專利名稱：作為相應(yīng)抗真菌劑前藥的四氫呋喃磷酸酯－和羥基酯的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及四氫呋喃抗真菌磷酸酯，即5-[[2(S)-[4-[4-[4-[4-[[(R-順)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-1(S)-甲基丁基]氧基]-5-氧代丁基磷酸酯，并涉及四氫呋喃抗真菌丁酸酯，即(-)-2(S)-[4-[4-[4-[4-[[(R-順)-2-(2，4-二氟苯基)-四氫-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-呋喃基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-1(S)-甲基丁基4-羥基丁酸酯，及其可藥用鹽，含有這些抗真菌劑的藥物組合物以及用它們在患者中治療或預(yù)防真菌感染的方法。
國際申請WO96/38443(公開于1996年12月5日)和WO95/17407(公開于1995年6月29日)公開了多種四氫呋喃抗真菌劑和其磷酸酯，但是其中沒有公開本發(fā)明的四氫呋喃抗真菌化合物。
對廣譜抗真菌劑存在需求，這些抗真菌劑具有適于非腸道給藥的溶解度，并具有治療和/或預(yù)防系統(tǒng)真菌感染、特別是對曲霉屬(Aspergillus)、念珠菌屬(Candida)、隱球酵母屬(Cyrptococcus)以及機(jī)會(huì)感染的有利活性。
發(fā)明概述本發(fā)明還提供了式I表示的化合物或其可藥用鹽
其中G是H或PO3H2。本發(fā)明提供了式II表示的化合物或其可藥用鹽
本發(fā)明提供了式III表示的化合物或其可藥用鹽
發(fā)明詳述及優(yōu)選的實(shí)施方案式II的本發(fā)明化合物的可藥用鹽如二N-甲葡糖胺(“NMG”)鹽由式II.2NMG表示，它是水溶性前藥，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x物III，該代謝物在體內(nèi)也可轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀V表示的抗真菌劑，其按照如下反應(yīng)過程
在體內(nèi)式II的化合物水解為式III的化合物；III再在體內(nèi)水解為式IV的化合物。II和III的水解主要發(fā)生在血清中和組織(肝、肺和腎)中。III水解為IV主要發(fā)生在血清中。
以存在于水中的其二NMG鹽即式II.2NMG表示的形式，給小鼠靜脈使用式II的化合物，在小鼠中提供了式IV化合物的優(yōu)異的血漿濃度。見表1-3。
當(dāng)化合物II的二NMG鹽(II.2NMG)的水溶液給小鼠靜脈給藥時(shí)，其與式V化合物的二NMG鹽(公開于WO95/17407第15頁右下部)作平行對照，得自本發(fā)明的式II化合物二NMG鹽的式IV化合物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)意外地優(yōu)于得自式V的先有技術(shù)化合物的二NMG鹽的式IV化合物的。結(jié)果見表3。
表1靜脈使用存在于滅菌水中的20mg/kg式IV化合物后(其劑量相當(dāng)于式II表示的本發(fā)明化合物的二NMG鹽)，在混合小鼠1血漿(2只小鼠/混合體)中，式IV化合物的濃度。
μg/mlhr 混合體1混合體2 平均值％CV30(未給藥)0.00020.000 0.0000.017(1min) 0.171 0.164 0.168 2.950.05(3min) 0.378 0.297 0.338 16.90.083(5min) 0.798 0.817 0.808 1.660.25(15min) 1.57 2.722.15 37.90.5(30min) 3.02 2.342.68 17.91hr. 4.46 3.954.21 8.583hr. 5.16 5.635.40 6.166hr. 5.96 3.594.78 35.124hr.0.915 0.992 0.954 5.71Cmax(μg/ml)5.40Tmax(hr)3AUC(0-24hr) 79.1(μg.hr/ml)
1雄性Charles River小鼠，平均體重18-20g，得自CharlesRiver Wilmington，MA 018872低于低限量0.05μg/ml的值報(bào)告為0。
3％CV是變量百分系數(shù)，其是變性的相對量度。參見Steele andTorrie，“統(tǒng)計(jì)學(xué)原理和方法”，(1980)，第二版，McGraw-Hill，NY，第27頁。
