專利名稱：取代的苯并[de]異哇啉－1,3－二酮的制作方法
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本發(fā)明涉及式I的取代的苯并[de]異喹啉-1，3-二酮及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑化物 其中R是H或NO2，R1是-Het，-Het-SO2-Ar，-Het-R5，-Het-(CH2)n-Ar，NO2，-N＝CH-Ar，NHAlk，NAAlk，NHA′，NA′2， -Y-D-H，-Y-Ar′-R3，-Y-(CH2)o-R3，-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5，-Y-C[(CH2)o-OH]3，-Y-(CH2)m-NA2，-Y-(CH2)m-NHA′，-Y-(CH2)o-OH，-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Het，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R8，
-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8， -Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6或-Y-[X-NH]u-X1-OH，R2是-Ar，-Ar′-D-H，-Het1，-Het1-Ar，-Ar′-Het1，-Ar′-(CH2)n-R3，-Ar′-Y-(CH2)n-R3，-Ar′-Y-C(A)2-R3，-Het1-R3，-Ar′-Het1-R3，-Ar′-(CH2)n-R6，-Ar′-SO2-Het，-Ar′-NH-SO2-Het，Ar′-SO2-R7，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R6，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11，-Ar′-(CH2)n-CO-Het，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11，Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2或-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，R3是C(O)A，CONH2，CONHA，CONA2，COOH或COOA，R4是Ph或OH，R5是CH3，CH2Cl，CF3或Ph，R6是NH2，NHA，NA2，NH(D-H)或NH-C(O)A，R7是NA(D-H)，NHA，NH(D-H)或NA2，R8是-NH-(C＝NH)-NH2，-NH-(C＝NH)-NHA，-NH-(C＝NH)-NA2，-NA-(C＝NH)-NH2，-NA-(C＝NH)-NHA或-NA-(C＝NH)-NA2，R11是-CH(A)-Ph，Ar′是亞苯基，亞聯(lián)苯基，亞萘基或吡唑-4-基，它是未取代的或者被以下基團單取代、二取代或三取代A、OH、OA、OCF3、Hal、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、SO2NH2、SO2Ph、SO2NAH、SO2NA2，Ar、Ar1和Ar2各自獨立地是苯基，聯(lián)苯基，茋基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基、1-咪唑基，吡唑基，2，3-二氫化茚基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，二苯并呋喃基，9-H-芴基，9-H-咔唑基，[1，1′，4′，1″]聯(lián)苯基，蒽基，萘-1-基，萘-2-基或芴-9-酮-2-基，它們可以是未取代的，或是被以下基團單取代、二取代或三取代A、OH、OA、OCF3、O-Ph、O-Ph-CH3、CH2-Ph、O-CH2-Ph、Hal、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、SO2NH2、SO2Ph、SO2NAH、SO2NA2或R8，Het是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團，含有5-13個環(huán)原子，其中可以有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基團可以被CN、Hal、OH、OA、CF3、A、NO2、氧代基或R5單取代或雙取代，其中吡唑不通過N鍵合，Het1是不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團，具有5-13個環(huán)原子，其中可以有1或2個N和/或1或2個S或O原子，而且/或者可以被Hal、A、OH、OA、氧代基或CF3單取代或雙取代，或者是哌啶、嗎啉、吡咯烷或吡咯烷-2-酮，A是有1-8個C原子的無支鏈的或支鏈的烷基，A′是有2-6個C原子的無支鏈的或支鏈的烷基，Alk是有4-8個C原子的無支鏈的烷基，D是有4-7個C原子的亞環(huán)烷基或環(huán)己烯-1-基，Hal是F、Cl、Br或I，X、X1、X2在每種情形都彼此獨立地是有1-12個碳原子的亞烷基，Y是O、S、NH或NA，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，k是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，m是0、1或2，n是0、1、2、3、或4，o是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，t是0、1或2，u是1或2，其中，如果R2是4-氯苯基，則R1不是-NH-CH2-CH2-OH。
在US 4,200,752、FR 2 272 215、FR 2 271 216A、化學(xué)文摘73卷第2期(1970年7月13日)、化學(xué)文摘57卷13期(1962年12月24日)和化學(xué)文摘111卷第20期(1989年11月13日)中，作為染料公開了具有苯并[de]異喹啉-1，3-二酮母體結(jié)構(gòu)的類似化合物。
本發(fā)明是以發(fā)現(xiàn)了具有有價值的性質(zhì)的化合物，特別是可以用來制造藥物的化合物為基礎(chǔ)的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其鹽或溶劑化物具有很有價值的藥理性質(zhì)及良好的耐受性。它們尤其是作為GPIbIX抑制劑起作用，特別是抑制該受體與配體von Willebrand因子(vWF)的相互作用。這一作用可以通過S.Meyer等在生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)1993，268，20555-20562中所述的方法證實。另外，GPIbIX受體能結(jié)合α-凝血酯(N.J.Greco，生物化學(xué)(Biochemistry)，1996，35，915-921)，利用本發(fā)明化合物同樣有可能封阻這一相互作用。
很多作者(例如Z.M.Ruggeri在血栓形成與止血(Thromb.Hemost.)1997，78，611-616)描述了GPIbIX作為血小板上的粘著受體通過與在那里表達的vWF結(jié)合而介導(dǎo)血小板與動脈硬化狀改性的血管壁一級相互作用的意義。在GPIbIX-vWF相互作用之后，另一種血小板粘著受體GPIIbIIIa的活化會導(dǎo)致血小板聚結(jié)，從而造成血栓性血管閉塞。
因此，GPIbIX的拮抗劑能阻止血栓形成的發(fā)生，從而也阻止從血小板中釋放出那些例如促進血栓生長和在血管壁上有附加營養(yǎng)作用的活性物質(zhì)。這已經(jīng)由抑制性肽或抗體在各種實驗?zāi)Ｐ椭酗@示出來(例如，H.Yamamoto等，血栓形成和止血，1998，79，202-210)。
在較高的剪切力下，如J.J.Sixma等在動脈硬化、血栓形成和血管生物學(xué)(Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology)1996，16，64-71中所述，GPIbIX抑制劑的封阻作用發(fā)揮得最強。根據(jù)在該文中使用的流動小室法，式I化合物可被鑒定為全血中的GPIbIX抑制劑。
GPIbIX抑制劑對血栓形成的抑制作用可以用一種改良的Born方法(自然(Nature)1962，4832，927-929)使用botrocetin或利托菌素作為聚集刺激劑來測量。
本發(fā)明的式I化合物因此可以在人用或獸用藥物中作為藥物活性化合物使用。它們起著粘著受體拮抗劑，特別是糖蛋白IbIX拮抗劑的作用，適合用于預(yù)防和/或治療血栓形成性病癥和由其造成的后發(fā)病。預(yù)期對于動脈系統(tǒng)中的血栓形成性病癥的作用最佳，但是GPIbIX抑制劑對于靜脈血管床中的血栓形成性病癥也有作用。這些病癥是急性冠狀動脈血栓形成綜合癥、心絞痛、心肌梗塞、外周循環(huán)障礙、中風(fēng)、瞬間局部缺血發(fā)作、動脈硬化、血管成形術(shù)/斯坦特固定模移植術(shù)后的再閉塞/再狹窄。這些化合物還可用來在人體與外來物質(zhì)如移植物、導(dǎo)管或心臟起搏器接觸處作為防粘著物使用。
可以提到的對照藥物是阿斯匹林和投入市場的GPIIbIIIa拮抗劑，例如ReoPro。
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽和溶劑化物，以及制備這些化合物及其鹽或溶劑化物的方法，其特征在于a)式I化合物通過用溶劑分解劑或氫解劑處理其功能性衍生物而釋放出來，或b)式II化合物 其中R9是Cl、Br、NO2或R1，R具有權(quán)利要求1指出的含義，與式III化合物反應(yīng)H2N-R2III其中R2具有權(quán)利要求1指出的含義，如果需要，將基團R9轉(zhuǎn)化成基團R1，或c)將基團R和/或R2和/或R9用例如以下方法轉(zhuǎn)化成另一基團R和/或R2和/或R9-通過與脒化劑反應(yīng)，將胺基轉(zhuǎn)化成胍基，-利用與烴基硼酸的Suzuki偶合反應(yīng)使芳基溴或芳基碘反應(yīng)，得到相應(yīng)的偶合產(chǎn)物，-將硝在，磺酰基或硫?；€原，-使OH基團醚化或使OA基團進行醚裂解，-將伯氨基或仲氨基烷基化，-使CN基部分或全部水解，-使酯基裂解或使羧酸基酯化，-或進行親核取代或親電子取代反應(yīng)，和/或
d)將式I的堿或酸轉(zhuǎn)化成它的鹽或溶劑化物。
式I化合物可以具有手性中心并因此存在許多立體異構(gòu)形式。所有這些形式(例如R和S形式)及其混合物(例如RS形式)均包括在式I中。
本發(fā)明化合物還包括所謂的前藥衍生物，即，用例如烷基或酰基、糖或低聚肽改性的式I化合物，它們在體內(nèi)迅速分解，生成本發(fā)明的活性化合物。
