專利名稱：環(huán)己二醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的式I黃化醇(retiferol)衍生物 其中X 是C=CH2或CH2；Y和Z 彼此獨(dú)立地是氫、氟或羥基；A 是-C≡C-、-CH=CH-或-CH2-CH2-；R1和R2彼此獨(dú)立地是烷基或全氟烷基；R3是低級烷基。
式I化合物可以用于治療或預(yù)防過度增生性皮膚疾病，例如牛皮癬、基底細(xì)胞癌、角化癥狀和角化病；腫瘤疾??；皮脂腺病癥，例如痤瘡和脂溢性皮炎。式I化合物也可以用于逆轉(zhuǎn)與光照損傷有關(guān)的癥狀，特別適用于日光照射引起的皮膚損傷、發(fā)生皺紋、彈性組織變性和過早老化的口服或局部治療。
本發(fā)明進(jìn)而涉及式I化合物的制備方法、含有該化合物的藥物組合物和這些化合物的用途，用于上述病癥的治療和預(yù)防以及藥物組合物的制備，該藥物組合物用于上述病癥的治療和預(yù)防。
本文所用的術(shù)語“烷基”表示含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、正戊基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基等。
本文所用的術(shù)語“低級烷基”表示含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、正戊基和3-戊基。
術(shù)語“全氟代烷基”表示在如上所定義的烷基中，氫原子是被氟取代的，例如三氟甲基、五氟乙基、全氟丙基等。
在本文所列出的結(jié)構(gòu)式中，斷續(xù)的鍵( )表示取代基位于紙平面下方，楔形鍵 表示取代基位于紙平面上方。
優(yōu)選的式I化合物中，至少Y和Z之一是羥基，在尤其優(yōu)選的化合物中，Y和Z是羥基。
尤其優(yōu)選的式I化合物中，A是-C=C-，例如(1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，(Z)-(1R，3S)-4-亞甲基-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，(Z)-(1R，3S)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羥基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇，(1R，3R)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羥基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，(1R，3R)-5-[(2E，9E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，(Z)-(S)-3-[(2E，9E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1-醇，(1R，3R)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羥基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇。
尤其優(yōu)選的是式I中A代表順式構(gòu)型的雙鍵-CH=CH-的化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式是式I中A是-CH2-CH2-的化合物，例如(1R，3R)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，(Z)-(1R，3S)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇，(Z)-(1S)-3-[(2E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1-醇，(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇，(2E)-(1R，3R)-5-(11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亞烯基)-環(huán)己烷-1，3-二醇。
另一種優(yōu)選的實(shí)施方式是式I中A是-C≡C-的化合物，例如(E)-(1R，3R)-5-[12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亞炔基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，(Z)-(1R，3S)-4-亞甲基-5-[(E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亞炔基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，(Z)-(S)-4-亞甲基-3-[(E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亞炔基]-環(huán)己烷-1-醇，(10E，12Z)-(S)-12-(5-羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇，(10E)-(3R，5R)-12-(3，5-二羥基-亞環(huán)己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇。
通過式II化合物中所含有的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)的裂解可以得到式I化合物， 其中Y’、Z’是被保護(hù)的羥基，R4是-種羥基保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選用于保護(hù)羥基Y和Z的羥基保護(hù)基團(tuán)是叔丁基二甲基-甲硅烷基(TBDMS)，而R4優(yōu)選為三甲基-甲硅烷基[Si(CH3)3]。
羥基保護(hù)基團(tuán)的裂解可以在一種惰性溶劑、例如四氫呋喃中，用四丁基氟化銨(TBAF)進(jìn)行。
中間體II是新穎的，本身也是本發(fā)明進(jìn)一步的目的，按照下述反應(yīng)流程1用式III化合物進(jìn)行維蒂希反應(yīng)，可以制備該中間體II。式III化合物可以按照EP-A 0771789所述方法制備。
流程1 其中各符號是如上所定義的。
被氧化為醛(2)的式(1)化合物可以按照反應(yīng)流程2制備
流程2 其中R5代表一種羥基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為叔丁基二甲基甲硅烷基，R6代表另一種羥基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為四氫吡喃基，而R1、R2和R3是如上所定義的。
從已知的4，4-二烷基-四氫吡喃-2-酮開始，通過還原得到對應(yīng)的4，4-二烷基-四氫吡喃-2-醇(3)。然后使醇(3)與乙氧基亞甲酯基-三正膦(triphosporane)反應(yīng)，生成對應(yīng)的7-羥基-庚烯-2-酸酯(4)。保護(hù)羥基得到不飽和酯(5)后，催化氫化雙鍵，然后還原酯基，生成對應(yīng)的單保護(hù)的二醇(6)。各羥基的保護(hù)和去保護(hù)得到單保護(hù)的二醇(7)，用一種已知的氧化劑氧化之，氧化劑例如4-甲基-嗎啉-4-氧化物和過釕酸四丙銨，得到醛(8)。然后使該醛先在2當(dāng)量三苯膦的存在下與四溴甲烷反應(yīng)，生成(9)，隨后與丁基鋰和相應(yīng)的酮衍生物(例如六氟丙酮，以制備式I中R1和R2是三氟甲基的化合物)反應(yīng)，在伯醇的最終去保護(hù)之后，得到式(1a)化合物、即式(1)中A是-C≡C-的化合物。為了得到對應(yīng)的化合物(1b)、即式(1)中A代表-C=C-的化合物，和(1c)、即式(1)中A代表-CH2-CH2-的化合物，需要進(jìn)一步的還原步驟。
式II化合物也可以通過如流程3所述的另一途徑制備流程3 其中各符號是如上所定義的。
式I化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可以通過下列試驗(yàn)操作測定1．傾向性(小鼠耐受試驗(yàn))該試驗(yàn)給出鈣血癥傾向性的綜合情況。鈣體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的深度改變強(qiáng)烈地影響動物的體重發(fā)育。使用該參數(shù)主要試驗(yàn)?zāi)褪苄?。小?體重25-30g)連續(xù)4天每天接受維生素D衍生物的皮下給藥。在5天治療周期前后記錄體重。小鼠“最高耐受劑量(HTDsc)”是在該治療周期中導(dǎo)致零體重增長的劑量。
試驗(yàn)了下列式I化合物A (1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇B (Z)-(1R，3S)-4-亞甲基-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇
C (Z)-(1R，3S)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羥基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇D (1R，3R)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羥基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇E (1R，3R)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇F (Z)-(1R，3S)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇G (Z)-(1R，3S)-5-[(E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇H (2E)-(1R，3R)-5-(11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亞烯基)-環(huán)己烷-1，3-二醇I (E)-(1R，3R)-5-[12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亞炔基]-環(huán)己烷-1，3-二醇J (Z)-(1R，3S)-4-亞甲基-5-[(E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亞炔基]-環(huán)己烷-1，3-二醇K (10E)-(3R，5R)-12-(3，5-二羥基-亞環(huán)己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇結(jié)果記錄在下表I中。對骨化三醇來說，觀察到HTD為0．5μg／kg。與之相比，對式I化合物(化合物A至K)來說，觀察到HTD的數(shù)值范圍從80至＞5000μg／kg。
2．VDR活化為了測量細(xì)胞內(nèi)維生素D類似物對維生素D受體(VDR)的活化作用，使用轉(zhuǎn)錄活化測定法。將COS細(xì)胞與含有三個(gè)效應(yīng)元件(VDRE3)的報(bào)道基因用人的VDR(在pSG5內(nèi)表達(dá))共轉(zhuǎn)染，這三個(gè)效應(yīng)元件分別來自大鼠骨鈣蛋白基因、胸苷激酶基本啟動子和熒光素酶報(bào)道基因。
從表I可以看出，所列舉的化合物A至K具有非常強(qiáng)的VDR活化作用。而且，所有這些化合物A至K都比骨化三醇具有更大的治療窗口(以其對骨化三醇的TI變動表示)。
表I