表2靜脈使用存在于滅菌水中的20mg/kg式IV化合物后(其劑量相當(dāng)于式V表示的現(xiàn)有技術(shù)化合物的二NMG鹽)，在混合小鼠1血漿(2只小鼠/混合體)中，式IV化合物的濃度。
μg/mlhr混合體1混合體2平均值％CV40(未給藥) 0.00010.000 0.000 -0.017(1min) 0.000 0.000 0.000 -0.05(3min)0.738 0.663 0.72311.70.083(5min) 1.04 1.43 1.24 22.30.25(15min) 1.22 0.407 0.81470.60.5(30min)1.99 ---3 1.99 -1hr. 2.73 2.63 2.68 2.643hr. 0.923 2.51 1.72 65.46hr. 2.59 1.90 2.25 21.724hr. 0.447 0.515 0.48110.0Cmax(μg/ml)2.68Tmax(hr)1AUC(0-24hr) 36.7(μg.hr/ml)1雄性Charles River小鼠，平均體重18-20g，得自CharlesRiver，Wilmington，MA 018872低于低限量0.05μg/ml的值報(bào)告為0。
3檢測器和計(jì)算機(jī)的連接中斷，因此沒有該值。
％CV是變量百分系數(shù)，其是變性的相對量度。參見Steele andTorrie，“統(tǒng)計(jì)學(xué)原理和方法”，(1980)，第二版，McGraw-Hill，NY，第27頁。
表3給小鼠靜脈使用存在于滅菌水中的20mg/kg式IV化合物后(其劑量相當(dāng)于式II和V表示的化合物的二NMG鹽)，在小鼠1血漿(2只小鼠/混合體)中，式IV化合物的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)。
式IV化合物的PK參數(shù)使用的化合物CmaxTmaxAUC2生物利用度(μg/ml)(hr)(μg.hr/min)(％)式II.2NMG 5.403 79.165式V.2NMG2.681 36.7301雄性Charles River小鼠，平均體重18-20g，得自CharlesRiver，Wilmington，MA 01887。
2從時(shí)間0至24小時(shí)檢測的曲線下面積(μg.hr/min)。
表3總結(jié)并比較了表1和2給出的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。得自本發(fā)明化合物的二NMG鹽(II.2NMG)的式IV化合物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)優(yōu)于得自現(xiàn)有技術(shù)式V化合物的二NMG鹽的式IV化合物的藥代動(dòng)力學(xué)值。
對靜脈注射了本發(fā)明式II表示的本發(fā)明化合物的鼠血漿分析得到的式IV化合物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，驚人地出乎意料地優(yōu)于靜脈注射式IV表示的現(xiàn)有技術(shù)化合物的鼠血漿得到的數(shù)值(見表1-3)。
術(shù)語“機(jī)會(huì)真菌”包括隱球酵母屬(Cryptococcus)、組織胞漿菌屬(Histoplasma)、芽生菌屬(Blastomyces)、球孢菌屬(Coccidioides)、鐮孢屬(Fusarium)、毛霉屬(Mucor)、副球孢子菌屬(Paracoccidioides)、產(chǎn)色芽生菌(Fonsecaea)、瓶霉屬(Wangiella)、孢子絲菌(Sporothrix)、肺囊蟲(Pneumocystis)、絲胞酵母屬(Trichosporon)，這通過在適當(dāng)?shù)膭?dòng)物種如小鼠、大鼠或兔的體外和/或體內(nèi)活性表明。本發(fā)明的化合物預(yù)計(jì)對原生動(dòng)物們、細(xì)菌、革蘭氏陰性、革蘭氏陽性、厭氧菌的很多屬和種具有活性，包括Legionella Borrelia、支原體屬(Mycoplasma)、密螺旋體屬(Treponema)、Gardnerella、毛滴蟲屬(Gardnerella)和錐體蟲屬(Trypanosoma)。
式I-III表示的本發(fā)明的化合物預(yù)期對人和動(dòng)物的如下病原體具有廣譜抗真菌活性曲霉屬、芽生菌屬、念珠菌屬、隱球酵母屬、球孢菌屬、表皮癬菌屬(Epidermophyton)、產(chǎn)色芽生菌屬、鐮孢屬、毛霉屬、糖酵母屬(Saccharomyces)、球擬酵母屬(Torulopsis)、發(fā)癬菌屬(Trichophyton)、絲胞酵母屬、孢子絲菌和肺囊蟲。