另外，本發(fā)明還涉及其中自由氨基由合適的“氨基保護基團”提供的式I化合物。
式I化合物的溶劑化物是指惰性溶劑與式I化合物基于相互吸引能力而形成的加成物。溶劑化物有例如一水或二水合物或醇化物。
使用的縮寫具有以下含義BOC 叔丁氧羰基CBZ 芐氧基羰基DCC 二環(huán)己基碳化二亞胺DMF 二甲基甲酰胺Et 乙基Fmoc芴基甲氧羰基Me 甲基Mtr 4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺?；鵒But叔丁基酯OMe 甲氧基OEt 乙氧基POA 苯氧基乙?；鵓h 苯基Tert-bu 叔丁基TFA 三氟乙酸在以上化學(xué)式中，A是烷基且具有1-8個、優(yōu)選1、2、3、4或5個碳原子。烷基優(yōu)選是甲基，以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，另外還有戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基乙基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，庚基，1-、2-、3-、4-、5-甲基己基，1，1-、1，2-、1，3-、1，4-、2，2-、2，3-、2，4-或3，3-二甲基戊基，1-、2-、3-、4-乙基戊基，1，1，2-、1，1，3-、1，1，4-、1，2，2-、1，2，3-、1，2，4-、1，3，3-、1，3，4-、1，4，4-或2，2，3-三甲基丁基或辛基。
A′是有2-6個C原子、優(yōu)選2、3或4個C原子的烷基。A′優(yōu)選是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
Alk是有4-8個碳原子的無支鏈的烷基，優(yōu)選是正丁基、正戊基、正己基、正良基或正辛基。
Ar優(yōu)選為苯基，正如所指出的，最好是單取代的苯基，特別優(yōu)選苯基，鄰、間或?qū)谆交?，鄰、間或?qū)σ一交?，鄰、間或?qū)Ρ交?，鄰、間或?qū)Ξ惐交?、間或?qū)κ宥』交?、間或?qū)Π被交?，鄰、間或?qū)?(N，N-二甲基氨基)苯基，鄰、間或?qū)Π被酋；交?，鄰、間或?qū)ο趸交?，鄰、間或?qū)αu基苯基，鄰、間或?qū)籽趸交?、間或?qū)σ已趸交?，鄰、間或?qū)Ρ窖趸交?，鄰、間或?qū)?苯基甲氧基)苯基，鄰、間或?qū)?三氟甲基)苯基，鄰、間或?qū)?三氟甲氧基)苯基，鄰、間或?qū)Ψ交?，鄰、間或?qū)β缺交?，鄰、間或?qū)︿灞交?、間或?qū)Φ獗交?-苯磺酰基苯基，4-(4-氯苯氧基)苯基，其它優(yōu)選的有2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羥基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、3-氯-2-甲基-、4-氯-2-甲基-、5-氯-2-甲基-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-、4-氯-3-甲基苯基，2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、3-溴-2-甲基-、4-溴-2-甲基-、5-溴-2-甲基-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-、4-溴-3-甲基苯基，2-碘-3-甲基-、2-碘-4-甲基-、2-碘-5-甲基-、2-碘-6-甲基-、3-碘-2-甲基-、4-碘-2-甲基-、5-碘-2-甲基-、3-碘-4-甲基-、3-碘-5-甲基-、4-碘-3-甲基苯基，2-氯-3-甲氧基-、2-氯-4-甲氧基-、2-氯-5-甲氧基-、2-氯-6-甲氧基-、3-氯-2-甲氧基-、4-氯-2-甲氧基-、5-氯-2-甲氧基-、3-氯-4-甲氧基-、3-氯-5-甲氧基-、4-氯-3-甲氧基苯基，2-氯-3-羥基-、2-氯-4-羥基-、2-氯-5-羥基-、2-氯-6-羥基-、3-氯-2-羥基-、4-氯-2-羥基-、5-氯-2-羥基-、3-氯-4-羥基-、3-氯-5-羥基-、4-氯-3-羥基苯基，3-氟-4-甲氧基，4-氟-3-甲氧基苯基，2-氯-3-氟-、2-氯-4-氟-、2-氯-5-氟-、2-氯-6-氟-、3-氯-2-氟-、4-氯-2-氟-、5-氯-2-氟-、3-氯-4-氟-、3-氯-5-氟-、4-氯-3-氟苯基，2-氟-3-甲基-、2-氟-4-甲基-、2-氟-5-甲基-、2-氟-6-甲基-、3-氟-2-甲基-、4-氟-2-甲基-、5-氟-2-甲基-、3-氟-4-甲基-、3-氟-5-甲基-、4-氟-3-甲基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，2-氰基-4，5-二甲氧基苯基，5-氯-2，4-二甲氧基苯基，2-氰基-3，4-二甲氧基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基。然而，正如所指出的，也優(yōu)選未取代的聯(lián)苯基或者單取代的聯(lián)苯基，特別優(yōu)選聯(lián)苯-4-基或聯(lián)苯-3-基，2′-甲基聯(lián)苯-4-基，3′-甲基聯(lián)苯-4-基，4′-甲基聯(lián)苯-4-基，2′-甲基聯(lián)苯-3-基，3′-甲基聯(lián)苯-3-基，4′-甲基聯(lián)苯-3-基，2-甲基聯(lián)苯-4-基，3-甲基聯(lián)苯-4-基，2-甲基聯(lián)苯-3-基，4-甲基聯(lián)苯-3-基，2′-叔丁基聯(lián)苯-4-基，3′-叔丁基聯(lián)苯-4-基，4′-叔丁基聯(lián)苯-4-基，2′-叔丁基聯(lián)苯-3-基，3′-叔丁基聯(lián)苯-3-基，4′-叔丁基聯(lián)苯-3-基，2-叔丁基聯(lián)苯-4-基，3-叔丁基聯(lián)苯-4-基，2-叔丁基聯(lián)苯-3-基，4-叔丁基聯(lián)苯-3-基，2′-異丙基聯(lián)苯-4-基，3′-異丙基聯(lián)苯-4-基，4′-異丙基聯(lián)苯-4-基，2′-異丙基聯(lián)苯-3-基，3′-異丙基聯(lián)苯-3-基，4′-異丙基聯(lián)苯-3-基，2-異丙基聯(lián)苯-4-基，3-異丙基聯(lián)苯-4-基，2-異丙基聯(lián)苯-3-基，4-異丙基聯(lián)苯-3-基，2′-氟聯(lián)苯-4-基，3′-氟聯(lián)苯-4-基，4′-氟聯(lián)苯-4-基，2′-氟聯(lián)苯-3-基，3′-氟聯(lián)苯-3-基，4′-氟聯(lián)苯-3-基，2-氟聯(lián)苯-4-基，3-氟聯(lián)苯-4-基，2-氟聯(lián)苯-3-基，4-氟聯(lián)苯-3-基，2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基，3′-甲氧基聯(lián)苯-4-基，4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基，2′-甲氧基聯(lián)苯-3-基，3′-甲氧基聯(lián)苯-3-基，4′-甲氧基聯(lián)苯-3-基，2-甲氧基聯(lián)苯-4-基，3-甲氧基聯(lián)苯-4-基，2-甲氧基聯(lián)苯-3-基，4-甲氧基聯(lián)苯-3-基，2′-硝基聯(lián)苯-4-基，3′-硝基聯(lián)苯-4-基，4′-硝基聯(lián)苯-4-基，2′-硝基聯(lián)苯-3-基，3′-硝基聯(lián)苯-3-基，4′-硝基聯(lián)苯-3-基，2-硝基聯(lián)苯-4-基，3-硝基聯(lián)苯-4-基，2-硝基聯(lián)苯-3-基，4-硝基聯(lián)苯-3-基，2′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基，3′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基，4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基，2′-三氟甲基聯(lián)苯-3-基，3′-三氟甲基聯(lián)苯-3-基，4′-三氟甲基聯(lián)苯-3-基，2-三氟甲基聯(lián)苯-4-基，3-三氟甲基聯(lián)苯-4-基，2-三氟甲基聯(lián)苯-3-基，4-三氟甲基聯(lián)苯-3-基，2′-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基，3′-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基，4′-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基，2′-三氟甲氧基聯(lián)苯-3-基，3′-三氟甲氧基聯(lián)苯-3-基，4′-三氟甲氧基聯(lián)苯-3-基，2-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基，3-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基，2-三氟甲氧基聯(lián)苯-3-基，4-三氟甲氧基聯(lián)苯-3-基；還優(yōu)選二取代的聯(lián)苯基，例如2＇-甲基-3′-硝基聯(lián)苯-4-基，2′-甲基-4′-硝基聯(lián)苯-4-基，2′-甲基-5′-硝基聯(lián)苯-4-基，2′-甲基-6′-硝基聯(lián)苯-4-基，3′-甲基-2′-硝基聯(lián)苯-4-基，3′-甲基-4′-硝基聯(lián)苯-4-基，3′-甲基-5′-硝基聯(lián)苯-4-基，3′-甲基-6′-硝基聯(lián)苯-4-基，4′-甲基-2′-硝基聯(lián)苯-4-基，4′-甲基-2′-硝基聯(lián)苯-4-基，2′-甲基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基，2′-甲基-4′-硝基聯(lián)苯-3-基，2′-甲基-5′-硝基聯(lián)苯-3-基，2′-甲基-6′-硝基聯(lián)苯-3-基，2′-甲基-6′-硝基聯(lián)苯-3-基，3′-甲基-2′-硝基聯(lián)苯-3-基，3′-甲基-4′-硝基聯(lián)苯-3-基，3′-甲基-5′-硝基聯(lián)苯-3-基，3′-甲基-6′-硝基聯(lián)苯-3-基，4′-甲基-2′-硝基聯(lián)苯-3-基，4′-甲基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基，2′-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯-4-基，3′-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯-4-基，4′-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯-4-基，4′-甲氧基-3-硝基聯(lián)苯-4-基，2′-氯-3′-氟聯(lián)苯-4-基，2′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基，2′-氯-5′-氟聯(lián)苯-4-基，2′-氯-6′-氟聯(lián)苯-4-基，3′-氯-2′-氟聯(lián)苯-4-基，3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基，3′-氯-5′-氟聯(lián)苯-4-基，3′-氯-6′-氟聯(lián)苯-4-基，4′-氯-2′-氟聯(lián)苯-4-基，4′-氯-3′-氟聯(lián)苯-4-基，2′-氯-3′-氟聯(lián)苯-3-基，2′-氯-4′-氟聯(lián)苯-3-基，2′-氯-5′-氟聯(lián)苯-3-基，2′-氯-6′-氟聯(lián)苯-3-基，3′-氯-2′-氟聯(lián)苯-3-基，3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-3-基，3′-氯-5′-氟聯(lián)苯-3-基，3′-氯-6′-氟聯(lián)苯-3-基，4′-氯-2′-氟聯(lián)苯-3-基，4′-氯-3′-氟聯(lián)苯-3-基，(2′，3′-二甲氧基)聯(lián)苯-4-基，(2′，4′-二甲氧基)聯(lián)苯-4-基，(2′，5′-二甲氧基)聯(lián)苯-4-基，(2′，6′-二甲氧基)聯(lián)苯-4-基，(3′，4′-二甲氧基)聯(lián)苯-4-基，(3′，5′-二甲氧基)聯(lián)苯-4-基，(2′，3′-二甲氧基)聯(lián)苯-3-基，(2′，4′-二甲氧基)聯(lián)苯-3-基，(2′，5′-二甲氧基)聯(lián)苯-3-基，(2′，6′-二甲氧基)聯(lián)苯-3-基，(3′，4′-二甲氧基)聯(lián)苯-3-基，(3′，5′-二甲氧基)聯(lián)苯-3-基，(2′，3′-二(三氟甲基))聯(lián)苯-4-基，(2′，4′-二(三氟甲基))聯(lián)苯-4-基，(2′，5′-二(三氟甲基))聯(lián)苯-4-基，(2′，6′-二(三氟甲基))聯(lián)苯-4-基，(3′，4′-二(三氟甲基))聯(lián)苯-4-基，(3′，5′-二(三氟甲基))聯(lián)苯-4-基，(2′，3′-二(三氟甲基))聯(lián)苯-3-基，(2′，4′-二(三氟甲基))聯(lián)苯-3-基，(2′，5′-二(三氟甲基))聯(lián)苯-3-基，(2′，6′-二(三氟甲基))聯(lián)苯-3-基，(3′，4′-二(三氟甲基))聯(lián)苯-3-基，(3′，5′-二(三氟甲基))聯(lián)苯-3-基，(2，2′-二甲基)聯(lián)苯-4-基，(2，3′-二甲基)聯(lián)苯-4-基，(2，4′-二甲基)聯(lián)苯-4-基，(2，2′-二甲基)聯(lián)苯-3-基，(2，3′-二甲基)聯(lián)苯-3-基或(2，4′-二甲基)聯(lián)苯-3-基。然而，另外還優(yōu)選苯并[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，9-H-咔唑基，喹啉基，二苯并呋喃基，9-H-芴基，7-溴-9H-芴-2-基，9H-芴-9-醇-1-基，芴-9-酮-2-基，咪唑基，2，3-二氫化茚基，1-咪唑基，吡唑基，9-H-咔唑基，[1，1′，4′，1″]三聯(lián)苯基，蒽基，萘-1-基，萘-2-基，4-溴-萘-1-基，4-氰基萘-1-基，4-氯萘-1-基，4-硝基萘-1-基，4-甲氧基萘-2-基，6-羥基萘-1-基，7-羥基萘-1-基，8-羥基萘-1-基或茋基。
此外，Ar優(yōu)選是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，吡唑-3-基、吡唑-4-基或吡唑-5-基，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-5-基，它是未取代的或是被A或Hal取代，特別優(yōu)選吡啶-2-基、吡啶-3-基、4-氯吡啶-2-基，1-甲基吡唑-4-基或嘧啶-2-基。
Ar′優(yōu)選是亞苯基、亞聯(lián)苯基、1-亞萘基或吡唑-4-基，它是未取代的或是被A、OH、OA、CF3、OCF3或Hal單取代。特別優(yōu)選是未取代的亞苯基或1-亞萘基、2-甲氧基亞苯基、2-甲基亞苯基、3-亞聯(lián)苯基、4-亞聯(lián)苯基或1-甲基吡唑-4-基。
Ar1或Ar2在每種情形都彼此獨立地是具有前述優(yōu)選含義的Ar。苯基是Ar1和Ar2彼此獨立特別優(yōu)選的基團。
在-Ar′-D-H中，Ar′優(yōu)選是未取代或取代的亞苯基，D具有下述的優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義之一。 是對于-Ar′-D-H特別優(yōu)選的基團。
在-Ar′-Het1中，Ar′優(yōu)選是未取代鐵或取代的亞苯基，Het1具有下述的優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義之一。 是對于-Ar′-Het1特別優(yōu)選的基團。
在-Ar′-Y-C(A)2-R3中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞聯(lián)苯基，其中R3優(yōu)選是烷氧基羰基，A具有上述的優(yōu)選含義。 是特別優(yōu)選的-Ar′-Y-C(A)2-R3。
在-Ar′-(CH2)n-R3中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基、亞萘基、亞聯(lián)苯基或吡唑-4-基，其中R3優(yōu)選是酰氨基、烷基酰氨基或二烷基酰氨基、羧基、烷氧基羰基或烷基羰基，n可以為0、1、2、3或4。
是特別優(yōu)選的Ar′-(CH2)n-R3。
在Ar′-Y-(CH2)n-R3中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中Y優(yōu)選是S或O，R3優(yōu)選是酰氨基、烷基酰氨基或二烷基酰氨基、烷氧基羰基或烷基羰基，n可以是0、1、2、3或4。 是特別優(yōu)選的Ar′-Y-(CH2)n-R3。
在-Ar′-Het1-R3中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中Het1具有下述的優(yōu)選含義之一，R3優(yōu)選是烷基羰基。 是特別優(yōu)選的-Ar′-Het1-R3。
在-Ar′-(CH2)n-R6中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基或亞聯(lián)苯基、其中R6優(yōu)選是氨基、烷氨基、二烷基氨基或烷氧羰基氨基，n可以為0、1、2、3或4。 是特別優(yōu)選的-Ar′-(CH2)n-R6。
在-Ar′-SO2-Het，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞萘基或亞苯基，其中Het具有以下優(yōu)選敘述的含義之一。 是特別優(yōu)選的-Ar′-SO2-Het。
在-Ar′-NH-SO2-Het中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中Het特別優(yōu)選是5-甲氧基嘧啶-2-基。 是特別優(yōu)選的-Ar′-NH-SO2-Het。
在-Ar′-SO2-R7中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞萘基，其中R7優(yōu)選是烷氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨基或烷基環(huán)烷基氨基。 是特別優(yōu)選的-Ar′-SO2-R7。
在-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R6中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中R6優(yōu)選是氨基、烷氨基、二烷基氨基或環(huán)烷基氨基，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 是特別優(yōu)選的-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R6。
在-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中D具有下述的優(yōu)選含義之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 是特別優(yōu)選的-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H。
在-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中D具有下述的優(yōu)選含義之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是O、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 是特別優(yōu)選的-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H。
在-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中R11是-CH(A)-Ph，A具有前述優(yōu)選含義之一，Ph是苯基，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 是特別優(yōu)選的-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11。
在-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中R11是-CH(A)-Ph，A具有前述優(yōu)選含義之一，Ph是苯基，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 是特別優(yōu)選的-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11。
在-Ar′-(CH2)n-(CO)-Het中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中Het具有下述優(yōu)選含義之一，n可以是0、1、2、3或4。 是特別優(yōu)選的-Ar′-(CH2)n-(CO)-Het。
