專(zhuān)利名稱(chēng)：抗真菌藥物氟康唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是抗真菌藥氟康唑的一種新的制備方法。
氟康唑具有廣譜、高效的抗真菌活性，尤其對(duì)深部真菌抑制作用較強(qiáng)，并且具有良好的耐受性、低毒性、高口服生物利用度、代謝穩(wěn)定性，在治療曲霉菌、全身性念珠菌以及腦膜炎隱球菌感染方面應(yīng)用廣泛。但多年來(lái)，其傳統(tǒng)制備步驟繁瑣，一般需四至五步，且產(chǎn)率較低，以起始原料間二氟苯計(jì)，其總收率一般在10％～15％。其經(jīng)典制備路線如下
反應(yīng)步驟為(1)在間二氟苯中滴加氯乙酰氯后，55℃反應(yīng)5小時(shí)，生成中間體α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)；(2)中間體(II)在甲苯中回流與1，2，4-三唑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，生成中間體1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(III)；(3)中間體(III)在甲苯和20％氫氧化鈉溶液中與碘化三甲基氧锍60℃反應(yīng)3～4小時(shí)后用甲磺酸處理，生成中間體1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)；(4)堿性條件下中間體(IV)在N，N-二甲基甲酰胺中與1，2，4-三唑反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物氟康唑(I)。
上述制備工藝存在如下不足1.反應(yīng)步驟(1)中，三氯化鋁在間二氟苯與氯乙酰氯中的溶解度很小，催化作用不能很好地發(fā)揮，反應(yīng)時(shí)間一般為5小時(shí)，需加熱，副產(chǎn)物多；2.反應(yīng)(2)在堿性條件下中間體(II)易分解，因而中間體(III)的產(chǎn)率較低；3.反應(yīng)(3)中中間體(IV)的三元環(huán)不穩(wěn)定，酸或堿性條件下易水解，故產(chǎn)率也較低；4.反應(yīng)(4)中，中間體(IV)在堿性條件下開(kāi)環(huán)副產(chǎn)物多，導(dǎo)致目標(biāo)化合物收率低。
本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)單快速、收率高的氟康唑制備工藝。
本發(fā)明將合成路線改為三步，其合成流程路線如下 反應(yīng)步驟為1.間二氟苯在二氯甲烷溶液中，以無(wú)水三氯化鋁為催化劑，與氯乙酰氯發(fā)生付-克反應(yīng)，生成中間體α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)；2.在175～185℃溫度下向甲酰胺溶液中滴加水合肼和甲酸，滴完后在該溫度下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，冷卻得混和物(V)，混和物(V)為1，2，4-三唑粗品；3.中間體(II)、混和物(V)、碘化三甲基氧锍和氫氧化鉀在反應(yīng)溶劑中一起反應(yīng)制得目標(biāo)化合物氟康唑(I)。
所述反應(yīng)溶劑可分別選用二氯甲烷、異丙醇或N，N-二甲基甲酰胺(1)當(dāng)溶劑為二氯甲烷時(shí)，以三乙基芐基氯化銨(TEBA)為相轉(zhuǎn)移催化劑，中間體(II)和混和物(V)先在冰浴條件下反應(yīng)6小時(shí)后，室溫反應(yīng)18小時(shí)可得中間體(III)粗品，加入蒸餾水、碘化三甲基氧锍和氫氧化鉀，蒸出二氯甲烷后，80℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，得氟康唑(I)。
(2)當(dāng)選用異丙醇為溶劑時(shí)，中間體(II)和混和物(V)攪拌回流6小時(shí)，得中間體(III)粗品后，加入蒸餾水、碘化三甲基氧锍和氫氧化鉀，攪拌回流2小時(shí)，得氟康唑(I)。