式III和IV的化合物-式II化合物的體內(nèi)轉(zhuǎn)變產(chǎn)物-在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)具有抗真菌活性，且此活性比現(xiàn)存的抗真菌劑如伊曲康唑和氟康唑以及Saksena等在US 5039676和國際專利申請No.93/09114中特別公開的唑系化合物出人意料地好。
式II、III和IV化合物對念珠菌屬的41個(gè)種、曲霉屬的31個(gè)種和隱球酵母屬的9個(gè)種的體外抗真菌活性總結(jié)于表5。根據(jù)對MICs(mcg/ml)的幾何平均數(shù)的比較，式III和IV化合物的體外抗真菌活性彼此相似；II的體外活性低得多。式II化合物在兩個(gè)小鼠模型中表現(xiàn)出良好的體內(nèi)活性。10mg/kg劑量的II使系統(tǒng)白色念珠菌感染的小鼠在第9天100％存活，而使肺煙曲霉感染的小鼠70％存活；伊曲康唑在此小鼠曲霉肺感染模型中無活性。此小鼠曲霉肺感染模型按照David Loebenberg等的“抗真菌劑Sch 39304的活性對映體Sch42427的體外和體內(nèi)活性”，Antimicrobial Agents andChemotherapy(1992)，Vol.36，pp.498-501進(jìn)行。
對人組織和血清的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明式II的化合物通過式III表示的代謝物代謝為式IV的化合物。在cynomologus猴以二NMG鹽的形式進(jìn)行式II化合物靜脈內(nèi)(IV)輸液時(shí)，血漿濃度表現(xiàn)出表4總結(jié)的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)性質(zhì)。
表4II.2NMG靜脈輸液后Cynomolgus猴PK水平化合物 Cmax(μg/ml) AUC1II 40.7 3.98III 4.8 4.41IV 1.04 24.111.從時(shí)間0至48小時(shí)測量曲線下面積，即AUC(0-48小時(shí))，單位為μg.hr/ml。
式I-III抗真菌化合物和這些化合物的藥物組合物預(yù)計(jì)對哺乳動(dòng)物、特別是人具有抗過敏、抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性、廣譜抗感染活性，例如，抗細(xì)菌、抗原蟲和抗線蟲活性。
本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防真菌感染的組合物，其中含有抗真菌有效量的式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以含有殺真菌有效量的其它抗真菌化合物如細(xì)胞壁活性的化合物。術(shù)語“細(xì)胞壁活性的化合物”在本文中指干擾真菌細(xì)胞壁的任何化合物，包括但不限于化合物如阜孢霉素類，echinocandins和阿庫來菌素類以及真菌細(xì)胞壁抑制劑如煙霉素，以及US 5006513描述的其它化合物，將該文獻(xiàn)引入作為參考。
表5體外抗真菌活性(mcg/ml)
1幾何平均MICs2按照Espinel-Ingroff′s方法檢測的抗曲霉屬的體外活性3按照對NCCLS標(biāo)準(zhǔn)M27A的方法檢測的體外活性。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括可藥用的堿加成鹽。
適用于本發(fā)明的可藥用堿為能與式I或II的酸性抗真菌化合物形成可藥用鹽的那些堿，包括適宜的有機(jī)和無機(jī)堿。適宜的有機(jī)堿包括伯、仲和叔烷基胺、烷醇胺、芳胺、烷基芳胺和環(huán)胺。有機(jī)胺的實(shí)例包括可藥用的堿，其選自氯普魯卡因、普魯卡因、哌嗪、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N，N-二甲基葡糖胺、亞乙基二胺、二乙醇胺、二異丙基胺、二乙基胺、N-亞芐基二胺、二乙醇胺、二異丙基胺、二乙基胺、N-芐基-2-苯乙胺、N，N′-二芐基亞乙基二胺、膽堿、克立咪唑、三乙胺(“Et3N”)、三(羥甲基)氨基甲烷或D-葡糖胺。優(yōu)選的有機(jī)堿包括N-甲基葡糖胺(“NMG”)、二乙醇胺和三(羥甲基)氨基甲烷(“TRIS”)。更優(yōu)選在本發(fā)明中使用兩個(gè)當(dāng)量的NMG。適宜的無機(jī)堿還包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉。
