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      肼衍生物的制作方法

      文檔序號(hào):3527331閱讀:712來源:國(guó)知局
      專利名稱:肼衍生物的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及新的肼衍生物、其生產(chǎn)方法及含有它們的藥物。本發(fā)明還涉及這些衍生物作為藥物的用途以及這種藥物的生產(chǎn)。
      本發(fā)明提供以下通式化合物表示的肼衍生物及其可藥用鹽 其中R1代表低級(jí)烷基,低級(jí)烯基,低級(jí)環(huán)烷基,低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基,芳基或芳基-低級(jí)烷基;R2代表由α-,β-,γ-或δ-(氨基、羥基或巰基)羧酸衍生的?;?,其中所述氨基,羥基或巰基任選被低級(jí)烷基化或者所述氨基任選被?;⒒酋;蝓0坊⑶移渲性趥?cè)鏈中存在的任何功能基任選被保護(hù),或者式Het(CH2)mCO基團(tuán);R3代表氫,低級(jí)烷基,鹵代-低級(jí)烷基,氰基-低級(jí)烷基,氨基-低級(jí)烷基,羥基-低級(jí)烷基,低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基,低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基,低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基,芳基-低級(jí)烷基,雜環(huán)基-低級(jí)烷基,雜環(huán)基羰基-低級(jí)烷基,低級(jí)烯基,低級(jí)炔基,低級(jí)環(huán)烷基,芳基-低級(jí)烯基,芳基或雜環(huán)基;R4代表低級(jí)烷基,低級(jí)烯基,低級(jí)環(huán)烷基,低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基或式X-芳基、X-雜芳基或-(CH2)n-CH=CR5R6基團(tuán);R5和R6一起代表低級(jí)亞烷基,其中一個(gè)CH2基團(tuán)任選被一個(gè)雜原子取代;Het代表雜環(huán)基;X代表間隔基團(tuán);m代表0,1,2,3或4;及n代表1或2。
      本發(fā)明提供的肼衍生物是從細(xì)胞中釋放的腫瘤壞死因子α(α-TNF)的抑制劑。它們可被用作藥物,特別是治療炎癥和自身免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,腸炎性疾病,多發(fā)性硬化癥和牛皮癬),骨關(guān)節(jié)炎,呼吸疾病(例如哮喘和慢性栓塞性肺疾病),腫瘤,惡病質(zhì),心血管疾病(例如充血性心力衰竭),發(fā)熱,出血和膿毒病的藥物。
      與結(jié)構(gòu)上相關(guān)的異羥肟酸相反,本發(fā)明提供的肼衍生物對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)族的酶,如膠原酶,溶基質(zhì)素和明膠酶僅顯示弱的抑制活性。
      這里所用術(shù)語“低級(jí)烷基”單獨(dú)或者與其它基團(tuán),例如“鹵代-低級(jí)烷基”或“低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基”結(jié)合使用時(shí)指含有多至8個(gè)碳原子,優(yōu)選多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基,例如甲基,乙基,正丙基,異丙基,正丁基,異丁基,仲丁基,叔丁基,正戊基和正己基。
      術(shù)語“鹵代-低級(jí)烷基”指帶有一個(gè)或者多個(gè)鹵素原子的如上定義的低級(jí)烷基。鹵代-低級(jí)烷基的實(shí)例是氯甲基,三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。
      術(shù)語“低級(jí)烷氧基”單獨(dú)或者與“低級(jí)烷氧基羰基”結(jié)合使用時(shí)指經(jīng)過氧原子連接的如上定義的低級(jí)烷基,如甲氧基,乙氧基,正丙氧基,異丙氧基,正丁氧基,異丁氧基和叔丁氧基。甲氧羰基,乙氧羰基等是低級(jí)烷氧基-羰基的實(shí)例。
      術(shù)語“低級(jí)環(huán)烷基”單獨(dú)或者與“低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基”結(jié)合使用時(shí)指含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基,即環(huán)丙基,環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)己基和環(huán)庚基。環(huán)丙基甲基,2-環(huán)丁基-乙基和3-環(huán)己基-丙基是低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基的實(shí)例。
      術(shù)語“低級(jí)烯基”單獨(dú)或者與“芳基-低級(jí)烯基”結(jié)合使用時(shí)指含有2-7個(gè)碳原子的烯基,例如烯丙基,乙烯基和丁烯基。
      術(shù)語“低級(jí)亞烷基”指含有2-6個(gè)碳原子的亞烷基,例如二亞甲基,三亞甲基,四亞甲基等。R5和R6與連接它們的碳原子一起可以代表,例如環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)。其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以任選被雜原子替代。這種雜原子可以選自NH,S,或O,其中NH中的氫可以任選被低級(jí)烷基取代。例如R5和R6與連接它們的碳原子形成一個(gè)四氫吡喃環(huán)。
      術(shù)語“低級(jí)炔基”指含有2-7個(gè)碳原子的炔基,例如丙炔基或丁炔基。
      術(shù)語“芳基”單獨(dú)或者與“芳基-低級(jí)烷基”結(jié)合使用時(shí)指任選被鹵素,即氟、氯、溴或碘,低級(jí)烷基,低級(jí)烷氧基,三氟甲基,羥基,低級(jí)烷氧羰基,硝基,苯基等取代的苯基或萘基,例如苯基,1-萘基,2-甲基苯基,4-甲氧基苯基,2,4-二氟苯基,4-硝基苯基和4-甲氧羰基苯基。芐基,4-氯-芐基,4-溴芐基,3-羥基芐基,4-甲氧基芐基,4-硝基芐基,2-苯基乙基,3,4-二甲氧基-苯乙基等是芳基-低級(jí)烷基的典型實(shí)例,芐氧基,4-氯芐氧基和4-硝基芐氧基是芳基-低級(jí)烷氧基的典型實(shí)例。2-苯基乙烯基和3-苯基烯丙基可以是芳基-低級(jí)烯基的實(shí)例。
      術(shù)語“雜環(huán)基”單獨(dú)或者與“雜環(huán)基-低級(jí)烷基”結(jié)合使用時(shí)指經(jīng)過C原子或者仲N原子(即-NH-)連接的4-,5-,6-或7-原飽和部分未飽和的或5-或6-原芳香雜環(huán),其可以含有一個(gè)或多個(gè),優(yōu)選1-4個(gè)雜原子選自氮,硫和氧和/或SO或SO2基團(tuán),其任選被例如鹵素,低級(jí)烷基,低級(jí)烷氧基,亞氨基,硫氧和/或氧取代和/或任選與苯-稠合。這種雜環(huán)基的實(shí)例是吡咯烷基,吡咯啉基,吡唑啉基,哌啶基,N-甲基哌啶基,嗎啉基,硫代嗎啉基,硫代嗎啉基S,S-二氧化物,四氫吡喃基,四氫硫代吡喃基,六氫吖庚因基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,惡唑基,異惡唑基,氧雜環(huán)丁烷,咪唑啉基,二氧雜環(huán)戊烷,吡咯基,吡啶基,嘧啶基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,苯并噻唑基,1,2,3,6-四氫-2,6-二氧雜-4-嘧啶基,2-硫氧雜-4-氧雜-5-噻唑烷基,1-甲基-3-吡咯基,吲哚基,異吲哚基,例如鄰苯二甲酰亞胺,喹啉基和異喹啉基。
      術(shù)語“雜環(huán)基羰基”指經(jīng)過數(shù)N原子連接C(O)的如上定義的雜環(huán)基。嗎啉代羰基是這種雜環(huán)基羰基的典型實(shí)例。
      術(shù)語“鹵素”指氟,氯,溴或碘,除非具有相反的說明。
      ?;鵕2可以是從L-,D-或外消旋氨基-,羥基-或含有手性中心的硫代羧酸衍生。因此,R2可以代表從α-氨基羧酸如甘氨酸,L-或D-丙氨酸,L-或D-纈氨酸,L-或D-亮氨酸,L-或D-賴氨酸,L-或D-絲氨酸,L-或D-苯丙氨酸,2-氨基-正-丁酸或2-氨基-正-戊酸衍生的?;?。β-丙氨酸,3-氨基丁酸和3-氨基-2-甲基戊酸是可以被衍生為?;鵕2的β-氨基-羧酸的實(shí)例。?;鵕2的氨基部分可以任選被一或二-低級(jí)烷基化,例如N-甲基甘氨?;?,N,N-二甲基甘氨?;?N,N-二乙基甘氨?;琋-甲基-丙氨?;?,或?;鏝-乙?;拾滨;騈-乙?;?丙氨?;蝓0坊?,例如N-氨基羰基甘氨酰基和N-氨基羰基丙氨?;?。當(dāng)R2代表從α-,β-,γ-或δ-羥基羧酸衍生的酰基時(shí),其可以是,例如α-,β-,γ-或δ-羥基鏈烷羧酸,如羥基乙酸,2-羥基丙酸等。從α-,β-,γ-或δ-羥基羧酸衍生的酰基的羥基可以被低級(jí)烷基化,例如甲氧基乙?;A硗?,當(dāng)R2代表從α-,β-,γ-或δ-硫代羧酸衍生的?;鶗r(shí),其可以是,例如α-,β-,γ-或δ-硫代鏈烷羧酸,例如巰基乙酸。同樣,巰基可以被低級(jí)烷基化,例如甲硫基-乙酸。而且,?;鵕2可以從式Ra-COOH的羧酸衍生,其中Ra代表3-7C環(huán)烷基,其可以被在1-,2-,3-或4-位上的氨基,羥基或巰基取代,優(yōu)選被在1-位上的氨基(α-氨基)取代。這種羧酸的實(shí)例是1-氨基-1-環(huán)丙烷羧酸,1-氨基-1-環(huán)己烷羧酸,4-氨基環(huán)己烷羧酸。
      R2優(yōu)選代表從α-或β-(氨基,巰基或巰基)羧酸衍生的?;渲邪被?,巰基或巰基任選被低級(jí)烷基化或氨基任選被?;?,酰胺化或磺?;?,優(yōu)選酰基化或酰胺化,其中在側(cè)鏈中存在的任何功能基任選被保護(hù),或式Het(CH2)mCO基團(tuán),其中m代表0,1或2。
      特別地,R2代表?;鵕8CO,其中R8是α-,β-,γ-或δ-(氨基,羥基或巰基)取代的低級(jí)烷基,低級(jí)環(huán)烷基天然氨基酸的側(cè)鏈,其中氨基,羥基或巰基任選被低級(jí)烷基化或氨基任選被?;酋;蝓0坊?,其中在側(cè)鏈中存在的任何功能基任選被保護(hù),或式Het(CH2)mCO基團(tuán),其中m代表0,1,2,3或4。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中,R8代表α-或β-(氨基,羥基或巰基)取代的低級(jí)烷基,低級(jí)環(huán)烷基或天然氨基酸的側(cè)鏈,其中氨基,巰基或巰基任選被低級(jí)烷基化或氨基任選被?;?,酰胺化或磺?;?,優(yōu)選?;蝓0坊?,其中在側(cè)鏈中存在的任何功能基任選被保護(hù),或式Het(CH2)mCO基團(tuán),其中m代表0,1或2。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中,R8代表3-7C環(huán)烷基,其可以被在1-,2-,3-或4-位上氨基,羥基或巰基取代,優(yōu)選被在1-位氨基(α-氨基)取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中,R8代表α-氨基-取代的低級(jí)烷基,α-氨基-取代的天然氨基酸側(cè)鏈,α-氨基-取代的低級(jí)環(huán)烷基,α-羥基-取代的低級(jí)烷基或α-羥基-取代的天然氨基酸側(cè)鏈。
      在R2代表的?;膫?cè)鏈中存在的功能(即活性)基團(tuán)可以被保護(hù),保護(hù)是在肽化學(xué)中本身已知的那些基團(tuán),氨基可以被叔丁氧羰基,甲?;?,三苯甲基,芐氧羰基,9-芴基甲氧基-羰基(Fmoc),三氟乙?;?,2-(聯(lián)苯基)異丙氧羰基或異丁氧羰基保護(hù)或?yàn)楸蕉啺被问?。羧酸可以例如酯的形式被保護(hù),酯如甲基,乙基,叔丁基或芐基酯。羥基的保護(hù)可以是醚的形式,例如甲基,叔丁基,芐基或四氫吡喃基醚,或酯的形式,例如乙酸酯。巰基可以被例如,叔丁基或芐基保護(hù)。
      由X代表的間隔基團(tuán)可以是,例如式-(CH2)p-Y-(CH2)q-,其中p和q分別代表0,1,2,3,4或5,優(yōu)選0,1,2或3,Y不存在或者代表-CH=CH-,-C≡C-,-S-,-O-,-NH-,-NHCO-,-CONH-,-SO2-,-NHSO2-,-SO2NH-,-NHCONH-或-NHSO2NH-。這種間隔基團(tuán)的典型實(shí)例是-(CH2)p-,-CH2-CH=CH-,-CH2-C≡C-,-CH2NHCO-,-(CH2)nNHCONH-,-(CH2)p-S-,-S-,-CH2NHSO2-,-CH2NHCH2-,-(CH2)p-O-和-O-(CH2)q-。其中n如上定義,p和q代表整數(shù)1-5。
      酸型式Ⅰ化合物可以與堿如堿金屬氫氧化物,例如氫氧化鈣,氫氧化鋇和氫氧化鎂等形成可藥用鹽。堿型式Ⅰ化合物可以與無機(jī)酸,例如與氫鹵酸如鹽酸和氫溴酸,硫酸,硝酸和磷酸,與有機(jī)酸,例如與乙酸,酒石酸,琥珀酸,富馬酸,馬來酸,蘋果酸,水楊酸,檸檬酸,甲磺酸和對(duì)-甲苯磺酸形成可藥用鹽。
      應(yīng)當(dāng)理解,盡管這里存在的結(jié)構(gòu)式以其絕對(duì)立體化學(xué)顯示分別的化合物,但是本發(fā)明不僅包括所示立體異構(gòu)體,而且還包括相應(yīng)的外消旋體和非對(duì)映異構(gòu)體混合物。1(S)化合物是優(yōu)選的產(chǎn)物,在另一個(gè)術(shù)語中,它與R或S術(shù)語無關(guān),意旨在式(Ⅰ)化合物中的R4是在紙平面“下面”,當(dāng)由X代表的間隔基團(tuán)含有烯雙鍵時(shí),如-CH2-CH=CH-,它可以具有(E)或(Z)構(gòu)型,優(yōu)選(E)構(gòu)型。
      優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中R1代表低級(jí)烷基,特別是異丁基,或低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基,特別是環(huán)丁基甲基或環(huán)戊基甲基的那些化合物。R2優(yōu)選代表從α-氨基羧酸或α-羥基羧酸或者衍生的?;蛘呤紿et(CH2)mCO基團(tuán),特別是其中m代表0或1。R3優(yōu)選代表低級(jí)烷基,優(yōu)選異丁基,鹵代-低級(jí)烷基,低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基,芳基-低級(jí)烷基,芳基或雜環(huán)基。R4優(yōu)選代表式X-芳基,特別是式-CH2-CH=CH-Ph,其中Ph代表未取代的苯基。
      特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是(E)-2’-(D-丙氨酰)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼;(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-羥基戊?;?-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼;(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙?;鵠-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼;(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-[(4-哌啶基)羰基]戊酰肼;及其可藥用鹽。
      另一個(gè)優(yōu)選的化合物是2’-芐基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙?;祯k禄蚱淇伤幱名}。
      根據(jù)本發(fā)明提供的方法,通過除去以下通式化合物中的由R7代表的保護(hù)基,如果需要,在R20和/或R30中存在的任何保護(hù)基來生產(chǎn)如上定義的新的肼衍生物 其中R1和R4如上定義,R7代表保護(hù)基,R20與前面R2定義相同,條件是對(duì)于?;械陌被?,羥基巰基(當(dāng)不被如R2說明的低級(jí)烷基化,?;?,磺?;?,或酰胺化時(shí))任選被保護(hù)并且在側(cè)鏈中的任何功能基任選被保護(hù),R30與前面R3定義相同,條件是其中存在的任何氨基或羥基任選被保護(hù),及并且如果需要,將獲得的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
      在式Ⅱ化合物中由R7代表的保護(hù)基可以是任何常規(guī)保護(hù)基,優(yōu)選四氫吡喃基,芐基,4-甲氧基-芐基或三(低級(jí)烷基)甲硅烷基,特別是叔丁基二甲基甲硅烷基。同樣,在R20中存在任何保護(hù)基可以是常規(guī)保護(hù)基;這種基團(tuán)的實(shí)例已經(jīng)被公開在前面有關(guān)在R2中的功能基的保護(hù)中。
      從式Ⅱ化合物中除去由R7代表的保護(hù)基根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行。例如,用酸,例如氯化氫的二噁烷或磺酸,例如低級(jí)鏈烷磺酸如甲磺酸或芳香磺酸如對(duì)甲苯磺酸的低級(jí)烷醇,例如甲醇處理可以除去四氫吡喃基。通過在催化劑的存在下,例如鈀及在低級(jí)烷醇中水解可以除去芐基。三(低級(jí)烷基)甲硅烷基保護(hù)基可以將分別保護(hù)的化合物經(jīng)過水或低pH的作用除去。
      在R20和/或R30中存在的任何保護(hù)基可以根據(jù)用于除去各種保護(hù)基的本身已知的方法除去。例如,叔丁氧羰基可以通過用酸處理除去,9-芴基甲氧羰基可以通過用哌啶處理除去。鄰苯二甲?;梢酝ㄟ^用肼水合物處理除去。
      當(dāng)R20中的氨基,羥基或巰基被保護(hù)和/或R30中的氨基或羥基被保護(hù)時(shí),根據(jù)選擇的保護(hù)基,除去這樣的保護(hù)基可以在除去由R7代表的保護(hù)基之前,同時(shí)或者之后。另外,當(dāng)需要制備其中?;膫?cè)鏈含有保護(hù)的功能基的式Ⅰ化合物時(shí),那么將選擇保護(hù)基和除去條件以便在側(cè)鏈中的保護(hù)基被保留,而由R7代表的保護(hù)基及在R20和/或R30中的任何保護(hù)基被除去。
      將獲得的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽通過用適當(dāng)?shù)乃峄驂A以已知方式處理進(jìn)行。
      在前述方法中用作起始原料的式Ⅱ化合物是新的并且是本發(fā)明的另一個(gè)目的。它們可以通過如后面反應(yīng)流程A,B,C和D中所示各種途徑制備,其中R1,R4,R7,R20和R30如上定義,tBu代表叔丁基,Me代表甲基,M代表堿金屬,特別是鈉。
      反應(yīng)流程A
      關(guān)于反應(yīng)流程A,在第一步,式Ⅲ化合物與式Ⅳ的肼或取代的肼縮合得到式Ⅴ的酰肼。該縮合在肽偶合反應(yīng)的已知條件下用這種偶合中本身已知的偶合試劑,例如1-羥基苯并三唑在1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亞胺和N-甲基嗎啉的存在下進(jìn)行。
      在第二步中式Ⅴ的酰肼與三氟乙酸酐反應(yīng)得到是Ⅵ化合物。該反應(yīng)用已知方法,例如在該反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中及在有機(jī)堿的存在下在約0℃至約室溫下進(jìn)行。鹵代烴,例如二氯甲烷是適宜的溶劑及三(低級(jí)烷基)胺類,例如三乙胺,吡啶,4-二甲氨基吡啶等是適宜的溶劑。當(dāng)所述堿在反應(yīng)條件下是液體時(shí),其可以被過量使用,在這種情況下該堿既作為堿又作為溶劑。
      在下一步,將式Ⅵ化合物用三氟乙酸(TFA)脫保護(hù)得到式Ⅶ的羧酸。脫保護(hù)以本身已知的方法,例如在該反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中,如鹵代烴,例如二氯甲烷,在約室溫下進(jìn)行。
      在下一步,式Ⅶ的羧酸與式Ⅷ的O-保護(hù)的羥胺縮合得到式(Ⅸ)化合物。該縮合以用于肽偶合反應(yīng)中本身已知的方法,例如在1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亞胺鹽酸鹽,和在該反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中,例如二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
      在下一步,通過用堿金屬碳酸鹽,例如碳酸鈉或碳酸鉀處理從式Ⅸ化合物中除去三氟乙?;Wo(hù)基得到式Ⅹ化合物。該處理可以方便地進(jìn)行,即通過將式Ⅸ化合物溶解在低級(jí)烷醇中,例如甲醇,乙醇等,加入堿金屬碳酸鹽水溶液并將該混合物在約室溫下放置直到除去反應(yīng)完成。
      然后,將式Ⅹ化合物?;?。酰化可以本身已知方法進(jìn)行。例如,將式Ⅹ化合物與式R20OH(Ⅺ)的酸(其中R20如上定義)在偶合試劑如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亞胺鹽酸鹽的存在下在該反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中,例如二甲基甲酰胺,在約0℃至約室溫下反應(yīng)。將式Ⅺ的酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氟或酰氯,在這種情況下,該反應(yīng)在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中,例如鹵代烴如二氯甲烷和在堿的存在下,例如三(低級(jí)烷基)胺如三乙胺,吡啶,4-二甲氨基吡啶等,在約室溫下進(jìn)行。另外,將式Ⅹ化合物用式Ⅺ的酸的活性衍生物(其中R20代表式Het(CH2)mCO,其中Het和m如上定義),以常規(guī)方法,例如在該反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中,如鹵代烴,例如二氯甲烷,和在堿的存在下如三(低級(jí)烷基)胺,例如三乙胺,在低溫下,例如約0-10℃下?;?。
      最后,當(dāng)?;a(chǎn)物含有保護(hù)的酰基R20時(shí),可將該保護(hù)基以上述類似方法除去。同樣,當(dāng)在酰化產(chǎn)物中的R30含有保護(hù)的氨基或保護(hù)的羥基時(shí),可將不同的保護(hù)基如上述方法除去。
      在反應(yīng)流程A中所用的式Ⅲ化合物(其不是已知化合物或者已知化合物的類似物)可以用下述實(shí)施例所述方法或其類似方法制備。同樣,在反應(yīng)流程A中所用的式Ⅳ,Ⅷ和Ⅺ化合物是已知化合物或者已知化合物的類似物。
      式Ⅲ化合物可以用公開在專利申請(qǐng)EP-497 192-A,EP-574 758,EP-684 240中的方法制備,也可以用Beckett等人描述在Synlett1993,137中和Pratt等人,Synlett1998,531中的方法制備。式Ⅳ化合物從商品供應(yīng)商那里得到或者用Zwierzak,Synthesis1987,485的方法制備。式Ⅷ化合物從商品供應(yīng)商那里得到或者用Teodozyl等人,在Rocz.Chem 1976,50(2),367(CAN85:62908)中所述方法制備。式Ⅺ化合物從商品供應(yīng)商那里得到或者用下列文獻(xiàn)中公開的方法制備WO98/43968-A1;EP314060-A2,DE 1,9503,827-A1;Pestic.Chem.,Pro.Int.Congr.Pestic.Chem.,2nd(1972),5,209;US專利4,684,483-A;J.Med.Chem.,1971,14,990;Chem.Lett.,1974,8,859;Bioorg.Med.,Chem.,1994,2,305和Bioorg.Med.Chem.Lett.,1992,2,1717。
      反應(yīng)流程B
