲氧基甲基氧基、5-甲氧基-2-(2-四氫吡喃基)氧基、5-羧基-2-羥基、2-羥基-5-甲氧基羰基、5-乙氧基羰基-2-羥基、5-氰基-2-羥基、2-羥基-5-四唑基、2-羥基-5-氨基、2-羥基-5-乙酰氨基、2-羥基-5-苯甲酰氨基、2-羥基-5-(4-(4-苯基丁氧基)-苯甲酰基)氨基和2-羥基-5-甲磺酰氨基；2,6-二氟、2,6-二氯、2,6-二溴、2,6-二甲基、2,6-二-三氟甲基、2,6-二甲氧基和2-羥基-6-甲氧基；3,4-二氯、3,4-二羥基、3,4-二甲氧基、3,4-二(甲氧基甲基氧基)、3,4-二芐氧基、3-羥基-4-甲氧基、4-甲氧基-3-甲氧基甲基氧基、4-甲氧基-3-(2-四氫吡喃基)氧基、4-羥基-3-甲氧基、3-甲氧基-4-甲氧基甲基氧基、3-甲氧基-4-(2-四氫吡喃基)氧基、3-芐氧基-4-甲氧基、4-芐氧基-3-甲氧基、3-甲氧基-4-(4-甲氧基芐基)氧基和4-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)氧基；3,5-二氯、3,5-二甲基和3,5-二甲氧基；2,4,6-三甲基、2,4,6-三羥基和2,4,6-三甲氧基；和3,4,5-三甲氧基。R2、R3或R4中的R3和R4與苯環(huán)一起共同構(gòu)成稠合芳香環(huán)的咪唑衍生物實(shí)例包括2-〔3-氧-3-(2-(1-R2-萘基))-1-丙烯基〕咪唑衍生物和2-〔3-氧-3-(1-(2-R2-萘基))-1-丙烯基〕咪唑衍生物。
在本發(fā)明的咪唑衍生物(1)或其鹽中，存在基于雙鍵取代基的幾何異構(gòu)體。此外，它們可以以溶劑化物形式存在，代表物有水合物。然而，所有這些化合物皆屬于本發(fā)明。
由于本發(fā)明的咪唑衍生物(1)具有多種解離離子，它們的鹽在咪唑衍生物(1)為堿性化合物的情況下包括鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽及類似物；在咪唑衍生物(1)為酸性化合物的情況下，包括鈉鹽、鉀鹽和銨鹽。
式(1)中R1、R2、R3和R4同時(shí)為氫原子的化合物在日本特許申請(qǐng)公開號(hào)36069/1995的參照實(shí)施例3中已作描述〔化合物(11)〕。然而，該公開文本僅指出該化合物不具有非線性旋光特性，但并未描述其任何有關(guān)的藥理學(xué)作用。
本發(fā)明的咪唑衍生物(1)得自于，例如，下列反應(yīng)式所示的制備過程，其中，市售的2-咪唑甲醛(2)和不同苯乙酮衍生物(3)中的一種歷經(jīng)羥醛縮合生成了本發(fā)明化合物(1)
其中，R1、R2、R3和R4如上述定義。
上述反應(yīng)允許在堿的存在下進(jìn)行。作為其代表性過程，這種反應(yīng)適宜在0℃至室溫下利用氫氧化鈉或氫氧化鉀的稀釋水溶液(或在某些情況下使用它和低級(jí)醇的混合物)或在室溫至回流溫度下利用在甲醇中的氫氧化鋇完成。優(yōu)選的方法是，該反應(yīng)在0℃至回流溫度下利用在甲醇溶劑中的甲醇鈉或利用在乙醇溶劑中乙醇鈉來完成。此外，還有一種有效的合成方法，其中，通過采用催化量的哌啶-乙酸、哌啶-苯甲酸或類似物質(zhì)在溶劑(例如苯或甲苯)中和回流溫度下將生成的水蒸除，從而制得本發(fā)明化合物(1)。本發(fā)明化合物(1)可以通過恰當(dāng)選用上述反應(yīng)條件而高效率地制得，并且所用反應(yīng)條件將取決于取代基R1至R4的種類。
本發(fā)明的化合物(1)中，R2至R4中至少一個(gè)是被保護(hù)基(甲氧基甲氧基、2-四氫吡喃氧基、可以被取代的芐氧基、等等)保護(hù)的羥基的式(1a)化合物需經(jīng)過脫保護(hù)，才可以得到本發(fā)明的化合物(1b)，該化合物的R2a至R4a中至少一個(gè)為羥基。
其中，R1如上述定義，R2a至R4a中至少一個(gè)為羥基而其它基團(tuán)與它們所相應(yīng)的R2至R4基團(tuán)相同。
該反應(yīng)在R2至R4中的任一基團(tuán)為甲氧基甲基氧基的情況下是在室溫至回流溫度下用三氟乙酸或稀乙酸來完成；或者，在R2至R4中的任一基團(tuán)為2-四氫吡喃氧基的情況下時(shí)，該反應(yīng)是在低級(jí)醇溶劑中利用對(duì)-甲苯磺酸一水合物或稀鹽酸來完成；或者，在R2至R4中的任一基團(tuán)為可以取代的芐氧基的情況下，該反應(yīng)采用濃鹽酸和乙酸混合液來完成。
本發(fā)明的化合物(1)中，R2至R4中至少一個(gè)基團(tuán)為羧基的化合物(1c)被酯化，由此得到本發(fā)明的化合物(1d)，該化合物中R2b至R4b中至少一個(gè)基團(tuán)為烷氧基羰基。
其中，R1具有上述含義，R2b至R4b中至少之一為烷氧基羰基，而其它基團(tuán)與它們所相應(yīng)的R2至R4相同。
酯化反應(yīng)是在室溫至回流溫度下、使用低級(jí)醇并在酸條件下完成，所謂酸條件為鹽酸、硫酸或類似物，它們?cè)诜磻?yīng)中應(yīng)用得最廣泛。
本發(fā)明的咪唑衍生物(1)還可以得自于例如，1-位帶有保護(hù)基的2-咪唑甲醛衍生物(4)(在下文中加以說明)和多種苯乙酮衍生物(3)中的一種歷經(jīng)羥醛縮合而生成化合物(5)，并且化合物(5)隨后脫保護(hù)成為本發(fā)明化合物(1)。
文獻(xiàn)Kirk,K.L.,有機(jī)化學(xué)，43,4381(1978)；Whitten,J.P.,Matthews,D.P.，和McCarthy,J.R.，有機(jī)化學(xué)，51,1891(1986)；和Carpenter,A.J.，和Chadwick,DJ.，四面體，42,2351(1986)。
其中，R1、R2、R3和R4如上述定義，并且R5為三苯基甲基、2-(三甲硅烷基)-乙氧基甲基或二甲基氨磺?；?br> 從1-位帶有保護(hù)基的2-咪唑甲醛衍生物(4)制備化合物(5)的反應(yīng)允許在堿的存在下進(jìn)行。作為其代表性過程，這種反應(yīng)適宜在0℃至室溫下利用氫氧化鈉或氫氧化鉀的稀釋水溶液(或在某些情況下使用它和低級(jí)醇的混合物)或在室溫至回流溫度下利用在甲醇溶劑中的甲醇鈉來完成。
化合物(5)的脫保護(hù)條件將隨保護(hù)基種類的不同而改變。在化合物(5)含有三苯基甲基作為R5的情況下，該脫保護(hù)作用是在室溫至50℃下利用10-35％的鹽酸在甲醇中完成；或者，在化合物(5)含有2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基作為R5的情況下，是在室溫至回流溫度下利用四丁基氟化銨〔(n-Bu)4NF〕的1M四氫呋喃(THF)溶液進(jìn)行脫保護(hù)；或者，在化合物(5)含有二甲基氨磺?；鳛镽5的情況下，脫保護(hù)是在回流溫度下利用10％的硫酸水溶液完成，由此可以高效率地獲得本發(fā)明化合物(1)。
在上述各反應(yīng)中，本發(fā)明化合物(1)從最終的反應(yīng)混合物中的分離通常可以采用本領(lǐng)域已知的方法，例如，溶劑提取法、重結(jié)晶法、柱層析法和/或類似方法。
化合物(1)可以配制成多種形式的藥物組合物，例如片劑、顆粒劑、粉末劑、膠囊、懸浮液、注射劑、栓劑以及外部施用制劑，這可以將其與可藥用載體按照已知的常規(guī)方法進(jìn)行混合。為了制備例如固體制劑，優(yōu)選將賦形劑和任意選擇的粘合劑、崩解劑、填充劑、包衣劑、糖包衣劑和/或類似物質(zhì)加入化合物(1)，隨后根據(jù)本領(lǐng)域的已知常規(guī)方法將混合物制成片劑、顆粒劑、膠囊、栓劑或類似形式。在制備注射劑時(shí)，僅需將化合物(1)在配制成液體制劑前溶解、分散或乳化在含水載體中，例如注射用蒸餾水中；或者將化合物(1)配制成注射用粉末，它可以在使用時(shí)溶解。注射用制劑給藥方法的例子包括靜脈內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥和滴注法。
需施用本發(fā)明所述藥物的患者患有的疾病包括那些以細(xì)胞因子產(chǎn)生為基礎(chǔ)的疾病和由免疫功能紊亂誘發(fā)的疾病。具體實(shí)例包括器官移植造成的排異；自身免疫性疾病，例如變態(tài)反應(yīng)、特異反應(yīng)性、風(fēng)濕?。灰约爸夤芟?；IgA腎??；骨質(zhì)疏松癥；炎癥；癌癥；和HIV感染。
在這些情況下，本發(fā)明藥物的劑量將隨所述藥物的給藥途徑、被治療患者的狀況、年齡、性別等因素改變。然而，通常優(yōu)選以0.001至10mg/kg的劑量給藥，在對(duì)成年患者口服給藥時(shí)是以每天0.01至1mg/kg的咪唑衍生物或其鹽一次或分次使用。
本發(fā)明將在下文中通過下列實(shí)施例來進(jìn)一步說明。但是，本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。同時(shí)，下列實(shí)施例中出現(xiàn)的“Me”、“Et”、“Ph”、“Bn”、“THP”和“Ac”分別是甲基、乙基、苯基、芐基、四氫-2-吡喃基和乙?；目s寫。實(shí)施例12-〔(E)-3-氧-3-(3-甲氧基苯基)-1-丙烯基〕咪唑的合成{在式(1)中，R1=H,R2=3-OMe,R3=R4=H}將2-咪唑甲醛(2)(2.88g,30mmol)和3’-甲氧基苯乙酮(5.40g,36mmol)溶解在40ml乙醇中，向該溶液中加入1N的氫氧化鈉水溶液(40mD。混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。將1N鹽酸(40ml)加入到所得的反應(yīng)混合物中并用氯仿進(jìn)行提取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌、干燥并減壓濃縮。所得殘余物在硅膠上柱層析。將用1％(v/v)甲醇/氯仿洗脫出的級(jí)分獲得的結(jié)晶在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到3.25g(收率48％)的本標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)187-189℃。1H-NMRδppm(DMSO-d6)3.86(3H,s),7.23-7.35(3H,m),7.49(1H,d,J=15.0Hz),7.51-7.54(2H,m),7.63(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=15.0Hz),12.79(1H,s).實(shí)施例2下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法但用2-咪唑甲醛(2)和2’-甲氧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-甲氧基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OMe,R3=R4=H}熔點(diǎn)143-144℃1H-NMRδppm(CDCl3)13.82(3H,s),6.96(1H,d,J=8.0Hz),7.01(1H,t,J=8.0Hz),7.10-7.32(2H,br),7.47(1H,dt,J=8.0,2.0Hz),7.59(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.64(2H,s),11.36(1H,s).實(shí)施例3下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’,5’-二甲氧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2,5-二甲氧基苯基)-1-丙烯基〕-咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OMe,R3=5-OMe,R4=H}熔點(diǎn)212-214℃1H-NMRδppm(CDCl3)3.79(6H,s),6.90(1H,d,J=9.3Hz),7.02(1H,dd,J=9.3,2.9Hz),7.16(1H,d,J=2.9Hz),7.23(2H,s),7.61(1H,d,J=15.0Hz),7.67(1H,d,J=15.0Hz).實(shí)施例4下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’,4’-二甲氧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2,4-二甲氧基苯基)-1-丙烯基〕-咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OMe,R3=4-OMe,R4=H}熔點(diǎn)152-154℃1H-NMRδppm(CDCl3)3.87(3H,s),3.88(3H,s),6.48(1H,d,J=2.0Hz),6.55(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.22(2H,br),7.65(1H,d,J=15.0Hz),7.77(1H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,d,J=15.0Hz),10.40(1H,br).實(shí)施例5下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-羥基苯乙酮制得。