本發(fā)明的藥物組合物可以適應(yīng)于任何給藥形式，例如，口服、非腸道如SC，IM，IV和IP、局部或陰道給藥或通過吸入(口或鼻內(nèi))。通過將式II化合物或一個(gè)或兩個(gè)當(dāng)量的可藥用堿如NMG形成式II.2NMG的可接受鹽與適宜的惰性可藥用載體或稀釋劑混合制備這些組合物。
適宜的組合物的實(shí)例包括用于口服的固體或液體組合物，如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒、溶液、栓劑、糖錠、錠劑、小丸劑、混懸劑或乳劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑；它也可以是包封物質(zhì)。在粉劑中，載體是細(xì)粒度固體，其與細(xì)粒度的活性化合物混合。在片劑中，此活性化合物與具有需要粘合性的載體以適當(dāng)比例混合并壓制為所需的形狀和大小。
可以按照本領(lǐng)域熟知的方法制備局部劑型，并可以含有多種組分、賦形劑和添加劑。局部使用的制劑包括軟膏、霜?jiǎng)?、洗劑、粉劑、氣霧劑、子宮托和噴霧劑。
為了制備栓劑，先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并通過攪拌將活性組分均勻地分散在其中。然后將此熔融的均勻混合物倒入適宜尺寸的模中，讓其冷卻并固化。
液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，對于非腸道注射可以提及水-丙二醇溶液。液體制劑也可以在每分子帶有2至11個(gè)羥丙基的含適量羥丙基的α、β或γ環(huán)糊精、聚乙二醇如PEG-200或丙二醇的溶液中配制，，此溶液中也可以含水。適于口服的含水溶液劑可以通過在水中加入活性組分并按照需要加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、增溶劑和增稠劑來制備。適于口服的含水混懸劑可以通過將細(xì)粒度的活性組分分散在水中制備。特別優(yōu)選的含水藥物組合物可以由式I化合物與羥丙基-β-環(huán)糊精一起在水中制備。α-、β-和γ-環(huán)糊精的衍生物例如羥丙基-β-環(huán)糊精的用途描述于N.Bodor的US4983586、Pitha的US 4727064和日本藥物國際專利申請PCT/EP84/00417中。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過將可藥用載體如羥丙基-β-環(huán)糊精在水中混合，并向其中加入抗真菌有效量的本發(fā)明化合物制備。將如此形成的溶液過濾，并任選地通過熟知方法例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或凍干除去水。此溶液的形成可以在約15℃至35℃溫度下進(jìn)行。水一般是滅菌水并還可以含有可藥用鹽和緩沖劑，例如，磷酸鹽或枸櫞酸鹽以及防腐劑。式I的抗真菌化合物與羥丙基-β-環(huán)糊精的摩爾比為約1∶1至1∶80，優(yōu)選1∶1至1∶2。一般來說，羥丙基-β-環(huán)糊精是過量的。
還包括在臨使用前轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w制劑以口服或非腸道給藥的固體制劑。該預(yù)轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w劑型的固體制劑除活性物質(zhì)如本發(fā)明的化合物和任選存在的細(xì)胞壁活性化合物(特別是真菌細(xì)胞壁抑制劑如煙霉素)外，可以含有矯味劑、著色劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、合成或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。用于制備此液體制劑的溶劑可以是水、等滲水、乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇等，及其混合物。
靜脈、肌內(nèi)或皮下注射的非腸道給藥劑型常是滅菌溶液的形式，并可以含有鹽或葡萄糖以使此溶液等滲。
供人抗真菌使用的局部制劑形式為含有式I化合物(濃度通常為約0.1％至約20％，優(yōu)選約0.5％至約10％重量)和無毒可藥用局部給藥載體的藥物制劑，其直到癥狀改善前將其每天一次或多次施用于被感染的皮膚。
總之，供人抗真菌用口服劑型的用量為約1mg/每千克體重/每天至約30mg/每千克體重/每天，以單劑量或分開的劑量給藥，優(yōu)選約1mg/每千克體重至約20mg/每千克體重/每天，并首選約1mg/每千克體重至約10mg/每千克體重/每天。