HTDsc在體重不減少條件下的最高耐受的皮下劑量(μg／kg)TI變動“治療指數(shù)”的變動，其定義為供試化合物的HTD／VDR之比除以骨化三醇的HTD／VDR之比3．小鼠模型口服給藥的維生素D類似物可以引起脫毛小鼠表皮增厚(棘皮癥)。這種皮膚作用被認(rèn)為反映了維生素D類似物治療牛皮癬的潛在能力。將類似物以不同劑量試驗(yàn)4天，目的是檢測在亞毒性和非毒性劑量(引起輕微的體重減少或沒有體重減少的劑量)下顯示該表皮作用的化合物。在最高耐受劑量下，骨化三醇本身不能引起皮膚作用。骨化三醇數(shù)據(jù)是從處理三天的動物得到的。
脫毛小鼠(Moro hr／hr)每日接受花生油中的供試化合物管飼法給藥4天，使用2-5種不同的劑量(3倍增量；每劑量組2只動物)。每日進(jìn)行體重測量，以判斷毒性(血鈣傾向性)和測定非毒性劑量水平，后者定義為體重不減少的耐受劑量。在第5天處死小鼠，取皮膚活組織，固定在福爾馬林中，為組織學(xué)評價(jià)而進(jìn)行處理。
下表II中結(jié)果顯示，很多式I的黃化醇大大優(yōu)于骨化三醇，這是因?yàn)橛行┝颗c最大耐受劑量(HTDpo)之間的較好比例。也就是說，可以更好地區(qū)分開所希望的皮膚作用(ED50)與毒性血鈣作用。
表II
ED50導(dǎo)致半數(shù)-最大表皮增厚的劑量HTDpo0在體重不減少條件下的最高耐受的口服劑量(μg／kg)TI變動“治療指數(shù)”的變動，其定義為供試化合物的HTD／ED50之比除以骨化三醇的HTD／ED50之比4．豬模型口服給藥的維生素D類似物可以引起小豬表皮增生。這種皮膚作用被認(rèn)為反映了維生素D類似物治療牛皮癬的潛在能力。將化合物以不同劑量試驗(yàn)七天，目的是檢測在非血鈣劑量(沒有血鈣作用)下顯示皮膚作用的化合物。每日觀察豬的不利作用，例如行為、活動、糞便。在第七天對接受處理的豬靜脈內(nèi)注射溴脫氧尿苷(4mg／kg)，2小時(shí)后取皮膚活組織(6mm直徑)和血樣進(jìn)行分析。將皮膚活組織固定在福爾馬林中，使用標(biāo)準(zhǔn)操作制備石蠟切片。使用標(biāo)準(zhǔn)免疫-組織化學(xué)技術(shù)，通過抗胸苷類似物溴脫氧尿苷的特異性單克隆抗體的結(jié)合作用標(biāo)記處在S-期(DNA合成期)中的細(xì)胞。沿表面的每單位長度所標(biāo)記的表皮細(xì)胞數(shù)作為表皮增生活性的量度(標(biāo)記指數(shù)LI)。使用Cobas Mira進(jìn)行臨床化學(xué)。骨化三醇即使在較高毒性劑量(誘發(fā)高鈣血的劑量的9倍)下也不誘發(fā)過度增生。
表III
*有效劑量是正常LI至少增加50％的劑量在有效劑量下沒有注意到式I化合物的不利作用。
式I化合物可以對需要治療的溫血?jiǎng)游锟诜o藥，用于過度增生性皮膚疾病的治療或預(yù)防，例如牛皮癬、基底細(xì)胞癌、角化病癥和角化病，或者用于腫瘤疾病的治療。更具體地說，如上所述的本發(fā)明化合物用于上述疾病治療的成人口服給藥劑量范圍可以在每天約50μg至500mg。
式I化合物可以對需要治療的溫血?jiǎng)游锞植拷o藥，用于過度增生性皮膚病的治療或預(yù)防，例如牛皮癬。更具體地說，這些化合物用于上述疾病治療的局部給藥劑量范圍可以每天約50μg至500mg每克局部制劑。
式I化合物也可以口服或局部給藥用于逆轉(zhuǎn)與光照損傷有關(guān)的癥狀。
式I化合物的劑量可以在寬松的限度內(nèi)變化，這取決于所治療的疾病、患者的年齡和各人情況也取決于給藥方式，當(dāng)然在每種特定情況下應(yīng)符合各人需要。
包含式I化合物的口服劑型可以是與藥學(xué)上可接受的載體材料制成的膠囊劑、片劑等?？梢约尤氲侥z囊等中的載體材料舉例如下乳化劑，例如聚乙二醇；增溶劑，例如短鏈甘油三酯，如甘油三中碳脂肪酸酯(Miglyol)；粘合劑，例如黃芪膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或藻酸(algenic acid)；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精；矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃。還可以含有其他各種材料，用于包衣或改變劑量單位的物理形狀。例如，片劑可以被蟲膠、糖或二者包衣。糖漿劑或酏劑可以含有活性化合物，以及含有蔗糖作為甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯與丙酯作為防腐劑，色素，和矯味劑，例如櫻桃或橙香料。
包含式I化合物的典型劑型包括軟膏和霜?jiǎng)?，包含具有油脂性、可吸收的、水溶性和乳劑型的基質(zhì)，例如礦脂、羊毛脂、聚乙二醇等。洗劑是液體制劑，從簡單的溶液到含水的或水醇性制劑均可，其中含有微細(xì)分散的物質(zhì)。洗劑可以含有懸浮劑或分散劑，例如纖維素衍生物，如乙基纖維素、甲基纖維素等；明膠或樹膠，它們將活性成分結(jié)合在由水、醇、甘油等組成的載體中。凝膠是半固體制劑，其制備方法是使活性成分在載體中的溶液或混懸液凝膠化。載體可以是含水的或無水的，用羧基聚乙烯等一種膠凝劑使其凝膠化，再中和至適當(dāng)?shù)哪z稠度，中和采用堿、例如氫氧化鈉，和胺、例如聚乙烯可可胺(polyethylenecocoamine)。
本文所用的術(shù)語“局部”表示活性成分的使用方式，結(jié)合在適當(dāng)?shù)乃幬镙d體中，施用在病癥部位上，以發(fā)揮局部作用。因此，局部組合物包括使式I化合物直接與皮膚接觸的外用藥物劑型。局部劑型包含凝膠、霜?jiǎng)?、洗劑、軟膏、藥粉、氣霧劑和其他常規(guī)的皮膚用藥劑型，通過將式I化合物與已知的藥物局部載體材料混合而成。
用本身已知的方法可以制備下列藥物組合物實(shí)施例A軟膠囊 mg／?；钚曰衔? 50丁基化羥基甲苯(BHT) 0．016丁基化羥基茴香醚(BHA) 0．016分餾椰子油(Neobee M-5)或Miglyol 812，適量 160．0實(shí)施例B軟膠囊 mg／?；钚曰衔? 50α-生育酚 0．016Miglyol 812，適量 160．0
實(shí)施例C局部霜?jiǎng)? mg／g活性化合物 20鯨蠟醇 1．5硬脂醇 2．5司盤60(脫水山梨醇單硬脂酸酯) 2．0Arlacel 165(甘油單硬脂酸酯與聚氧乙烯 4．0乙二醇硬脂酸酯的混合物)吐溫60(聚山梨醇酯60) 1．0礦物油 4．0丙二醇 5．0對羥基苯甲酸丙酯 0．05BHA0．05山梨糖醇溶液 2．0乙二胺四乙酸二鈉 0．01對羥基苯甲酸甲酯 0．18蒸餾水 適量實(shí)施例D局部軟膏 mg／g活性化合物 20丙二醇 按1g軟膏加入過量實(shí)施例1A(1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇的制備a]4，4-二甲基-四氫-吡喃-2-醇將6．05g 4，4，-二甲基-四氫-吡喃-2-酮(47．2mmol)溶于125ml無水四氫呋喃，冷卻至-78℃。緩慢加入53．1ml二異丁基氫化鋁(1．2M，甲苯)，同時(shí)保持溫度在-72℃以下。90分鐘后，GC分析顯示產(chǎn)物為97％。在-78℃下加入1．18ml甲醇以消除過量試劑，然后力入76ml 2N HCl。用乙醚進(jìn)行兩重萃取，用NaCl洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用閃蒸色譜法純化(SiO2，戊烷／乙酸甲酯=7／3)，得到5．57g標(biāo)題化合物，為無色的油，根據(jù)GC純度為99％。
b]7-羥基-5，5-二甲基-庚-2-烯酸乙酯將5．57g 4，4-二甲基-四氫-吡喃-2-醇(42．8mmol)和26．3g乙氧羰基亞甲基-三苯基正膦(1．76eq．)一起在90℃氬下、在277ml CH3CN中加熱24小時(shí)。體積減少至約50ml，然后將剩余溶液倒在碎冰／NH4Cl上，用乙醚萃取兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)得到7．42g標(biāo)題化合物，為淡黃色油(E／Z ca．86／14)。
NMR(主要異構(gòu)體，1H，δ，TMS)0．96(s，6H)，1．29(t，3H)，1．55(t，2H)，2．13(dd，2H)，3．72(t，2H)，4．19(q，2H)，5．82(dt，1H)，6．98(dt，1H)，1．6(br，OH)。
c]7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5-二甲基-庚-2-烯酸乙酯將7．42g 7-羥基-5，5-二甲基-庚-2-烯酸乙酯(37．05mmol)溶于18ml無水N，N-二甲基甲酰胺，在0℃下用7．56g咪唑(3eq．)和8．38g叔丁基二甲基-氯代硅烷(1．5eq．)處理。反應(yīng)混合物在室溫下保持過夜，然后倒在碎冰上，用乙醚萃取兩次，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=97／3)得到9．94g標(biāo)題化合物，為無色的油，仍是E／Z混合物。
d]7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5-二甲基-庚酸乙酯將9．94g 7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5-二甲基-庚-2-烯酸乙酯(31．6mmol)溶于315ml乙酸乙酯，在室溫和大氣壓下用2．6g Pd／C(5％)氫化100分鐘。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，除去溶劑，得到9．95g標(biāo)題化合物，根據(jù)GC純度為97．5％。
NMR(1H，6，TMS)0．04(s，6H)，0．87(s，6H)，0．88(s，9H)，12．0(m，2H)，1．25(t，3H)，1．46(t，2H)，1．55(m，2H)，2．25(t，2H)，3．64(t，2H)，4．12(q，2H)。
e]7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5-二甲基-庚-1-醇將9．95g 7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5-二甲基-庚酸乙酯(31．4mmol)溶于125ml無水四氫呋喃，冷卻至-10℃。緩慢加入65．5ml二異丁基氫化鋁(1．2M，甲苯)，同時(shí)保持溫度在0℃以下。25分鐘后，反應(yīng)混合物用水淬滅，用乙醚萃取兩次，兩層都通過硅藻土墊過濾(以除去Al鹽)，該醚溶液用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=8／2)得到8．23g標(biāo)題化合物，為微黃色油，根據(jù)GC純度＞99％。
NMR(1H，δ，TMS)0．05(s，6H)，0．87(s，6H)，0．89(s，9H)，1．15-1．6(m，8H+OH)，3．65(2xt，2x2H)。
f]叔丁基-[3，3-二甲基-7-(四氫-吡喃-2-基氧基)-庚氧基]-二甲基-硅烷將8．23g 7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5-二甲基-庚-1-醇(30．0mmol)溶于58ml CH2Cl2，用4．75ml 3，4-二氫-2H-吡喃(1．75eq．)和751mg吡啶鎓-(甲苯-4-磺酸酯)(0．1eq．)處理。在環(huán)境溫度下60小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒在碎冰／Na2CO3上，用乙醚萃取兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=97／3)得到10．17g標(biāo)題化合物，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．05(s，6H)，0．87(s，6H)，0．89(s，9H)，1．15-1．9(m，14H)，3．37(dt，1H)，3．50(m，1H)，3．64(t，2H)，3．75(dt，1H)，3．88(m，1H)，4．58(m，1H)。