2〔(E)-3-氧-3-(2-羥基苯基)-1-丙烯基〕-咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=R4=H}熔點(diǎn)184-185℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)6.99-7.05(2H,m),7.15-7.45(2H,br),7.53-7.60(2H,m),7.93(1H,d,J=15.0Hz),7.98(1H,d,J=8.0Hz),12.29(1H,s),12.84(1H,s).實(shí)施例6下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和3’,5’-二甲氧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-丙烯基〕-咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=3-OMe,R3=5-OMe,R4=H}熔點(diǎn)222至224℃1H-NMRδppm(CDCl3)3.86(6H,s),6.68(1H,t,J=2.0Hz),7.19(2H,d,J=2.0Hz)
7.30(2H,br),7.63(1H,d,J=15.0Hz),7.79(1H,d,J=15.0Hz),9.60(1H,br).實(shí)施例7下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’,6’-二甲氧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2,6-二甲氧基苯基)-1-丙烯基〕-咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OMe,R3=6-OMe,R4=H}熔點(diǎn)150至151℃1H-NMRδppm(CDCl3)3.74(6H,s),6.59(2H,d,J=8.0Hz),7.13(1H,d,J=16.0Hz),7.25(2H,br),7.32(1H,t,J=8.0Hz),7.33(1H,d,J=16.0Hz)11.20(1H,br).實(shí)施例8下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和4’-甲氧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙烯基〕-咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=4-OMe,R3=R4=H}熔點(diǎn)196.5至197.5℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)3.88(3H,s),7.11(2H,d,J=9.0Hz),7.28(2H,br),7.47(1H,d,J=15.0Hz),7.86(1H,d,J=15.0Hz),8.04(2H,d,J=9.0Hz),12.75(1H,br).實(shí)施例9下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和4’-(四氫-2-吡喃基)氧基-苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(4-(四氫-2-吡喃基)氧苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=4-OTHP,R3=R4=H}熔點(diǎn)174-176℃1H-NMRδppm(CDCl3)1.52-2.20(6H,m),3.60-3.90(2H,m),5.51(1H,t,J=3.0Hz),7.08(2H,d,J=9.0Hz),7.28(2H,s),7.82(1H,d,J=15.0Hz),7.92(1H,d,J=15.0Hz),7.97(2H,d,J=9.0Hz).實(shí)施例10下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和4’-氯代苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(4-氯代苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=4-Cl,R3=R4=H}熔點(diǎn)202.5-204.5℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.30(2H,br),7.50(1H,d,J=15.0Hz),7.65(2H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=15.0Hz),8.04(2H,d,J=8.0Hz),12.81(1H,s).實(shí)施例11下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’,4’-二氯苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2,4-二氯苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-Cl,,R3=4-Cl,R4=H}熔點(diǎn)200.5-202℃1H-NMRδppm(CDCl3)7.21(2H,br),7.28(1H,d,J=16.0Hz),7.32(1H,br),7.35(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.39(1H,d,J=16.0Hz),7.46(1H,d,J=8.0Hz),9.62(1H,br).實(shí)施例12下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-三氟甲基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-三氟甲基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-CF3,R3=R4=H}1H-NMRδppm(CDCl3)7.16-7.32(2H,br),7.29(1H,d,J=16.0Hz),7.44(1H,d,J=16.0Hz),7.49-7.54(1H,m),7.60-7.65(2H,m),7.76-7.80(1H,m),11.42(1H,s).實(shí)施例13下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和3’-氯代苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(3-氯代苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=3-Cl,R3=R4=H}熔點(diǎn)182-183℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.32(2H,s),7.51(1H,d,J=15.0Hz),7.63(1H,t,J=8.0Hz),7.72-7.76(1H,m),7.81(1H,d,J=15.0Hz),7.97-8.03(2H,m),12.82(1H,br).實(shí)施例14下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-甲基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-甲基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-Me,R3=R4=H}熔點(diǎn)134-135℃1H-NMRδppm(CDCl3)7.10(1H,d,J=16.0Hz),7.17(1H,d,J=16.0Hz),7.30(2H,s),7.47-7.62(4H,m),12.76(1H,br).實(shí)施例15下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-氯代苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-氯代苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-Cl,R3=R4=H}熔點(diǎn)141.5-142.5℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.10(1H,d,J=16.0Hz),7.17(1H,d,J=16.0Hz),7.30(2H,s),7.47-7.62(4H,m),12.76(1H,br).實(shí)施例16下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-乙氧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-乙氧基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OEt,R3=R4=H}熔點(diǎn)138-139℃1H-NMRδppm(CDCl3)1.33(3H,t,J=7.0Hz),4.04(2H,q,J=7.0Hz),6.92(1H,d,J=8.0Hz),6.99(1H,t,J=8.0Hz),7.20(2H,s),7.40-7.46(1H,m),7.55(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.60(1H,d,J=16.0Hz),7.65(1H,d,J=16.0Hz),11.91(1H,br).實(shí)施例17下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-乙氧基-4’-甲氧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OEt,R3=4-OMe,R4=H}熔點(diǎn)170-171℃1H-NMRδppm(CDCl3)1.35(3H,t,J=7.0Hz),3.84(3H,s),4.16(2H,q,J=7.0Hz),6.63(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),6.66(1H,d,J=2.0Hz),7.15(2H,s),7.30(1H,d,J=16.0Hz),7.57(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=16.0Hz),12.60(1H,br).實(shí)施例18
下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和4’-羧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(4-羧基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-CO2H,R3=R4=H}熔點(diǎn)＞290℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.32(2H,s),7.51(1H,d,J=16.0Hz),7.84(1H,d,J=16.0Hz),8.11(4H,s).實(shí)施例19下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-苯基·乙基甲酮制得。
