專利名稱：三碘代苯化合物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及碘代的X-射線造影劑的制備方法，特別涉及制備X-射線造影劑的關(guān)鍵中間體，特別是2，4，6-三碘代-5-氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)間苯二甲酰胺。
碘代的化合物作為造影劑用于X-射線成像例如CT成像已是眾所周知。這樣的化合物一般含有一個或兩個三碘代的苯環(huán)，這種化合物的例子包括碘酞六醇、碘酞五醇、碘克沙醇、碘帕醇和碘佛醇。含有一個碘代苯環(huán)的化合物通常被稱作單體，而含有兩個碘代苯環(huán)的化合物被稱作二聚體。
為了使碘代的造影劑成為水溶性的，苯環(huán)應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步被水溶性的基團(tuán)(例如羧基、羥基化的N或C取代的酰胺基，或羥基烷基)取代。
工業(yè)生產(chǎn)這些碘代的造影劑涉及生產(chǎn)化學(xué)藥物，然后配制成藥品。通常通過多步合成制備藥物，然后完全純化，再進(jìn)行配制。在每步合成步驟中，重要的是優(yōu)化產(chǎn)率，使產(chǎn)生的雜質(zhì)達(dá)到最少。在使用貴重試劑的步驟中，尤其重要的是要優(yōu)化這些試劑的使用方式。碘代試劑比較貴，因此芳香環(huán)的三碘代是一個重要步驟，在整個合成中，該步一般在后期進(jìn)行。在該步中，特別重要的是要達(dá)到高的產(chǎn)率，同時雜質(zhì)少，減少碘代試劑的浪費(fèi)。
對于幾種碘代的造影劑來說，碘代步驟涉及2，4，6-位未取代的5-氨基苯甲酸或其衍生物(一種“5-AB”)與一種碘二氯化物鹽(例如二氯次碘酸鈉(NaICl2))在一種含水介質(zhì)中反應(yīng)，制得2，4，6-三碘-5-AB。
按照US-A-3145197，典型地通過與明顯過量的碘鹵化物鹽在鹽酸水溶液中反應(yīng)來使5-AB三碘代。在該方法中，把5-AB放入含水反應(yīng)介質(zhì)中，然后分一批或兩批加入碘化劑。
在WO89/09766和WO91/01296(Mallinckrodt)中描述了碘化方法，其中用幾個小時的時間把一種預(yù)制的AB溶液和一種預(yù)制的碘化劑溶液同時分批加入熱的(74-85℃)反應(yīng)介質(zhì)中。在所述的方法中，加入5-AB和碘化劑溶液的批數(shù)超過12批。
因此，Mallinckrodt的專利申請主要指出不是把碘化劑逐漸加入5-AB中，而應(yīng)當(dāng)把5-AB和碘化劑一起逐漸加入到反應(yīng)混合物中。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如果分兩批或多批把碘化劑加入含有AB的反應(yīng)介質(zhì)中并且在碘化過程中改變(優(yōu)選升高)反應(yīng)介質(zhì)的溫度，可以減少碘化劑的浪費(fèi)，可以優(yōu)化三碘代-AB的產(chǎn)率，達(dá)到低的雜質(zhì)分布(特別是三碘代產(chǎn)物的偶氮化合物)。
因此，本發(fā)明提供了一種制備含有2，4，6-三碘代苯環(huán)的化合物的方法，所說的方法包括使一種2，4，6-位未取代的5-氨基-苯甲酸或其衍生物與一種作為碘化劑的碘鹵化物在一種含水介質(zhì)中反應(yīng)，其特征在于在兩個不同范圍的溫度下把碘化劑加到含有5-氨基苯甲酸或其衍生物的含水介質(zhì)中(A)在40-70℃范圍的溫度下，分一次或多次加入第一部分試劑，然后在75-95℃范圍的溫度下，分一次或多次加入第二部分試劑，或者(B)在75-95℃范圍的溫度下，分一次或多次加入第一部分試劑，然后在60-70℃范圍的溫度下，分一次或多次加入第二部分試劑。