總之，供人抗真菌用非腸道給藥劑型的用量為約1mg/每千克體重/每天至約30mg/每千克體重/每天，以單劑量或分開的劑量給藥，優(yōu)選約1mg/每千克體重至約20mg/每千克體重/每天，并首選約1mg/每千克體重至約8mg/每千克體重/每天。
靜脈(IV)輸液是優(yōu)選的給藥途徑。優(yōu)選200-450mg的單劑量或分開的劑量，每天兩次IV輸液。首選200-250mg每天兩次IV輸液。
當(dāng)然，本發(fā)明抗真菌用化合物的準(zhǔn)確劑量、給藥頻率和時(shí)期會(huì)依患者的性別、年齡和病癥以及臨床醫(yī)生確診的感染嚴(yán)重性變化。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1制備式II化合物及式II.2NMG鹽步驟(A)
向攪拌的、10g(14mmol)式IV化合物(按照1996年12月5日公開的WO96/38443的實(shí)施例32的方法制備)和2.27g(1.3eq)的堿4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(“DMAP”)在200ml二氯甲烷的混合物中，滴加4-溴丁酰氯(1.3eq，18.6mmol，3.44g)并室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物至由薄層色譜(“TLC”)確定反應(yīng)完全。將此反應(yīng)混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯(“EtOAc”)之間分配。分離有機(jī)相，用水洗滌并用硫酸鎂干燥。除去有機(jī)溶劑并在硅膠色譜柱上用乙酸乙酯作為洗脫劑純化所得殘余物，得到8.58g溴化物VI，為白色固體。
步驟(B)
向攪拌的、步驟A的溴化物VI(3.44g，4.0mmol)的200ml干燥的苯溶液中，加入二芐基磷酸銀(由Sigma Chemical Co.，St.Louis提供)(2.0eq，8.2mmol，3.14g)并將所得反應(yīng)混合物加熱回流20小時(shí)。將此反應(yīng)混合物冷卻并過濾，將此濾液在乙酸乙酯和10％鹽酸之間分配。分離有機(jī)相，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮得到殘余物。將此殘余物在硅膠色譜柱上用乙酸乙酯∶甲醇(20∶1(v/v))作為洗脫劑純化得到0.976g起始物溴化物VI和1.221g所需二芐基磷酸酯VII，為淡棕色固體。
步驟(C)
室溫下，將10％鈀碳(0.60g)和步驟B的二芐基磷酸酯VII(1.2g，1.14mmol)在乙醇(40ml)和乙酸(“HOAc”)(40ml)的攪拌的懸浮液置于氫氣氛下過夜(或16小時(shí))。然后，用硅藻土墊將此反應(yīng)混合物過濾并用甲醇徹底洗滌此固體墊。將合并的濾液減壓濃縮得到0.976g化合物II，為淡棕色固體。
1H nmrδH(CD3OD)，8.38(s，1)，8.06(s，1)，7.77(s，1)，7.42-7.48(m，2)，7-34-7.42(m，1)7.06-7.23(m，5)，6.96-7.03(m，1)，6.83-6-90(m，2)，5.13-5.22(m，1)4.67(s，2)，4.09-4.17(m，2)，3.70-3.91(m，4)，3.39-3.45(m，4)，3.24-3.30(m，4)，2.50-2.65(m，2)，2.30-2.38(m，2)，2.14-2.22(m，1)，1.74-1.98(m，4)，1.30(d，3)和0.88(t，3).
FABMS(實(shí)測值[MH+]867.3404；理論值[MH+]867.3406)。
步驟(D)
向步驟C的產(chǎn)物II(0.940g，1.08mmol)中加入存在于10ml水中的N-甲基葡糖胺(2eq，2.17mmol，0.423g)。將所得溶液過濾并在氮?dú)饬飨聺饪s此濾液，得到1.396g式II.2NMG表示的二NMG鹽，為淡棕色固體。
1H nmrδH(CD3OD)，8.37(s，1)，8.08(s，1)，7.76(s，1)，7.42-7.46(m，2)，7.34-7.41(m，1)，7.11-7.16(m，2)，6.96-7.02(m，3)，6.80-6.90(m，3)，5.14-5.22(m，1)，4.66(s，2)，4.10-4.16(m，2)，3.96-4.03(m，2)，3.60-3.87(m，14)，3.35-3.40(m，4)，3.18-3.23(m，4)，2.88-3.01(m，4)，2.50-2.65(m，2)，2.56(s，6)，2.34-2.41(m，2)，2.15-2.22(m，1)，1.76-1.96(m，4)，1.30(d，3)和0.87(t，3).