2-〔(E)-2-甲基-3-氧-3-苯基-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=Me,R2=R3=R4=H}熔點(diǎn)127-128.5℃1H-NMRδppm(CDCl3)2.49(3H,d,J=1.5Hz),6.94(1H,d,J=1.5Hz),7.21(2H,s),7.39-7.45(2H,m),7.49-7.55(1H,m),7.64-7.69(2H,m).實(shí)施例20下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-硝基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-硝基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-NO2,R3=R4=H}熔點(diǎn)175-176℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.06(1H,d,J=16.0Hz),7.14(1H,d,J=16.0Hz),7.29(2H,s),7.70(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.81(1H,dt,J=8.0,2.0Hz),7.91(1H,dt,J=8.0,2.0Hz),8.12(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),12.73(1H,br).實(shí)施例21下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和4’-氟苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(4-氟苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=4-F,R3=R4=H}熔點(diǎn)172-173℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.31(2H,s),7.38-7.44(2H,m),7.50(1H,d,J=16.0Hz),7.84(1H,d,J=16.0Hz),8.10-8.16(2H,m),12.79(1H,br).實(shí)施例22下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和4’-溴代苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(4-溴苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=4-Br,R3=R4=H}熔點(diǎn)208-210℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.31(2H,s),7.50(1H,d,J=16.0Hz),7.78-7.84(3H,m),7.95-7.99(2H,m),12.80(1H,br).實(shí)施例232-〔(E)-3-氧-3-(4-羥基苯基)-1-丙烯基〕-咪唑的合成{在式(1)中，R1=H,R2=4-OH,R3=R4=H}將實(shí)施例9中制備的2-〔(E)-3-氧-3-(4-(四氫-2-吡喃基)氧苯基)-1-丙烯基〕咪唑{式(1)中，R1=H,R2=4-OTHP,R3=R4=H}(0.60g,2.0mmol)溶于8ml甲醇中，向該溶液中加入對(duì)-甲苯磺酸一水合物(0.42g,2.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。所得反應(yīng)混合物在減壓下干燥成固體，向殘余物中加入3％的碳酸氫鈉水溶液(10ml)。過濾收集沉積出的結(jié)晶并干燥。將如此得到的結(jié)晶在丙酮和乙酸乙酯混合液中重結(jié)晶，得到0.33g(收率77％)的本標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)265-267℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)6.92(2H,d,J=9.0Hz),7.28(2H,s),7.44(1H,d,J=15.0Hz),7.84(1H,d,J=15.0Hz),7.95(2H,d,J=9.0Hz),10.38(1H,s).實(shí)施例242-〔(E)-3-氧-3-(4-乙氧基羰基-苯基)-1-丙烯基〕咪唑的合成{在式(1)中，R1=H,R2=4-CO2Et,R3=R4=H}將實(shí)施例18中制備的2-〔(E)-3-氧-3-(4-羧基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{式(1)中，R1=H,R2=4-CO2H,R3=R4=H}(0.24g,1.0mmol)溶于10ml乙醇中，向該溶液中加入濃硫酸(3滴)。將混合物加熱并回流8小時(shí)。所得反應(yīng)混合物在減壓下干燥成固體，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)并用氯仿提取。將有機(jī)層干燥并減壓濃縮。沉積出的結(jié)晶在氯仿和己烷混合液中重結(jié)晶，得到0.14g(收率52％)的本標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)174-175℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)1.36(3H,t,J=7.0Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),7.34(2H,br),7.52(1H,d,J=16.0Hz),7.83(1H,d,J=16.0Hz),8.13(4H,s),12.84(1H,br).實(shí)施例25下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和3’-甲氧基甲基氧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(3-甲氧基甲氧基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=3-OCH2OMe,R3=R4=H}熔點(diǎn)174-175℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)3.41(3H,s),5.28(2H,s),7.25-7.36(3H,m),7.47-7.55(2H,m),7.61-7.65(1H,m),7.67-7.71(1H,m),7.81(1H,d,J=16.0Hz),12.80(1H,br).實(shí)施例26
下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2-甲氧基苯乙酮制得。
2-〔(Z)-2-甲氧基-3-氧-3-苯基-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=OMe,R2=R3=R4=H}熔點(diǎn)123.5-124.5℃1H-NMRδppm(CDCl3)3.97(3H,s),6.63(1H,s),7.21(2H,br),7.45-7.50(2H,m),7.57-7.63(1H,m),7.83-7.87(2H,m).實(shí)施例272-〔(E)-3-氧-3-(3-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑的合成{在式(1)中，R1=H,R2=3-OH,R3=R4=H}將實(shí)施例25中制備的2-〔(E)-3-氧-3-(3-甲氧基甲基氧基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=3-OCH2OMe,R3=R4=H}(0.26g,1.0mmol)懸浮在5ml二氯甲烷中，然后向該懸浮液中加入三氟乙酸(1ml)。將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。所得反應(yīng)混合物在減壓下干燥為固體，并向該殘余物中加入3％的碳酸氫鈉水溶液(5ml)。沉淀出的結(jié)晶通過過濾收集并干燥。將上述結(jié)晶在丙酮中重結(jié)晶，得到0.11g(收率52％)的本標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)246-248℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.05-7.09(1H,m),7.29(2H,s),7.36-7.41(2H,m),7.44-7.50(2H,m),7.78(1H,d,J=16.0Hz),9.78(1H,s),12.79(1H,br).實(shí)施例28下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和3’-甲磺酰氨基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(3-甲磺酰氨基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=3-NHSO2Me,R3=R4=H}熔點(diǎn)191-192.5℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)3.04(3H,s),7.15-7.45(2H,br),7.48-7.58(3H,m),7.74-7.86(3H,m),9.94(1H,br),12.80(1H,br).實(shí)施例29下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和3’,4’-二氯苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(3,4-二氯苯基)-1-丙烯基〕-咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=3-Cl,R3=4-Cl,R4=H}熔點(diǎn)164-165℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.33(2H,s),7.52(1H,d,J=16.0Hz),7.80(1H,d,J=16.0Hz),7.86(1H,d,J=8.0Hz),7.99(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),8.20(1H,d,J=2.0Hz),12.82(1H,br).實(shí)施例30下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’,5’-二氯苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2,5-二氯苯基)-1-丙烯基〕-咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-Cl,R3=5-Cl,R4=H}熔點(diǎn)156-158℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.13(2H,s),7.31(2H,s),7.62-7.68(3H,m),12.77(1H,br).實(shí)施例31下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和3’-芐氧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(3-芐氧基苯基)-1-丙烯基〕-咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=3-OBn,R3=R4=H}熔點(diǎn)185.5-186.5℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)5.21(2H,s),7.25-7.54(10H,m),7.61-7.66(2H,m),7.83(1H,d,J=16.OHz),12.78(1H,br).