g]3，3-二甲基-7-(四氫-吡喃-2-基氧基)-庚-1-醇將10．17g叔丁基-[3，3-二甲基-7-(四氫-吡喃-2-基氧基)-庚氧基]-二甲基-硅烷(28．4mmol)用3eq．無水四丁基氟化銨三水合物(0．3M，四氫呋喃)處理。在室溫下90分鐘后，將混合物倒在碎冰／乙醚上。進(jìn)行通常的操作，然后閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)得到6．28g標(biāo)題化合物，為無色的油。
h]3，3-二甲基-7-(四氫-吡喃-2-基氧基)-庚醛將8．30g 4-甲基-嗎啉-4-氧化物H2O(61mmol)與574mg過釕酸四丙銨(1．63mmol)的160ml CH2Cl2溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，經(jīng)46g分子篩干燥(4_粉劑)。將4．00g 3，3-二甲基-7-(四氫-吡喃-2-基氧基)-庚-1-醇溶于80ml CH2Cl2，然后在90分鐘內(nèi)加入。經(jīng)硅藻土墊過濾，除去溶劑，閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=9／1)得到2．82g標(biāo)題化合物，為無色的油，根據(jù)GC純度為99％。
NMR(1H，δ，TMS)1．05(s，6H)，1．3-1．95(m，12H)，2．26(d，2H)，3．39(dt，1H)，3．50(m，1H)，3．75(dt，1H)，3．87(m，1H)，4．58(m，1H)，9．84(t，1H)。
i]2-(8，8-二溴-5，5-二甲基-辛-7-烯氧基)-四氫-吡喃使7．48g CBr4(22．6mmol)的113ml CH2Cl2溶液在-18℃下與11．83g(45．1mmol)三苯膦反應(yīng)。5分鐘后，滴加2．82g 3，3-二甲基-7-(四氫-吡喃-2-基氧基)-庚醛的21ml CH2Cl2溶液。45分鐘后，反應(yīng)混合物用己烷稀釋，用乙醇／H2O=8／2洗滌兩次，以除去氧化三苯膦，己烷層經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=9／1)得到4．554g標(biāo)題化合物，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．90(s，6H)，1．2-1．9(m，12H)，2．01(d，2H)，3．39(dt，1H)，3．49(m，1H)，3．75(dt，1H)，3．87(m，1H)，4．58(m，1H)，6．41(t，1H)。
j]1，1，1-三氟-2-三氟甲基-6，6-二甲基-10-(四氫-吡喃-2-基氧基)-癸-3-炔-2-醇將4．554g 2-(8，8-二溴-5，5-二甲基-辛-7-烯氧基)-四氫-吡喃(11．44mmol)溶于50ml無水四氫呋喃，在-78℃下用22．14ml正丁基鋰(1．55M，己烷，3eq．)處理。30分鐘后，向反應(yīng)燒瓶內(nèi)加入過量六氟丙酮，反應(yīng)1／2小時(shí)。倒在碎冰上，用乙醚進(jìn)行兩重萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用閃蒸色譜法純化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=85／15)，得到5．60g標(biāo)題化合物，為無色的油。
k]10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-炔-1，9-二醇將3．00g 1，1，1-三氟-2-三氟甲基-6，6-二甲基-10-(四氫-吡喃-2-基氧基)-癸-3-炔-2-醇(6．1mmol)溶于40ml甲醇，用231mg吡啶鎓-(甲苯-4-磺酸酯)(0．919mmol)處理，在室溫下保持過夜。然后將反應(yīng)混合物倒在碎冰／Na2CO3上，用乙醚萃取兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)得到1．736g標(biāo)題化合物，為淡黃色油。
l](Z)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-烯-1，9-二醇將588mg 10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-炔-1，9-二醇(1．84mmol)的10ml乙酸乙酯溶液在室溫和大氣壓下用100mg Pd／C(10％)氫化100分鐘。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，除去溶劑，得到559mg標(biāo)題化合物，直接用在下面的步驟中。
NMR(1H，δ，TMS)0．93(s，6H)，1．2-1．4(m，6H+1OH)，2．39(d，2H)，3．67(t，2H)，4．15(br s，1OH)，5．52(br d，1H)，6．09(dt，1H)。
Cl-MS(M+NH4)+340。
m](Z)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-9-羥基-5，5-二甲基-癸-7-烯醛使555mg(Z)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-烯-1，9-二醇(1．722mmol)與2．45g吡啶鎓-重鉻酸酯(3．8eq．)的54ml CH2Cl2溶液在室溫下進(jìn)行氧化反應(yīng)過夜。通過硅藻土墊過濾，除去溶劑，閃蒸色譜法(SiO2，戊烷／AcOMe=8／2)提供425mg標(biāo)題化合物，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．93(s，6H)，1．20(m，2H)，1．60(m，2H)，2．42(br，d，2H)，2．44(t，2H)，3．71(s，OH)，5．53(br d，1H)，6．09(dt，1H)，9．76(s，1H)。
MS(M)+320，(M-CH3-H2O)+287。
n](Z)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-烯醛將1．860g(Z)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-9-羥基-5，5-二甲基-癸-7-烯醛(5．80mmol)溶于20ml CH2Cl2，在0℃下連續(xù)用71mg二甲氨基吡啶(0．1eq．)、4．74g三乙胺(8eq．)和3．81g(CH3)3SiCl(6eq．)處理。在室溫下攪拌40分鐘后，將反應(yīng)混合物倒在碎冰／己烷上，有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，戊烷／乙酸甲酯=96／4)得到1．495g標(biāo)題化合物，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．23(s，9H)，0．91(s，6H)，1．24(m，2H)，1．60(m，2H)，2．38(br d，2H)，2．42(t，2H)，5．46(br d，1H)，5．97(dt，1H)，9．77(s，1H)。
o](1R，3R)-1，3-雙(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-((2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三氟甲基-11-三甲基硅烷氧基-十二碳-2，9-二亞烯基)-環(huán)己烷將2．20g小心干燥的(3R，5R)-[2-[3，5-雙(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物(《四面體快報(bào)》32，7663(1991))(1．4eq．)溶于25ml無水四氫呋喃，在-78℃下用2．48ml正丁基鋰(1．55M，己烷)處理。10分鐘后，向深紅色溶液中滴加1．080g(Z)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-烯醛的10ml無水四氫呋喃溶液?；旌衔镌?78℃下保持0．75小時(shí)，然后用NH4Cl溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用短閃蒸色譜法純化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)，得到2．35gβ-羥基膦氧化物的非對映體，進(jìn)行如下處理
將該中間體溶于20ml無水四氫呋喃，在-15℃下用粗略為4eq．的NaH(50％，礦物油)處理。溫度緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌，直到薄層色譜顯示沒有原料存在時(shí)(3小時(shí))為止。用碎冰／NH4Cl淬滅后，產(chǎn)物用己烷萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=96／4)得到1．08g標(biāo)題化合物，為無色的油。
p](1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亞烯基)-環(huán)己烷-1，3-二醇將4．56g四丁基氟化銨三水合物(14．4mmol)的20ml四氫呋喃溶液小心地干燥，方法是在室溫下用5g 3_分子篩攪拌2小時(shí)。然后將該溶液加入到上面制備的1．08g(1R，3R)-1，3-雙(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-((2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三氟甲基-11-三甲基硅烷氧基-十二碳-2，9-二亞烯基)-環(huán)己烷(1．60mmol)中，在40℃下保持2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒在碎冰／NH4Cl上，用乙酸乙酯萃取兩次，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=35／65)得到699mg標(biāo)題化合物，為無色的漆狀物。通常，該產(chǎn)物含有少量2Z-異構(gòu)體，用HPLC(來自RAININ的Microsorb Si 80-120-C5，溶劑己烷／異丙醇9／1)可以分離并除去之。
MS(M)+444，(M-H2O)+426。
IR(cm-1)3350，2940，1665，1304，1265，1217，1172，1147，966。
NMR(1H，δ，TMS)0．89(s，6H)，1．2-1．5(m，4H)，1．60(br s，2H，OH)，1．88(t，2H)，2．0-2．7(m，8H)，3．94(br s，1H，OH)，4．10(m，2H)，5．46(br，d，1H)，5．69(dt，1H)，5．97-6．13(m，2H)，6．26(m，1H)。
B．(1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亞烯基)-環(huán)己烷-1，3-二醇的另一種制備方法a]5，5-二甲基-氧雜環(huán)庚烷-2-醇將15．12g 5，5-二甲基-氧雜環(huán)庚烷-2-酮(106．3mmol)溶于500ml無水四氫呋喃，冷卻至-78℃。通過滴液漏斗緩慢加入173ml二異丁基氫化鋁(1．0M，己烷)，同時(shí)保持溫度在-70℃以下。在-78℃下90分鐘后，加入4ml甲醇以消除過量試劑，然后用冰／NH4Cl溶液淬滅。用乙醚進(jìn)行兩重萃取，用HCl和NaHCO3洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，直接用于下面的步驟。根據(jù)1H NMR，它以內(nèi)半縮醛和羥基醛的混合物存在。