      關(guān)于反應(yīng)流程B,各個(gè)步驟,即將式Ⅴ化合物?;癁槭舰衔?、用TFA將式Ⅶ化合物脫保護(hù)和將所得式Ⅷ化合物與式Ⅷ的O-保護(hù)的羥基胺縮合,用上面有關(guān)在反應(yīng)流程A中的相應(yīng)步驟即式Ⅹ化合物的酰化、式Ⅵ化合物的脫保護(hù)和式Ⅶ化合物與式Ⅷ的O-保護(hù)的羥基胺縮合的類似方法進(jìn)行。當(dāng)從式ⅩⅢ的化合物與式Ⅷ的O-保護(hù)的羥基胺縮合得到的產(chǎn)物含有保護(hù)的?;鵕20和/或在R30中的保護(hù)基時(shí),這些保護(hù)基可以類似前述方法除去。
      如果需要,在反應(yīng)流程B中產(chǎn)生的某些化合物可以被相互轉(zhuǎn)化。因此,例如其中R4代表-CH2CH=CH2的式Ⅴ化合物可以與芳基或雜芳基碘在Pd(OAc)2和三(低級(jí)烷基)胺如三乙胺存在下反應(yīng)得到相應(yīng)的其中R4代表-(CH2)3-(芳基或雜芳基)的式Ⅴ化合物。同樣,例如將其中R4代表苯二甲酰亞氨基-低級(jí)烷基的式Ⅻ化合物在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑下,例如低級(jí)烷醇如甲醇或乙醇在約室溫下方便地用肼水合物處理,所得產(chǎn)物為相應(yīng)式Ⅻ的化合物,但是其中R4代表氨基-低級(jí)烷基。然后可以用常規(guī)方法取代氨基產(chǎn)生所需基團(tuán)R4,例如通過與適當(dāng)?shù)?雜)芳香羧酸或其活性衍生物,如相應(yīng)的羧酸鹵化物反應(yīng)。
      反應(yīng)流程C
      關(guān)于反應(yīng)流程C,第一步涉及式Ⅲ的羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式ⅩⅣ的甲基酯。該反應(yīng)用已知方法進(jìn)行,例如通過與甲醇在叔有機(jī)堿如4-二甲氨基吡啶和縮合試劑如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亞胺的存在下反應(yīng)。
      反應(yīng)流程C的下兩步,即用TFA使式ⅩⅣ化合物脫保護(hù)及所得式ⅩⅤ的酸與式Ⅷ的O-保護(hù)的羥基胺縮合,用在反應(yīng)流程A中有關(guān)式Ⅵ化合物脫保護(hù)和所得式Ⅶ的酸與式Ⅷ的O-保護(hù)的羥基胺縮合中的所述類似方法進(jìn)行。
      在下一步,將所得式ⅩⅥ化合物通過與三甲基鋁和式Ⅳ的肼或取代的肼反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式Ⅹ化合物。該反應(yīng)適宜在該反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中,例如鹵代烴如二氯甲烷及約室溫至約60℃之間進(jìn)行。
      然后將式Ⅹ化合物?;⑶耶?dāng)?;a(chǎn)物含有保護(hù)的酰基R20和/或在R30中的保護(hù)基時(shí),將這些保護(hù)基任選除去。該酰化和任選脫保護(hù)過程用上述有關(guān)反應(yīng)流程A中所述類似方法進(jìn)行。
      反應(yīng)流程D
      在反應(yīng)流程D的第一步,用草酰氯方便地酰化式ⅩⅦ的羧酸,然后與式ⅩⅧ取代的肼反應(yīng)得到式ⅩⅨ化合物。該反應(yīng)在堿的存在下,例如叔有機(jī)胺如三乙胺,及在該反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中,例如鹵代烴如二氯甲烷,在約0℃方便地進(jìn)行。
      然后獲得所需式Ⅱ的起始原料,即通過式ⅩⅨ化合物與三甲基鋁和式Ⅷ的O-保護(hù)的羥基胺反應(yīng),接著任選使反應(yīng)產(chǎn)物中存在的任何保護(hù)?;摫Wo(hù)。該反應(yīng)可以方便地在該反應(yīng)條件下為惰性有機(jī)溶劑中,例如鹵代烴如二氯甲烷,在約室溫至約60℃進(jìn)行,而脫保護(hù)可以類似上述方法進(jìn)行。
      在反應(yīng)流程D中所用式ⅩⅦ的羧酸和式ⅩⅧ的取代的肼是已知化合物或者可以類似已知化合物的制備方法制備的已知化合物的類似物。
      如上所述,本發(fā)明提供的肼衍生物抑制從哺乳動(dòng)物細(xì)胞釋放的TNF-α。這可以通過下述體外試驗(yàn)方法證明將THPI細(xì)胞在補(bǔ)充抗生素和10%胎牛血清的RPMI1640介質(zhì)中培養(yǎng),過濾收獲并用補(bǔ)充20mM HEPES緩沖液的上述介質(zhì)稀釋至5×105細(xì)胞/ml。將細(xì)胞懸浮液的等分液(200ml)放到96孔培養(yǎng)板上并在37℃培養(yǎng)0.5小時(shí),然后加入試驗(yàn)化合物。將后者溶解在二甲亞砜(DMSO)中至儲(chǔ)存濃度1.2mM,將其用磷酸鹽緩沖的鹽水/10%DMSO稀釋以得到試驗(yàn)化合物的最終濃度為10-9至10-5M,每種濃度被試驗(yàn)一式兩份。將細(xì)胞與試驗(yàn)化合物在37℃培養(yǎng)0.5小時(shí),然后加入LPS(細(xì)菌多糖)至濃度2mg/ml并在37℃和含有5%CO2的氣氛中及相對(duì)濕度95%時(shí)繼續(xù)培養(yǎng)3小時(shí)。在260g離心10分鐘后,除去每個(gè)等分的上清液并用ELISA(R&amp;DSystems Europe Ltd.,Abingdon,England)估計(jì)TNF-α量。從計(jì)量-響應(yīng)曲線計(jì)算引起LPS-誘發(fā)的TNF-α釋放的50%抑制的試驗(yàn)化合物濃度(IC50)。
      在上述試驗(yàn)中用式Ⅰ的各個(gè)化合物獲得的結(jié)果匯總在下表中。
      表1
      化合物A=(E)-2’-(D-丙氨酰)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。B=(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(RS)-羥基丙?;?-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。C=(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙酰基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼;D=(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[(4-哌啶基)羰基]戊酰肼。
      本發(fā)明提供的肼衍生物(即式Ⅰ化合物及其可藥用鹽)可以被用作藥物,例如以藥物制劑形式。所述藥物制劑可以被口服給藥,例如以片劑,包衣片劑,硬和軟明膠膠囊,溶液,乳液或懸浮液形式給藥。而且,它們可以被直腸給藥,例如以栓劑形式給藥,或者非腸道給藥,例如以注射溶液形式給藥。
      對(duì)于藥物制劑的制備,可以將肼衍生物與治療上惰性的無機(jī)或有機(jī)載體一起制成制劑??梢允褂萌樘?,玉米淀粉或其衍生物,滑石,硬脂酸或其鹽,例如這種載體可以用于片劑,包衣片劑,糖錠劑和硬明膠膠囊。適宜軟明膠膠囊的載體是,例如植物油,蠟類,脂肪類,半固體和液體多元醇等。然而,根據(jù)活性成分的性質(zhì),對(duì)于軟明膠膠囊一般不需要載體。適宜制備溶液和糖漿的載體是,例如水,多元醇,蔗糖,轉(zhuǎn)化糖,葡萄糖等。適宜制備注射液的載體是,例如水,醇類,多元醇,甘油,植物油等。天然的和硬化油,蠟類,脂肪類,半液體多元醇類等是制備栓劑的適宜載體。
      藥物制劑可以含有防腐劑,穩(wěn)定劑,潤(rùn)濕劑,乳化劑,甜味劑,著色劑,矯味劑,用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽,緩沖劑,遮蓋劑或抗氧劑。它們還可以含有其它治療活性物質(zhì)。
      含有上述肼衍生物及其可藥用載體的藥物以及制備這種藥物的方法也是本發(fā)明的目的。所述方法包括將式Ⅰ化合物或其可藥用鹽與治療上惰性的物質(zhì)一起制成蓋侖給藥形式,如果需要,還可以含有一種或多種其它治療活性物質(zhì)。
      本發(fā)明另一個(gè)目的包括本發(fā)明提供的肼衍生物在治療疾病,特別是在治療炎癥和自身免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,腸炎性疾病,多發(fā)性硬化癥和牛皮癬),骨關(guān)節(jié)炎,呼吸疾病(例如哮喘,和慢性栓塞性肺疾病)腫瘤,惡病質(zhì),心血管疾病(例如充血性心力衰竭),發(fā)熱,出血和膿毒病。劑量可以在寬范圍變化,當(dāng)然對(duì)于每種特殊情況,將根據(jù)個(gè)體需要調(diào)節(jié)。一般地,對(duì)于成人給藥,日劑量約1-20mg/kg,優(yōu)選3-5mg/kg是合適的,盡管在處理緊急情況時(shí)可以超出上限使用。日劑量可以單劑量給藥或者分開劑量給藥。
      被用作初始原料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-D-脯氨?;?-4-甲基戊酰肼的制備如下(ⅰ)在攪拌及氮?dú)庀聦?53.3g 4-叔丁基氫2(R)-異丁基琥珀酸酯的2l無水四氫呋喃溶液冷卻至-70℃。滴加1.2 l 2M二異丙基氨化鋰的四氫呋喃溶液并將混合物在-70℃攪拌30分鐘。然后滴加282g肉桂酰溴的2l無水四氫呋喃溶液并將混合物放置至室溫。攪拌過夜后,蒸發(fā)四氫呋喃并將剩余物分配在乙酸乙酯和2M鹽酸溶液中。用2M鹽酸溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌乙酸乙酯相然后用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到樹膠狀固體,將其懸浮在2l己烷中。過濾出產(chǎn)物(產(chǎn)量1:77.3g)。用109g環(huán)己胺處理己烷溶液并將混合物在室溫放置1小時(shí)及在4℃放置16小時(shí)。過濾收集形成的固體并溶解在2.5l甲基叔丁基醚和1.5l鹽酸中得到清澈溶液。用水和飽和氯化鈉洗滌分離的有機(jī)相兩次然后用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶解后得到189.8g固體(產(chǎn)量2)。合并兩次產(chǎn)量并干燥得到267.1g(E)-2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸,為淡奶油色固體。(ⅱ)將在步驟(ⅰ)中獲得的(E)-2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸溶解在2.5l無水四氫呋喃中,在攪拌下將所得溶液冷卻至-78℃并在2小時(shí)內(nèi)滴加860ml 2M二異丙基氨化鋰的四氫呋喃溶液。在-78℃攪拌0.5小時(shí)后,滴加30ml甲醇。將該混合物放置逐漸達(dá)到室溫然后攪拌過夜。蒸發(fā)四氫呋喃并將剩余物分配在乙酸乙酯和2M鹽酸溶液。用兩份鹽酸溶液、兩份水和飽和氯化鈉溶液連續(xù)洗滌乙酸乙酯相然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后,獲得橙色油,其含有E-2-[1-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的1(S),2(R)和1(R),2(R)異構(gòu)體的混合物。將上述表位異構(gòu)化方法重復(fù)三次得到基本上富集1(S),2(R)異構(gòu)體。將粗產(chǎn)物溶解在2500ml己烷中并用89ml叔丁基胺處理該溶液。達(dá)到4℃后,濾出沉淀并干燥。得到210.3g淡奶油色固體,通過上述方法將其轉(zhuǎn)化為游離酸得到(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸,為黃色固體。(ⅲ)將4.05kg(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的12 l二甲基甲酰胺溶液冷卻至4℃,用1.97kg羥基苯并三唑水合物和2.466kg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亞胺鹽酸鹽處理并在4℃攪拌2小時(shí)。依次加入3.895kg異丁基肼二甲苯磺酸鹽和2.36 l N-甲基嗎啉。將該混合物在4℃攪拌2小時(shí),在室溫?cái)嚢?0小時(shí),用12 l 2M鹽酸和12l甲基叔丁基醚稀釋并分離有機(jī)相。用水,飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機(jī)相然后蒸發(fā)得到深奶油色固體。從己烷中重結(jié)晶得到2.47kg(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為奶油色固體。(ⅳ)將40.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼和11.2ml吡啶的400ml二氯甲烷溶液在氮?dú)夥障聰嚢?。加?6.3ml三氟乙酸酐并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘然后蒸發(fā)。將剩余物的乙酸乙酯用5%碳酸氫鈉溶液,水,2M鹽酸水溶液和水洗滌。用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯相并蒸發(fā)溶劑得到55.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(三氟乙?;?-4-甲基戊酰肼,為深橙色樹膠狀。MS:513(M+H)+。(ⅴ)將在步驟(ⅳ)獲得的粗叔丁基酯溶解在250ml 40%三氟乙酸的二氯甲烷溶液中并將該溶液在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并通過添加和蒸發(fā)甲苯(2×30m1)除去痕量三氟乙酸。用己烷研制剩余物得到39.1g(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(三氟乙酰基)-4-甲基戊酰肼,為米色固體。(ⅵ)將在步驟(ⅴ)中制備的羧酸溶解在90ml二甲基甲酰胺中并將溶液冷卻至0℃然后連續(xù)用50.0g O-(四氫-2H-吡喃-2(RS)-基)羥基胺和18.0g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亞胺鹽酸鹽。將該混合物放置至室溫并攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將剩余物分配在乙酸乙酯和水中。用水洗滌乙酸乙酯相直到中性,用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將所得固體用己烷研制并過濾得到37.6g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(三氟乙?;?-4-甲基戊酰肼,為白色固體。(ⅶ)將(ⅵ)獲得的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(三氟乙?;?-4-甲基戊酰肼溶解在200ml甲醇中并將該溶液用18.7g碳酸鉀的50ml水溶液在室溫處理16小時(shí)。蒸發(fā)除去甲醇得到固體,將其用水洗滌并用碳酸鈉真空干燥得到28.2g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為白色固體。MS:460(M+H)+。HPLC用含有5%溶劑B的溶劑A梯度洗脫,從5分鐘內(nèi)增加至95%溶劑B;流速1ml/min。保留時(shí)間12.46分鐘。溶劑A:H2O/0.1%TFA;溶劑B:CH3CN/0.085%TFA。柱型HYPERPEP 300A。(ⅷ)將0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的8ml二氯甲烷溶液在氮?dú)夂褪覝叵掠?.25ml吡啶和0.427g N-叔丁氧羰基-D-脯氨酸酰氟的4ml二氯甲烷處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)并蒸發(fā)。將該剩余物分配在乙酸乙酯和5%碳酸氫鈉水溶液中。連續(xù)用水,5%檸檬酸溶液和水洗滌乙酸乙酯相然后用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到0.696g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-D-脯氨?;?-4-甲基戊酰肼,為白色泡沫狀。MS:657(M+H)+。
      起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-L-脯氨?;?-4-甲基戊酰肼制備如下用類似實(shí)施例1,步驟(ⅶ)所述方法,以(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼和N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸酰氟為起始原料得到(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-L-脯氨?;?-4-甲基戊酰肼,為白色固體。
      起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(Nα,Nβ-二-叔丁氧羰基-D-賴氨酰基)-4-甲基戊酰肼制備如下用類似實(shí)施例1,步驟(ⅶ)所述方法,以(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼和Nα,Nε-二-叔丁氧羰基-D-賴氨酸酰氟為起始原料得到(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(Nα,Nε-二-叔丁氧羰基-D-賴氨?;?-4-甲基戊酰肼,為白色固體。
      起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(Nα,Nβ-二-叔丁氧羰基-L-賴氨?;?-4-甲基戊酰肼制備如下用類似實(shí)施例1,步驟(ⅶ)所述方法,以(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼和Nα,Nε-二-叔丁氧羰基-L-賴氨酸酰氟為起始原料得到(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(Nα,Nε-二-叔丁氧羰基-L-賴氨酰基)-4-甲基戊酰肼,為白色固體。MS:788(M+H)+。
      起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(O-叔丁基-D-絲氨?;?-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)將0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的4ml二氯甲烷溶液在氮?dú)夂褪覝叵掠?.119g吡啶和0.578g N-(9-芴基甲氧羰基)-O-叔丁基-D-絲氨酸酰氟的3ml二氯甲烷溶液處理。將上述混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)并用乙酸乙酯稀釋。用5%碳酸氫鈉水溶液,水和飽和氯化鈉水溶液洗滌上述溶液然后用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到0.88g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-O-叔丁基-D-絲氨?;鵠-4-甲基戊酰肼,為白色泡沫狀。MS:825(M+H)+。(ⅱ)將0.86g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-O-叔丁基-D-絲氨?;鵠-4-甲基戊酰肼的8ml二氯甲烷和2ml哌啶混合物溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶液并將剩余物用乙醚處理。過濾乙醚溶液并蒸發(fā)。硅膠色譜分離,用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脫,然后蒸發(fā)得到0.39g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(O-叔丁基-D-絲氨?;?-4-甲基戊酰肼,為樹膠狀。MS:603(M+H)+。
      起始原料(E)-2’-[(1-氨基-1-環(huán)戊基)羰基]-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)將0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的3ml二氯甲烷溶液在氮?dú)夂褪覝叵掠?.119g吡啶和從0.42g N-(9-芴基甲氧羰基)-環(huán)亮氨酸的3ml二氯甲烷制備的酰氯溶液處理。將上述混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)并用乙酸乙酯稀釋。用5%碳酸氫鈉水溶液,水和飽和氯化鈉水溶液洗滌上述溶液然后用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到一種泡沫,將其從乙醚/己烷中結(jié)晶得到0.71g(E)-2’-[(1-(9-芴基甲氧羰基氨基)-1-環(huán)戊基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為白色固體。MS:793(M+H)+。(ⅱ)將0.69g(E)-2’-[(1-(9-芴基甲氧羰基氨基)-1-環(huán)戊基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的6.4ml二氯甲烷和1.6ml哌啶混合物溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶液并將剩余物用乙醚處理。過濾乙醚溶液并蒸發(fā)。硅膠色譜分離,用甲醇/二氯甲烷(1∶33)洗脫,然后蒸發(fā)得到0.36g(E)-2’-[(1-氨基-1-環(huán)戊基)羰基]-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為白色泡沫狀。MS:571(M+H)+。
      起始原料(E)-2’-(N-叔丁氧羰基-β-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下將0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃并用0.378g N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸和0.383g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亞胺鹽酸鹽處理。將上述混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)并用乙酸乙酯稀釋。連續(xù)用水,5%檸檬酸水溶液和水洗滌上述溶液然后用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜分離,用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫然后蒸發(fā)得到0.48g(E)-2’-(N-叔丁氧羰基-β-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為白色泡沫狀。MS:631(M+H)+。
      起始原料(E)-2’-(2-乙酰氨基乙?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下將0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的4ml二甲基甲酰胺溶液冷卻至0℃并用0.351gN-乙?;?甘氨酸和690mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亞胺鹽酸鹽處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)并蒸發(fā)。將剩余物的乙酸乙酯用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌,無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將所得固體用乙醚研制并過濾得到0.436g(E)-2’-(2-乙酰氨基乙?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為白色固體。MS:559(M+H)+。