實(shí)施例32下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和4’-苯氧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(4-苯氧基苯基)-1-丙烯基〕-咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=4-OPh,R3=R4=H}熔點(diǎn)186-187℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.10-7.53(10H,m),7.85(1H,d,J=16.0Hz),8.08(2H,d,J=8.0Hz),12.78(1H,br).實(shí)施例33下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和3’-(2-結(jié)晶-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(3-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)1-丙烯基〕-咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=3-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基),R3=R4=H}熔點(diǎn)182-183℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)1.61(3H,s),3.70-3.79(2H,m),3.99-4.08(2H,m),7.10-7.45(2H,br),7.50(1H,d,J=16.0Hz),7.58(1H,t,J=8.0Hz),7.71(1H,dt,J=8.0,1.5Hz),7.84(1H,d,J=16.0Hz),7.98(1H,dt,J=8.0,1.5Hz),8.06(1H,t,J=1.5Hz),12.85(1H,br).實(shí)施例34下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和3’-苯甲酰氨基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(3-苯甲酰氨基苯基)-1-丙烯基〕-咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=3-NHCOPh,R3=R4=H}熔點(diǎn)265-267℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.18(1H,s),7.41(1H,s),7.50-7.65(5H,m),7.75-7.85(2H,m),7.98-8.03(2H,m),8.09-8.15(1H,m)8.45-8.48(1H,m),10.44(1H,s),12.81(1H,s).實(shí)施例35下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-羥基-5’-硝基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-羥基-5-硝基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-NO2,R4=H}熔點(diǎn)213-214℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.19(1H,d,J=9.0Hz),7.34(2H,s),7.52(1H,d,J=15.6Hz),7.81(1H,d,J=15.6Hz),8.33(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),8.62(1H,d,J=3.0Hz).實(shí)施例36下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和5’-氟-2’-羥基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(5-氟-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-F,R4=H}熔點(diǎn)186-187℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.04(1H,dd,J=9.0,5.0Hz),7.33(2H,s),7.38-7.45(1H,m),7.54(1H,d,J=15.0Hz),7.70(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.85(1H,d,J=15.0Hz),11.95(1H,s),12.55(1H,s).實(shí)施例37下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和5’-溴-2’-羥基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(5-溴-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-Br,R4=H}熔點(diǎn)232-234℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.00(1H,d,J=9.0Hz),7.33(2H,s),7.52(1H,d,J=16.0Hz),7.67(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.82(1H,d,J=16.0Hz),8.00(1H,d,J=3.0Hz),11.97(1H,s),12.85(1H,s).實(shí)施例38下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-羥基-5’-甲基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-Me,R4=H}熔點(diǎn)203-204.5℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)2.32(3H,s),6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.33(2H,s),7.38(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.57(1H,d,J=15.0Hz),7.79(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=15.0Hz),12.21(1H.s)12.66(1H,s).實(shí)施例39下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-羥基-5’-甲氧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-OMe,R4=H}熔點(diǎn)220-221℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)3.80(3H,s),6.96(1H,d,J=9.0Hz),7.21(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.33(2H,s),7.42(1H,d,J=3.0Hz),7.55(1H,d,J=15.0Hz),7.90(1H,d,J=15.0Hz),11.78(1H.s),12.71(1H,s).實(shí)施例40下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-羥基-6’-甲氧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=6-OMe,R4=H}熔點(diǎn)156-157℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)3.74(3H,s),6.54(1H,d,J=8.0Hz),6.57(1H,d,J=8.0Hz),7.08(1H,d,J=16.0Hz),7.13(1H,d,J=16.0Hz),7.17-7.30(3H,m),10.33(1H,s),12.64(1H,s).實(shí)施例41下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和5’-氯-2’-羥基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(5-氯-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-Cl,R4=H}熔點(diǎn)221-222.5℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.05(1H,d,J=9.0Hz),7.34(2H,s),7.50-7.58(2H,m),7.83(1H,d,J=15.5Hz),7.89(1H,d,J=3.0Hz),11.98(1H,s),12.84(1H,s).實(shí)施例42下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-羥基-5’-(5-四唑基)-苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-羥基-5-(5-四唑基)苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-四唑基，R4=H}熔點(diǎn)260-265℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.24(1H,d,J=9.0Hz),7.42(2H,s),7.60(1H,d,J=15.5Hz),8.00(1H,d,J=15.5Hz),8.18(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.61(1H,d,J=2.0Hz),12.33(1H,br).實(shí)施例43下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-羥基-3’-硝基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-羥基-3-硝基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=3-NO2,R4=H}熔點(diǎn)155-160℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.19(1H,t,J=8.0Hz),7.37(2H,s),7.58(1H,d,J=15.5Hz),7.83(1H,d,J=15.5Hz),8.22(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),8.25(1H,dd,J=8.0,2.0Hz).實(shí)施例44下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-羥基-4’-甲氧基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=4-OMe,R4=H}熔點(diǎn)205-206℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)3.85(3H,s),6.52(1H,d,J=2.0Hz),6.61(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.32(2H,s),7.57(1H,d,J=15.0Hz),7.92(1H,d,J=15.0Hz),799 (1H,d,J=9.0Hz)13.06(2H,hr)實(shí)施例45下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和5’-羧基-2-’-羥基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(5-羧基-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-CO2H,R4=H}熔點(diǎn)231-233℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.09(1H,d,J=9.0Hz),7.34(2H,s),7.58(1H,d,J=15.5Hz),7.91(1H,d,J=15.5Hz),8.07(1H,dd,J=9.0,2.0Hz).