一般優(yōu)選(A)方法，先在較低溫度下然后在較高溫度下使用碘化劑。也優(yōu)選在第一批加入試劑時至少分兩次加入，但是需要時可以一次性加入。因此，優(yōu)選在40-70℃范圍的溫度下，至少分兩次把第一批碘化劑加到含有5-氨基苯甲酸或其衍生物的含水介質(zhì)中，把含水介質(zhì)的溫度升高到75-90℃范圍，然后至少分一次向反應(yīng)介質(zhì)中加第二批所說的碘化劑，同時保持反應(yīng)溫度在75-90℃。以下將主要參考該優(yōu)選方法對本發(fā)明作詳細(xì)描述。
本發(fā)明方法中所用的5-AB優(yōu)選為酰胺的N被烷基化的5-氨基苯甲酰胺，烷基優(yōu)選為C1-6直鏈或支鏈烷基，特別是羥基化的烷基(如最多含有6個羥基的烷基，特別是含有2、3或4個羥基的烷基如2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基、1，3-二羥基丙-2-基、羥基甲基、1，3-二羥基-2-羥甲基-丙-2-基、2，3，4-三羥基丁基或1，3，4-三羥基丁-2-基)。更特別優(yōu)選的5-AB是5-氨基間苯二甲酰胺，特別優(yōu)選苯甲酰胺的兩個酰胺的氮原子都按照所述方式被取代?；蛘撸玫?-AB可以是5-氨基-N-烷基-間苯二甲氨酸或其鹽或酯，優(yōu)選5-氨基苯甲酰胺的N-烷基如上所述。
特別優(yōu)選的5-AB是5-氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)間苯二甲酰胺，該化合物是生產(chǎn)SE 7706792-4(Nyegaard)中所述的碘酞六醇的關(guān)鍵中間體。
所用的5-AB的初始濃度優(yōu)選為0.10-0.27kg/L，特別優(yōu)選0.18-0.25kg/L，更優(yōu)選0.20-0.23kg/L。
本發(fā)明方法中所用的作為碘化劑的碘鹵化物是碘氯化物或其它鹵化物。它可以通過把分子碘和另一種鹵素分子加到堿金屬鹵化物溶液中而制得，例如通過把I2和Cl2加到NaCl或KCl溶液中而制得。這種制備KICl2和NaICl2的方法是熟知的方法。在下面的討論中一般參考碘氯化物，因為它是優(yōu)選的碘鹵化物。盡管這樣，可以使用其它的碘鹵化物，該討論同樣適用于這些其它的碘鹵化物。
在本發(fā)明的方法中，每批碘氯化物占水溶液的百分含量優(yōu)選為30-55％w/w，特別優(yōu)選為45-52％w/w，更特別優(yōu)選為大約50％w/w。該百分含量是指ICl含量。每批可以有不同的濃度，但是方便起見，每批ICl的濃度基本上相同，優(yōu)選大約為50％w/w。
在一種優(yōu)選的實現(xiàn)本發(fā)明的方法中，優(yōu)選第一批總共2-6次，更優(yōu)選分3次加入。在第一批第一次加入(優(yōu)選加入1.0-2.5當(dāng)量，特別優(yōu)選加入1.1-2.0當(dāng)量，更特別優(yōu)選加入1.2-1.45當(dāng)量的5-AB)后，優(yōu)選當(dāng)反應(yīng)混合物中的碘氯化物剩余量為0.05-1.0％w/w，優(yōu)選為0.075-0.5％w/w，特別優(yōu)選為0.1-0.4％w/w時，加入第一批的以后各次。第一批的以后各次加入的量優(yōu)選含有近似等量的碘氯化物。第一批中總共加入的碘氯化物優(yōu)選為2.05-2.85，更優(yōu)選為2.3-2.8初始5-AB當(dāng)量。1當(dāng)量是指碘氯化物與5-AB(有3個碘化位置2，4和6)上的碘化位點(diǎn)數(shù)目的摩爾比為1∶3。