b]3，3-二甲基-庚-6-烯-1-醇將12．24g 5，5-二甲基-氧雜環(huán)庚烷-2-醇(84．8mmol)溶于375ml無水四氫呋喃，加入75．81g甲基三笨鏻溴(2．5eq．)，反應(yīng)容器冷卻至-16℃。一次性加入23．81g叔丁基鉀(2．5eq．)(輕微放熱)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4．5小時(shí)。倒在碎冰／NH4Cl溶液上，用乙醚進(jìn)行兩重萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用閃蒸色譜法純化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=8／2)，得到9．95g標(biāo)題化合物，為淡黃色油。
MS(M-H2O-CH3)+109。
NMR(1H，δ，TMS)0．85(s，6H)，1．23(m，2H)，1．38(t，2H)，1．99(m，2H)，3．42(m，2H)，4．22(t，OH)，4．87(br d，1H)，5．00(br d，1H)，5．82(m，1H)。
c]3，3-二甲基-庚-6-烯醛在-65℃下制備Swern試劑，方法是向6．60ml(76．8mmol)草酰氯的200ml CH2Cl2溶液中緩慢加入11．95ml(168mmol)無水二甲基亞砜的45ml無水CH2Cl2溶液(放熱!)。30分鐘后，緩慢加入9．95g 3，3-二甲基-庚-6-烯-1-醇(69．9mmol)的70ml CH2Cl2溶液(強(qiáng)烈放熱!)。在-60℃下1小時(shí)后，滴加33．0ml(237mmol)三乙胺，并使溫度達(dá)到0℃。倒在碎冰／HCl上淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2萃取兩次，用Na2CO3溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，體積減少至約100ml。由于揮發(fā)性高，該產(chǎn)物直接進(jìn)行如下處理。
d]1，1-二溴-4，4-二甲基-辛-1，7-二烯將34．80g(104．9mmol)CBr4的285ml無水CH2Cl2溶液用55．04g(209．8mmol)三苯膦在-15℃下處理。10分鐘后，滴加上面制備的醛溶液(＜69mmol)，混合物在-10℃下保持15分鐘。然后使反應(yīng)混合物在己烷與乙醇／水=8／2之間分配兩次，上層用乙醇／水=8／2洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。閃蒸色譜法(SiO2，己烷)得到16．31g標(biāo)題化合物，為無色的油。
MS(M-C4H7)+241。
NMR(1H，δ，TMS)0．92(s，6H)，1．31(m，2H)，2．02(m，4H)，4．94(br d，1H)，5．02(br d，1H)，5．82(m，1H)，6．42(t，1H)。
e]1，1，1-三氟-2-三氟甲基-6，6-二甲基-癸-9-烯-3-炔-2-醇將16．31g 1，1-二溴-4，4-二甲基-辛-1，7-二烯(55．09mmol)溶于240ml無水四氫呋喃，在-74℃下用107ml正丁基鋰(1．55M，己烷，3eq．)處理。30分鐘后，向反應(yīng)燒瓶中加入過量六氟丙酮(約38g)，反應(yīng)1／2小時(shí)。溫度升至-10℃，倒在碎冰上淬滅反應(yīng)。用乙醚進(jìn)行兩重萃取，用NH4Cl洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用閃蒸色譜法純化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=9／1)，得到20．18g標(biāo)題化合物，為無色的油。
MS(M-CH3)+287。
NMR(1H，δ，TMS)0．99(s，6H)，1．38(m，2H)，2．02(m，2H)，2．19(s，2H)，3．19(s，OH)，4．95(br d，1H)，5．02(br d，1H)，5．81(m，1H)。
f]10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-炔-1，9-二醇按照標(biāo)準(zhǔn)操作(《美國化學(xué)會志》94，3567(1972))制備18．6mmolthexyl-硼烷溶液(0．5M，四氫呋喃)。在0℃下滴加6．50g 1，1，1-三氟-2-三氟甲基-6，6-二甲基-癸-9-烯-3-炔-2-醇(16．9mmol)的37ml四氫呋喃溶液，在0℃下反應(yīng)10分鐘，在室溫下反應(yīng)0．5小時(shí)。小心地加入14．8g H2O2(35％)和19．3g NaOH(28％)(強(qiáng)烈放熱!)，混合物在35-40℃下劇烈攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒在碎冰／NH4Cl溶液上，用乙醚萃取兩次，用亞硫酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)得到4．09g標(biāo)題化合物，為無色的油。
g](Z)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-烯-1，9-二醇將4．09g 10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-炔-1，9-二醇(12．77mmol)溶于80ml乙酸乙酯，在室溫和大氣壓下用0．80g Pd／C(10％)氫化110分鐘。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，除去溶劑。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=8／2)得到3．10g標(biāo)題化合物，為無色的油，等同于實(shí)施例1／步驟1中得到的產(chǎn)物。
實(shí)施例2(Z)-(1R，3S)-4-亞甲基-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇的制備類似于實(shí)施例1，但在步驟o]中相應(yīng)使用(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-雙(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物，制備(Z)-(1R，3S)-4-亞甲基-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，為無色的油。
MS(M+)456，(M-H2O)+438。
IR(cm-1)3340，2940，1308，1264，1211，1170，1145，964。
NMR(1H，δ，TMS)0．88(s，6H)，1．15-1．6(m，4H)，1．60(br s，2H，OH)，1．97(t，2H)，2．0-2．65(m，6H)，3．75(br s，1H，OH)，4．24(m，1H)，4．44(br t，1H)，5．00(brs，1H)，5．32(br s，1H)，5．45(br d，1H)，5．70(dt，1H)，6．00-6．14(m，2H)，6．39(m，1H)。
實(shí)施例3(Z)-(1R，3S)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羥基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇的制備a](E)-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-6，6-二甲基-10-(四氫-吡喃-2-基氧基)-癸-3-烯-2-醇將191mg LiAlH4(5eq．)懸浮在18ml無水四氫呋喃中，冷卻至0℃。加入271mg甲基鈉(5eq．)，然后加入408mg 1，1，1-三氟-2-三氟甲基-6，6-二甲基-10-(四氫-吡喃-2-基氧基)-癸-3-炔-2-醇(1．01mmol)(實(shí)施例1步驟j])的11ml四氫呋喃溶液。混合物加熱回流2小時(shí)，然后在0℃下小心地用1．6ml水和1．6ml 2N NaOH淬滅。然后加入27ml乙醚，混合物劇烈攪拌，以完成Al鹽的水解。經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到334mg標(biāo)題化合物，為無色的油，對下面的步驟來說是足夠純的。
MS(M-H)+405。
b](E)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-烯-1，9-二醇將334mg(E)-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-6，6-二甲基-10-(四氫-吡喃-2-基氧基)-癸-3-烯-2-醇(0．821mmol)溶于6ml甲醇，用21mg吡啶鎓-(甲苯-4-磺酸酯)(0．1eq．)處理，在室溫下保持24小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒在碎冰／Na2CO3上，用乙醚萃取兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)得到224mg標(biāo)題化合物，為無色的油。
MS(M-CH3-H2O)+289。
NMR(1H，δ，TMS)0．90(s，6H)，1．2-1．6(m，6H+2OH)，2．06(br d，2H)，3．67(t，2H)，4．15(br s，1OH)，5．57(d，1H，J=16)，6．32(dt，1H，J=16，J=8)。
c](E)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-9-羥基-5，5-二甲基-癸-7-烯醛使417mg(E)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-烯-1，9-二醇(1．294mmol)與1．84g吡啶鎓-重鉻酸酯(3．8eq．)的40ml CH2Cl2溶液在室溫下進(jìn)行氧化反應(yīng)過夜。通過硅膠墊過濾，除去溶劑，閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=8／2)提供333mg標(biāo)題化合物，為無色的油。
MS(M-CH3-H2O)+289d](3E，10E)-12-[(Z)-(3S，5R)-3，5-雙(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-1，1，1-三氟-6，6-二甲基-2-三氟甲基-十二碳-3，10-二烯-2-醇將1．515g小心干燥的(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-雙(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物(2．5eq．)溶于9ml無水四氫呋喃，在-78℃下用1．96ml正丁基鋰(1．5M，己烷)處理。20分鐘后，向深紅色溶液中加入333mg(E)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-9-羥基-5，5-二甲基-癸-7-烯醛(1．04mmol)的4ml四氫呋喃溶液，在-78℃下保持1小時(shí)，然后用NH4Cl溶液淬滅。用乙醚萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用閃蒸色譜法純化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3，然后是乙酸乙酯)，除了在極性更大的部分中得到過量膦氧化物原料以外，還得到857mg β-羥基膦氧化物的非對映體，進(jìn)行如下處理將該中間體溶于8ml無水四氫呋喃，在0℃下用粗略為4eq．的NaH(50％，礦物油)處理。溫度緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌，直到薄層色譜顯示沒有原料存在時(shí)(1．5小時(shí))為止。用碎冰淬滅后，產(chǎn)物用乙醚萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=95／5)得到151mg標(biāo)題化合物，為無色的油。