8.51(1H,d,J=2.0Hz),12.89(3H,br).實(shí)施例46下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和4’-溴-2’-羥基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(4-溴-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=4-Br,R4=H}熔點(diǎn)204-205.5℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.20-7.32(4H,m),7.55(1H,d,J=15.6Hz),7.82-7.86(1H,m),7.84(1H,d,J=15.6Hz).實(shí)施例47下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和4’-芐氧基-2’-羥基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(4-芐氧基-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=4-OBn,R4=H}熔點(diǎn)195.5-196.5℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)5.22(2H,s),6.61-6.62(1H,m),6.69(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.32-7.47(7H,m),7.57(1H,d,J=15.6Hz),7.94(1H,d,J=15.6Hz),8.02(1H,d,J=9.0Hz),13.06(1H,br).實(shí)施例48下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和2’-羥基-5’-苯基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2-羥基-5-苯基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=3-OH,R3=5-Ph,R4=H}熔點(diǎn)206-207℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.11(1H,d,J=9.0Hz),7.3(2H,br),7.37(1H,m),7.50(2H,m),7.60(1H,d,J=16.0Hz),7.70(2H,m),
7.86(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.01(1H,d,J=16.0Hz),8.18(1H,d,J=2.0Hz),12.5(1H.br),13.0(1H,br).實(shí)施例49下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和5’-芐氧基-2’-羥基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(5-芐氧基-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-OBn,R4=H}熔點(diǎn)174-174.5℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)5.12(2H,s),6.95(1H,d,J=8.8Hz),7.28-7.55(9H,m),7.56(1H,d,J=15.6Hz),7.92(1H,d,J=15.6Hz),11.7(1H,br),12.8(1H,br).實(shí)施例50下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和4’-氯-2’-羥基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(4-氯-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑氫氯化物{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=4-Cl,R4=H}熔點(diǎn)207-209℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.07(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.19(1H,d,J=2.1Hz),7.57(1H,d,J=16.0Hz),7.84(2H,s),8.02(1H,d,J=8.5Hz),8.55(1H,d,J=16.0Hz),12.05(1H,s).實(shí)施例51下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和4’-氟-2’-羥基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(4-氟-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=4-F,R4=H}熔點(diǎn)189-190.5℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)6.83-6.92(2H,m),7.33(2H,s),7.58(1H,d,J=15.5Hz),7.89(1H,d,J=15.5Hz),8.08(1H,dd,J=9.O,7.0Hz),12.74(2H,br).實(shí)施例52下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和5’-環(huán)己基-2’-羥基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(5-環(huán)己基-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H，R2=2-OH，R3=5-環(huán)己基，R4=H熔點(diǎn)212-213.5℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)1.15-1.60(5H,m),1.65-1.95(5H,m),2.53(1H,m),6.93(1H,d,J=8.0Hz),7.34(2H,br),7.44(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.58(1H,d,J=15.0Hz),7.78(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=15.0Hz),12.20(1H,s),12.9(1H,br).實(shí)施例532-〔(E)-3-氧-3-(2-(1-羥基萘基))-1-丙烯基〕咪唑的合成將28％甲醇鈉的甲醇溶液(200ml)加入到2-咪唑甲醛(2)(8.6g,90mmol)和1’-羥基-2’-萘乙酮(16.7g,90mmol)，將混合物加熱并回流4小時(shí)。冷卻后，將所得反應(yīng)混合物傾入用冰水浴冷卻的20％氯化銨水溶液中。隨后攪拌0.5小時(shí)。沉積出的結(jié)晶通過過濾收集，用水洗滌，在甲醇和乙腈混合液中重結(jié)晶，得到13.0g(收率55％)的本標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)196-197℃。1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.25(2H,s),7.49(1H,d,J=8.0Hz),7.59-7.77(3H,m),7.94(1H,d,J=8.0Hz),8.03(1H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,d,J=15.5Hz),8.38(1H,d,J=8.0Hz),12.94(1H,s),14.90(1H,s).實(shí)施例54
下述化合物是按照實(shí)施例53的相同方法、但用2-咪唑甲醛(2)和5’-氰基-2’-羥基苯乙酮制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(5-氰基-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-CN,R4=H}熔點(diǎn)196-197℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.33(2H,s),7.51(1H,d,J=15.6Hz),7.81(1H,d,J=15.6Hz),7.90(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.29(1H,d,J=2.0Hz),12.6(2H,br).實(shí)施例55下述化合物是按照實(shí)施例24的相同方法、但用實(shí)施例45中制備的2-〔(E)-3-氧-3-(5-羧基-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-CO2H,R4=H}制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(5-乙氧基羰基-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-CO2Et,R4=H}熔點(diǎn)176-177℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)1.34(3H,t,J=7.0Hz),4.33(2H,q,J=7.0Hz),7.11(1H,d,J=9.0Hz),7.33(2H,s),7.56(1H,d,J=15.5Hz),7.85(1H,d,J=15.5Hz),8.07(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.44(1H,d,J=2.0Hz),12.47(1H,s),12.95(1H,s).實(shí)施例562-〔(E)-3-氧-3-(3-乙?；交?-1-丙烯基〕咪唑的合成{在式(1)中，R1=H,R2=3-Ac,R3=R4=H}將實(shí)施例33中制備的2-〔(E)-3-氧-3-(3-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2基)苯基)-1-丙烯基〕-咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=3-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基),R3=R4=H}(0.42g,1.5mmol)溶于20ml丙酮和水(9∶1)的混合液中，并向溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.34g,1.8mmol)。將混合物在50℃下攪拌4小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物傾入3％的碳酸氫鈉水溶液中(30ml)。沉積出的結(jié)晶通過過濾收集并用水洗滌并干燥。將上述結(jié)晶在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.24g(收率67％)的本標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)171-172℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)2.68(3H,s),7.32(2H,br),7.54(1H,d,J=16.0Hz),7.75(1H,t,J=8.0Hz),7.88(1H,d,J=16.0Hz),8.23-8.28(2H,m),8.52(1H,t,J=2.0Hz),12.87(1H,s).實(shí)施例572-〔(E)-3-氧-3-(2,5-二羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑的合成{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-OH,R4=H}將實(shí)施例49中制備的2-〔(E)-3-氧-3-(5-芐氧基-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-OBn,R4=H}(0.32g,1.0mmol)溶于4ml乙酸中并向該溶液加入濃鹽酸(1ml)。將混合物在90℃下攪拌4小時(shí)。所得反應(yīng)混合物在減壓下干燥為固體，將飽和的碳酸氫鈉水溶液(10ml)加入該殘余物中并用氯仿提取。將有機(jī)層干燥并減壓濃縮。沉積出的結(jié)晶在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.15g(收率65％)的本標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)201-203℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)6.85(1H,d,J=9.0Hz),7.04(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.10-7.50(2H,br),7.32(1H,d,J=3.0Hz),7.53(1H,d,J=15.5Hz),7.85(1H,d,J=15.5Hz),9.15(1H,s),11.63(1H,s),12.85(1H,s).實(shí)施例58下述化合物是按照實(shí)施例57的相同方法、但用實(shí)施例47中制備的2-〔(E)-3-氧-3-(4-芐氧基-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{式(1)中，，R1=H,R2=2-OH,R3=4-OBn,R4=H}制得。