加入的第二批溶液應(yīng)當(dāng)足以使碘氯化物的總量增加到3.05-3.20當(dāng)量，優(yōu)選在第二批中總共加入0.2-0.90當(dāng)量的碘氯化物。優(yōu)選把第二批溶液一次性加入，但是也可以分多次例如分2次或3次加入。優(yōu)選當(dāng)反應(yīng)混合物中的碘氯化物含量為0.05-0.5或0.7％w/w，特別優(yōu)選為0.1-0.4％w/w時，一次或分幾次加入第二批溶液。當(dāng)?shù)诙芤悍侄啻渭尤霑r，則優(yōu)選當(dāng)反應(yīng)混合物中的碘氯化物含量為0.1-1.2％w/w，特別優(yōu)選為0.4-0.75％w/w時，加入第二批的以后各次溶液。
為了盡量減少三碘代偶氮雜質(zhì)的形成，應(yīng)當(dāng)盡量減少第二批碘氯化物的加入量。
優(yōu)選地，碘氯化物分四次加入(第一批3次，第二批1次)。
按照這種方式，可以把ICl的用量和不想要的反應(yīng)物的氧化物數(shù)量減小到最少。
根據(jù)加入的數(shù)量多少，每次加入的時間一般為3-10分鐘。
第一批首次加入時，一般先把接收溶液的反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到2.0-4.0，優(yōu)選2.0-3.5，更優(yōu)選大約為3.0，例如通過加入氫氧化鈉來調(diào)節(jié)。在以后各次加入溶液時，優(yōu)選通過加入堿把pH調(diào)節(jié)到1.5-3.0，優(yōu)選1.5-2.5，更優(yōu)選大約2。在反應(yīng)期間，pH會發(fā)生變化，從每次加入開始到加入結(jié)束，例如從3變到0或者甚至到-1。
加入第一批碘氯化物時，把介質(zhì)的溫度保持在40-70℃范圍，優(yōu)選50-70℃，更優(yōu)選55-65℃，特別優(yōu)選大約65℃。在一些情況下，優(yōu)選的范圍為40-50℃，特別優(yōu)選50-60℃，例如50-55℃。在該階段，可以選擇使溫度逐漸升高，例如從40或50℃逐漸升高到70℃。
加入第二批碘氯化物時，把反應(yīng)介質(zhì)的溫度保持在75-90或75-95℃范圍，優(yōu)選78-85℃。同樣，在該階段，可以使溫度逐漸升高，例如從75℃逐漸升高到90或95℃。
在介于加入第一批溶液和加入第二批溶液之間的時候把反應(yīng)混合物的溫度升高到75-90或95℃的溫度范圍，這是反應(yīng)混合物溫度逐漸爬升的部分，或者代表一個單個的升溫步驟。優(yōu)選在介于加入第一批溶液和加入第二批溶液之間的時候用20-90分鐘，特別優(yōu)選用40-70分鐘的時間升溫。
當(dāng)把最后一部分碘氯化物加入后，使反應(yīng)進(jìn)行到反應(yīng)介質(zhì)中剩余碘氯化物的含量一般為0.2-1.20％w/w，優(yōu)選為0.30-0.90％，特別優(yōu)選為0.40-0.75％w/w。從第一批第一次溶液到反應(yīng)結(jié)束的總的反應(yīng)時間一般為6-20小時，優(yōu)選為大約8-14小時。
使用(B)方法時，在第一個較高溫度范圍時加入大約80％的碘化劑(分一次或多次加入)，在第二個較低溫度范圍時加入大約20％的碘化劑(同樣是分一次或多次加入)。
通過加入一種還原劑(例如亞硫酸氫鈉或連二亞硫酸鈉)除去氧化的副產(chǎn)物來淬滅反應(yīng)。沉淀后，收集2，4，6-三碘代產(chǎn)物，并在進(jìn)一步使用前可選擇地純化，例如用于?；磻?yīng)以便在5-氨基氮原子上引入選擇性羥基化的C1-6-烷基羰基，或者用于偶合反應(yīng)以產(chǎn)生二聚產(chǎn)物。
從碘化反應(yīng)中得到2，4，6-三碘代產(chǎn)物并使它們進(jìn)一步反應(yīng)(例如用來生產(chǎn)一種化學(xué)藥物)的方法均被認(rèn)為是落在了本發(fā)明方法的保護(hù)范圍中。
如上所述的和進(jìn)一步的反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法進(jìn)行。