e](Z)-(1R，3S)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羥基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亞烯基)-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇將0．83g四丁基氟化銨三水合物(2．60mmol)的3．5ml四氫呋喃溶液小心地干燥，方法是在室溫下用1．05g 3_分子篩攪拌2小時(shí)。然后將該溶液加入到上面制備的151mg(3E，10E)-12-[(Z)-(3S，5R)-3，5-雙(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-1，1，1-三氟-6，6-二甲基-2-三氟甲基-十二碳-3，10-二烯-2-醇中，在45℃下保持1．5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒在碎冰上，用乙醚萃取兩次，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=4／6)得到76mg標(biāo)題化合物，為無色的油。
MS(M)+456，(M-H2O)+438。
IR(cm-1)3360，2980，1308，1294，1211，1179，1146，959。
NMR(1H，δ，TMS)0．86(s，6H)，1．3-2．2(m，9H+3OH)，2．29(dd，1H)，2．45(t，1H)，2．57(dd，1H)，4．24(m，1H)，4．43(br t，1H)，500(br s，1H)，5．31(brs，1H)，5．55(br d，1H，j=16)，5．71(dt，1H)，6．03(br d，1H)，6．29(dt，1H)，6．38(dd，1H)。
實(shí)施例4(1R，3R)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羥基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇的制備a](E)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-烯醛將245mg(E)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-9-羥基-5，5-二甲基-癸-7-烯醛(0．765mmol)(見實(shí)施例3c])溶于3．6ml CH2Cl2，在0℃下連續(xù)用9．3mg二甲氨基吡啶(0．1eq．)、0．853ml三乙胺(8eq．)和0．581ml(CH3)3SiCl(6eq．)處理。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒在碎冰／乙醚上，有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸甲酯=95／5)得到275mg非常不穩(wěn)定的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。
b](1R，3R)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羥基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇將0．633g小心干燥的(3R，5R)-[2-[3，5-雙(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物(《四面體快報(bào)》32，7663(1991))(1．6eq．)溶于6ml無水四氫呋喃，在-78℃下用1．15ml仲丁基鋰(1．3M，環(huán)己烷)處理。20分鐘后，向深紅色溶液中加入272mg(E)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-烯醛的2ml無水四氫呋喃溶液?；旌衔镌?78℃下保持1小時(shí)，然后用NH4Cl溶液淬滅。用乙醚進(jìn)行兩重萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用短閃蒸色譜法純化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)，得到580mg β-羥基膦氧化物的非對映體，為白色泡沫，進(jìn)行如下處理將該中間體溶于6ml無水四氫呋喃，在0℃下用粗略為4eq．的NaH(50％，礦物油)處理。溫度緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌，直到薄層色譜顯示沒有原料存在時(shí)(1．5小時(shí))為止。用碎冰／NH4Cl淬滅后，產(chǎn)物用乙醚萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=95／5)得到273mg三烯，為無色的油，進(jìn)行如下去保護(hù)
將1．40g四丁基氟化銨三水合物(4．45mmol)的6ml四氫呋喃溶液小心地干燥，方法是在室溫下用1．78g 3_分子篩攪拌2小時(shí)。然后將該溶液加入到上面制備的270mg(1R，3R)-1，3-雙(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-((2E，9E)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三氟甲基-11-三甲基硅烷氧基-十二碳-2，9-二亞烯基)-環(huán)己烷(0．371mmol)中，在40℃下保持1．5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒在碎冰／NH4Cl上，用乙醚萃取兩次，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=25／75)得到165mg標(biāo)題化合物，為無色的油。通常，該產(chǎn)物含有少量2Z-異構(gòu)體，可以用HPLC除去。
MS(M)+444，(M-H2O)+426。
NMR(1H，δ，TMS)0．87(s，6H)，1．2-2．7(m，14H+3OH)，4．10(m，2H)，5．54(d，1H，J=15．5)，5．67(dt，1H)，6．00(br d，1H)，6．2-6．4(m，2H)。
實(shí)施例5(1R，3R)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇的制備a]10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸烷-1，9-二醇將1．00g 10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-炔-1，9-二醇(3．12mmol)(實(shí)施例1k])在9巴H2壓力和室溫下用1g Pd／C(10％)氫化20小時(shí)。通過硅藻土墊過濾，蒸發(fā)溶劑，得到0．83g標(biāo)題化合物，直接用于下面的步驟。
NMR(1H，δ，TMS)0．81(s，6H)，1．1-1．5(m，10H+OH)，1．80(br t，2H)，3．38(t，2H)，7．71(s，1H)。
b]10，10，10-三氟-9-三氟甲基-9-羥基-5，5-二甲基-癸醛使830mg 10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-十二烷-1，9-二醇(2．56mmol)與3．64g吡啶鎓-重鉻酸酯(3．8eq．)的79ml CH2Cl2溶液在室溫下進(jìn)行氧化反應(yīng)過夜。通過硅膠墊過濾，除去溶劑，閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=8／2)提供675mg標(biāo)題化合物，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．83(s，6H)，1．05-1．2(m，4H)，1．3-1．55(m，4H)，1．80(br t，2H)，2．40(br t，2H)，7．71(s，1H)，9．66(br s，1H)。
c]10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸醛將672mg 10，10，10-三氟-9-三氟甲基-9-羥基-5，5-二甲基-癸醛(2．085mmol)溶于10ml CH2Cl2，在0℃下連續(xù)用26mg二甲氨基吡啶(0．1eq．)、2．32ml三乙胺(8eq．)和1．58ml(CH3)3SiCl(6eq．)處理。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒在碎冰／乙醚上進(jìn)行淬滅，有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸甲酯=96／4)得到717mg不穩(wěn)定的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。
NMR(1H，δ，TMS)0．19(s，9H)，0．83(s，6H)，1．05-1．55(m，8H)，1．85(br t，2H)，2．39(br t，2H)，9．64(br s，1H)。
d](1R，3R)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇將0．709g小心干燥的(3R，5R)-[2-[3，5-雙(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物(《四面體快報(bào)》32，7663(1991))(1．4eq．)溶于5ml無水四氫呋喃，在-78℃下用1． 325ml仲丁基鋰(1．3M，環(huán)己烷)處理。在該溫度下20分鐘后，向深紅色溶液中加入374mg 10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸醛(0．880mmol)的2ml無水四氫呋喃溶液?；旌衔镌?78℃下保持1．5小時(shí)，然后用NH4Cl溶液淬滅。用乙醚進(jìn)行兩重萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用短閃蒸色譜法純化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)，得到725mg β-羥基膦氧化物的非對映體，進(jìn)行如下處理將該中間體溶于6．1ml無水四氫呋喃，在0℃下用粗略為4eq．的NaH(50％，礦物油)處理。溫度緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。用碎冰／NH4Cl淬滅后，產(chǎn)物用乙醚萃取兩次，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=96／4)得到285mg三烯，為淡黃色油，進(jìn)行如下去保護(hù)將1．50g四丁基氟化銨三水合物(4．76mmol)的6．5ml四氫呋喃溶液小心地干燥，方法是在室溫下用1．91g 3A分子篩攪拌2小時(shí)。然后將該溶液加入到上面制備的283mg(1R，3R)-1，3-雙(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-((E)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三氟甲基-11-三甲基硅烷氧基-十二碳-2-亞烯基)-環(huán)己烷(0．378mmol)中，在40℃下保持2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒在碎冰／NH4Cl上，用乙醚萃取兩次，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=1／1)得到177mg標(biāo)題化合物，為無色的油。通常，該產(chǎn)物含有少量Z-異構(gòu)體，可以用HPLC除去。