實(shí)施例2制備式III的化合物2(S)-[4-{4-{4-{4-[[(R-順)-2-(2，4-二氟苯基)-四氫-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-4-呋喃基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-1-(S)-甲基丁基-4-羥基-丁酸酯步驟(A)
向攪拌的、0.29g 60％氫化鈉在礦物油中的分散液(1eq，0.19g的氫化鈉)在5ml二甲基甲酰胺(“DMF”)中的混懸液中，室溫氮?dú)夥障录尤?.00g(7.7mmol)4-羥基丁酸鈉鹽。將所得反應(yīng)混合物攪拌30分鐘并加入1.36g(1eq，0.94ml)芐基溴。將所得反應(yīng)混合物攪拌過夜。用水處理后，分離粗品并將其在硅膠色譜柱上用乙酸乙酯-己烷(1∶20，v/v)作為洗脫劑純化，制備了0.271g芐基酯，4-芐氧基丁酸芐基酯。
步驟(B)
向0.27g(0.95mmol)步驟(A)芐基酯在3ml甲醇和1ml水溶液中的攪拌的混合物中，一次性地加入氫氧化鈉(2eq，1.9mmol，73mg)。將所得混合物攪拌3小時(shí)，然后減壓濃縮。將所得殘余物在乙醚(Et2O)和水之間分配。分離出水相，用乙醚洗滌，用鹽酸酸化，并加入二氯甲烷。用硫酸鎂干燥此有機(jī)相并濃縮得到0.153g 4-芐氧基丁酸，為無色油狀物。
步驟(C)
向1.0g步驟(B)得到的4-芐氧基丁酸、0.507mmol，3.62g式IV化合物(按照1996年12月5日公開的WO96/38443的實(shí)施例32的方法制備)和0.82g堿4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(“DMAP”)在50ml二氯甲烷中的混合物中，加入1.26g二環(huán)己基碳二亞胺(“DCC”)，并將所得反應(yīng)混合物室溫下攪拌至由薄層色譜(“TLC”)確定反應(yīng)徹底(4小時(shí))。將此反應(yīng)混合物在5％枸櫞酸和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)相，用水洗滌并用硫酸鎂干燥。除去有機(jī)溶劑并將所得殘余物在硅膠色譜柱上用乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到2.8g芐基醚VIII。H1 NMR與結(jié)構(gòu)VIII一致。FABMS(實(shí)測值[MH]+，877.4182 C48H55N8O6F2要求877.4213)；[α]D24＝(-)56.5°(c，1.01；CHCl3)；1H nmrδH(CDCl3)，8.12(s，1)，7.80(s，1)，7.58(d，1)，7.24-7.43(m，8)，6.75-7.01(m，8)，5.18-5.27(m，1)，4.64(A of AB，1)，4.52(B of AB，1)，4.44(s，2)，4.16-4.24(m，1)，4.09-4.14(m，1)，3.76-3.81(m，1)，3.68-3.74(m，1)，3.59-3.65(m，1)，3.41-3.46(m，2)，3.30-3.36(m，4)，3.18-3.24(m，4)，2.51-2.66(m，2)，2.34-2.40(m，2)，2.05-2.12(m，1)，1.74-1.99(m，4)，1.29(d，3)，和0.89(t，3).