在-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中Ar具有前述優(yōu)選含義之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
是特別優(yōu)選的-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar。
在-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中Ar具有前述的優(yōu)選含義之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 在-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中Het1具有下述的優(yōu)選含義之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
是特別優(yōu)選的-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1。
在-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中Het1具有下述的優(yōu)選含義之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
是特別優(yōu)選的-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1。
在-Ar′-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中Ar具有上述優(yōu)選含義之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 是特別優(yōu)選的-Ar′-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar。
在-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中Ar1和Ar2彼此獨立地具有前述的優(yōu)選含義之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
是特別優(yōu)選的-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2。
在-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2中，Ar′優(yōu)選是未取代的或取代的亞苯基，其中Ar1和Ar2彼此獨立地具有前述的優(yōu)選含義之一，n可以是0、1、2、3或4，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 是特別優(yōu)選的-Ar′-S-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2。
在以上化學(xué)式中，D是具有4-7個、優(yōu)選5或6個碳原子的亞環(huán)烷基。亞環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，特別優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)已基。此外，D還優(yōu)選是環(huán)己烯-1-基。
Hal優(yōu)選是F、Cl、Br或碘。
Het1優(yōu)選是取代或未取代的呋喃-2-基或呋喃-3-基，咔唑-9-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，[1，3，4]-噻二唑-2-基，1，2-二氫吡唑-3-酮-4-基，1，2-二氫吡唑-3-酮-5-基，苯并噻吩-2-基，苯并噻吩-3-基，3H-苯并三唑-5-基，苯并噻唑-2-基，苯并呋喃-2-基，苯并呋喃-3-基，咪唑-1-基或苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基或哌啶-1-基，吡咯烷-1-基或吡咯烷-2-酮-1-基。而且，呋喃-2-基、咔唑-9-基、3，6-二叔丁基咔唑-9-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、5-甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基、1，5-二甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮-4-基、苯并呋喃-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、2，3-二氫-1H-吲哚-6-基、3H-苯并三唑-5-基、苯并噻吩-2-基、咪唑-1-基或苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基或哌啶-1-基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基或吡咯烷-2-酮-1-基是特別優(yōu)選的基團。
在-Het1-Ar中，Het1和Ar具有上述的優(yōu)選含義之一，其中Ar優(yōu)選為苯基。對于Het1-Ar，特別優(yōu)選4-苯基噻唑-2-基，5-苯基-[1，3，4]-噻二唑-2-基或1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氫吡唑-3-酮-4-基。
在Het1-R3中，Het1優(yōu)選是2，3-二氫-1H-吲哚-6-基，R3優(yōu)選是CO(A)。
對于Het1-Ar，特別優(yōu)選是 Het優(yōu)選是取代或未取代的2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外還優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-4-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基，2-、3-或4-4H-硫代吡喃基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-或7-或8-異喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。該雜環(huán)基團也可以是部分或完全氫化的。因此Het也可以是2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氫-1-、-2-或-3-吡咯基，四氫-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-1H-吲哚基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氫-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-、3-或4-氮雜環(huán)庚烷基，2-、3-或4-嗎啉基，四氫-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基。
特別優(yōu)選的是四氫-1-吡咯基，2，3-二氫-1H-吲哚-1-基，1-哌啶基，2，6-四甲基哌啶-4-基，4-嗎啉基，1-哌嗪基，4-甲基哌嗪-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，1，2，3，4-四氫喹啉-1-基或1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基。
在-Het-SO2-Ar中，Het和Ar具有上述的優(yōu)選含義之一，其中Het優(yōu)選是哌嗪-1，4-二基。對于-Het-SO2-Ar，特別優(yōu)選的是 在-Het-R5中，Het具有前述優(yōu)選含義之一，其中Het優(yōu)選是哌嗪-1，4-二基，R5優(yōu)選是苯基、甲基、氯甲基或三氟甲基。對于-Het-R5，特別優(yōu)選的是 在-Het-(CH2)n-Ar中，Het和Ar具有上述的優(yōu)選含義之一，其中Het優(yōu)選是哌嗪-1，4-二基，n可以是0、1、2、3或4。 是特別優(yōu)選的-Het-(CH2)n-Ar。
X和/或X1和/或X2是亞烷基，優(yōu)選是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基，以及亞戊基或亞己基。
Y優(yōu)選是O、S、NH或NA。
在-Y-(CH2)n-Het中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，其中Het具有上述的優(yōu)選含義之一，n優(yōu)選是0、1、2、3或4。對于-Y-(CH2)n-Het，特別優(yōu)選的是 在-Y-Ar′-R3中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，其中Ar′具有上述的優(yōu)選含義之一，R3優(yōu)選是烷基羰基。對于-Y-Ar′-R3，特別優(yōu)選的是 在-Y-(CH2)n-Ar中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，其中Ar具有上述的優(yōu)選含義之一，n優(yōu)選是0、1、2、3或4。對于-Y-(CH2)n-Ar，特別優(yōu)選的是 在-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，其中Ar′具有前述的優(yōu)選含義，R6優(yōu)選是氨基或烷氨基，n是0、1、2、3、或4，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。對于-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，特別優(yōu)選的是 在-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，其中D具有前述的優(yōu)選含義，R6優(yōu)選是氨基或烷氨基，n是0、1、2、3、或4，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。對于-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，特別優(yōu)選的是 在-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，其中Het具有前述的優(yōu)選含義，R6優(yōu)選是氨基或烷氨基，n是0、1、2、3、或4，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 對于-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6是特別優(yōu)選的。