      以類似實(shí)施例11的方法,用脲乙酸代替N-乙?;?甘氨酸制備起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-(2-脲基乙?;?戊酰肼。
      起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[(2-吡咯基)羰基]戊酰肼的5ml甲醇溶液用0.095g對(duì)-甲苯磺酸制備如下將0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二氯甲烷溶液在氮?dú)庀潞?℃用0.28g三乙胺和從0.166g 2-吡咯羧酸的3ml二氯甲烷制備的酰氯溶液處理。將上述混合物在0℃攪拌2小時(shí)并蒸發(fā)。將剩余物溶解在乙酸乙酯中。用5%碳酸氫鈉水溶液,水,5%檸檬酸溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌上述溶液,用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到一種固體。硅膠色譜分離,用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脫,然后蒸發(fā)并用乙醚研制得到0.225g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[(2-吡咯基)羰基]戊酰肼,為白色固體。MS:553(M+H)+。
      起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(RS)-羥基丙酰基)-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)將0.918g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的16ml二氯甲烷溶液在氮?dú)庀潞?℃用0.557ml三乙胺和從0.396g乙?;?RS-乳酸的5ml二氯甲烷制備的酰氯溶液處理。將上述溶液用5%碳酸氫鈉水溶液,水,5%檸檬酸溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌,用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到一種泡沫。用乙醚研制該泡沫得到1.113g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(RS)-乙酰氧基丙酰基)-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為白色固體。MS:574(M+H)+。(ⅱ)將1.11g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(RS)-乙酰氧基丙?;?-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的8ml甲醇和4ml水溶液用0.524g碳酸鉀處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí),用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液用水洗滌,無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到一種泡沫。用乙醚研制該泡沫得到0.71g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(RS)-羥基丙?;?-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為白色固體。MS:532(M+H)+。
      起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-(D-絲氨酰基)戊酰肼制備如下(ⅰ)將0.624g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-(D-絲氨?;?戊酰肼的10ml二氯甲烷溶液在室溫和氮?dú)庀掠?.158g吡啶和0.78g N-(9-芴基甲氧羰基)-O-叔丁基-D-絲氨酸酰氟的5ml二氯甲烷溶液處理。將上述混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)并用乙醚稀釋。將上述溶液用2M鹽酸,水,5%碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑得到1.07g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-O-叔丁基-D-絲氨?;鵠-4-甲基-戊酰肼,為白色泡沫。MS:782(M+H)+。(ⅱ)將1.05g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-O-叔丁基-D-絲氨?;鵠-4-甲基-戊酰肼的5ml二氯甲烷溶液在室溫和氮?dú)庀掠?ml三氟乙酸處理。將上述混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)并蒸發(fā)。并通過添加和蒸發(fā)三份10ml甲苯除去痕量三氟乙酸。將剩余物的乙醚用己烷處理得到0.78g(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-絲氨酰基]-4-甲基-戊酰肼,為白色固體。MS:670(M+H)+。(ⅲ)將在步驟(ⅱ)中制備的羧酸溶解在3ml二甲基甲酰胺中,冷卻至0℃并連續(xù)用0.68g O-(四氫-2H-吡喃-2(RS)-基)羥基胺和0.25g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亞胺鹽酸鹽處理。將上述混合物放置至室溫并攪拌過夜然后用乙酸乙酯稀釋。將上述溶液用5%碳酸氫鈉水溶液,水,5%檸檬酸溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到一種泡沫。將剩余物的二氯甲烷用己烷處理產(chǎn)生(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-絲氨?;鵠-4-甲基-戊酰肼,為白色固體。MS:769(M+H)+。(ⅳ)將0-48g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-絲氨?;鵠-4-甲基-戊酰肼的5ml二氯甲烷和1ml哌啶混合物溶液在室溫?cái)嚢?.75小時(shí)。將上述溶液蒸發(fā)得到一種固體。硅膠色譜分離,用甲醇/二氯甲烷(1∶12)洗脫,然后蒸發(fā)得到0.18g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-異丁基-2’-(D-絲氨?;?戊酰肼。MS:547(M+H)+。
      起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-羥基丙?;?-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)將2.318g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的12ml二甲基甲酰胺溶液在氮?dú)庀潞?℃用1.47g乙酰基-R-乳酸和2.32g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亞胺鹽酸鹽處理。將上述混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)并蒸發(fā)。將剩余物的乙酸乙酯用5%碳酸氫鈉水溶液,水,5%檸檬酸,5%碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌,無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到一種泡沫。將該泡沫用己烷處理得到2.78g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-乙酰氧基丙酰基)-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為白色固體。MS:574(M+H)+。(ⅱ)將2.77g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-乙酰氧基丙酰基)-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的20ml甲醇和10ml水混合物溶液用1.35g碳酸鉀處理。將上述混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí),用水小時(shí)并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯相用水洗滌,無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到一種泡沫。將該泡沫用乙醚研制得到2.12g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-羥基丙酰基)-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為白色固體。MS:574(M+H)+。
      起始原料(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)用類似實(shí)施例1,步驟(ⅳ)和(ⅴ)所述方法,只是用N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酸酰氯代替三氟乙酸酐,得到(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基-甲氧羰基)-D-丙氨?;鵠-4-甲基戊酰肼,為白色泡沫。(ⅱ)將1.85g(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基-甲氧羰基)-D-丙氨?;鵠-4-甲基戊酰肼的3ml二甲基甲酰胺溶液用0.60g O-(四氫-2H-吡喃-2(RS)-基)羥基胺和0.54g 1-乙基-3-(3-二甲氨基)碳化二酰亞胺鹽酸鹽處理。將上述混合物室溫?cái)嚢柽^夜然后用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,5%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。然后用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯相并蒸發(fā)。將剩余物用己烷/乙醚(2∶1)研制得到1.67g(E)-2(R)-[1(S)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基-甲氧羰基)-D-丙氨?;鵠-4-甲基戊酰肼,為白色固體。MS:753(M+H)+。(ⅲ)1.67g(E)-2(R)-[1(S)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基-甲氧羰基)-D-丙氨?;鵠-4-甲基戊酰肼的20ml二氯甲烷和5ml哌啶混合物溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)上述溶液并將剩余物用己烷/乙醚(2∶1)研制。將剩余物用快速硅膠柱色譜純化,用甲醇/二氯甲烷(5∶95)洗脫得到0.75g(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為白色泡沫。MS:531(M+H)+。
      起始原料(E)-2’-(2-氨基乙酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)用類似實(shí)施例23,步驟(ⅰ)和(ⅱ)所述方法,只是用(N-鄰苯二甲酰基)-甘氨酸代替N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酸酰氯,得到(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[(N-鄰苯二甲?;?-2-氨基乙?;鵠-4-甲基戊酰肼,白色泡沫。MS:647(M+H)+。(ⅱ)將0.534g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[(N-鄰苯二甲酰基)-2-氨基乙?;鵠-4-甲基戊酰肼的8ml乙醇和4ml四氫呋喃混合物溶液用5.5ml肼水合物處理。將上述混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)并蒸發(fā)。將剩余物溶解在乙酸乙酯中并用水和鹽水洗滌。然后用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯相并蒸發(fā)。將剩余物用己烷研制得到0.355g(E)-2’-(2-氨基乙?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為白色固體。
      起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-L-亮氨?;?-4-甲基戊酰肼制備如下用類似實(shí)施例1,步驟(ⅷ)所述方法,以(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼和N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸酰氟為起始原料,得到(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(N-叔丁氧羰基-L-亮氨?;?-4-甲基戊酰肼,為白色固體。MS:673(M+H)+。
      起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-(N-甲基-N-叔丁氧羰基-L-丙氨?;?戊酰肼制備如下將0.233g N-甲基-N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸的10ml四氫呋喃溶液冷卻至0℃并用0.140ml N-乙基嗎啉和0.143ml異丁基氯甲酸酯處理。將該混合物在-10℃攪拌10分鐘然后用0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼處理。使上述混合物溫?zé)嶂?℃并繼續(xù)攪拌45分鐘。然后用乙酸乙酯稀釋混合物并連續(xù)用5%檸檬酸水溶液,5%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到0.608g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-(N-甲基N-叔丁氧羰基-L-丙氨?;?戊酰肼,為白色固體。MS:465(M+H)+。
      起始原料(E)-2’-(N-乙酰基-L-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下將0.144g N-乙酰基-L-丙氨酸的10ml四氫呋喃溶液冷卻至-10℃并用0.140ml N-乙基嗎啉和0.143ml異丁基氯甲酸酯處理。將該混合物在10℃攪拌10分鐘然后用0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼處理。使上述混合物溫?zé)嶂?℃并繼續(xù)攪拌1.5分鐘。然后用乙酸乙酯稀釋混合物并連續(xù)用5%檸檬酸水溶液,5%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到0.601g(E)-2’-(N-乙?;?L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為白色固體。MS:573(M+H)+。
      起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-(2(RS)-脲基丙酰基)戊酰肼制備如下將0.145g N-氨基甲?;?DL-丙氨酸的5ml二甲基甲酰胺溶液用0.140ml N-乙基嗎啉和0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼處理。然后將混合物用0.15g 1-羥基-苯并三唑和0.211g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亞胺鹽酸鹽處理。繼續(xù)在室溫?cái)嚢柽^夜然后將混合物用乙酸乙酯稀釋并連續(xù)用5%檸檬酸水溶液,5%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到0.570g白色泡沫,將其用快速硅膠柱色譜純化,用乙酸乙酯洗脫得到0.232g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-(2(RS)-脲基丙酰基)戊酰肼,為白色固體。MS:574(M+H)+。
      起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(二甲氨基)乙?;鵠戊酰肼制備如下將0.155g N,N-二甲基甘氨酸的10ml二甲基甲酰胺溶液連續(xù)用0.167ml N-乙基嗎啉,0.216g 1-羥基-苯并三唑和0.307g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亞胺鹽酸鹽處理。繼續(xù)在室溫?cái)嚢?小時(shí)然后加入0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。繼續(xù)攪拌過夜然后將混合物用乙酸乙酯稀釋并連續(xù)用5%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到0.591g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(二甲氨基)乙?;鵠戊酰肼,為白色固體。MS:545(M+H)+。
      起始原料2’-(N-芐氧羰基-D-丙氨?;?-2(R)-[1(RS)-[(芐氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)用類似實(shí)施例1,步驟(ⅲ)所述方法,以2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸和異丁基肼二甲苯磺酸鹽為起始原料得到2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為澄清油。(ⅱ)將1.5g 2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的25ml二氯甲烷溶液用0.454g 4-乙基嗎啉和0.880g N-芐氧羰基-D-丙氨酸酰氟處理然后將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。連續(xù)用水,2M鹽酸水溶液,水和鹽水洗滌混合物并用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到剩余物,將其用快速硅膠柱色譜純化,用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脫得到1.29g 2’-N-芐氧羰基-D-丙氨?;?-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為澄清油。MS:624(M+H)+。(ⅲ)將1.26g 2’-(N-芐氧羰基-D-丙氨?;?-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二氯甲烷溶液用5ml三氟乙酸處理并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑得到1.30g 2’-(N-芐氧羰基-D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羧基)-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為淡黃色泡沫。MS:568(M+H)+。(ⅳ)將1.15g 2’-(N-芐氧羰基-D-丙氨?;?-2(R)-[1(RS)-(羧基)-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二甲基甲酰胺溶液在氮?dú)庀吕鋮s至0℃。然后將混合物用1.25g O-芐基羥基胺和0.467g 1-乙基-3-(3-二甲氨基)碳化二酰亞胺處理并放置溫?zé)嶂潦覝剡^夜。用水稀釋混合物并用乙酸乙酯萃取兩次。然后用2M氯化氫水溶液,水和鹽水洗滌乙酸乙酯相。用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑得到0.820g 2’-(N-芐氧羰基-D-丙氨?;?-2(R)-[1(RS)-[(芐氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為白色泡沫。
      起始原料2’-(N-芐氧羰基-D-丙氨?;?-2(R)-[1(RS)-[(芐氧基)氨基甲?;鵠-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下用類似實(shí)施例33,步驟(ⅰ)-(ⅳ)所述方法,只是用2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼代替2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-3-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼,得到2’-(N-芐氧羰基-D-丙氨?;?-2(R)-[1(RS)-[(芐氧基)氨基甲?;鵠-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼,為無色玻璃狀。MS:595(M+H)+。
      起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(1-吡咯烷基)乙?;鵠戊酰肼制備如下將0.309g 2-(2-吡咯烷基)乙酸溴化氫的20ml二甲基甲酰胺溶液連續(xù)用0.324mlN-乙基-嗎啉,0.212g1-羥基苯并三唑和0.301g1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亞胺鹽酸鹽處理。繼續(xù)在室溫?cái)嚢?小時(shí)然后加入(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。繼續(xù)在室溫?cái)嚢柽^夜然后蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯替代。將乙酸乙酯相用5%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌然后用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)并用乙醚研制剩余物得到0.363g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(1-吡咯烷基)乙?;鵠戊酰肼,為白色固體。MS:571(M+H)+。
      起始原料(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(2-甲氧基乙?;?-4-甲基戊酰肼制備如下將0.180g甲氧基乙酸的10ml二甲基甲酰胺溶液連續(xù)用0.254gN-乙基嗎啉,0.270g 1-羥基苯并三唑和0.384g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二酰亞胺鹽酸鹽處理。室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)然后加入0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。繼續(xù)在室溫?cái)嚢柽^夜然后蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯代替。用5%檸檬酸水溶液,5%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯相然后用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)并用乙醚研制得到0.543g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-(2-甲氧基乙酰基)-4-甲基戊酰肼,為白色固體。MS:532(M+H)+。