在碘化反應(yīng)過程中反應(yīng)混合物的pH、溫度、碘鹵化物的含量和一-、二-和三碘代產(chǎn)物的含量優(yōu)選應(yīng)當(dāng)連續(xù)地或在反復(fù)采樣的基礎(chǔ)上加以監(jiān)測，例如使用已知的光譜或色譜技術(shù)進(jìn)行監(jiān)測。pH或溫度的變化可以通過加入酸或堿和通過加熱或冷卻來補(bǔ)償。如上所述，碘鹵化物種類的變化將決定其批次加入的時機(jī)和反應(yīng)的結(jié)束。
以這種方式控制碘化反應(yīng)的結(jié)果碘鹵化物的浪費(fèi)最小、所要的粗二酰胺衍生物的產(chǎn)率處于92-98％(通常為95-97％)的范圍、和低的雜質(zhì)分布，特別是對三碘代偶氮化合物來說。用5-氨基-N-烷基間苯二甲氨酸(或其鹽或酯)可能得到較低的產(chǎn)率，例如70-85％。
現(xiàn)在通過參考下列實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述實施例1把73.7g 5-氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)間苯二甲酰胺溶于365ml水中，用苛性堿把溶液的pH調(diào)節(jié)到大約3。在60-65℃下向溶液中加入90g50.9％的ICl并在整個反應(yīng)過程中保持這個溫度。攪拌溶液直到剩余ICl的濃度為0.26％，用苛性堿把pH調(diào)節(jié)到2.1。
再次加入29.3g 50.9％的ICl并攪拌直到剩余ICl的濃度為0.36％，用苛性堿把pH調(diào)節(jié)到2.2。
再一次加入36.4g 50.9％的ICl，在75-85℃下攪拌溶液直到剩余ICl的濃度為0.58％，反應(yīng)時間大約為5小時。另外用液相色譜測定反應(yīng)的終點(diǎn)。粗產(chǎn)物的產(chǎn)率為94％，雜質(zhì)偶氮化合物的含量小于0.1％。
實施例2把73.7g 5-氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)間苯二甲酰胺溶于365ml水中，用苛性堿把溶液的pH調(diào)節(jié)到3.1。在50-60℃下向溶液中加入128.7g50.5％的ICl，并在同樣的溫度下攪拌直到ICl的濃度為0.17％，用苛性堿把pH調(diào)節(jié)到2.6。
再次加入34.0g 50.5％的ICl并攪拌直到剩余ICl的濃度為0.24％，用苛性堿把pH調(diào)節(jié)到2.1。
再一次加入38.8g 50.5％的ICl，在80-90℃下攪拌溶液直到剩余ICl的濃度為0.47％，反應(yīng)時間大約為5小時。另外用液相色譜測定反應(yīng)的終點(diǎn)。粗產(chǎn)物的產(chǎn)率為93％，雜質(zhì)偶氮化合物的含量小于0.1％。
實施例3把73.7g 5-氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)間苯二甲酰胺溶于365ml水中，用苛性堿把溶液的pH調(diào)節(jié)到3.2。在60-65℃下向溶液中加入81.7g 50.4％的ICl并在整個反應(yīng)過程中保持這個溫度。攪拌溶液直到剩余ICl的濃度為0.22％，用苛性堿把pH調(diào)節(jié)到2.0。
再次加入42.5g 50.4％的ICl并攪拌直到剩余ICl的濃度為0.23％，用苛性堿把pH調(diào)節(jié)到2.1。
再一次加入38.6g 50.4％的ICl并攪拌直到剩余ICl的濃度為0.42％，用苛性堿把pH調(diào)節(jié)到2.2。
分兩步再一次加入42.5g 50.4％的ICl。在60℃下加入占總量2/5的第一部分，當(dāng)溫度達(dá)到80℃時加入剩余部分。在75-85℃下攪拌溶液直到剩余ICl的濃度為0.58％，反應(yīng)時間大約為5小時。另外用液相色譜測定該步反應(yīng)的終點(diǎn)。粗產(chǎn)物的產(chǎn)率為95％，雜質(zhì)偶氮化合物的含量小于0.1％。