在-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，其中A具有前述的優(yōu)選含義，R6優(yōu)選是氨基或烷氨基，n是0、1、2、3、或4，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。-NH-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)3-NH2對于-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6是特別優(yōu)選的。
在-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，其中D具有前述的優(yōu)選含義，R8優(yōu)選是胍基或烷基胍基，n是0、1、2、3、或4，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。對于-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，特別優(yōu)選的是
在-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，其中Ar′具有前述的優(yōu)選含義，R8優(yōu)選是胍基或烷基胍基，n是0、1、2、3、或4，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。對于-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，特別優(yōu)選的是 在-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，其中A具有前述的優(yōu)選含義，R8優(yōu)選是胍基或烷基胍基，n是0、1、2、3、或4，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。-NH-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2是特別優(yōu)選的-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8。
在-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，其中X、X1和X2具有前述的優(yōu)選含義。另外，R6優(yōu)選是氨基、烷氨基或二烷基氨基，t是0、1或2，u是1或2。-NH-(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-NH2是特別優(yōu)選的-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6。
此外，在-Y-[X-NH]u-X1-OH中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，其中X和X1具有前述的優(yōu)選含義，u可以是1或2。-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-OH是特別優(yōu)選的-Y-[X-NH]u-X1-OH。
R優(yōu)選是H或NO2。
R1優(yōu)選是-Het，-Het-SO2-Ar，-Het-R5，-Het-(CH2)n-Ar，NO2，-N＝CH-Ar，NHAlk，NAAlk，NHA′，NA′2， -Y-D-H，-Y-Ar′-R3，-Y-(CH2)o-R3，-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5，-Y-C[(CH2)o-OH]3，-Y-(CH2)m-NA2，-Y-(CH2)m-NHA′，-Y-(CH2)o-OH，-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Het，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8， -Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6或-Y-[X-NH]u-X1-OH，其中-Het，-Het-SO2-Ar，-Het-R5，-Het-(CH2)n-Ar，-Y-Ar′-R3，-Y-(CH2)n-Het，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8，-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6和-Y-[X-NH]u-X1-OH特別具有前述的優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。
另外，-N＝CH-Ar中的Ar優(yōu)選是2-羥基苯基。
在NHAlk中，Alk具有前述的優(yōu)選含義。對于NHAlk，特別優(yōu)選NH-(n-C5H11)。
在NAAlk中，A和Alk具有前述的優(yōu)選含義，其中對于NAAlk，特別優(yōu)選N(CH3)-(n-C4H9)。
在NHA′中，A′具有前述的優(yōu)選含義。對于NHA′，特別優(yōu)選NH-(n-C3H7)。
再者，NA′2中的A′具有前述的優(yōu)選含義，其中對于NA′2，特別優(yōu)選的是N(C2H5)2。
在-Y-D-H中，作為R1取代基，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，D具有前述的優(yōu)選含義。-NH-C6H11或-MH-C5H9是特別優(yōu)選的-Y-D-H。
在-Y-(CH2)0-R3中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，R3優(yōu)選是烷氧羰基，0可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。對于-Y-(CH2)o-R3，特別優(yōu)選的是-NH-(CH2)2-COOMe。
在-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，R4優(yōu)選是苯基或羥基，R5優(yōu)選是甲基、氯甲基或三氟甲基，n是0、1、2、3或4。-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5特別優(yōu)選是 在-Y-C[(CH2)o-OH]3中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，O可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。對于-Y-C[(CH2)o-OH]3，特別優(yōu)選的是-NH-C[CH2-OH]3。
在-Y-(CH2)m-NA2中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，其中A具有前述的優(yōu)選含義，m可以是0、1或2。對于-Y-(CH2)m-NA2，特別優(yōu)選是-NH-(CH2)2-N(C2H5)2或-N(CH3)-(CH2)2-N(C2H5)2。
在-Y-(CH2)m-NHA′中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，A′具有前述的優(yōu)選含義，m可以是0、1或2。對于-Y-(CH2)m-NHA′，特別優(yōu)選是-NH-(CH2)2-NH-(C3H7)。
在-Y-(CH2)o-OH中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，o是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。對于-Y-(CH2)o-OH，特別優(yōu)選是-NH-(CH2)2-OH或-NH-(CH2)5-OH。
在-Y-(CH2)k-R6中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，R6優(yōu)選是氨基、烷氨基、二烷基氨基或環(huán)烷基氨基，k可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。對于-Y-(CH2)k-R6，特別優(yōu)選是-NH-(CH2)3-NH2，-NH-(CH2)4-NH2，-NH-(CH2)5-NH2，-NH-(CH2)7-NH2，-NH-(CH2)8-NH2，-NH-(CH2)3-N(CH3)2，-NH-(CH2)3-NH(CH3)，-N(CH3)-(CH2)3-NH(CH3) 在-Y-(CH2)i-R8中，Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，R8優(yōu)選是-NH-(C＝NH)-NH2、-NH-(C＝NH)-NHA、-NH-(C＝NH)-NA2、-NA-(C＝NH)-NH2、-NA-(C＝NH)-NHA、-NA-(C＝NH)-NA2，i可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。對于-Y-(CH2)i-R8，特別優(yōu)選是-NH-(CH2)2-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-(CH2)4-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-(CH2)5-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-(CH2)6-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-(CH2)7-NH-C(＝NH)-NH2或 在以下基團中 Y優(yōu)選是O、S、NH或NA，R6優(yōu)選是氨基、烷氨基或二烷基氨基，n可以是0、1、2、3或4。對于 特別優(yōu)選是 R2優(yōu)選是-Ar，-Ar′-D-H，-Het1，-Het1-Ar，-Ar′-Het1，-Ar′-(CH2)n-R3，-Ar′-Y-(CH2)n-R3，-Ar′-Y-C(A)2-R3，-Het1-R3，-Ar′-Het1-R3，-Ar′-(CH2)n-R6，-Ar′-SO2-Het，-Ar′-NH-SO2-Het，Ar′-SO2-R7，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R6，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11，-Ar′-(CH2)n-CO-Het，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2或-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，其中Ar、Ar′、Ar1、Ar2、A、D、Het、Het1、R3、R6、R11、Y、n和i特別具有前述的優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義之一。