      用與實(shí)施例8相似的方法,但用N-叔丁氧羰基-3-氨基-2(RS)-甲基丙酸代替N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸,得到為白色固體的(E)-2’-(3-氨基-2(RS)-甲基丙?;?-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼鹽酸鹽。MS:461(M+H)+。HPLC用含5%溶劑B的溶劑A增加為含95%溶劑B梯度洗脫15分鐘;流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.75和10.87分鐘。溶劑A:H2O/0.1%TFA;溶劑B:CH3CN/0.085%TFA。柱型HYPERPEP 300A。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(環(huán)丙基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)將11g五氟苯酚和4.12g1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺在50ml己烷中的混合物室溫?cái)嚢?分鐘。過濾所得固體,用己烷洗滌,干燥后將其加入5.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的50ml二甲氧基乙烷中。將混合物在4℃靜置過夜并過濾除去二環(huán)己基脲。蒸發(fā)濾液,將殘余物溶解在50ml二氯甲烷中并將3ml水合肼加入所得溶液中。將混合物攪拌6小時(shí)然后依次用5%檸檬酸溶液,飽和碳酸氫鈉溶液,水和飽和氯化鈉溶液洗滌,用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用己烷/乙酸乙酯(4∶1)研制并將所得固體過濾。得到4.68g為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS:361(M+H)+。(ⅱ)將0.5g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼,0.097g環(huán)丙烷甲醛(carboxaldehyde)和4-甲基苯磺酸晶體的5ml二氯甲烷溶液在4A的分子篩上攪拌0.2小時(shí)。將混合物過濾并用5ml甲醇蒸發(fā)溶劑。加入少量溴甲酚綠得到黃色溶液。在其中分批加入0.092g硼氰化鈉。在加入4M氯化氫的二噁烷溶液期間一直保持為黃色。蒸發(fā)甲醇并將殘余物在乙酸乙酯和5%碳酸氫鈉水溶液之間分配。將乙酸乙酯層依次用5%碳酸氫鈉水溶液飽和氯化鈉溶液洗滌,用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用閃式硅膠色譜純化,以己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫。得到0.258g為白色固體的(E)-2’-(環(huán)丙基甲基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS:415(M+H)+。(ⅲ)用與實(shí)施例18第(ⅰ)-(ⅳ)部分相似的方法,以(E)-2’-(環(huán)丙基甲基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-(環(huán)丙基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS:529(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-芐基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)將3.46g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸,4.0gN-甲基嗎啉,2.95g芐基肼二鹽酸鹽和1.7g1-羥基苯并三唑水合物在25ml二甲基甲酰胺中的混合物在氮?dú)夥罩袛嚢枥鋮s至0℃并然后加入2.4g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺。將混合物逐漸升溫至室溫并攪拌過夜。蒸發(fā)二甲基甲酰胺并將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將乙酸乙酯層依次用水,5%檸檬酸溶液,水和飽和氯化鈉溶液洗滌。無水硫酸鎂干燥后蒸發(fā)乙酸乙酯得到黃色膠狀物。用己烷結(jié)晶得到1.87g為白色固體的(E)-2’-芐基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS:451(M+H)+。(ⅱ)用與實(shí)施例18第(ⅰ)-(ⅳ)部分相似的方法,以(E)-2’-芐基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟為起始原料制備得到為白色泡沫的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-芐基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS:565(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(3-甲基-2-丁烯基)戊酰肼制備如下用與實(shí)施例59,第(ⅱ)-(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和3-甲基巴豆醛為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(3-甲基-2-丁烯基)戊酰肼。MS:543(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-辛基戊酰肼制備如下用與實(shí)施例59,第(ⅱ)-(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和辛醛為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-辛基戊酰肼。MS:587(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-[(環(huán)己基)甲基]-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制備如下用與實(shí)施例59,第(ⅱ)-(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和環(huán)己烷甲醛為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-[(環(huán)己基)甲基]-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS:571(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-新戊基戊酰肼制備如下用與實(shí)施例59,第(ⅱ)-(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和三甲基乙醛為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-新戊基戊酰肼。MS:545(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(3,3-二甲基丁基)戊酰肼制備如下用與實(shí)施例59,第(ⅱ)-(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和3,3-二甲基丁醛為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(3,3-二甲基丁基)戊酰肼。MS:559(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制備如下用與實(shí)施例59,第(ⅱ)-(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和2-乙基丁醛為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS:559(M+H)+。
      用與實(shí)施例5第一段所述方法相似的方法,以0.074g(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2,2-二氯乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼為起始原料制備得到0.057g為淺粉色固體的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2,2-二氯乙基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽。MS:487(M+H)+。HPLC用含5%溶劑B的溶劑A增加為含95%的溶劑B梯度洗脫15分鐘;流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.127分鐘。溶劑A:H2O/0.1%TFA;溶劑B:CH3CN/0.085%TFA。柱型HYPERPEP 300A。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2,2-二氯乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制備如下用與實(shí)施例59,第(ⅱ)-(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和2-二氯乙醛為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-(2,2-二氯乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS:571(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丙基-4-甲基戊酰肼制備如下用與實(shí)施例59,第(ⅱ)-(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和丙酮為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丙基-4-甲基戊酰肼。MS:517(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼制備如下(ⅰ)將0.5g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和0.288g對(duì)甲苯磺酰氯在6ml無水吡啶中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將蒸發(fā)吡啶并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層依次用水,1M鹽酸,飽和氯化鈉溶液洗滌,用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用乙醚/己烷結(jié)晶得到0.373g為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(對(duì)甲苯磺?;?戊酰肼。MS:515(M+H)+。(ⅱ)將0.323g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(對(duì)甲苯磺?;?戊酰肼,0.111gS(+)-1-溴-2-甲基丁烷和0.053g無水碳酸鉀在5ml無水二甲基甲酰胺中的混合物室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配將乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌,用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用閃式硅膠色譜純化,用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫。得到0.187g為膠狀物的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’(2(S)-甲基丁基)-2’-(對(duì)甲苯磺酰基)戊酰肼。MS:585(M+H)+。繼續(xù)洗脫柱子得到0.21g反應(yīng)中的酰肼。(ⅲ)將0.325g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’(2(S)-甲基丁基)-2’-(對(duì)甲苯磺?;?戊酰肼和0.135g鎂粉的混合物置于聲波槽1.5小時(shí)。蒸發(fā)甲醇并將殘余物在乙醚和硫酸氫鉀溶液中分配。將乙醚層依次用硫酸氫鉀溶液,5%碳酸氫鈉溶液,水和飽和氯化鈉溶液洗滌,用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用閃式硅膠色譜純化,用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫。得到0.146g為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’(2(S)-甲基丁基)戊酰肼。MS:431(M+H)+。(ⅳ)用與實(shí)施例18第(ⅰ)-(ⅳ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼。MS:544(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼制備如下(ⅰ)將1.75g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的15ml二甲基甲酰胺溶液冷卻至0℃并依次用0.5ml的N-甲基嗎啉,0.8g1-羥基苯并三唑,0.6g苯基酰肼和1.1g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將溶液升溫至室溫并在乙酸乙酯和5%碳酸氫鈉溶液中分配。將乙酸乙酯層依次用水,5%檸檬酸溶液,水和飽和氯化鈉溶液洗滌,用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用閃式硅膠色譜純化,用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脫。得到0.15g為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼。MS:437(M+H)+。(ⅱ)將0.35g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼的4ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃并加入0.9g吡啶。在其中滴加0.24gN-鄰苯二酰基(phthaloyl)-D-丙氨酰氯的4ml二氯甲烷溶液并將混合物在0℃攪拌2.5小時(shí)。蒸發(fā)二氯甲烷并將殘余物溶解在乙酸乙酯中并依次5%檸檬酸溶液,水,兩份5%碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌,用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用閃式硅膠色譜純化,用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫。從部分外消旋體中得到0.316g含有13%2(S)-苯二酰亞氨基丙基異構(gòu)體的產(chǎn)品。將該產(chǎn)品用4ml二氯甲烷和20ml己烷混合物重結(jié)晶得到0.215g行3%2(S)-苯二酰亞氨基丙基異構(gòu)體的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基-2’-(2(R)-苯二酰亞氨基丙基)戊酰肼。MS:638(M+H)+。(ⅲ)用與實(shí)施例18第(ⅰ)-(ⅲ)部分相似的方法,以0.638g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基-2’-(2(R)-苯二酰亞氨基丙基)戊酰肼為起始原料制備得到0.363g為無色玻璃狀物的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基-2’-(2(R)-苯二酰亞氨基丙基)戊酰肼。MS:681(M+H)+。(ⅳ)將0.22g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基-2’-(2(R)-苯二酰亞氨基丙基)戊酰肼的4ml甲醇溶液用0.04g水合肼處理。將混合物攪拌5.5小時(shí)然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物懸浮在2ml二氯甲烷中并在4℃攪拌過夜。將懸浮的固體過濾,蒸發(fā)濾液并將殘余物用閃式硅膠色譜純化,用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫。得到0.189g(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼MS:551(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼制備如下用與實(shí)施例70,第(ⅱ)-(ⅳ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼和N-鄰苯二酰基(phthaloyl)-L-丙氨酰氯為起始原料制備得到為無色泡沫的(E)-2’-(L-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-苯基戊酰肼。MS:551(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D,L-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(1-萘基)戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例70,第(ⅰ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和1-萘基酰肼為起始原料制備得到為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(1-萘基)戊酰肼。MS:487(M+H)+。(ⅱ)用與實(shí)施例70,第(ⅱ)-(ⅳ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(1-萘基)戊酰肼和N-鄰苯二?;?phthaloyl)-D-丙氨酰氯為起始原料,但是在第(ⅱ)部分中的反應(yīng)過程為在4℃反應(yīng)三天,得到為淺奶油狀泡沫的(E)-2’-(D,L-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(1-萘基)戊酰肼。丙氨?;耐庀霈F(xiàn)在第(ⅱ)部分。
      用與實(shí)施例5第一段所述方法相似的方法,以0.1g的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-(四氫-4-噻喃基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-(四氫-4-噻喃基)-2(S)-[1(R)-[(四氫-2(RS)吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼1∶1的混合物為起始原料制備得到0.09g為粉色固體的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氫-4-噻喃基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽和(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-(四氫-4-噻喃基)-2(S)-[1(R)-(羥基氨基甲酰)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽1∶1的混合物。MS:491(M+H)+。HPLC用含25%溶劑B的溶劑A增加為含55%的溶劑B梯度洗脫15分鐘;流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間異構(gòu)體1為8.535分鐘且異構(gòu)體2為9.252分鐘。溶劑A:H2O/0.1%TFA;溶劑B:CH3CN/0.085%TFA。柱型HYPERPEP 300A。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-(四氫-4-噻喃基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-(四氫-4-噻喃基)-2(S)-[1(R)-[(四氫-2(RS)吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例1,第(ⅰ)-(ⅱ)部分和實(shí)施例59,第(ⅰ)部分相似的方法,以2(RS)-異丁基琥珀酸氫4-叔丁酯和肉桂酰溴為起始原料制備得到為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2(S)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼1∶1的混合物。MS:361(M+H)+。(ⅱ)用與實(shí)施例59,第(ⅱ)-(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2(S)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼1∶1的混合物和四氫噻喃-4-酮為起始原料制備得到白色的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氫-4-噻喃基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氫-4-噻喃基)-2(S)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼1∶1的混合物。MS:575(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-3-環(huán)丁基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基丙酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例1,第(ⅰ)-(ⅲ)部分相似的方法,以2(R)-(環(huán)丁基甲基)琥珀酸氫4-叔丁酯和肉桂酰溴為起始原料制備得到為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-3-環(huán)丁基-2’-異丁基丙酰肼。MS:428(M+H)+。(ⅱ)用與實(shí)施例18,第(ⅰ)-(ⅳ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-3-環(huán)丁基-2’-異丁基丙酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟為起始原料制備得到為無色膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-3-環(huán)丁基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基丙酰肼。MS:543(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-3-環(huán)戊基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基丙酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例1,第(ⅰ)-(ⅲ)部分相似的方法,以2(R)-(環(huán)戊基甲基)琥珀酸氫4-叔丁酯和肉桂酰溴為起始原料制備得到為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-3-環(huán)戊基-2’-異丁基丙酰肼。MS:443(M+H)+。(ⅱ)用與實(shí)施例18,第(ⅰ)-(ⅳ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-3-環(huán)戊基-2’-異丁基丙酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟為起始原料制備得到為無色膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-3-環(huán)戊基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基丙酰肼。MS:557(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例1,第(ⅰ)部分相似的方法,但是用2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-4-甲基戊酸替換(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸得到為黃色油狀物的2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:341(M+H)+。(ⅱ)將0.500g2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的10ml二甲基甲酰胺溶液用0.465g3-溴吡啶,0.297g三乙胺,0.017g醋酸鈀(Ⅱ)和0.045g三-(鄰-甲苯基)膦處理。將混合物在100℃加熱24小時(shí)。冷卻至室溫后將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌,然后用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑并用閃式硅膠色譜柱純化用乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.090g為黃色油狀物的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:418(M+H)+。(ⅲ)用與實(shí)施例33,第(ⅱ)-(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟為起始原料制備得到為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨?;鵠-4-甲基戊酰肼三氟乙酸鹽。MS:655(M+H)+。(ⅳ)用與實(shí)施例23,第(ⅱ)-(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼三氟乙酸鹽為起始原料制備得到為白色固體的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼MS:532(M+H)+。