MS(M)+446，(M-H2O)+428。
IR(cm-1)3345，2958，1628，1470，1366，1213，1180，1142，1047，967，936。
NMR(1H，δ，TMS)0．85(s，6H)，1．1-2．4(m，16H+2OH)，3．75(br s，OH)，2．47(dd，1H)，2．63(dd，1H)，4．07(m，2H)，5．70(dt，1H)，6．01(d，1H)，6．26(br dd，1H)。
實(shí)施例6類似于實(shí)施例5制備(Z)-(1R，3S)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇，但在步驟d]中使用(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-雙(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物。
MS(M)+458，(M-H2O)+440。
IR(cm-1)3348，2958，1640，1470，1367，1212，1178，1143，1049，976，923。
NMR(1H，δ，TMS)0．84(s，6H)，1．15-2．1(m，12H+2OH)，1．97(t，2H)，2．26(dd，1H)，2．59(dd，1H)，3．37(br s，OH)，4．23(m，1H)，4．43(m，1H)，5．00(br s，1H)，5．31(br s，1H)，5．73(dt，1H)，6．03(d，1H)，6．38(br dd，1H)。
實(shí)施例7如實(shí)施例1所述制備(E)-(1R，3R)-5-[12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亞炔基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，但跳過氫化步驟1]，為無色的油。
CI-MS(M+NH4)+640。
NMR(1H，δ，TMS)0．96(s，6H)，1．2-2．6(m，12H+3OH)，2．16(s，2H)，4．11(m，2H)，5．66(dt，1H)，6．03(d，1H)，6．27(br dd，1H)。
實(shí)施例8如實(shí)施例1所述制備如實(shí)施例1所述制備(Z)-(1R，3S)-4-亞甲基-5-[(E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亞炔基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，但跳過氫化步驟1]，并在步驟o]中相應(yīng)使用(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-雙(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物，為無色的油。
MS(M)+454，(M-H2O)+436。
NMR(1H，δ，TMS)0．95(s，6H)，1．2-1．5(m，4H+2OH)，1．9-2．2(m，4H)，2．15(s，2H)，2．26(dd，1H)，2．60(dd，1H)，4．23(m，1H)，4．46(m，1H)，5．01(br s，1H)，5．31(br s，1H)，5．73(dt，1H)，6．04(d，1H)，6．38(br dd，1H)。
實(shí)施例9如實(shí)施例1所述制備(Z)-(S)-4-亞甲基-3-[(E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亞炔基]-環(huán)己烷-1-醇，但跳過氫化步驟1]，并分別在步驟o]中相應(yīng)使用(Z)-(5S)[2-[5-(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物，為無色的油。
MS(M)+438，(M-H2O)+420。
NMR(1H，δ，TMS)0．96(s，6H)，1．2-2．5(m，11H+2OH)，2．15(s，2H)，2．54(dd，1H)，3．96(m，1H)，4．83(br s，1H)，5．05(br s，1H)，5．67(dt，1H)，5．89(d，1H)，6．39(br dd，1H)。
實(shí)施例10(10E，12Z)-(S)-12-(5-羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇的制備a]2，6，6-三甲基-10-(四氫吡喃-2-基氧基)-癸-3-炔-2-醇將3．01g 2-(8，8-二溴-5，5-二甲基-辛-7-烯基氧基)-四氫-吡喃(11．44mmol)(實(shí)施例1／步驟i])溶于33ml無水四氫呋喃，在-78℃下用15．12ml正丁基鋰(1．5M，己烷，3eq．)處理。50分鐘后，滴加2．77ml丙酮(5eq．)的10ml四氫呋喃溶液，混合物在-78℃下保持30分鐘。溫度升至室溫，倒在碎冰上，用乙醚進(jìn)行兩重萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用閃蒸色譜法純化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=85／15)，得到2．02g標(biāo)題化合物，為無色的油。
MS(M-CH3)+281b]5，5，9-三甲基-癸-7-炔-1，9-二醇將609mg 2，6，6-三甲基-10-(四氫吡喃-2-基氧基)-癸-3-炔-2-醇(2．05mmol)溶于13．5ml甲醇，用76mg吡啶鎓-(甲苯-4-磺酸酯)(0．15eq．)處理，在室溫下保持1夜。然后將反應(yīng)混合物倒在碎冰／Na2CO3上，用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)得到413mg標(biāo)題化合物，為淡黃色油。
MS(M-CH3)+197。
NMR(1H，δ，TMS)0．94(s，6H)，1．51(s，6H)，1．2-1．6(m，6H)，1．63(brs，2OH)，2．06(s，2H)3．68(t，2H)。
c]9-羥基-5，5，9-三甲基-癸-7-炔醛使410mg 5，5，9-三甲基-癸-7-炔-1，9-二醇(1．93mmol)與2．76g吡啶鎓-重鉻酸酯(3．8eq．)的61ml CH2Cl2溶液在室溫下進(jìn)行氧化反應(yīng)過夜。通過硅藻土墊過濾，除去溶劑，閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=8／2)提供245mg標(biāo)題化合物，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．95(s，6H)，1．30(m，2H)，1．51(s，6H)，1．58(m，2H+OH)，2．07(s，2H)，2．44(td，2H)，9．78(t，1H)。
MS(M-CH3)+195。
d]5，5，9-三甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-炔醛將242mg 9-羥基-5，5，9-三甲基-癸-7-炔醛(1．15mmol)溶于14mlCH2Cl2，用1．18ml 1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(7eq．)處理。在室溫下20小時(shí)后，將混合物倒在碎冰上，用乙醚萃取兩次，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=95／5)得到293mg標(biāo)題化合物，為無色的油。
CI-MS(M+NH4)+300e](10E，12Z)-(S)-12-(5-羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇將0．577g小心干燥的(Z)-(5S)-[2-[5-(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物(1．27mmol)溶于8．5ml無水四氫呋喃，在-78℃下用0．819ml正丁基鋰(1．55M，己烷)處理。在該溫度下20分鐘后，向深紅色溶液中加入100mg 5，5，9-三甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-炔醛(0．354mmol)的2ml無水四氫呋喃溶液，混合物在-78℃下保持1小時(shí)，再在-20℃下保持30分鐘，然后用NH4Cl溶液淬滅。用乙醚進(jìn)行兩重萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用短閃蒸色譜法純化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)，得到196mg β-羥基膦氧化物的非對映體，進(jìn)行如下處理將該中間體溶于2．4ml無水四氫呋喃，在0℃下用粗略為4eq．的NaH(50％，礦物油)處理。溫度緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。用碎冰／NH4Cl淬滅后，產(chǎn)物用乙醚萃取兩次，用NH4Cl洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=98．5／1．5)得到81mg三烯，為無色的油，進(jìn)行如下去保護(hù)MS(M)+516，(M-CH3)+501。
將0．776g四丁基氟化銨三水合物(2．46mmol)的2．5ml四氫呋喃溶液小心地干燥，方法是在室溫下用0．98g 3_分子篩攪拌1．5小時(shí)。然后將該溶液加入到上面制備的81mg(0．157mmol)中，在40℃下保持2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒在碎冰／NH4Cl上，用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)得到39mg標(biāo)題化合物，為無色的油。通常，該產(chǎn)物含有少量Z-異構(gòu)體，可以用HPLC除去。
NMR(1H，δ，TMS)0．92(s，6H)，1．2-2．5(m，11H+2OH)，1．50(s，6H)，2．04(s，2H)，2．53(dd，1H)，3．91(m，1H)，4．83(br s，1H)，5．05(br s，1H)，5．68(dt，1H)，5．89(d，1H)，6．41(dd，1H)。
MS(M-H2O)+312，(M-H2O-CH3)+297。
實(shí)施例11(10E)-(3R，5R)-12-(3，5-二羥基-亞環(huán)己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇的制備類似于實(shí)施例10，但在步驟e]中使用(3R，5R)-[2-[3，5-雙(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物，制備(10E)-(3R，5R)-12-(3，5-二羥基-亞環(huán)己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．93(s，6H)，1．2-2．4(m，10H+3OH)，1．50(s，6H)，2．04(s，2H)，2．48(dd，1H)，2．63(dd，1H)，4．09(m，2H)，5．68(dt，1H)，5．99(d，1H)，6．27(dd，1H)。
MS(M-H2O)+316，(M-H2O-CH3)+301。
實(shí)施例12(Z)-(1S)-3-[(2E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1-醇的制備a]5，5，9-三甲基-癸烷-1，9-二醇將667mg 5，5，9-三甲基-癸-7-炔-1，9-二醇(3．14mmol)(實(shí)施例10／步驟b])溶于30ml含有一滴三乙胺(為了避免水的消去)的乙酸乙酯，在室溫和大氣壓下用300mg Pd／C(5％)氫化180分鐘。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，除去溶劑，得到620mg標(biāo)題化合物，為無色的油，直接用于下面的步驟。