R3優(yōu)選是C(O)A、CONH2、CONHA、CONA2、COOH或COOA，其中A具有前述的優(yōu)選含義之一。
R4優(yōu)選是苯基或羥基。
R5優(yōu)選是甲基、氯甲基、三氟甲基或苯基。
R6優(yōu)選是NH2、NHA、NA2、NH(D-H)或NHC(O)A，其中A和D具有前述的優(yōu)選含義。
R7優(yōu)選是NA(D-H)、NHA、NH(D-H)或NA2，其中A和D具有前述的優(yōu)選含義。
R8優(yōu)選是-NH-(C＝NH)-NH2、-NH-(C＝NH)-NHA、-NH-(C＝NH)-NA2、-NA-(C＝NH)-NH2、-NA-(C＝NH)-NHA、-NA-(C＝NH)-NA2，其中A具有前述的優(yōu)選含義。
R11優(yōu)選是-CH(A)-Ph，其中A具有前述的優(yōu)選含義。
優(yōu)選的若干組化合物可以用與式I對應(yīng)的以下子化學(xué)式Ia至Iz和I1至I5表示 其中未詳細指定的基團具有式I中所述含義，但其中在Ia中，R為NO2，R1為NO2，R2為Ar；在Ib中，R為H，R2為Ar，R1為-Het，-Het-SO2-Ar，-Het-R5，NO2，NHAlk，NAAlk，NHA′，NA′2，-Y-D-H，-Y-Ar′-R3，-Y-(CH2)o-R3，-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5，-Y-C[(CH2)o-OH]3，-Y-(CH2)m-NA2，-Y-(CH2)m-NHA′，-Y-(CH2)o-OH，-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)n-Het，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6；或在Ic中，R為H，R2為-Het1，R1為NO2；在Id中，R為H，R2為-Het1-Ar，R1為NO2；在Ie中，R為H，R2為-Ar′-(CH2)n-R3，
R1為-Het，-Het-SO2-Ar，-Het-R5，-Het-(CH2)n-Ar，NO2，NHAlk，NAAlk，NHA′，NA′2，-Y-D-H，-Y-Ar′-R3，-Y-(CH2)o-R3，-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5，-Y-C[(CH2)o-OH]3，-Y-(CH2)m-NA2，-Y-(CH2)m-NHA′，-Y-(CH2)o-OH，-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)n-Het，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6，-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6或-Y-[X-NH]u-X1-OH；在If中，R為H，R2為-Ar′-Y-(CH2)n-R3，R1為-Y-(CH2)k-R6、-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar；在Ig中，R為H，R2為-Ar′-SO2-Het，R1為-Y-(CH2)k-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6；在Ih中，R為H，R2為-Ar′-SO2-R7，R1為-Y-(CH2)k-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6；在Ii中，R為H，R2為-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R6，R1為-Y-(CH2)k-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6；在Ik中，R為H，R2為-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-D-H，R1為-Y-(CH2)k-R6、-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6、-Y-(CH2)i-R8、-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8、-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8或-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8；在I1中，R為H，R2為-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar，
R1為-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8， 在Im中，R為H，R2為-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Het1，R1為-Y-(CH2)i-R8、-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8、-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8或-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8；在In中，R為H，R2為-Ar′-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar，R1為-Y-(CH2)k-R6、-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6；在Io中，R為H，R2為-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar′)-Ar2，R1為-Y-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8或-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8；在Ip中，R為H，R2為-Ar′-Het1，R1為-Y-(CH2)k-R6、-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6、-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8或-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6；在Iq中，R為H，R2為-Ar′-Het1-R3，R1為-Y-(CH2)k-R6或-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6；在Ir中，R為H，R2為-Ar′-(CH2)n-R6，R1為-Y-(CH2)k-R6或-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6；
在Is中，R為H，R2為-Ar′-Y-C(A)2-R3，R1為-Y-(CH2)k-R6；在It中，R為H，R2為-Ar′-NH-SO2-Het，R1為-Y-(CH2)k-R6；在Iu中，R為H，R2為-Het1-R3，R1為-Y-(CH2)k-R6；在Iv中，R為H，R2為-Ar′-D-H，R1為-Y-(CH2)k-R6；在Iw中，R為H，R2為-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-R11，R1為-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6；在Ix中，R為H，R2為-Ar′-(CH2)n-CO-Het，R1為-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6；在Iy中，R為H，R2為-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，R1為-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8；在Iz中，R為H，R2為-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，R1為-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8；在I1中，R為H，R2為-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-DH，R1為-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8；在I2中，R為H，R2為-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11
R1為-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8；在I3中，R為H，R2為-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2，R1為-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8；在I4中，R為H，R2為-Ar、-Ar′-Het1、-Ar′-(CH2)n-(CONH)-(CH2)i-Ar，R1為-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)i-R8；-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8；在I5中，R為H，R2為-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11或-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11和R1為-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6或-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8.