      用作起始原料的2’-芐基-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-4-甲基-2’-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例35相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸為起始原料制備得到為黃色膠狀物的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-環(huán)己基丁基]-4-甲基戊酸。(ⅱ)用與實(shí)施例1,第(ⅲ)-(ⅶ)部分和實(shí)施例8相似的方法,以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-環(huán)己基丁基]-4-甲基戊酸和芐基肼為起始原料,并且用1,2,4-三唑-1-乙酸替換實(shí)施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸,得到為白色固體的2’-芐基-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2-(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-4-甲基-2’-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。MS:611(M+H)+。
      用作起始原料的2’-芐基-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙?;鵠-4-甲基戊酰肼制備如下用與實(shí)施例1,第(ⅲ)-(ⅶ)部分和實(shí)施例8相似的方法,以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-環(huán)己基丁基]-4-甲基戊酸和芐基肼為起始原料,并且用咪唑-1-乙酸替換實(shí)施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸,得到為白色固體的2’-芐基-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙?;鵠-4-甲基戊酰。MS:610(M+H)+。
      用作起始原料的2’-芐基-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-2’-[2-(1,2,3-三唑-1-基)乙?;鵠戊酰肼制備如下用與實(shí)施例1,第(ⅲ)-(ⅶ)部分和實(shí)施例8相似的方法,以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-環(huán)己基丁基]-4-甲基戊酸和芐基肼為起始原料,并且用1,2,3-三唑-1-乙酸替換實(shí)施例8中的N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸,得到為白色固體的2’-芐基-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-2’-[2-(1,2,3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。MS:611(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(四氫-2(RS)-吡喃氧基)乙基]-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例1,第(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2-羥基乙基肼為起始原料制備得到為黃色膠狀物的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-羥基乙基)-4-甲基戊酰肼。MS:405(M+H)+。(ⅱ)將1.4g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-羥基乙基)-4-甲基戊酰肼,1.08g叔丁基氯二苯基硅烷和0.596g咪唑的30ml無水二甲基甲酰胺溶液在氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢?.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和0.5M的氯化氫水溶液之間分配。將乙酸乙酯層依次用0.5M鹽酸水溶液,水和飽和氯化鈉溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)乙酸乙酯得到2.35g(E)-2’-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS:643(M+H)+。(ⅲ)用與實(shí)施例18,第(ⅰ)-(ⅲ)部分相似的得到,以(E)-2’-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酸為起始原料在用閃式硅膠色譜純化用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫后得到為白色泡沫的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨?;鵠-2’-(2-羥基乙基)-4-甲基戊酰肼。(ⅳ)將0.131g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨?;鵠-2’-(2-羥基乙基)-4-甲基戊酰肼,0.05g2,3-二氫-4H-吡喃和對(duì)甲苯磺酸晶體的3ml四氫呋喃溶液在氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢?天。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解在乙酸乙酯中并依次用兩份5%碳酸氫鈉水溶液,水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。無水硫酸鎂干燥后蒸發(fā)乙酸乙酯并將殘余物用硅膠色譜純化,用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脫。得到0.104g為膠狀物的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨?;鵠-2’-([2-(四氫-2(RS)-吡喃氧基)乙基]-4-甲基戊酰肼。MS:847(M+Na)+。(ⅴ)用與實(shí)施例18,第(ⅳ)部分相似的方法,以0.1g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨?;鵠-2’-([2-(四氫-2(RS)-吡喃氧基)乙基]-4-甲基戊酰肼為起始原料制備得到0.034g為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(四氫-2(RS)-吡喃氧基)乙基]-4-甲基戊酰肼。MS:603(M+H)+。
      用作起始原料的2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(RS)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基丁基]-2’-異丁基-3-甲基丁酰肼制備如下(ⅰ)將(E)-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-3-甲基丁酸的乙醇溶液在10%鈀炭催化劑存在下在氫氣氛中振搖直至氫氣的吸收停止。過濾除去催化劑并蒸發(fā)溶劑得到為淺黃色油狀物的2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-3-甲基丁酸。MS:335(M+H)+。(ⅱ)用與實(shí)施例18,第(ⅰ)-(ⅳ)部分相似的方法,以2(R)-[1(RS)-叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-3-甲基丁酸和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟為起始原料制備得到為膠狀物的2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基丁基]-2’-異丁基-3-甲基丁酰肼。MS:519(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-3-甲基丁酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例1,第(ⅰ)-(ⅲ)部分相似的方法,以2(R)-異丙基琥珀酸氫4-叔丁酯和肉桂酰溴為起始原料制備得到為乳白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-3-甲基丁酰肼。MS:403(M+H)+。(ⅱ)用與實(shí)施例18,第(ⅰ)-(ⅳ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-3-甲基丁酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-3-甲基丁酰肼。MS:517(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制備如下用與實(shí)施例59,第(ⅱ)-(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和四氫-4H-吡喃-4-酮為起始原料制備得到為黃色膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼MS:559(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-(2,2,2-三氟乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例70,第(ⅰ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2,2,2-三氟乙基肼為起始原料制備得到為淺黃色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2,2,2-三氟乙基)-4-甲基戊酰肼。MS:443(M+H)+。(ⅱ)用與實(shí)施例18,第(ⅰ)-(ⅳ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2,2,2,-三氟乙基)-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-(2,2,2-三氟乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS:557(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-(2-氰基乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例70,第(ⅰ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2-氰基乙基肼為起始原料制備得到為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-氰基乙基)-4-甲基戊酰肼。MS:414(M+H)+。(ⅱ)用與實(shí)施例18,第(ⅰ)-(ⅳ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-氰基乙基)-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-(2-氰基乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS:528(M+H)+。
      用與實(shí)施例5第一段所述方法相似的方法,以0.17g的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-環(huán)己基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼為起始原料制備得到0.186g為白色固體的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-環(huán)己基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽。MS:473(M+H)+。HPLC用含5%溶劑B的溶劑A增加為含95%的溶劑B梯度洗脫15分鐘;流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.257分鐘。溶劑A:H2O/0.1%TFA;溶劑B:CH3CN/0.085%TFA。柱型HYPERPEP 300A。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-環(huán)己基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例70,第(ⅰ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和環(huán)己基肼為起始原料制備得到為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-環(huán)己基-4-甲基戊酰肼。(ⅱ)用與實(shí)施例18,第(ⅰ)-(ⅳ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-環(huán)己基-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-環(huán)己基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS:557(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例70,第(ⅰ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和苯乙肼為起始原料制備得到為乳白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼。MS:465(M+H)+。(ⅱ)用與實(shí)施例18,第(ⅰ)-(ⅳ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼。MS:579(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-環(huán)戊基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2’-環(huán)戊基-2(S)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼的混合物制備如下用與實(shí)施例73,第(ⅱ)部分相似的方法,以以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2(S)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼的混合物和環(huán)戊酮為起始原料制備得到白色的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-環(huán)戊基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和(E)-2’-(D-丙氨?;?-2’-環(huán)戊基-2(S)-[1(R)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼的混合物。MS:543(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-丙基戊酰肼制備如下用與實(shí)施例59,第(ⅰ)-(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和丙醛為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基2’-丙基戊酰肼。MS:517(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(5-羥基戊基)-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例59,第(ⅱ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和5-羥基戊醛為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(5-羥基戊基)-4甲基戊酰肼。MS:447(M+H)+。(ⅱ)將0.439g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(5-羥基戊基)-4甲基戊酰肼的5ml無水二甲基甲酰胺溶液用0.31ml叔丁基氯二苯基硅烷和0.169g咪唑處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯和1M鹽酸之間分配并將乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液洗滌,無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到0.629g為膠狀物的(E)-2’-(叔丁基二苯基甲硅烷基戊基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。MS:685(M+H)+。(ⅲ)用與實(shí)施例18,第(ⅰ)-(ⅳ)部分相似的方法,以(E)-2’-(叔丁基二苯基甲硅烷基戊基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和N-(9-芴基甲氧羰基)-D-丙氨酰氟為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(5-羥基戊基)-4-甲基戊酰肼。MS:561(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基戊酰肼制備如下用與實(shí)施例92,第(ⅰ)-(ⅲ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基]-4-甲基戊酰肼和2,2-二甲基-3-羥基丙醛為起始原料制備得到為膠狀物的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基戊酰肼。MS:561(M+H)+。實(shí)施例942’-芐基-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-(羥基氨基甲?;?丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙?;鵠戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽用與實(shí)施例5第一段所述方法相似的方法,以0.311g的2’-芐基-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙?;鵠戊酰肼為起始原料制備得到0.33g為白色固體的2’-芐基-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-(羥基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙?;鵠戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽。MS:537(M+H)+。HPLC用含5%溶劑B的溶劑A增加為含95%的溶劑B梯度洗脫15分鐘;流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.885分鐘。溶劑A:H2O/0.1%TFA;溶劑B:CH3CN/0.085%TFA。柱型HYPERPEP 300A。
      用作起始原料的2’-芐基-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙?;鵠戊酰肼制備如下用與實(shí)施例1,第(ⅲ)-(ⅶ)部分和實(shí)施例8相似的方法,以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-環(huán)己基丁基]-4-甲基戊酸和芐基肼為起始原料,并且用3-吡啶基乙酸替換實(shí)施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸,得到為白色泡沫的2’-芐基-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2-(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼。MS:621(M+H)+。
      用作起始原料的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙?;鵠戊酰肼制備如下用與實(shí)施例1,第(ⅲ)-(ⅶ)部分和實(shí)施例8相似的方法,以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-環(huán)己基丁基]-4-甲基戊酸和2-苯基乙基肼為起始原料,并且用1,2,4-三唑-1-乙酸替換實(shí)施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸,得到為白色固體的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙?;鵠戊酰肼。MS:625(M+H)+。
      用作起始原料的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼制備如下用與實(shí)施例1,第(ⅲ)-(ⅶ)部分和實(shí)施例8相似的方法,以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-環(huán)己基丁基]-4-甲基戊酸和2-苯基乙基肼為起始原料,并且用3-吡啶基乙酸替換實(shí)施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸,得到為白色固體的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼。MS:635(M+H)+。