2-〔(E)-3-氧-3-(2,4-二羥基苯基)-1-丙烯基〕咪唑{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=4-OH,R4=H}熔點(diǎn)236-238℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)6.31(1H,d,J=2.0Hz),6.45(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.32(2H,s),7.54(1H,d,J=15.5Hz),7.89(1H,d,J=15.5Hz),7.92(1H,d,J=9.0Hz),10.72(1H,br),12.78(1H,br),13.24(1H,s).實(shí)施例592-〔(E)-3-氧-3-(2-羥基-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基)苯基)-1-丙烯基〕咪唑的合成{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=3-NHCOPh-4-O(CH2)4Ph,R4=H}將3’-氨基-2’-羥基苯乙酮(1.51g,10mmol)溶于50ml丙酮中，并向該溶液中加A碳酸鉀(6.90g,50mmol)。在攪拌下將4-(4-苯基-丁氧基)苯甲酰氯(2.89g,10mmol)滴加到冷卻至0℃的上述混合物中，并持續(xù)攪拌3小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物傾入10％的鹽酸(100ml)中并用氯仿提取。有機(jī)層用水洗滌、干燥，隨后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱層析。從氯仿洗脫的級(jí)分得到的結(jié)晶在乙醇中重結(jié)晶，得到2.82g(收率70％)的2-羥基-3-〔4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基)〕苯乙酮。熔點(diǎn)115-116℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)1.70-2.10(4H,m),2.60-2.90(5H,m),3.90-4.20(2H,m),6.85-7.70(8H,m),7.8 7(2H,d,J=9.0Hz),8.60(1H,s),8.75(2H,d,J=9.0Hz),12.98(1H,s).
本標(biāo)題化合物(1.52g；收率45％)是按照實(shí)施例53的相同方法、但采用2-咪唑甲醛(2)(0.67g,7mmol)和2-羥基-3-〔4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基)〕苯乙酮(2.82g,7mmol)。熔點(diǎn)189-190℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)1.70-1.80(4H,m),2.66(2H,t,J=7.0Hz),
4.09(2H,t,J=7.0Hz ),7.02-7.50(10H,m),7.63(1H,d,J=15.5Hz),7.88(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.93-8.02(3H,m),8.08(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),9.44(1H,s),12.92(2H,s).實(shí)施例602-〔(E)-3-氧-3-(2-氨基苯基)-1-丙烯基〕咪唑的合成{在式(1)中，R1=H,R2=2-NH2,R3=R4=H}將1-三苯甲基-2-咪唑甲醛(4)(25.0g,74mmol)和2’-氨基苯乙酮(10.0g,74mmol)懸浮在700ml乙醇中，并向該懸浮液中加入25％的氫氧化鈉水溶液(120ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將水(3000ml)加入到所得反應(yīng)混合物中，沉積出的結(jié)晶經(jīng)過濾收集，用水洗滌并干燥。由此得到的結(jié)晶在乙醇中重結(jié)晶，得到17.6g(收率52％)的2-〔(E)-3-氧-3-(2-氨基苯基)-1-丙烯基〕-1-三苯甲基咪唑。熔點(diǎn)142,-144℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)6.12(2H,s),6.54-6.60(2H,m),6.77(1H,d,J=14.5Hz),6.89(1H,d,J=1.5Hz),7.13-7.36(17H,m),7.73-7.80(2H,m).
將2-〔(E)-3-氧-3-(2-氨基苯基)-1-丙烯基〕-1-三苯甲基咪唑(17.3g,38mmol)溶于200ml甲醇中，并向該溶液中加入濃鹽酸(15ml)?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時(shí)。所得反應(yīng)混合物傾入水中(1000ml)，并將混合物用氯仿(500ml×2)洗滌。水層用冰水浴冷卻，用25％的氫氧化鈉水溶液將其pH調(diào)至7.0(利用pH計(jì))。沉積的結(jié)晶通過過濾收集，用水洗滌并干燥。由此得到的結(jié)晶在異丙醚和乙酸乙酯的混合液中重結(jié)晶，得到4.55g(收率56％)的本標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)172.5-173.5℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)6.61(1H,td,J=8.0,2.0Hz),6.80(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.15-7.38(5H,m),7.40(1H,d,J=15.0Hz),7.85-7.89(1H,m),7.90(1H,d,J=15.0Hz),12.69(1H,s).實(shí)施例612-〔(E)-3-氧-3-(3-氨基苯基)-1-丙烯基〕咪唑的合成{在式(1)中，R1=H,R2=3-NH2,R3=R4=H}下述化合物是按照實(shí)施例1的相同方法、但用1-(2-三甲硅烷基)乙氧基甲基-2-咪唑甲醛(2.71g,12mmol)和3’-氨基苯乙酮(1.62g,12mmol)制備。得到2-〔(E)-3-氧-3-(3-氨基苯基)-1-丙烯基〕-1-(2-三甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑(2.40g，產(chǎn)率58％)。熔點(diǎn)105-106℃1H-NMRδppm(CDCl3)-0.03(9H,s),0.91(2H,t,J=8.0Hz),3.53(2H,t,J=8.0Hz),3.84(2H,s),5.42(2H,s),6.88-6.92(1H,m),7.16(1H,d,J=1.0Hz),7.23(1H,d,J=1.0Hz),7.27(1H,t,J=8.0Hz),7.39(1H,t,J=2.0Hz),7.47-7.50(1H,m),7.73(1H,d,J=16.0Hz),8.02(1H,d,J=16.0Hz).
在氫氣氛下，將(n-Bu)4NF在THF中的1M溶液加入到2-〔(E)-3-氧-3-(3-氨基苯基)-1-丙烯基〕-1-(2-三甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑(0.69g,2.0mmol)中，并將混合物加熱回流1小時(shí)。冷卻后，將所得反應(yīng)混合物加入到磷酸鈉緩沖液中(pH6.3；20ml)。沉積出的結(jié)晶通過過濾收集，用水洗滌并干燥。由此得到的結(jié)晶在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.21g(收率49％)的本標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)196-198℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)5.32(2H,br),6.82-6.86(1H,m),7.16-7.24(3H,m),7.27(2H,s),7.43(1H,d,J=16.0Hz),7.73(1H,d,J=16.0Hz),12.66(1H,br).實(shí)施例622-〔(E)-3-氧-3-(3-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基)苯基)-1-丙烯基〕咪唑的合成{在式(1)中，R1=H,R2=3-NHCOPh-4-O(CH2)4Ph,R3=R4=H}將在實(shí)施例61中作為中間體的2-〔(E)-3-氧-3-(3-氨基苯基)-1-丙烯基〕-1-(2-三甲硅烷基)乙氧基甲基咪唑(1.37g,4.0mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中，并向該溶液中加入三乙胺(0.48g,4.8mmol)。在0℃在攪拌的同時(shí)，將4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氯(1.27g,4.4mmol)滴加到上述反應(yīng)混合物中，并持續(xù)攪拌2小時(shí)。所得反應(yīng)混合物用水洗滌、干燥并減壓濃縮。殘余物用硅膠柱層析。從氯仿洗脫級(jí)分中得到的結(jié)晶在乙醚和乙酸乙酯混合液中重結(jié)晶，得到1.76g(收率74％)的2-〔(E)-3-氧-3-(3-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基)苯基)-1-丙烯基〕-1-(2-三甲硅烷基)-乙氧基甲基咪唑。熔點(diǎn)97.5至98.5℃。1H-RMRδppm(CDCl3)-0.03(9H,s),0.91(2H,t,J=8.0Hz),1.80-1.90(4H,m),2.70(2H,t,J=6.0Hz),3.52(2H,t,J=8.0Hz),4.02(2H,t,J=6.0Hz),5.40(2H,s),6.94(2H,d,J=9.0Hz),7.15-7.32(7H,m),7.49(1H,t,J=6.0Hz),7.73(1H,d,J=15.0Hz),7.82-7.85(1H,m),7.88(2H,d,J=9.0Hz),7.99-8.04(2H,m),8.26(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),8.34(1H,s).