優(yōu)選的式I化合物是以下化合物3-{3-[6-(4-胍甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}-N-[2-(4-氨磺酰苯基)乙基]丙酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；6-(3-氨基丙氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；6-(3-氨基丙氨基)-2-(7-羥基萘-1-基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；6-[(3-氨基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]-4，5-二甲氧基芐腈；6-(3-氨基丙氨基)-2-(2，3-二甲氧基苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基-環(huán)己基甲基-氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基環(huán)己基甲基氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；6-(3-氨基-丙氨基)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；6-(3-氨基-丙氨基)-2-(4-咔唑-9-基-苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；6-(3-氨基-丙氨基)-2-(4′-羥基-2-甲基聯(lián)苯-4-基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；N-[3-{[2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基氨基]甲基}芐基)胍；3-{3-[6-(2-胍基-乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}-N-(4-苯基-丁基)丙酰胺；N-[2-(4-氯-苯基)乙基]-3-{3-[6-(2-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；N-[2-(4-氯-苯基)乙基]-3-{3-[6-(3-胍基-丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；N-[2-(4-氯-苯基)乙基]-3-{3-[6-(3-[(3-胍丙基)甲基-氨基]丙氨基}-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；N-[2-(3-氯-苯基)乙基]-3-{3-[6-(3-胍基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；6-(3-氨基-丙氨基)-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；N-[3-({2-[4-(3，6-二叔-丁基-卡唑-9-基)苯基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基氨基]甲基}芐基)胍；和6-(3-氨基-丙氨基)-2-(4-卡唑-9-基-苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮。
式I化合物及用于制備它們的起始物在其它情況下用本身已知的方法制備，例如用文獻(如在以下的標(biāo)準工作中，例如Houben-Weyl，有機化學(xué)方法[Methoden der Organischen Chemie]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所述方法，即，在適合所述反應(yīng)的已知反應(yīng)條件下制備。在這種情況，也可以利用本身已知、但在本文中未詳細說明的各種變量。
如果需要，起始物也可以原位形成，不為從反應(yīng)物分離出來，而是立即進一步反應(yīng)以得到式I化合物。
式I化合物可以通過利用溶劑分解、特別是水解或氫解，從其官能性衍生物中釋放出來而得到。
優(yōu)選用于溶劑分解或氫解的起始物是其它方面與式I相應(yīng)，但是含有相應(yīng)的被保護的氨基和/或羥基代替一個或多個自由的氨基和/或羥基的那些化合物，特別是含有R′-N-基團來代替H-N-基團的那些化合物，其中R′是氨基保護基，和/或含有羥基保護基來代替羥基中的氫原子的化合物，例如，那些與式I相應(yīng)，但是含有基團-COOR″，其中R″是羥基保護基，代替COOH基團的化合物。
一些相同或不同的被保護的氨基和/或羥基也可以存在于起始物的分子中。如果存在的保護基團彼此不同，在很多情形可以將其選擇性去除。
“氨基保護基”一詞是普遍已知的，它涉及適合保護(封阻)氨基不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但在分子的其它位置上發(fā)生了所希望的化學(xué)反應(yīng)之后容易除掉的那些基團。典型的這類基團特別包括未取代的或取代的?；?、芳基、芳基烷氧基甲基或芳烷基基團。因為氨基保護基要在所希望的反應(yīng)(或反應(yīng)序列)后除掉，所以其本質(zhì)和大小并不重要；但是，優(yōu)選具有1-20、特別是1-8個C原子的保護基?！磅；币辉~就本發(fā)明方法而言應(yīng)在最廣泛的意義上理解。它包括從脂族、芳基脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生的?；?，特別是，烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳基烷氧羰基。這類酰基的實例有烷?；?，如乙?；?、丙?；?、丁?；?；芳基烷?；绫交阴；环减；绫郊柞；蚣妆锦；环佳趸轷；?，例如POA；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC、2-碘乙氧羰基；芳基烷氧羰基，如CBZ(“芐氧羰基”)、4-甲氧基芐氧基羰基，F(xiàn)moc；芳基磺酰基，如Mtr.優(yōu)選的氨基保護基是BOC，此外還有CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?。
“羥基保護基”一詞也是通常已知的，它涉及適合保護羥基不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但在分子中其它位置上已發(fā)生了所希望的化學(xué)反應(yīng)后容易除掉的那些基團。典型的這類基團是前述的未取代或取代的芳基、芳烷基或?；?，此外還有烷基。羥基保護基的本質(zhì)和大小并非關(guān)鍵，因為在所希望的化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)序列之后要將它們除掉；優(yōu)選有1-20個、特別是1-10個C原子的基團。羥基保護基的實例特別包括芐基、對硝基苯甲?；妆交酋；?、叔丁基和乙?；貏e優(yōu)選的是芐基和叔丁基。
從官能性衍生物中釋放出式I化合物的方法取決于所使用的保護基，例如使用強酸，適宜用三氟乙酸或高氯酸，但是也可使用其它無機強酸，例如鹽酸或硫酸，強有機羧酸，如三氯乙酸或磺酸，如苯磺酸或?qū)妆交撬帷？梢源嬖谳o助的惰性溶劑，但不一定必需。合適的惰性溶劑優(yōu)選是有機溶劑，例如羧酸，如乙酸、醚類，如四氫呋喃或二噁烷、酰胺，如DMF、鹵化烴類，如二氯甲烷，此外還有醇類，如甲醇、乙醇或異丙醇，以及水。另外，也可以用上述溶劑的混合物。TEA優(yōu)選過量使用而不再加其它溶劑，高氯酸則以乙酸與70％的高氯酸的9∶1混合物的形式使用。裂解的反應(yīng)溫度宜為約0℃至約50℃；反應(yīng)優(yōu)選在15-30℃(室溫)進行。
BOC和丁氧基優(yōu)選在15-30℃下用例如TFA在二氯甲烷中，或者用約3-5N HCl在二噁烷中去除，F(xiàn)moc基團在15-30℃下用二甲胺、二乙胺或哌啶的約5-50％DMF溶液去除。
可用氫解法除掉的保護基團(例如CBZ或芐基)可通過例如在催化劑(如貴金屬催化劑，例如鈀，最好是承載在載體如碳上)存在下用氫處理來除掉。此情形中合適的溶劑是上述的溶劑，特別是例如醇類，如甲醇或乙醇，或酰胺類，如DMF。一般，氫解是在約0-100℃和約1-200巴的壓力下進行，優(yōu)選在20-30℃和1-10巴下進行。CBZ基團的氫解容易在20-30℃下在甲醇中于5-10％Pd/C上或者在甲醇/DMF中于Pd/C上用甲酸銨(代替氫)進行。
式I化合物也可優(yōu)選地通過式II化合物與式III化合物反應(yīng)得到。通常，式II和式III起始化合物是已知化合物或可由市場購得。但是，未知化合物可以利用已知方法制備。式II化合物是萘-1，8-二羧酸酐衍生物。它們可以由合適取代的1，8-萘二酸或相應(yīng)的衍生物按常規(guī)方式得到。利用常規(guī)的親電子取代或親核取代反應(yīng)，還可以在芳香基部分引入適當(dāng)?shù)娜〈?br> 式III化合物是伯胺，它們一般可由市場購得。另外，可以使用制備伯胺的合成反應(yīng)，例如Gabriel合成。
通常反應(yīng)在惰性溶劑中進行。根據(jù)使用的條件，反應(yīng)時間可由幾分鐘至幾天，反應(yīng)溫度約為0-150℃，通常為20-130℃。反應(yīng)可以按照與歐洲醫(yī)藥化學(xué)雜志(化學(xué)治療學(xué))(Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.)1981，16，207-212和醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)25，714-719中所述方法類似地進行。
合適的惰性溶劑是例如烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；鹵化烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類，如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類，如乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞砜類，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯；或上述溶劑的混合物。
具有自由的伯胺基或額外的仲胺基的衍生物適合以被保護的形式使用?？赡艿谋Ｗo基團是前述的那些基團。
為制備其中的R1和/或R2是H2N-C(＝NH)-NH-的式I化合物，可以用脒化劑處理合適的氨基取代的化合物。優(yōu)選的脒化劑是1-脒基-3，5-二甲基吡唑(DPFN)(它特別是以其硝酸鹽的形式使用)或吡唑-1-甲脒。該反應(yīng)適合在惰性溶劑或溶劑混合物(例如DMF)中于0-150℃，優(yōu)選60-120℃，通過加入堿，例如三乙胺或乙基二異丙基胺進行。