      用作起始原料的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙?;鵠-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼制備如下用與實(shí)施例1,第(ⅲ)-(ⅶ)部分和實(shí)施例8相似的方法,以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-環(huán)己基丁基]-4-甲基戊酸和2-苯基乙基肼為起始原料,并且用1-咪唑乙酸替換實(shí)施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸,得到為白色固體的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)戊酰肼。MS:624(M+H)+。
      用作起始原料的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼制備如下用與實(shí)施例1,第(ⅲ)-(ⅶ)部分和實(shí)施例8相似的方法,以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-環(huán)己基丁基]-4-甲基戊酸和2-苯基乙基肼為起始原料,并且用1,2,3-三唑-1-乙酸替換實(shí)施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸,得到為白色固體的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-4-甲基-2’-(2-苯基乙基)-2’-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙?;鵠戊酰肼。MS:625(M+H)+。
      用作起始原料的2’-芐基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙?;鵠戊酰肼制備如下用與實(shí)施例1,第(ⅲ)-(ⅶ)部分和實(shí)施例8相似的方法,以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸和芐基肼為起始原料,并且用1,2,3-三唑-1-乙酸替換實(shí)施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸,得到為白色泡沫的2’-芐基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。MS:605(M+H)+。
      用作起始原料的2’-芐基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙?;鵠戊酰肼制備如下用與實(shí)施例1,第(ⅲ)-(ⅶ)部分和實(shí)施例8相似的方法,以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸和芐基肼為起始原料,并且用1,2,4-三唑-1-乙酸替換實(shí)施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸,得到為白色泡沫的2’-芐基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙?;鵠戊酰肼。MS:605(M+H)+。
      用作起始原料的2’-芐基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙?;鵠戊酰肼制備如下用與實(shí)施例1,第(ⅲ)-(ⅶ)部分和實(shí)施例8相似的方法,以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸和芐基肼為起始原料,并且用3-吡啶基乙酸替換實(shí)施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸,得到為白色泡沫的2’-芐基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(3-吡啶基)乙酰基]戊酰肼。MS:615(M+H)+。
      用作起始原料的2’-(4-氨基丁?;?-2’-芐基-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-4-甲基乙酰基]戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例1,第(ⅲ)-(ⅶ)部分和實(shí)施例8相似的方法,以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-環(huán)己基丁基]-4-甲基戊酸和芐基肼為起始原料,并且用4-芐氧羰基氨基丁酸替換實(shí)施例8中的N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸,得到為白色泡沫的2’-芐基-2’-(4-芐氧羰基氨基丁?;?-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-4-甲基戊酰肼。MS:721(M+H)+。(ⅱ)將2’-芐基-2’-(4-芐氧羰基氨基丁酰基)-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-4-甲基戊酰肼的甲醇溶液在10%鈀炭催化劑存在下在氫氣氛中振搖3小時(shí)。過濾除去催化劑并蒸發(fā)甲醇得到為白色固體的2’-(4-氨基丁酰基)-2’-芐基-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-4-甲基乙酰基]戊酰肼。MS:587(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4-芐氧羰基氨基丁?;?-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例1,第(ⅳ)-(ⅶ)部分相似的方法,在第(ⅳ)部分中用O-芐基羥基苯胺得到為黃色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼。MS:480(M+H)+。(ⅱ)用與實(shí)施例8相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼為起始原料并用4-芐氧羰基氨基丁酸替換實(shí)施例8中的N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4-芐氧羰基氨基丁?;?-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼。MS:699H)+。
      用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)-2’-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙?;鵠戊酰肼制備如下用與實(shí)施例8相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼為起始原料并用1,2,4-三唑-1-乙酸替換N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到為膠狀物的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)-2’-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙?;鵠戊酰肼。實(shí)施例1052(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基丁基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙?;鵠-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼用與實(shí)施例103相似的方法,用0.162g(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙?;鵠-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼為起始原料制備得到0.065g為白色固體的2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙?;鵠-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼。MS:500(M+H)+。HPLC用含5%溶劑B的溶劑A增加為含95%的溶劑B梯度洗脫15分鐘;流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.273分鐘。溶劑A:H2O/0.1%TFA溶劑B:CH3CN/0.085%TFA。柱型HYPERPEP300A。
      用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙?;鵠-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼制備如下用與實(shí)施例8相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼為起始原料并用咪唑-1-乙酸替換實(shí)施例8中的N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸得到為膠狀物的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙?;鵠-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼。MS:588(M+H)+。
      用作起始原料的2’-芐基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙?;鵠-4-甲基戊酰肼制備如下用與實(shí)施例1,第(ⅲ)-(ⅶ)部分和實(shí)施例8相似的方法,以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸和芐基肼為起始原料,并且用咪唑-1-乙酸替換實(shí)施例8中的N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸,得到2’-芐基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙?;鵠-4-甲基戊酰肼。
      用作起始原料的2’-(4-氨基丁基)-2’-芐基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例1,第(ⅲ)-(ⅶ)部分和實(shí)施例8相似的方法,以2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸和芐基肼為起始原料,并且用4-芐氧羰基氨基丁酸替換實(shí)施例8中的N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸,得到為白色固體的2’-芐基-2’-(4-芐氧羰基氨基丁?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼。MS:715(M+H)+。
      用與實(shí)施例102第(ⅱ)部分相似的方法,以2’-芐基-2’-(4-芐氧羰基氨基丁?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼為起始原料制備得到為膠狀物的2’-(4-氨基丁基)-2’-芐基-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰肼。MS:581(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-[1(S)-四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-(3-苯二酰亞氨基丙酰基)戊酰肼按照與實(shí)施例24,第(ⅰ)部分相似的方法,但用2-異二氫吲哚丙酰氯替換(N-鄰苯二甲?;?-甘氨酰氯制備得到。MS:661(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2(S)-氨基-3-[[2-[2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊?;鵠-1-異丁肼基]羰基]-叔丁氧基丙酸鹽鹽酸鹽用與實(shí)施例8相似的方法,但用N-叔丁氧羰基-L-天門冬氨酸α-叔丁酯替換N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制備得到。MS:541(M+H)+。
      用與實(shí)施例11相似的方法,但用2-(4-吡啶基)乙酸替換N-乙?;?甘氨酸制備得到為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(4-吡啶基)乙?;鵠戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽。MS:495(M+H)+。HPLC用含10%溶劑B的溶劑A洗脫5分鐘并在10分鐘內(nèi)增加為含90%溶劑B進(jìn)行梯度洗脫;流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間10.62分鐘。溶劑A:H2O/0.1%TFA;溶劑B:CH3CN/0.085%TFA。柱型HYPERPEP300A。
      用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(1H-四唑-5-基)乙?;鵠戊酰肼制備如下(ⅰ)將0.416g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼和0.282g2-(1H-四唑-5-基)乙酸的4ml二甲基甲酰胺溶液在室溫和氮?dú)夥障掠?.461g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺氫氯化物處理。將混合物混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用5%碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到0.630g為白色泡沫的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)乙?;鵠戊酰肼。MS:527(M+H)+。(ⅱ)用與實(shí)施例18,第(ⅱ)-(ⅲ)部分相似的方法,但用(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)乙酰基]戊酰肼替換(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-O-叔丁基-D-絲氨?;鵠-4-甲基戊酰肼制備得到為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(1H-四唑-5-基)乙?;鵠戊酰肼MS:570(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(4-哌啶基)乙酰基]戊酰肼制備如下(ⅰ)將0.157g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二甲基甲酰胺溶液在室溫和氮?dú)夥障掠?.250g2-[(9-芴基甲氧羰基)-4-哌啶]乙酸和0.132g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜并蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用5%檸檬酸水溶液,5%碳酸氫鈉水溶液,飽和氯化鈉溶液洗滌,然后用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到0.500g為澄清油狀物的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[2-(N-(9-芴基甲氧羰基)-4-哌啶基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼。MS:807(M+H)+。(ⅱ)將0.500g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[2-(N-(9-芴基甲氧羰基)-4-哌啶基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼在1.6ml二氯甲烷和0.4ml哌啶混合物中的溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶液蒸發(fā)并將殘余物用己烷研制。過濾所得固體并干燥得到0.304g為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(4-哌啶基)乙?;鵠戊酰肼。MS:585(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-((N-叔丁氧羰基)-D-α-(叔丁氧基)-谷氨酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下將0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的7ml二氯甲烷溶液在0℃和氮?dú)夥障掠?.606gD-谷氨酸N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-5-(1,1-二甲基乙基)酯和0.383g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物在0℃進(jìn)一步攪拌1小時(shí)然后在室溫過夜。蒸發(fā)溶劑得到溶解在乙酸乙酯中的殘余物并用5%檸檬酸水溶液,5%碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌,然后用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用硅膠層析純化,用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫得到0.64g(E)-2’-((N-叔丁氧羰基)-D-α-(叔丁氧基)-谷氨?;?-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:745(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(甲磺?;?-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼制備如下將0.663g(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(S)-(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼(制備見實(shí)施例23,第(ⅰ)-(ⅲ)部分)的10ml二氯甲烷溶液用0.115ml吡啶和0.210g甲磺酸酐處理并室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)得到溶解于乙酸乙酯中的殘余物并用5%檸檬酸水溶液,5%碳酸氫鈉水溶液,飽和氯化鈉溶液洗滌并蒸發(fā)得到0.332g為澄清油狀物的(E)-2(R)-[1(S)-(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(甲磺酰基)-D-丙氨?;鵠-4-甲基戊酰肼。MS:609(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4(RS)-羥基戊酰基)-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)將0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二甲基甲酰胺用0.232g3-乙酰丙酸和0.384g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜并蒸發(fā)。將在乙酸乙酯中的殘余物用5%檸檬酸水溶液,5%碳酸氫鈉水溶液,飽和氯化鈉溶液洗滌,用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到0.570g為白色泡沫的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4-氧戊酰基)-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:558(M+H)+。(ⅱ)將0.160g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4-氧戊?;?-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的10ml乙醇溶液用0.012g硼氫化鈉處理。將混合物攪拌48小時(shí)并用乙酸乙酯稀釋和用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到0.150g為白色泡沫的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4(RS)-羥基戊酰基)-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:560(M+H)+。
      用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[(2-叔丁氧羰基-1-吡唑烷基)羰基]戊酰肼制備如下將0.241g2-叔丁氧羰基-吡唑烷的5ml甲苯溶液在0℃和氮?dú)庀戮従徏拥?.725ml光氣的5ml甲苯溶液中。將混合物在2小時(shí)內(nèi)加熱至室溫然后向該溶液中滴加(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)胺甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的5ml甲苯/二氯甲烷(1∶1)溶液。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用2N氯化氫水溶液和水洗滌,然后用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用乙醚研制得到0.267g為淺黃色固體的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[(2-叔丁氧羰基-1-吡唑烷基)羰基]戊酰肼。MS:658(M+H)+。實(shí)施例152(E)-2’-[2(R)-(芐氧基)丙?;鵠-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼用與實(shí)施例11相似的方法,但用2(R)-(芐氧基)丙酸替換N-乙酰基-甘氨酸制備得到為淺黃色泡沫的(E)-2’-[2(R)-(芐氧基)丙?;鵠-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:538(M+H)+。HPLC用含5%溶劑B的溶劑A增加為含95%的溶劑B梯度洗脫15分鐘;流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間13.23分鐘。溶劑A:H2O/0.1%TFA;溶劑B:CH3CN/0.085%TFA。柱型HYPERPEP 300A。