步驟(D)
向攪拌的1.0g芐基醚VIII(按照實(shí)施例2步驟(C)制備)和1ml甲酸的40ml甲醇溶液中，加入0.5g鈀黑催化劑。將所得反應(yīng)混合物加熱回流15分鐘。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾除去Pd催化劑。用甲醇洗滌濾出的催化劑。將合并的甲醇濃縮并在硅膠色譜柱上用在乙酸乙酯中的5％甲醇作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到0.7g式III的醇。
FABMS(實(shí)測值[MH]+787.3743.C41H49N8O6F2要求787.3714)；[α]D24＝(-)64.80(c，1.03；CHCl3)；1H nmrδH(CDCl3)，8.11(s，1)，7.80(s，1)7.64(s，1)，7.35-7.45(m，3)，6.99-7.05(m，2)，6.89-6.95(m，2)，6.75-6.89(m，4)，5.19-5.27(m，1)，4.65(A of AB，1)，4.51(B ofAB，1)，4.18-4.24(m，1)，4.08-4.15(m，1)，3.75-3.81(m，1)，3.68-3.73(m，1)，3.53-3.65(m，3)，3.32-3.40(m，4)，3.18-3.26(m，4)，2.51-2.66(m，2)，2.34-2.41(m，2)，2.04-2.12(m，1)，1.88-1.99(m，1)，1.74-1.84(m，3)，1.32(d，3)和0.90(t，3).
步驟(E)
向攪拌的實(shí)施例2步驟(D)的醇III(0.140g，0.18mmol)和四唑(0.53mmol，3eq，0.037g)的5ml二氯甲烷溶液中，滴加N，N-二異丙基二芐基磷酰胺(1.5eq，0.27mmol，0.0922g)，并將所得反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，向此攪拌的反應(yīng)混合物中加入叔丁基過氧化氫(3eq，90μl，5.5M異辛醇溶液)，并再繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物在10％硫代硫酸鈉水溶液和乙醇之間分配。分離有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。將此有機(jī)相濃縮并在硅膠色譜柱上用乙酸乙酯-甲醇(20∶1，v/v)作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到0.1389g二芐基磷酸酯化合物，其1H NMR確定的結(jié)構(gòu)與實(shí)施例1步驟B的式VII一致。
步驟(F)
按照實(shí)施例1步驟(C)的方法，處理實(shí)施例2步驟(C)的化合物VII，得到式II的標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.式I表示的化合物或其可藥用鹽
其中G是H或-PO3H2。
2.含有抗真菌有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征是適于非腸道給藥。
4.權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征是適于靜脈內(nèi)給藥。
5.權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征是適于靜脈輸液。
6.治療或預(yù)防患者的真菌感染的方法，其中包括給所述患者使用抗真菌有效量的權(quán)利要求1的化合物。
7.治療或預(yù)防患者的真菌感染的方法，其中包括給所述患者非腸道使用抗真菌有效量的權(quán)利要求1的化合物。
8.式II表示的化合物或其可藥用鹽
9.含有抗真菌有效量的權(quán)利要求8的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征是適于非腸道給藥。
11.權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征是適于靜脈內(nèi)給藥。
12.權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征是適于靜脈輸液。
13.治療或預(yù)防患者的真菌感染的方法，其中包括給所述患者使用抗真菌有效量的權(quán)利要求9的化合物。
14.治療或預(yù)防患者的真菌感染的方法，其中包括給所述患者非腸道使用抗真菌有效量的權(quán)利要求9的化合物或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求8的化合物，其特征是為二-N-甲基葡糖胺的鹽形式，其命名為5-[[2(S)-[4-[4-[4-[[(R-順)-5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-1(S)-甲基丁基]氧基]-5-氧代丁基磷酸酯，二-N-甲基葡糖胺鹽，并表示為式II.2NMG
16.式III表示的化合物或其可藥用鹽
17.含有抗真菌有效量的權(quán)利要求16的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其特征是適于非腸道給藥。
19.治療或預(yù)防患者的真菌感染的方法，其中包括給所述患者使用抗真菌有效量的權(quán)利要求16的化合物。
20.治療或預(yù)防患者的真菌感染的方法，其中包括給所述患者非腸道使用抗真菌有效量的權(quán)利要求16的化合物。
全文摘要
公開了式(Ⅰ)的化合物,其中G是H或PO
文檔編號C07F9/6518GK1271356SQ98809550
公開日2000年10月25日 申請日期1998年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月25日
發(fā)明者F·本尼特, V·M·吉尼雅瓦拉布漢, N·M·帕特爾, A·K·薩克塞納, A·甘古利 申請人:先靈公司