本標(biāo)題化合物(0.44g，收率47％)是按照實(shí)施例61的相同方法、但用2-〔(E)-3-氧-3-(3-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基)苯基)-1-丙烯基〕-1-(2-三甲硅烷基)-乙氧基甲基咪唑(1.19g,2.0mmol)和(n-Bu)4NF在THF中的1M溶液(5ml)制備。熔點(diǎn)194-196℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)1.70-1.80(4H,m),2.66(2H,t,J=7.0Hz),4.09(2H,t,J=7.0Hz),7.06(2H,d,J=9.0Hz),7.15-7.45(7H,m),7.52(1H,d,J=16.0Hz),7.56(1H,t,J=8.0Hz),7.75(1H,d,J=8.0Hz),7.82( 1H,d,J=16.0Hz),7.99(2H,d,J=9.0Hz),
8.10(1H,d,J=8.0Hz),8.45(1H.s).10.27(1H,s),12.81(1H,s).實(shí)施例632-〔(E)-3-氧-3-(2-羥基-5-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基)苯基)-1-丙烯基〕咪唑的合成{在式(1)中，R1=H,R2=2-OH,R3=5-NHCOPh-4-O(CH2)4Ph,R4=H}將5’-氨基-2’-羥基苯乙酮(1.51g,10mmol)溶于乙醇(50ml)中，并向該溶液中加入二碳酸二叔丁酯〔(t-BuOCO)2O〕(2.61g,12mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。
所得反應(yīng)混合物在減壓下干燥成固體，將己烷(30ml)加至殘余物中。沉積出的結(jié)晶經(jīng)過濾收集并干燥，得到1.90g(收率76％)的5’-叔丁氧基羰基氨基-2’-羥基苯乙酮。熔點(diǎn)107-107.5℃。1H-NMRδppm(CDCl3)1.52(9H,s),2.64(3H,s),6.43(1H,s),6.90(1H,d,J=9.0Hz),7.25(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.97(1H,d,J=2.0Hz),12.03(1H,s).
2-〔(E)-3-氧-3-(5-叔-丁氧基羰基氨基-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕-1-(2-三甲硅烷基)-乙氧基甲基咪唑(1.93g；收率60％)是按照實(shí)施例1的相同方式、但用1-(2-三甲硅烷基)乙氧基甲基-2-咪唑甲醛(1.58g,7.0mmol)和5’-叔丁氧基羰基氨基-2’-羥基-苯乙酮(1.76g,7.0mmol)制備。熔點(diǎn)94-95℃。1H-NMRδppm(CDCl3)-0.02(9H,s),0.93(2H,t,J=8.0Hz),1.52(9H,s),3.54(2H,t,J=8.0Hz),5.44(2H,s),6.49(1H,s),6.97(1H,d,J=9.0Hz),7.18(1H,d,J=1.0Hz),7.25(1H,d,J=1.0Hz),7.55(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.80(1H,t,J=15.0Hz),7.92(1H,d,J=2.0Hz),8.07(1H.d.J=15.0Hz).12.50(1H.s).
將2-〔(E)-3-氧-3-(5-叔-丁氧基羰基氨基-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕-1-(2-三甲硅烷基)-乙氧基甲基咪唑(1.84g；4.0mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，在0℃在攪拌的同時(shí)向上述溶液中加入三氟乙酸(2ml)。持續(xù)攪拌2小時(shí)。所得反應(yīng)混合物在減壓下干燥為固體，并將碳酸氫鈉的飽和水溶液加入到殘余物中，用氯仿提取。將有機(jī)層干燥，隨后減壓濃縮。殘余物在硅膠柱上層析，從1％(v/v)甲醇-氯仿的洗脫級(jí)分中得到0.99g(收率69％)的2-〔(E)-3-氧-3-(5-氨基-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕-1-(2-三甲硅烷基)-乙氧基甲基咪唑。熔點(diǎn)110-113℃。1H-NMRδppm(CDCl3)0.04(9H,s),0.98(2H,t,J=8.0Hz),3.20-3.80(4H,m),5.50(2H,s),6.80-7.40(5H,m),7.85(1H,d,J=15.0Hz),8.15(1H,d,J=15.0Hz),12.28(1H,s).
2-〔(E)-3-氧-3-(2-羥基-5-(4-(4-苯基丁氧基)-苯甲酰氨基)苯基)-1-丙烯基〕-1-(2-三甲硅烷基)-乙氧基甲基咪唑(0.67g；收率55％)是按照實(shí)施例62的相同方法、但使用2-〔(E)-3-氧-3-(5-氨基-2-羥基苯基)-1-丙烯基〕-1-(2-三甲硅烷基)-乙氧基甲基咪唑(0.72g,2.0mmol)和4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氯(0.63g,2.2mmol)制備。熔點(diǎn)135-136℃1H-NMRδppm(CDCl3)-0.03(9H,s),0.92(2H,t,J=8.0Hz),1.78-1.90(4H,m),2.71(2H,t,J=7.0Hz),3.54(2H,t,J=8.0Hz),4.03(2H,t,J=7.0Hz),5.44(2H,s),6.93(2H,d, J=9.0Hz),6.99(1H,d,J=9.0Hz),7.17-7.33(7H,m),7.79(1H,d,J=15.0Hz),7.87(2H,d,J=9.0Hz),7.93(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.02-8.07(2H,m),8.26(1H,s),12.53(1H,s).