      用作起始原料的2’-(N-苯甲?;驶?D-丙氨?;?-2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(芐氧基氨基甲?;?乙基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)將3.16g2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-4-甲基戊酸的50ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃并依次用2.22mlN-乙基嗎啉,1.84g1-羥基苯并三唑,2.08g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和1.76g芐氧基羰基肼研制。將混合物加熱至室溫并攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解在乙酸乙酯中并5%碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā),將所得殘余物用閃式硅膠色譜純化用甲醇/二氯甲烷(2∶98)洗脫。得到1.55g為白色泡沫的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2’-芐氧基羰基-4-甲基戊酰肼。MS:512(M+H)+。(ⅱ)將0.500g2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2’-芐氧基羰基-4-甲基戊酰肼的6ml二氯甲烷溶液在室溫和氮?dú)夥障?,?.405g碳酸鉀和0.135g溴-2-甲基-丙-2-烯處理。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜并蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌直至中性,無水硫酸鎂干燥,過濾并蒸發(fā)得到0.320g為白色泡沫的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2’-異丁-2-烯-4-甲基戊酰肼。(ⅲ)將0.300g2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2’-異丁-2-烯-4-甲基戊酰肼的6ml甲醇溶液在5%鈀炭存在下氫化3小時(shí)。過濾除去催化劑并蒸發(fā)溶劑得到0.230g為白色泡沫的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。(ⅳ)用與實(shí)施例33,第(ⅱ)-(ⅳ)部分相似的方法,以2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼為起始原料制備得到為白色固體的2’-(N-芐氧基羰基)-D-丙氨?;?-2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(芐氧基氨基甲?;?乙基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:688(M+H)+。
      用作起始原料的2(R)-[1(S)-(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙?;鵠-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)將1.0g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的20ml甲醇溶液在0.100g5%鈀炭存在下氫化0.5小時(shí)。過濾除去催化劑并蒸發(fā)溶劑得到0.93g為白色固體的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:462(M+H)+。(ⅱ)將0.415g2-(1-咪唑基)乙酸氫溴酸鹽和0.461g2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二甲基甲酰胺溶液用0.230gN-乙基嗎啉和0.422g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理并將混合物室溫?cái)嚢柽^夜。將蒸發(fā)后所得殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。無水硫酸鎂干燥,蒸發(fā)并用乙醚研制,然后過濾并蒸發(fā)得到0.340g為白色固體的2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙?;鵠-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:567(M+H)+。
      用作起始原料的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(1-咪唑基)乙?;鵠戊酰肼制備如下(ⅰ)將1.0g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的30ml冰醋酸溶液在0.300g氧化鈀(Ⅱ)存在下氫化2小時(shí)。過濾除去催化劑并蒸發(fā),然后用己烷研制得到0.94g為白色固體的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:468(M+H)+。(ⅱ)將0.429g2-(1-咪唑基)乙酸氫溴酸鹽和0.467g2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的5ml二甲基甲酰胺溶液用0.23gN-乙基嗎啉和0.422g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理并將混合物室溫?cái)嚢柽^夜。將蒸發(fā)后所得殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用閃式硅膠柱層析純化用甲醇/二氯甲烷(5∶95)洗脫得到0.213g為白色泡沫的2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(1-咪唑基)乙?;鵠戊酰肼。MS:576(M+H)+。
      用作起始原料的2’-(N-芐氧基羰基-4-氨基丁酰基)-[2(R)-[4-環(huán)己基-1(RS)-(羥基氨基甲?;?丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例161,第(ⅱ)部分相似的方法,但用(N-芐氧基羰基)-4-氨基丁酸替換2-(1-咪唑基)乙酸氫溴酸鹽制備得到為透明玻璃狀物的2’-[(N-芐氧基羰基)-4-氨基丁?;鵠-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:687(M+H)+。(ⅱ)將0.400g2’-[(N-芐氧基羰基)-4-氨基丁酰基]-2(R)-[4-環(huán)己基-1(S)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的10ml機(jī)械化溶液用0.123g對(duì)甲苯磺酸單水合物處理1.5小時(shí)。蒸發(fā)得到0.450g為白色泡沫的2’-(N-芐氧基羰基-4-氨基丁酰基)-[2(R)-[4-環(huán)己基-1(RS)-(羥基氨基甲酰基)丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。
      用與實(shí)施例161相似的方法,但用2-(1-甲基-4-哌啶基)乙酸替換2-(1-咪唑基)乙酸氫溴酸鹽制備得到為白色固體的2(R)-[4-環(huán)己基-1(RS)-(羥基氨基甲酰基)丁基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙?;鵠戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽。MS:523(M+H)+。
      用作起始原料的2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[5-環(huán)己基-1(RS)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠戊基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)將7.54g(E)-4-環(huán)己基-2-丁烯醇的200ml乙醚溶液用9.99g乙酸酐和7.42g三乙胺處理并室溫?cái)嚢柽^夜。然后將混合物用0.005g4-二甲基氨基吡啶處理并再攪拌0.5小時(shí)。將混合物用5%碳酸氫鈉水溶液,水和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物真空干燥得到9.50g為淺黃色油狀物的乙酸(E)-4-環(huán)己基-2-丁烯酯。(ⅱ)在室溫和氮?dú)夥障聦?2.2g1-叔丁基-4-甲基-1(RS),1,2(R)-戊烷三羧酸1,2-二芐基酯的200ml無水四氫呋喃溶液用2.35g60%氫化鈉處理。將混合物攪拌直至不在產(chǎn)生氫氣,然后用9.50g乙酸(E)-4-環(huán)己基-2-丁烯酯和2.8g四(三苯基膦)-鈀(0)的50ml無水四氫呋喃溶液處理。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜并蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配,然后將乙酸乙酯層進(jìn)一步用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā),將所得殘余物通過硅膠柱層析純化用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脫得到14.27g為澄清油狀物的1-叔丁基-1-(4-環(huán)己基-2-丁烯基)-4-甲基-1(RS)-,1,2(R)-戊烷三羧酸(E)-1,2-二芐基酯。MS:535(M-t.Bu+H)+。(ⅲ)將14.27g1-叔丁基-1-(4-環(huán)己基-2-丁烯基)-4-甲基-1(RS)-,1,2(R)-戊烷三羧酸(E)-1,2-二芐基酯的200ml異丙醇溶液在1.4g10%鈀炭存在下氫化1.5小時(shí)。過濾除去催化劑并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在200ml甲苯中并在2.44g三乙胺存在下加熱回流3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫過夜并用2M氯化氫水溶液,水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到8.18g為澄清油狀物的琥珀酸2(R)-異丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(4-環(huán)己基丁基)]酯。(ⅳ)將3.0g琥珀酸2(R)-異丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(4-環(huán)己基丁基)]酯的50ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃并依次用3.85gN-乙基嗎啉,1.49g1-羥基苯并三唑,4.89g異丁基肼二甲苯磺酸鹽和1.88g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將溶液加熱至室溫并攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和5%碳酸氫鈉水溶液之間分配。將乙酸乙酯層依次用水,5%檸檬酸溶液,水和飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱層析純化用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫。得到1.0g為澄清油狀物的2(R)-[5-環(huán)己基-1(RS)-(叔丁氧羰基)戊基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:439(M+H)+。(ⅴ)用與實(shí)施例33,第(ⅱ)-(ⅲ)部分相似的方法,但用2(R)-[5-環(huán)己基-1(RS)-(叔丁氧羰基)戊基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼替換2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備得到澄清玻璃狀物的2’-(N-芐氧基羰基-D-丙氨?;?-2(R)-[5-環(huán)己基-1(RS)-(羧基)戊基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:676(M+H)+。(ⅵ)用與實(shí)施例1,第(ⅵ)部分和實(shí)施例6,第(ⅱ)部分相似的方法,以2’-(N-芐氧基羰基-D-丙氨?;?-2(R)-[5-環(huán)己基-1(RS)-(羧基)戊基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼為起始原料制備得到為白色固體的2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[5-環(huán)己基-1(RS)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠戊基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:553(M+H)+。實(shí)施例1662’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羥基氨基甲?;?-5-苯基戊苯]-2'-異丁基-4-甲基戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽用與實(shí)施例165相似的方法,但用(E)-4-苯基-2-丁烯醇替換(E)-4-環(huán)己基-2-丁烯醇制備得到為白色固體的2’-(D-丙氨酰基)-2(R)-[1(RS)-(羥基氨基甲?;?-5-苯基戊基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼對(duì)甲苯磺酸鹽。MS:463(M+H)+。HPLC用含5%溶劑B的溶劑A增加為含95%的溶劑B梯度洗脫15分鐘;流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間11.09分鐘。溶劑A:H2O/0.1%TFA;溶劑B:CH3CN/0.085%TFA。柱型HYPERPEP 300A。
      用作起始原料的2(R)-[1(S)-(N-芐氧基氨基甲酰基)-4-環(huán)戊基-丁基]-2’-異丁基-2’-[2-(咪唑基)乙?;鵠-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)將30g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的400ml乙酸乙酯溶液用9.63g三乙胺和16.31g芐基溴處理然后加熱回流4小時(shí)。將冷卻至室溫的混合物過濾并將蒸發(fā)濾液所得殘余物用硅膠柱層析純化用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脫,得到15.8g為澄清油狀物的(E)-芐基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸酯。MS:381(M-t.Bu+H)+。(ⅱ)將15.8g(E)-芐基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸酯的150ml二氯甲烷溶液冷卻至-78℃并向混合物中吹入臭氧直至持續(xù)為藍(lán)色。將混合物用20ml二甲基亞砜處理并室溫?cái)嚢柽^夜。將蒸發(fā)所得的殘余物用硅膠柱層析純化用乙酸乙酯/己烷(1∶9至1∶4)洗脫,得到8.8g為黃色油狀物的(E)-芐基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-丙烷-3-醛]-4-甲基戊酸酯。MS:307(M-t.Bu+H)+。(ⅲ)將5.65g碘化環(huán)戊基甲基三苯基鱗在200ml甲苯中的懸浮液用1.34g叔丁醇鉀處理并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。在5分鐘內(nèi)向其中滴加2.9g(E)-芐基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-丙烷-3-醛]-4-甲基戊酸酯的10ml甲苯溶液。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱層析純化,用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脫,得到0.800g為無色油狀物的(E),(Z)-芐基-2(R)-[4-環(huán)戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-4-甲基戊酸酯。MS:429(M-t.Bu+H)+。(ⅳ)將0.800g(E),(Z)-芐基-2(R)-[4-環(huán)戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-4-甲基戊酸酯的25ml異丙醇溶液在0.100g10%鈀炭存在下氫化。將混合物過濾并蒸發(fā)得到0.570g為澄清油狀物的2(R)-[4-環(huán)戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-4-甲基戊酸。(ⅴ)用與實(shí)施例165,第(ⅳ)部分相似的方法,但用2(R)-[4-環(huán)戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-4-甲基戊酸替換琥珀酸2(R)-異丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(4-環(huán)己基丁基)]酯制備得到為淺黃色油狀物的2(R)-[4-環(huán)戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。(ⅵ)將0.510g2(R)-[4-環(huán)戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的10ml二甲基甲酰胺溶液依次用0.308g2-(1-咪唑基)乙酸氫溴酸鹽,0.172gN-乙基嗎啉和0.286g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽處理并室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物乙醚稀釋并用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)后所得殘余物用硅膠柱層析純化,用乙酸乙酯/己烷(1∶3)然后二氯甲烷/甲醇(3∶1)洗脫,得到0.255g為黃色油狀物的2(R)-[4-環(huán)戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-2’-異丁基-2’-[2-(1-咪唑基)乙?;鵠-4-甲基戊酰肼。(ⅶ)用與實(shí)施例33,第(ⅲ)-(ⅳ)部分相似的方法,但用2(R)-[4-環(huán)戊基-1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-2’-異丁基-2’-[2-(1-咪唑基)乙?;鵠-4-甲基戊酰肼替換2’-(N-芐氧基羰基-D-丙氨?;?-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備得到為澄清玻璃狀物的2(R)-[1(S)-(N-芐氧基氨基甲?;?-4-環(huán)戊基-丁基]-2’-異丁基-2’-[2-(咪唑基)乙酰基]-4-甲基戊酰肼。MS:568(M-t.Bu+H)+。
      用作起始原料的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(RS)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例165,第(ⅰ)-(ⅱ)部分相似的方法,但用(E)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯醇替換(E)-4-環(huán)己基-2-丁烯醇制備得到為淺黃色油狀物的1-叔丁基-1-(3-(2-噻吩基)-2-丙烯基)-4-甲基-1(RS),1,2(R)-戊烷三羧酸(E)-1,2-二芐基酯。MS:521(M-tBu+H)+。(ⅱ)將7.22g1-叔丁基-1-(3-(2-噻吩基)-2-丙烯基)-4-甲基-1(RS),1,2(R)-戊烷三羧酸(E)-1,2-二芐基酯的35ml乙醇溶液用32m14M氫氧化鈉水溶液處理并加熱回流過夜。冷卻至室溫后蒸發(fā)乙醇并將殘余物用水稀釋并用4M氯化氫水溶液酸化。乙醚洗滌并將并合的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā),將所得殘余物溶解在50ml甲苯中并用1.26g三乙胺處理。將混合物加熱回流3小時(shí)然后冷卻至室溫,然后用2M氯化氫水溶液,水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)所得殘余物用硅膠柱層析純化,用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脫,得到2.15g為黃色油狀物的琥珀酸2(R)-異丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(3-(2-噻吩基)-2-丙烯基)]酯。(ⅲ)用與實(shí)施例165,第(ⅳ)部分相似的方法,但用琥珀酸2(R)-異丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(3-(2-噻吩基)-2-丙烯基)]酯替換琥珀酸2(R)-異丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(4-環(huán)己基丁基)]酯制備得到為淺黃色油狀物的(E)-2(R)-[1(RS)-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:423(M+H)+。(ⅳ)用與實(shí)施例18,第(ⅰ)部分相似的方法,但用N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-丙氨酰氟替換N-(9-芴基甲氧基羰基)-O-叔丁基-D-絲氨酰氟制備得到為白色泡沫的(E)-2(R)-[1(RS)-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-丙氨?;鵠-4-甲基戊酰肼。MS:716(M+H)+。(ⅴ)在-15℃,將1.04g(E)-2(R)-[1(RS)-[(叔丁氧基)羰基]-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-丙氨?;鵠-4-甲基戊酰肼的50ml二氯甲烷溶液用1.0ml33%溴化氫的乙酸溶液處理。將混合物在該溫度下攪拌1.5小時(shí)并用水洗滌無水硫酸鎂干燥。加入己烷后蒸發(fā)并過濾所得沉淀。干燥沉淀得到0.665g為淺棕色固體的(E)-2(R)-[1(RS)-[(羰基)]-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼。MS:660(M+H)+。(ⅵ)用與實(shí)施例18,第(ⅲ)-(ⅳ)部分相似的方法,但用(E)-2(R)-[1(RS)-[(羰基)]-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-丙氨酰基]-4-甲基戊酰肼替換(E)-2(R)-[1(S)-[(羰基)]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-2’-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-絲氨?;鵠-4-甲基戊酰肼制備得到為黃色油狀物的(E)-2’-(D-丙氨?;?-2(R)-[1(RS)-[(四氫-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲?;鵠-4-(2-噻吩基)-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:537(M+H)+。
      用與實(shí)施例103相似的方法但以0.315g(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基-2’-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼為起始原料制備得到0.198g為白色固體的2’-(2-乙基丁基)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙?;鵠戊酰肼。MS:515(M+H)+。HPLC用含5%溶劑B的溶劑A增加為含95%的溶劑B梯度洗脫15分鐘;流速為每分鐘1ml。保留時(shí)間12.358分鐘。溶劑A:H2O/0.1%TFA;溶劑B:CH3CN/0.085%TFA。柱型HYPERPEP 300A。