實施例4在室溫下，把72.5g 5-氨基-1，3-苯二甲酸懸浮于970ml水中，用鹽酸把pH調(diào)節(jié)到大約1。用25分鐘時間(40℃)加入328g ICl(48.5％)，再保持該溫度30分鐘。
再次加入78.7g ICl(80℃)，讓反應(yīng)混合物保持該溫度4.5小時，用液相色譜測定反應(yīng)的終點(diǎn)。加入焦亞硫酸鈉淬滅反應(yīng)混合物。
冷卻到20℃后，過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物并用水洗滌，5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸的產(chǎn)率為77％。
權(quán)利要求
1.一種改進(jìn)的制備含有2，4，6-三碘代苯環(huán)的化合物的方法，所說的方法包括使一種2，4，6-位未取代的5-氨基-苯甲酸或其衍生物與一種作為碘化劑的碘鹵化物在一種含水介質(zhì)中反應(yīng)，其特征在于在兩個不同范圍的溫度下把碘化劑加到含有5-氨基苯甲酸或其衍生物的含水介質(zhì)中(A)在40-70℃范圍的溫度下，分一次或多次加入第一部分試劑，然后在75-95℃范圍的溫度下，分一次或多次加入第二部分試劑，或者(B)在75-95℃范圍的溫度下，分一次或多次加入第一部分試劑，然后在60-70℃范圍的溫度下，分一次或多次加入第二部分試劑。
2.權(quán)利要求1所說的方法，其中在40-70℃的溫度下把碘化劑加到含有5-氨基苯甲酸或其衍生物的含水介質(zhì)中，把含水介質(zhì)的溫度升高到75-95℃范圍，然后至少分一次向反應(yīng)介質(zhì)中加入第二批所說的碘化劑，同時保持反應(yīng)介質(zhì)溫度在75-95℃。
3.權(quán)利要求1所說的方法，其中在40-70℃的溫度下，至少分兩次把第一批碘化劑加入含有5-氨基苯甲酸或其衍生物的水性介質(zhì)中，把含水介質(zhì)的溫度升高到75-95℃范圍，然后至少分一次向反應(yīng)介質(zhì)中加入第二批所說的碘化劑，同時保持反應(yīng)介質(zhì)的溫度在75-95℃。
4.上述任意一項權(quán)利要求所說的方法，其中所說的5-氨基-苯甲酸或其衍生物是5-氨基-N，N′-二烷基-間苯二甲酰胺。
5.權(quán)利要求4中所說的方法，其中所說的5-氨基-苯甲酸或其衍生物是5-氨基-N，N′-二(2，3-二羥基丙基)-間苯二甲酰胺。
6.上述任意一項權(quán)利要求所說的方法，其中所說的碘鹵化物是碘氯化物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種改進(jìn)的制備含有2,4,6－三碘代苯環(huán)的化合物的方法,所說的方法包括使一種2,4,6－位未取代的5－氨基－苯甲酸或其衍生物與一種作為碘化劑的碘鹵化物在一種含水介質(zhì)中反應(yīng),其特征在于:在兩個不同范圍的溫度下把碘化劑加到含有5－氨基苯甲酸或其衍生物的含水介質(zhì)中:(A)在40－70℃范圍的溫度下,分一次或多次加入第一部分試劑,然后在75－95℃范圍的溫度下,分一次或多次加入第二部分試劑,或者(B)在75－95℃范圍的溫度下,分一次或多次加入第一部分試劑,然后在60－70℃范圍的溫度下;分一次或多次加入第二部分試劑。
文檔編號C07C231/12GK1257476SQ98805320
公開日2000年6月21日 申請日期1998年5月22日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月23日
發(fā)明者迪克·馬爾西－索倫森, 奧利·M·霍姆斯塔德, 布利特·斯特拉德 申請人:耐克麥德英梅金公司