NMR(1H，δ，TMS)0．85(s，6H)，1．1-1．6(m，12H+2OH)，1．22(s，6H)，3．63(t，2H)。
MS(M-CH3)+201，(M-HO)+199。
b]9-羥基-5，5，9-三甲基-癸醛使660mg 5，5，9-三甲基-癸烷-1，9-二醇(3．05mmol)與4．36g吡啶鎓-重鉻酸酯(3．8eq．)的97ml CH2Cl2溶液在室溫下進(jìn)行氧化反應(yīng)過夜。通過硅膠墊過濾，除去溶劑，閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)提供452mg標(biāo)題化合物，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．87(s，6H)，1．1-1．7(m，10H+OH)，1．22(s，6H)，2．41(td，2H)，9．77(t，1H)。
MS(M-CH3)+199。
c]5，5，9-三甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸醛將450mg 9-羥基-5，5，9-三甲基-癸醛(2．10mmol)溶于26ml CH2Cl2，用2．15ml 1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(7eq．)處理。在室溫下20小時(shí)后，將混合物倒在碎冰上，用乙醚萃取兩次，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。該粗產(chǎn)物證明是所需的醛與對應(yīng)的半縮醛胺的混合物，是由咪唑的親核加成所生成的。后者被裂解的方法是溶解在50ml己烷／乙酸乙酯=9／1中，用15g硅膠攪拌2．5小時(shí)。過濾，蒸發(fā)溶劑，閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸甲酯=97／3)得到566mg標(biāo)題化合物，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．10(s，9H)，0．86(s，6H)，1．1-1．7(m，10H)，1．20(s，6H)，2．40(td，2H)，9．77(t，1H)。
MS(M-CH3)+271。
d](Z)-(1S)-3-[(2E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1-醇將0．483g小心干燥的(Z)-(5S)-[2-[5-(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物(1．07mmol)溶于5ml無水四氫呋喃，在-78℃下用0．800ml正丁基鋰(1．55M，己烷)處理。在該溫度下20分鐘后，向深紅色溶液中加入181mg 5，5，9-三甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸醛(0．632mmol)的2ml無水四氫呋喃溶液?；旌衔镌?78℃下保持40分鐘，然后用NH4Cl溶液淬滅。用乙酸乙酯進(jìn)行兩重萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用短閃蒸色譜法純化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)，得到466mg β-羥基膦氧化物的非對映體，進(jìn)行如下處理將該中間體溶于6ml無水四氫呋喃，在0℃下用粗略為4eq．的NaH(50％，礦物油)處理。溫度緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌40分鐘。用碎冰／NH4Cl淬滅后，產(chǎn)物用乙醚萃取兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=99／1)得到198mg三烯，為無色的油，進(jìn)行如下去保護(hù)MS(M)+520將1．88g四丁基氟化銨三水合物(5．96mmol)的6ml四氫呋喃溶液小心地干燥，方法是在室溫下用2．38g 3_分子篩攪拌2小時(shí)。然后將該溶液加入到上面制備的198mg(0．38mmol)中，在40℃下保持2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒在碎冰上，用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=4／6)得到120mg標(biāo)題化合物，為無色的油。通常，該產(chǎn)物含有少量2Z-異構(gòu)體，可以用HPLC除去。
NMR(1H，δ，TMS)0．83(s，6H)，1．10-2．5(m，17H+2OH)，1．22(s，6H)，2．53(dd，1H)，3．91(m，1H)，4．83(br s，1H)，5．05(br s，1H)，5．68(dt，1H)，5．89(d，1H)，6．40(dd，1H)。
MS(M)+334，(M-H2O)+316，(M-2H2O)+298。
IR(cm-1)336，2937，2867，1635，1470，1364，1053。
實(shí)施例13(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇的制備類似于實(shí)施例12，但在步驟d]中使用(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-雙(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物，制備(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．84(s，6H)，1．10-2．15(m，14H+3OH)，1．22(s，6H)，2．26(dd，1H)，2．57(dd，1H)、4．23(m，1H)，4．43(m，1H)，5．01(br s，1H)，5．31(br s，1H)，5．74(dt，1H)，6．03(d，1H)，6．38(dd，1H)。
MS(M-H2O)+332，(M-2H2O)+314。
實(shí)施例14(2E)-(1R，3R)-5-(11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亞烯基)-環(huán)己烷-1，3-二醇的制備類似于實(shí)施例12，但在步驟d]中使用(3R，5R)-[2-[3，5-雙(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物，制備(2E)-(1R，3R)-5-(11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亞烯基)-環(huán)己烷-1，3-二醇，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．84(s，6H)，1．10-2．3(m，16H+3OH)，1．22(s，6H)，2．47(dd，1H)，2．63(dd，1H)，4．09(m，2H)，5．68(dt，1H)，5．99(d，1H)，6．26(dd，1H)。
MS(M-H2O)+320，(M-2H2O)+302。
實(shí)施例15(1R，3R)-5-[(2E，9E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇的制備a]5，5-二甲基-辛-7-炔-1-醇將5．04g 2-(8，8-二溴-5，5-二甲基-辛-7-烯基氧基)-四氫-吡喃(實(shí)施例1／步驟i])(12．66mmol)溶于55ml無水四氫呋喃，在-78℃下用25．3ml正丁基鋰(1．5M，己烷，3eq．)處理。30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒在碎冰／NH4Cl上，用乙醚萃取兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=95／5)得到3．07g 2-(5，5-二甲基-辛-7-炔基氧基)-四氫-吡喃，進(jìn)行如下去保護(hù)將2．00g(8．39mmol)溶于57ml甲醇，用211mg吡啶鎓-(甲苯-4-磺酸酯)(0．1eq．)處理，在室溫下保持1夜。然后將反應(yīng)混合物倒在碎冰／Na2CO3上，用乙醚萃取兩次，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，戊烷／乙酸甲酯=75／25)得到1．27g標(biāo)題化合物，為無色的油，根據(jù)GC純度為99％。
NMR(1H，δ，TMS)0．96(s，6H)，1．30-1．6(m，6H+OH)，1．98(t，1H)，2．07(d，2H)，3．67(t，2H)。
MS(M-C3H3)+115。
b]5，5，9-三甲基-癸-7-炔-1，9-二醇在-78℃下，向1．27g 5，5-二甲基-辛-7-炔-1-醇(8．213mmol)的16ml無水四氫呋喃與6．6ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)溶液中加入15．93ml正丁基鋰(1．55M，己烷，3eq．)。使內(nèi)部溫度達(dá)到-20℃，然后再在-78℃下滴加2．42ml丙酮(4eq．)的5ml四氫呋喃溶液，混合物在-78℃下保持10分鐘。溫度升至室溫，倒在碎冰／NH4Cl溶液上，用乙醚進(jìn)行兩重萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用閃蒸色譜法純化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3至1／1)，得到0．75g原料和767mg標(biāo)題化合物，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．94(s，6H)，1．30-1．7(m，6h+2OH)，1．51(s，6H)，2．06(s，2H)，3．68(t，2H)。
MS(M-CH3)+197。
c](E)-9-羥基-5，5，9-三甲基-癸-7-烯醛將433mg LiAlH4(5eq．)懸浮在40ml無水四氫呋喃中，冷卻至0℃。加入614mg甲基鈉(5eq．)，然后加入485mg 5，5，9-三甲基-癸-7-炔-1，9-二醇(2．284mmol)的27ml四氫呋喃溶液?；旌衔锛訜峄亓?．5小時(shí)，然后在0℃下小心地用3．6ml水和3．6ml 2N NaOH淬滅。然后加入62ml乙醚，混合物劇烈攪拌20分鐘，以完成Al鹽的水解。小心地經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到481mg(E)-5，5，9-三甲基-癸-7-烯-1，9-二醇，進(jìn)一步作如下處理將其氧化，方法是用3．20g吡啶鎓-重鉻酸酯(3．8eq．)的71ml CH2Cl2溶液在室溫下攪拌過夜。通過硅膠墊過濾，除去溶劑，閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=8／2)提供233mg標(biāo)題化合物，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．86(s，6H)，1．20(m，2H)，1．32(s，6H)，1．5-1．7(m，2H+OH)，1．93(m，2H)，2．41(td，2H)，5．61(m 2H)，9．76(t，1H)。
MS(M-CH3)+197，(M-H2O)+194。