(3)當(dāng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺時(shí)，中間體(II)和混和物(V)室溫反應(yīng)6小時(shí)，得中間體(III)粗品后，加入蒸餾水、碘化三甲基氧锍和氫氧化鉀，80℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，得氟康唑(I)。
上述三種反應(yīng)條件所得目標(biāo)化合物氟康唑(I)的總得率為57～62％。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果1.改進(jìn)原制備工藝，在反應(yīng)(1)中，加入二氯甲烷作為無(wú)水三氯化鋁(AlCl3)的溶劑，使AlCl3溶解后充分發(fā)揮催化劑作用，因而反應(yīng)在室溫下即可進(jìn)行，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了中間體(II)的得率；2.省去了原制備工藝的(2)、(3)二步驟中中間體(III)和(IV)的分離精制步驟，由甲酰胺、水合肼、甲酸一起反應(yīng)制得1，2，4-三唑粗品即混合物(V)后，以二氯甲烷、異丙醇或N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，加入中間體(II)，其與1，2，4-三唑反應(yīng)生成中間體(III)，再加入碘化三甲基氧锍和氫氧化鉀繼續(xù)反應(yīng)，即可制得目標(biāo)化合物氟康唑(I)，從而簡(jiǎn)化了制備工藝，提高了產(chǎn)率，降低了成本，總得率由10～15％提高到57～62％；合成的氟康唑?yàn)閱嗡衔锖蜔o(wú)水化合物兩種?，F(xiàn)結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。
實(shí)施例1選用二氯甲烷為溶劑制備氟康唑單水合物
(1).制備α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)間二氟苯98g(0.86mol)，無(wú)水三氯化鋁130g(0.9mol)和二氯甲烷250ml冰浴下置于500ml三頸瓶中，室溫下攪拌，慢慢滴加氯乙酰氯102g(0.97mol)，滴完后繼續(xù)于室溫下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。傾入500ml冰水中，攪拌，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷洗2次，每次100ml；合并有機(jī)層，水洗2次，每次100ml，5％碳酸氫鈉水溶液洗2次，每次100ml，無(wú)水硫酸鈉干燥?；厥斩燃淄楹鬁p壓蒸餾收集120～122℃/20mmHg餾分，冷卻，得中間體(II)白色固體155g；(2).制備1，2，4-三唑粗品混和物(V)將甲酰胺164g(3.6mol)放入500ml三頸瓶中，攪拌下加熱至180℃，滴加85％水合肼118g(2.0mol)與80％甲酸10.5g(0.27mol)的混和液，滴加速度以能維持反應(yīng)于175～185℃下進(jìn)行為宜，不斷分出反應(yīng)過(guò)程中生成的水。滴加完畢后，繼續(xù)在175～185℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，冷卻后反應(yīng)液變?yōu)榘咨腆w120g，即為1，2，4-三唑粗品混和物(V)；(3).制備氟康唑單水合物取中間體(II)5g(26.2mmol)、混和物(V)4.2g、TEBA0.1g、無(wú)水碳酸鉀5.4g(39.3mmol)及干燥二氯甲烷30ml，冰浴反應(yīng)6小時(shí)后，室溫反應(yīng)18小時(shí)。加入碘化三甲基氧锍7g(31.44mmol)、氫氧化鉀3.6g(54.5mmol)，蒸餾水40ml，蒸出二氯甲烷后，80℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。用二氯甲烷提取2次，每次50ml，回收二氯甲烷，加入5％鹽酸50ml，用乙酸乙酯洗2次，每次30ml，分去有機(jī)層，水層加活性炭少許，攪拌30分鐘過(guò)濾，濾液在冰浴下用氨水調(diào)至pH9，析出白色沉淀，按常規(guī)過(guò)濾，水洗，真空干燥，得氟康唑單水合物5.36g。用核磁共振儀測(cè)得其核磁共振氫譜如下1HNMR(CDCl3，300MHz)8.06(2H，s，)；7.83(2H，s)；7.57～7.39(1H，m，)；6.86～6.68(2H，m，)；4.75(2H，d，J＝14.47Hz)；4.47(2H，d，J＝14.47Hz)。熔點(diǎn)137～139℃。