本標(biāo)題化合物(0.17g；收率35％)是按照實(shí)施例61的相同方法、但使用2-〔(E)-3-氧-3-(2-羥基-5-(4-(4-苯基丁氧基)-苯甲酰氨基)-苯基)-1-丙烯基〕-1-(2-三甲硅烷基)-乙氧基甲基咪唑(0.61g,1.0mmol)和(n-Bu)4NF在THF中的1M溶液(6ml)制備。熔點(diǎn)186-188℃。1H-NMRδppm(DMSO-d6)1.70-1.77(4H,m),2.66(2H,t,J=7.0Hz),4.09(2H,t,J=7.0Hz),7.00(1H,d,J=9.0Hz),7.04(2H,d,J=9.0Hz),7.15-7.40(7H,m),7.60(1H,d,J=15.0Hz),7.87(1H,d,J=15.0Hz),7.91(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.96(2H,d,J=9.0Hz),8.35(1H,d,J=2.0Hz),10.07(1H,s),11.96(1H,br),12.80(1H,br).制備例1下述化合物是按照實(shí)施例1中的相同方式、但采用2-咪唑甲醛(2)和苯乙酮制備的。
2-〔(E)-3-氧-3-苯基-1-丙烯基〕咪唑{在式(1’)中，R1=R2=R3=R4=H}熔點(diǎn)190.5-191.5℃。1H-NMRδppm(DMSO-d6)7.30(2H,s),7.51(1H,d,J=15.0Hz),7.60-7.63(2H,m),7.65-7.70(1H,m),7.85(1H,d,J=15.0Hz),8.00-8.07(2H,m),12.80(1H,s).試驗(yàn)例1對(duì)IL-4-的產(chǎn)生的抑制試驗(yàn)將人的T細(xì)胞株，ATL-16T(-)以1×106個(gè)細(xì)胞/0.5ml/孔(n=3)的濃度傾入48-孔微量培養(yǎng)板的各孔內(nèi)，并且同時(shí)加入刺激物(PMA,20nM)和待測化合物，從而在5％CO2的存在下將微量培養(yǎng)板在37℃培養(yǎng)48小時(shí)。培養(yǎng)完成后，收集上清液(100μl)并用人IL-4EIA試劑盒(R&D SYSTEMS CO.出品)測定其中IL-4的產(chǎn)生量。IL-4的產(chǎn)生的抑制率可以利用以下公式計(jì)算出來抑制率(％)=〔(加入刺激物時(shí)IL-4的產(chǎn)生量)-(加入刺激物和待測化合物時(shí)IL-4的產(chǎn)生量)〕/〔(加入刺激物時(shí)IL-4的產(chǎn)生量)-(無刺激物加入時(shí)IL-4的產(chǎn)生量)〕×100所得結(jié)果如表1所示表1
>試驗(yàn)例2IL-4-的產(chǎn)生的抑制試驗(yàn)將人的T細(xì)胞株，ATL-16T(-)以5×105個(gè)細(xì)胞/0.2ml/孔(n=3)的濃度傾入96-孔微量培養(yǎng)板的各孔內(nèi)，并且同時(shí)加入刺激物(PMA，20nM)和待測化合物，從而在5％CO2的存在下將微量培養(yǎng)板在37℃培養(yǎng)48小時(shí)。培養(yǎng)完成后，收集上清液并用EIA試劑盒(BIO SOURCECO.出品)測定其中IL-4的產(chǎn)生量。此后，采用概率方法計(jì)算出各待測化合物的IC50。所得結(jié)果如表2所示表2化合物抑制IL-4的產(chǎn)生，IC50(nM)化合物34 2.39化合物44 6.73化合物46 0.94
化合物47 8.06化合物48 1.80化合物49 2.67化合物50 1.94化合物53 1.97化合物54 0.26化合物55 1.64化合物57 7.95化合物58 3.76化合物59 1.39化合物62 0.46化合物63 3.11制劑例1片劑實(shí)施例54的化合物10mg結(jié)晶纖維素 60mg乳糖60mg羥丙基纖維素 18mg硬脂酸鎂2mg總量150mg具有上述組成的片劑是采用已知的常規(guī)方法制備。該片劑制劑可以根據(jù)需要形成糖包衣或膜包衣片劑制劑。制劑例2膠囊制劑實(shí)施例54的化合物10mg沉淀的硅酸酐25mg乳糖90mg淀粉50mg滑石25mg
總量200mg將上述組分填充到No.1號(hào)膠囊內(nèi)，制得膠囊制劑。制劑例3顆粒制劑實(shí)施例54的化合物10mg乳糖640mg玉米淀粉200mg羧甲基纖維素鈉 20mg羥丙基纖維素130mg總量1000mg具有上述組成的顆粒制劑是采用該領(lǐng)域已知的方法制備。制劑例4粉末制劑實(shí)施例54的化合物10mg沉淀的硅酸酐20mg沉淀的碳酸鈣10mg乳糖290mg淀粉70mg總量400mg具有上述組成的粉末制劑是采用該領(lǐng)域已知的方法制備。制劑例5注射制劑實(shí)施例5的化合物 1mg硬化的蓖麻油85mg丙二醇 60mg葡萄糖 50mg總量 用注射用蒸餾水加至1ml具有上述組成的注射制劑是采用該領(lǐng)域已知的方法制備。制劑例6滴注制劑實(shí)施例5的化合物 5mg葡萄糖 5000mg磷酸氫二鈉 10mg檸檬酸 14.5mg總量用注射用蒸餾水加至100ml具有上述組成的滴注制劑是采用該領(lǐng)域已知的方法制備。制劑例7膏霜制劑實(shí)施例48的化合物 50mg白凡士林 5g中鏈脂肪酸三甘油酯15g甘油單硬脂酸酯3.4g聚氧乙烯十六烷基醚(25E.O.)1.6g對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.2g硬化的蓖麻油對(duì)羥基苯甲酸丁酯 0.1g乙二胺四乙酸鈉0.02g總量用純水加至100g上述組分分別采用已知的常規(guī)方法并以上述用量來配制成膏霜制劑。制劑例8軟膏制劑實(shí)施例48的化合物 50mg癸二酸二乙酯 5g倍半油酸脫水山梨糖醇酯3g純水 3g乙二胺四乙酸鈉0.02mg總量 用白凡士林加至100g上述組分分別利用已知的常規(guī)方法并以上述用量來配制成軟膏制劑。
權(quán)利要求
1．一種由下列通式(1’)所示的咪唑衍生物或其鹽
其中，R1為氫原子、烷基、烷氧基或烷氧基羰基；而R2、R3和R4彼此相同或不同并且獨(dú)立地是氫原子、鹵素原子、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羧基、硝基、四氫吡喃氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、氰基、四唑基、可以被取代的苯基、可以被取代的苯氧基、可以被取代的芐氧基、可以被取代的氨基、可以被取代的二氧戊環(huán)基；或者，R3和R4與其上被R3和R4取代的苯環(huán)共同構(gòu)成可以被取代的稠合芳香環(huán)，條件是R1、R2、R3和R4不同時(shí)為氫原子。
2．一種藥物，該藥物含有下列通式(1)所示咪唑衍生物或其鹽作為活性組分
其中，R1為氫原子、烷基、烷氧基或烷氧基羰基；而R2、R3和R4彼此相同或不同并且獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羧基、硝基、四氫吡喃氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、氰基、四唑基、可以被取代的苯基、可以被取代的苯氧基、可以被取代的芐氧基、可以被取代的氨基、可以被取代的二氧戊環(huán)基；或R3和R4與其上被R3和R4取代的苯環(huán)共同構(gòu)成可以被取代的稠合芳香環(huán)。
3．根據(jù)權(quán)利要求2中的藥物，該藥物是細(xì)胞因子-產(chǎn)生抑制劑。
4．根據(jù)權(quán)利要求2中的藥物，該藥物是免疫功能調(diào)節(jié)劑。
5．一種藥物組合物，它含有權(quán)利要求2中所述的咪唑衍生物或其鹽和可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了由下列通式(1)所示的咪唑衍生物或其鹽,其中,R
文檔編號(hào)C07D233/64GK1222514SQ9812556
公開日1999年7月14日 申請(qǐng)日期1998年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月16日
發(fā)明者鹽入紀(jì)明, 三上忠, 守本慎一, 山崎和應(yīng), 內(nèi)藤博之, 大川順二, 川本德行, 長谷川博司, 橘公一, 佐藤進(jìn), 橫山俊夫 申請(qǐng)人:Ss制藥株式會(huì)社