      用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基-2’-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙?;鵠戊酰肼制備如下(ⅰ)用與實(shí)施例1,第(ⅳ)-(ⅶ)部分相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基為起始原料并在第(ⅵ)部分中使用O-芐基羥胺制備得到為白色固體的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼。MS:494(M+H)+。(ⅱ)用與實(shí)施例8相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼為起始原料并用1,2,3-三唑-1-乙酸替換N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制備得到為膠狀物的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基-2’-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙?;鵠戊酰肼。
      用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基-2’-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙?;鵠戊酰肼制備如下用與實(shí)施例8相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼為起始原料并用1,2,4-三唑-1-乙酸替換N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制備得到為膠狀物的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基-2’-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。
      用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙?;鵠-4-甲基戊酰肼制備如下用與實(shí)施例8相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼為起始原料并用咪唑-1-乙酸替換N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制備得到為膠狀物的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙?;鵠-4-甲基戊酰肼。
      用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4-芐氧基羰基氨基丁酰基)-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼制備如下用與實(shí)施例8相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼為起始原料并用4-芐氧基羰基氨基丁酸替換N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制備得到為膠狀物的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(4-芐氧基羰基氨基丁?;?-2’-(2-乙基丁基)-4-甲基戊酰肼。
      用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)-2’-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙?;鵠戊酰肼制備如下用與實(shí)施例8相似的方法,以(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁)戊酰肼為起始原料并用1,2,3-三唑-1-乙酸替換N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸制備得到為膠狀物的(E)-2(R)-[1(S)-(芐氧基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2’-(2(S)-甲基丁基)-2’-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼。MS:589(M+H)+。
      用作起始原料的2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(芐氧基氨基甲?;?丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼制備如下(ⅰ)將1.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的10ml二甲基甲酰胺溶液依次用2.0g碳酸鉀和0.45ml芐基溴處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)然后蒸發(fā)溶劑,將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌直至水洗滌液為中性(PH=7)。無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到1.28g為橙色油狀物的(E)-芐基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸酯。(ⅱ)將32.12g(E)-芐基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸酯的300ml二氯甲烷溶液冷卻至-78℃并向混合物中吹臭氧2.5小時(shí)。向混合物中加入35ml二甲基硫醚并繼續(xù)室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑得到橙色油狀物。將其溶解于300ml甲醇中,在氮?dú)夥障吕鋮s至0℃并用分批用5.6g硼氫化鈉處理。將混合物用冰醋酸淬滅并蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并依次用2M氯化氫水溶液,水,5%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌然后用無水硫酸鎂干燥。將過濾并蒸發(fā)所得殘余物用閃式硅膠柱層析純化,用乙酸乙酯/己烷(2∶8增加至4∶6)洗脫,得到15.3g為淺黃色油狀物的芐基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-3-羥基丙基]-4-甲基戊酸酯。(ⅲ)將1.5g芐基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-3-羥基丙基]-4-甲基戊酸酯的30ml二氯甲烷溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至0℃然后用3.3ml吡啶和3.5g甲磺酸酐處理。將混合物攪拌1小時(shí)然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并依次用2M氯化氫水溶液,水,5%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌然后用無水硫酸鎂干燥。將過濾并蒸發(fā)所得黃色油狀物用閃式硅膠柱層析純化,用乙酸乙酯/己烷(2∶8)洗脫,得到1.07g為無色油狀物的芐基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基丙基]-4-甲基戊酸酯。MS:465(M+H)+。(ⅳ)將1.0g芐基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基丙基]-4-甲基戊酸酯的10ml無水二甲基甲酰胺溶液用0.735g疊氮化鈉和0.034g碘化鈉處理然后在氮?dú)夥障略?0℃加熱12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水(2x)洗滌。無水硫酸鎂干燥,過濾并蒸發(fā)溶劑得到0.88g為黃色油狀物的芐基-2(R)-[3-疊氮基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-4-甲基戊酸酯。(ⅴ)將0.880g芐基-2(R)-[3-疊氮基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-4-甲基戊酸酯的10ml乙醇溶液在0.090g5%鈀炭存在下氫化12小時(shí)。過濾除去催化劑然后蒸發(fā)溶劑疊氮0.600g為白色固體的2(R)-[3-氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-4-甲基戊酸。MS:274(M+H)+。(ⅵ)將1.0g2(R)-[3-氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-4-甲基戊酸的20ml二氯甲烷溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至5℃并用1.3ml三乙胺和0.54g芐酰氯的10ml二氯甲烷溶液處理。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用2M氯化氫水溶液和水洗滌。無水硫酸鎂干燥,將過濾并蒸發(fā)溶劑所得淺黃色油狀物用閃式硅膠層析純化,用乙酸乙酯/己烷(3∶1)洗脫疊氮0.78g為無色油狀物的2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-4-甲基戊酸。(ⅶ)將0.78g2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-4-甲基戊酸的10ml二氯甲烷溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至0℃并依次用0.80mlN-乙基嗎啉,0.437g羥基苯并三唑水合物,和0.50g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物在0℃攪拌5分鐘然后加入1.1g異丁基肼。在室溫繼續(xù)攪拌過夜然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用5%碳酸氫鈉水溶液,水,2M氯化氫水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。無水硫酸鎂干燥,過濾并蒸發(fā)溶劑得到0.763g為白色泡沫的2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:448(M+H)+。(ⅷ)將0.763g2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼和0.780g2-(1H-咪唑-1-基)乙酸氫溴酸鹽的8ml二甲基甲酰胺溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至0℃,用0.45mlN-乙基嗎啉和0.720g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物加熱至室溫并攪拌過夜。將蒸發(fā)溶劑所得殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水和飽和氯化鈉洗滌。無水硫酸鎂干燥,過濾,和蒸發(fā)得到0.914g為白色泡沫的2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:556(M+H)+。(ⅸ)將0.907g2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(叔丁氧羰基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙?;鵠-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼的8ml二氯甲烷溶液用6ml三氟乙酸處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物真空干燥得到為淺橙色油狀物的2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(羧基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:500(M+H)+。(ⅹ)將0.81g2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(羧基)丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙?;鵠-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼和1.2gO-芐基羥胺的4ml二甲基甲酰胺溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至0℃然后用0.23mlN-乙基嗎啉和0.350g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物加熱至室溫然后攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解在乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。將過濾并蒸發(fā)所得黃色油狀物用閃式硅膠柱層析純化,用甲醇/二氯甲烷(2∶98增加至10∶90)洗脫。將純化后的產(chǎn)品用乙醚研制得到0.420g為白色固體的2(R)-[3-苯甲酰氨基-1(S)-(芐氧基氨基甲?;?丙基]-2’-[2-(1H-咪唑-1-基)乙?;鵠-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼。MS:605(M+H)+。
      權(quán)利要求
      1.通式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽 其中R1代表低級(jí)烷基,低級(jí)烯基,低級(jí)環(huán)烷基,低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基,芳基或芳基-低級(jí)烷基;R2代表由α-,β-,γ-或δ-(氨基、羥基或巰基)羧酸衍生的?;?,其中所述氨基,羥基或巰基任選被低級(jí)烷基化或者所述氨基任選被?;?、磺?;蝓0坊?,并且其中在側(cè)鏈中存在的任何功能基任選被保護(hù),或者式Het(CH2)mCO基團(tuán);R3代表氫,低級(jí)烷基,鹵代-低級(jí)烷基,氰基-低級(jí)烷基,氨基-低級(jí)烷基,羥基-低級(jí)烷基,低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基,低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基,低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基,芳基-低級(jí)烷基,雜環(huán)基-低級(jí)烷基,雜環(huán)基羰基-低級(jí)烷基,低級(jí)烯基,低級(jí)炔基,低級(jí)環(huán)烷基,芳基-低級(jí)烯基,芳基或雜環(huán)基;R4代表低級(jí)烷基,低級(jí)烯基,低級(jí)環(huán)烷基,低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基或式X-芳基、X-雜芳基或-(CH2)n-CH=CR5R6基團(tuán);R5和R6一起代表低級(jí)亞烷基,其中一個(gè)CH2基團(tuán)任選被一個(gè)雜原子取代;Het代表雜環(huán)基;X代表間隔基團(tuán);m代表0,1,2,3或4;及n代表1或2。
      2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中R2代表由α-或β-(氨基、羥基或巰基)羧酸衍生的酰基,其中所述氨基,羥基或巰基任選被低級(jí)烷基化或者所述氨基任選被?;?、磺?;蝓0坊?,并且其中在側(cè)鏈中存在的任何功能基任選被保護(hù),或者式Het(CH2)mCO基團(tuán),其中m代表0,1或2。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中R1代表低級(jí)烷基或低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基。
      4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物,其中R1代表異丁基,環(huán)丁基甲基或環(huán)戊基甲基。
      5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的化合物,其中R2代表由α-氨基羧酸或α-羥基羧酸衍生的酰基。
      6.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的化合物,其中R2代表式Het(CH2)mCO基團(tuán),其中m如權(quán)利要求1或2中的定義。
      7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的化合物,其中R3代表低級(jí)烷基,鹵代-低級(jí)烷基,低級(jí)環(huán)烷基-低級(jí)烷基,芳基-低級(jí)烷基,芳基或雜芳基。
      8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物,其中R3代表低級(jí)烷基。
      9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物,其中R3代表異丁基。
      10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的化合物,其中X代表式-(CH2)p-Y-(CH2)q-,其中p和q分別獨(dú)立地代表0,1,2,3,4或5,Y不存在或者代表-CH=CH-,-C≡C-,-S-,-O-,-NH-,-NHCO-,-CONH-,-SO2-,-NHSO2-,-SO2NH-,-NHCONH-或-NHSO2NH-。
      11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物,其中,X代表-(CH2)p-,-CH2-CH=CH-,-CH2-C≡C-,-CH2NHCO-,-(CH2)nNHCONH-,-(CH2)p-S-,-S-,-CH2NHSO2-,-CH2NHCH2-,-(CH2)p-O-或-O-(CH2)q-,其中n如權(quán)利要求1中定義,p和q代表1-5中的一個(gè)整數(shù)。
      12.根據(jù)權(quán)利要求1-11之一的化合物,其中R4代表式X-芳基,其中X如權(quán)利要求10中的定義。
      13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物,其中R4代表式-CH2-CH=CH-Ph,其中Ph代表未取代的苯基。
      14.一種選自下組及其可藥用鹽的化合物(E)-2’-(D-丙氨酰)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼;(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-(2(R)-羥基丙?;?-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼;(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-[2-(1-咪唑基)乙?;鵠-2’-異丁基-4-甲基戊酰肼;(E)-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基-3-丁烯基]-2’-異丁基-4-甲基-2’-[(4-哌啶基)羰基]戊酰肼。
      15.2’-芐基-2(R)-[1(S)-(羥基氨基甲?;?-4-苯基丁基]-4-甲基-2’-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基]戊酰肼或其可藥用鹽。
      16.通式(Ⅱ)化合物 其中R1和R4如權(quán)利要求1中的定義,R7代表保護(hù)基,R20與權(quán)利要求1中R2定義相同,條件是對(duì)于?;械陌被?,羥基巰基(當(dāng)不被如R2說明的低級(jí)烷基化,酰基化,磺酰基化,或酰胺化時(shí))任選被保護(hù)并且在側(cè)鏈中的任何功能基任選被保護(hù),R30與權(quán)利要求1中R3定義相同,條件是其中存在的任何氨基或羥基任選被保護(hù)。
      17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物,其中R7代表四氫吡喃基,芐基,4-甲氧基芐基或三(低級(jí)烷基)甲硅烷基。
      18.權(quán)利要求1-15之一的化合物或其可藥用鹽用作治療活性成分,特別是用作治療炎癥和自身免疫疾病,骨關(guān)節(jié)炎,呼吸疾病,腫瘤,惡病質(zhì),心血管疾病,發(fā)熱,出血和膿毒病的治療活性成分。
      19.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1-15任一要求保護(hù)的化合物及其可藥用鹽的方法,該方法包括通過除去以下通式化合物中的由R7代表的保護(hù)基,如果需要,在R20和/或R30中存在的任何保護(hù)基 其中R1和R4如權(quán)利要求1中的定義,R7代表保護(hù)基,R20與權(quán)利要求1中R2定義相同,條件是對(duì)于酰基中的氨基,羥基或巰基(當(dāng)不被如R2說明的低級(jí)烷基化,酰基化,磺酰基化,或酰胺化時(shí))任選被保護(hù)并且在側(cè)鏈中的任何功能基任選被保護(hù),R30與與權(quán)利要求1中R3定義相同,條件是其中存在的任何氨基或羥基任選被保護(hù),及如果需要,將獲得的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
      20.含有根據(jù)權(quán)利要求1-15任一化合物或其可藥用鹽和治療上惰性載體物質(zhì)的藥物。
      21.用于治療炎癥和自身免疫疾病,骨關(guān)節(jié)炎,呼吸疾病,腫瘤,惡病質(zhì),心血管疾病,發(fā)熱,出血和膿毒病的藥物,含有根據(jù)權(quán)利要求1-15任一化合物或其可藥用鹽和治療上惰性載體物質(zhì)。
      22.一種生產(chǎn)藥物的方法,特別是治療炎癥和自身免疫疾病,骨關(guān)節(jié)炎,呼吸疾病,腫瘤,惡病質(zhì),心血管疾病,發(fā)熱,出血和膿毒病的藥物的方法,該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-15任一化合物或其可藥用鹽與治療上惰性載體物質(zhì)制成蓋侖給藥形式,如果需要,與一種或多種其它治療活性物質(zhì)一起制劑。
      23.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一化合物或其可藥用鹽在治療疾病,特別是治療炎癥和自身免疫疾病,骨關(guān)節(jié)炎,呼吸疾病,腫瘤,惡病質(zhì),心血管疾病,發(fā)熱,出血和膿毒病中的用途。
      24.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一化合物或其可藥用鹽在制備治療疾病,特別是治療炎癥和自身免疫疾病,骨關(guān)節(jié)炎,呼吸疾病,腫瘤,惡病質(zhì),心血管疾病,發(fā)熱,出血和膿毒病藥物中的用途。
      25.根據(jù)權(quán)利要求19的方法或其等價(jià)方法生產(chǎn)的權(quán)利要求1-15任一一項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽。
      26.上文描述的本發(fā)明。
      全文摘要
      本發(fā)明提供的通式(I)化合物表示的肼衍生物及其可藥用鹽,其中R
      文檔編號(hào)C07D239/54GK1309634SQ99808688
      公開日2001年8月22日 申請(qǐng)日期1999年6月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月26日
      發(fā)明者邁克爾·約翰·布羅德赫斯特, 威廉·亨利·約翰遜, 達(dá)瑞·西蒙·沃爾特 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司
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