元素分析C13H14F2N6O2理論值％C48.15，H4.32，O9.88，N25.93實(shí)測(cè)值％C48.38，H4.05，O9.66，N26.15實(shí)施例2選用異丙醇為溶劑制備氟康唑單水合物步驟(1)(2)同實(shí)施例1；(3)取中間體(II)5g，混和物(V)4.2g，三乙胺5.5ml(40mmol)，異丙醇20ml，攪拌回流6小時(shí)。加入蒸餾水20ml，碘化三甲基氧锍7g，氫氧化鉀3.6g(54.5mmol)攪拌回流2小時(shí)，蒸出異丙醇。以下操作同實(shí)施例1，得到5.53g氟康唑單水合物。
實(shí)施例3選用N，N-二甲基甲酰胺為溶劑制備氟康唑單水合物步驟(1)(2)同實(shí)施例1；(3)取中間體(II)5g，混和物(V)4.2g，三乙胺5.5ml(40mmol)，N，N-二甲基甲酰胺20ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入蒸餾水20ml，碘化三甲基氧锍7g，氫氧化鉀3.6g，80℃攪拌2小時(shí)。傾入100ml水中，二氯甲烷提取3次，每次50ml，水洗2次，每次50ml，回收二氯甲烷，以下操作同實(shí)施例1，得氟康唑單水合物5.1g。
實(shí)施例4制備無(wú)水氟康唑取按上述實(shí)施例制得的氟康唑單水化合物5.0g(15.42mmol)完全溶于熱的25ml無(wú)水乙醇中，回流攪拌1小時(shí)，減壓蒸干溶劑，即得無(wú)水氟康唑，熔點(diǎn)138～139℃。
元素分析C13H12F2N6O理論值％C50.98，H3.92，O5.23，N27.45實(shí)測(cè)值％C50.72，H3.67，O5.45，N27.28
權(quán)利要求
1.一種抗真菌藥物氟康唑的制備方法，以間二氟苯為原料，其特征在于經(jīng)三步反應(yīng)制得目標(biāo)化合物，反應(yīng)式流程為 具體步驟為(1).間二氟苯在二氯甲烷溶液中與氯乙酰氯發(fā)生付-克?；磻?yīng)，生成α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)；(2).甲酰胺、甲酸及水合肼加熱反應(yīng)制得1，2，4-三唑粗品混合物(V)；(3).中間體(II)、混合物(V)、碘化三甲基氧锍及氫氧化鉀在反應(yīng)溶劑中一起反應(yīng)制得目標(biāo)化合物氟康唑(I)，所述的反應(yīng)溶劑可分別選用二氯甲烷、異丙醇或N，N-二甲基甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種抗真菌藥物氟康唑的新制備方法。簡(jiǎn)化并改進(jìn)了現(xiàn)有制備工藝,從四至五步法簡(jiǎn)化為三步法,反應(yīng)流程為:(1)由間二氟苯與氯乙酰氯發(fā)生付－克反應(yīng),生成中間體α－氯－2,4－二氟苯乙酮(II);(2)甲酰胺、水合肼和甲酸加熱反應(yīng)得1,2,4－三唑粗品混和物(V);(3)中間體(II)、混和物(V)、碘化三甲基氧锍和氫氧化鉀一起反應(yīng)制得目標(biāo)化合物氟康唑(I)。本發(fā)明簡(jiǎn)化了氟康唑的生產(chǎn)工藝,提高了氟康唑的總收率,降低了成本。
文檔編號(hào)C07D249/00GK1353108SQ0012711
公開(kāi)日2002年6月12日 申請(qǐng)日期2000年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月2日
發(fā)明者馮志祥, 張萬(wàn)年, 周有駿, 呂加國(guó), 朱駒, 季海濤 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)