d](E)-5，5，9-三甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-烯醛將230mg(E)-9-羥基-5，5，9-三甲基-癸-7-烯醛(1．083mmol)溶于13．5mlCH2Cl2，用1．11ml 1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(7eq．)處理。在室溫下20小時(shí)后，將混合物倒在碎冰上，用乙醚萃取兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=95／5)提供281mg標(biāo)題化合物，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．10(s，9H)，0．86(s，6H)，1．20(m，2H)，1．30(s，6H)，1．5-1．7(m，2H)，1．91(d，2H)，2．41(td，2H)，5．54(m，2H)，9．76(t，1H)。
MS(M)+284，(M-CH3)+269。
e](1R，3R)-5-[(2E，9E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇將0．712g小心干燥的(3R，5R)-[2-[3，5-雙(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物(2．5eq．)溶于8ml無水四氫呋喃，在-78℃下用0．920ml正丁基鋰(1．55M，己烷)處理。10分鐘后，向深紅色溶液中滴加0．142g(E)-5，5，9-三甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-烯醛的2ml無水四氫呋喃溶液?；旌衔镌?78℃下保持1小時(shí)，然后用NH4Cl溶液淬滅。用乙醚萃取兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用短閃蒸色譜法純化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)，得到0．324g β-羥基膦氧化物的非對映體，進(jìn)行如下處理將該中間體溶于3．5ml無水四氫呋喃，在0℃下用粗略為4．5eq．的NaH(50％，礦物油)處理。溫度緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌，直到薄層色譜法顯示沒有原料存在時(shí)(1小時(shí))為止。用碎冰／NH4Cl淬滅后，產(chǎn)物用乙醚萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。閃蒸色譜法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=98／2)得到151mg三烯，為無色的油，進(jìn)行如下去保護(hù)MS(M-CH3)+621將1．15g四丁基氟化銨三水合物(3．64mmol)的3．6ml四氫呋喃溶液小心地干燥，方法是在室溫下用1．56g 3A分子篩攪拌1．5小時(shí)。然后將該溶液加入到上面制備的中間體(0．232mmol)中，在3540℃下保持2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒在碎冰上，用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。兩次連續(xù)的閃蒸色譜法(SiO2，乙酸乙酯；SiO2，己烷／異丙醇=8／2)得到79mg標(biāo)題化合物，為無色的油。通常，該產(chǎn)物含有少量2Z-異構(gòu)體，可以用HPLC除去。
NMR(1H，δ，TMS)0．84(s，6H)，1．10-2．3(m，12H+3OH)，1．31(s，6H)，2．48(dd，1H)，2．63(dd，1H)，4．09(m，2H)，5．60(m，2H)，5．67(dt，1H)，5．99(d，1H)，6．27(dd，1H)。
MS(M-H2O)+318，(M-2H2O)+300。
IR(cm-1)3359，2931，2842，1625，1468，1364，1051，974。
實(shí)施例16(Z)-(S)-3-[(2E，9E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1-醇的制備類似于實(shí)施例15，但在步驟e]中使用(Z)-(5S)-[2-[5-(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亞甲基-亞環(huán)己基]-乙基]-二苯膦氧化物，制備(Z)-(S)-3-[(2E，9E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1-醇，為無色的油。
NMR(1H，δ，TMS)0．83(s，6H)，1．10-2．5(m，13H+2OH)，1．31(s，6H)，2．53(dd，1H)，3．91(m，1H)，4．83(br s，1H)，5．05(br s，1H)，5．60(m，2H)，5．67(dt，1H)，5．88(d，1H)，6．40(dd，1H)。
MS(M)+332，(M-H2O)+314。
IR(cm-1)3353，2933，2842，1635，1440，1364，1052。
權(quán)利要求
1．式I化合物 其中X 是C=CH2或CH2；Y和Z 彼此獨(dú)立地是氫、氟或羥基；A 是-C≡C-、-CH=CH-或-CH2-CH2-；R1和R2彼此獨(dú)立地是烷基或全氟烷基；R3是低級烷基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中至少Y和Z之一是羥基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y和Z是羥基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的化合物，其中A是-C=C-。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，(1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，(Z)-(1R，3S)-4-亞甲基-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，(Z)-(1R，3S)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羥基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇，(1R，3R)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羥基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，(1R，3R)-5-[(2E，9E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，(Z)-(S)-3-[(2E，9E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1-醇，(1R，3R)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羥基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇。
6．根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的化合物，其中A是-CH2-CH2-。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，(1R，3R)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亞烯基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，(Z)-(1R，3S)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇，(Z)-(1S)-3-[(2E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1-醇，(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亞烯基]-4-亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二醇，(2E)-(1R，3R)-5-(11-羥基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亞烯基)-環(huán)己烷-1，3-二醇。
8．根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的化合物，其中A是-C≡C-。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，(E)-(1R，3R)-5-[12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11，11-雙-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亞炔基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，(Z)-(1R，3S)-4-亞甲基-5-[(E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11-11-雙-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亞炔基]-環(huán)己烷-1，3-二醇，(Z)-(S)-4-亞甲基-3-[(E)-12，12，12-三氟-11-羥基-7，7-二甲基-11，11-雙-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亞炔基]-環(huán)己烷-1-醇，(10E，12Z)-(S)-12-(5-羥基-2-亞甲基-亞環(huán)己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇，(10E)-(3R，5R)-12-(3，5-二羥基-亞環(huán)己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇。
10．式II化合物， 其中R1、R2、R3和X是如權(quán)利要求1所定義的，Y’、Z’是被保護(hù)的羥基，R4是一種羥基保護(hù)基團(tuán)。
11．藥物組合物，特別用于過度增生性皮膚疾病的治療或預(yù)防，具體為牛皮癬、基底細(xì)胞癌、角化癥狀和角化?。换蛘哂糜谀孓D(zhuǎn)與光照損傷有關(guān)的癥狀，該組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)的式I化合物作為活性成分，和藥學(xué)上可接受的載體。
12．用于制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的方法，該方法包括在四丁基氟化銨的存在下，在一種惰性溶劑中，裂解式II化合物中所含有的保護(hù)基團(tuán)Y’、Z’和R4， 其中R1、R2、R3和X是如權(quán)利要求1所定義的，Y’、Z’是被保護(hù)的羥基，R4是一種羥基保護(hù)基團(tuán)。
13．根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)的化合物在藥物組合物制備中的用途，該組合物用于過度增生性皮膚疾病的治療或預(yù)防，特別是牛皮癬、基底細(xì)胞癌、角化癥狀和角化??；或者用于逆轉(zhuǎn)與光照損傷有關(guān)的癥狀。
14．如上所述的發(fā)明。
全文摘要
式Ⅰ化合物,其中X是C=CH
文檔編號C07C47/19GK1291974SQ99803314
公開日2001年4月18日 申請日期1999年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月26日
發(fā)明者皮埃爾·巴比爾, 弗朗茲·鮑爾, 彼得·莫爾, 馬克·馬勒, 沃爾夫?qū)て栠d 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司