為制造其中R2是未取代的或取代的聯(lián)苯基、-Ar′-Het1、-Ar′-Het1-R3、-Ar′-(CH2)n-R3和/或-Ar′-(CH2)n-R6的式I化合物，可以使其中R2是芳基溴或芳基碘的合適的式I化合物與合適的烴基硼酸衍生物進行Suzuki反應(yīng)。該Suzuki反應(yīng)宜以鈀介異的形式進行，優(yōu)選加入Pd(PPh3)4并有堿例如碳酸鉀存在，在惰性溶劑或溶劑混合物(如DMF)中于0-150℃、優(yōu)選60-120℃進行。根據(jù)使用的條件，反應(yīng)時間可以從幾分鐘到數(shù)天。烴基硼酸衍生物可以通過常規(guī)方法制備或是市售商品。反應(yīng)可以以類似于Suzuki等在美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，1989，111，314 ff和化學(xué)評論(Chem.Rev.)1995，95，2457 ff中所述的方法進行。
對于酯化反應(yīng)，可以在強酸如鹽酸或硫酸存在下，于0-100℃、優(yōu)選20-50℃用過量的醇處理式I的酸(R1＝COOH或-Y-(CH2)n-COOH和/或R2＝COOH)。反之，式I的酯(R1＝COOA或-Y-(CH2)n-COOA和/或R2＝COOA)可以按照上述方法之一，例如用NaOH或KOH在水/二噁烷中于0-40℃、優(yōu)選10-30℃下進行溶劑分解，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式I的酸。
另外，自由氨基可以以常用方式使用?；然蛩狒；?，這適宜在惰性溶劑如二氯甲烷或THF中和/或堿(如三乙胺或吡啶)存在下于-60℃至+30℃的溫度下進行。
式I的堿可以用酸轉(zhuǎn)化成有關(guān)的酸加成鹽，例如利用等當(dāng)量的堿和酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)并隨后蒸發(fā)。生成生理上可接受的鹽的那些酸特別適合此反應(yīng)。例如可以使用無機酸，如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有機酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳基脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、對甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸或十二烷基硫酸。與生理上不可接受的酸形成的鹽，例如苦味酸鹽，可以用于式I化合物的分離和/或純化。
另一方面，式I化合物可以用堿(例如鈉或鉀的氫氧化物或碳酸鹽)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的銨鹽。
本文所述的所有合成方法和所有適合制備式I化合物的其它方法也可以利用組合化學(xué)的新方法制備，即，利用機器人和計算機輔助合成法來制備并進行群集篩選(參見美國專利5,463,564；M.A.Gallop等，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1994，37，1233-1251和1385-1401；以及M.J.Sofia，今日藥物發(fā)現(xiàn)(Drugs DiscoveryToday)，1996，1，27-34)。
本發(fā)明還涉及特別是以非化學(xué)方式制備的藥物組合物，該組合物中含有至少一種式I化合物和/或其生理上可接受的鹽。在這種情形，式I化合物可以與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助劑一起，適當(dāng)時加上一種或多種其它活性化合物，形成合適的劑型。
這些制劑可以用來作為人用或獸用藥物。可用的賦形劑是適合經(jīng)腸(如口服)或腸道外給藥或局部給藥，而又不與新化合物反應(yīng)的有機物或無機物，例如不、植物油、芐基醇類、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。片劑、丸劑、包衣片劑、膠裳、粉劑、粒劑、糖漿、汁劑或滴劑特別用于口服給藥；栓劑用于直腸給藥；溶液，優(yōu)選油基或水基溶液，以及懸浮液、乳狀液或植入劑，用于腸道外給藥；豪劑、霜劑或粉劑則用于局部給藥。這些新化合物也可以冷凍干燥，得到的冷凍干燥物則用于例如制造注射制劑。所述制劑可以進行滅菌處理并/或可以含有輔助劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、矯味劑和/或一種或多種其它活性化合物，例如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理上可接受的鹽起著粘著受體拮抗劑、特別是糖蛋白IbIX拮抗劑的作用，可以用于預(yù)防和/或治療血栓形成性病癥和由此引起的后發(fā)病。這些病癥是急性冠狀動脈血栓形成綜合癥、心絞痛、心肌硬塞、外周循環(huán)障礙、中風(fēng)、瞬間局部缺血發(fā)作、動脈硬化和血管形成術(shù)/斯坦特固定模植入后的再阻塞/再狹窄。
在這種情形，本發(fā)明的物質(zhì)一般以糖蛋白IIbIIIa拮抗劑ReoPro的劑量給藥，優(yōu)選每劑量單位約1-500mg，特別是5-100mg。日劑量優(yōu)選為每kg體重約0.02-10mg。但是，各患者的具體劑量取決于各種各樣的因素，例如所用的具體化合物的效力，患者的年齡、體重、一般健康狀況和性別，飲食習(xí)慣，服藥的時間和途徑，排泄速度，藥物組合和所治療的具體病癥的嚴重程度。優(yōu)選口服給藥。
在本文中，所有的溫度均以℃表示。在以下實施例中，“常用的后處理”是指如果需要，加水；如果需要，根據(jù)最終產(chǎn)物的組成，將混合物調(diào)節(jié)到pH為2-10并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，將有機相分離，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘留物在硅膠上層析純化和/或用結(jié)晶法純化。質(zhì)譜法(MS)儀器為Kratos Maldi III和Finnigan LCQ。測定(M＋H)+值。
實施例實施例1將6.6g 6，7-二硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮在100ml甲苯中的懸浮液用3.3g 5-氯吡啶-2-基胺處理，混合物加熱回流。待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物冷卻，以常用方式進行后處理。得到2-(5-氯吡啶-2-基)-6，7-二硝基苯并[de]異喹啉-1，3-二酮。實施例2將4g 6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮在100ml甲苯中的懸浮液用4.6g 2，5-二氯苯胺處理并加熱回流。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物冷卻，以常用方式進行后處理。得到6-氯-2-(2，5-二氯苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮。然后將此化合物在嗎啉中加熱，直至轉(zhuǎn)化完全。將反應(yīng)化合物冷卻后，以常用方式進行后處理，得到2-(2，5-二氯苯基)-6-嗎啉-4-基苯并[de]異喹啉-1，3-二酮。MS計算值426；實驗值427。
類似地，利用6-氯-2-(2，5-二氯苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮與R1-H反應(yīng)，得到下面的式Iba化合物 實施例3與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮依次與3-氯苯基胺和R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ibb化合物 實施例4與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮依次與苯胺和R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ibc化合物 實施例5與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-硝基苯胺反應(yīng)后再與R1-H反應(yīng)，得到以下的式Ibd化合物 實施例6與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-甲氧基苯胺反應(yīng)后再與R1-H反應(yīng)，得到以下的式Ibe化合物 實施例7與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與4-苯乙烯基苯胺反應(yīng)后再與R1-H反應(yīng)，得到以下的Ibf化合物 實施例8與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar反應(yīng)，隨后若有必要，與R1-H反應(yīng)，得到以下的式Ibg化合物 實施例9與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-氯-4-甲基苯胺反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下式Ibh化合物 實施例10與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下式Ibi化合物 實施例114g 6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮在100ml甲苯中的懸浮液用3.1g 4-碘苯胺處理，將混合物加熱回流。反應(yīng)完全后將反應(yīng)混合物冷卻，按常規(guī)方式后處理。得到6-硝基-2-(4-碘苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮。向該化合物在80ml DMF中的溶液加入1，2當(dāng)量K2CO3、1.2當(dāng)量Ph-B-(OH)2和10mol％的Pd((PPh)3)4，將其在80℃加熱，直至轉(zhuǎn)化完全。濾除催化劑和進行常規(guī)后處理之后，將6-硝基-2-聯(lián)苯-4-基苯并[de]異喹啉-1，3-二酮與1，3-二氨基丙烷一起加熱，直到轉(zhuǎn)化完全。將反應(yīng)混合物冷卻后，按常規(guī)方式后處理，得到6-(3-氨丙基氨基)-2-聯(lián)苯-4-基苯并[de]異喹啉-1，3-二酮。
類似地，通過6-硝基-2-(4-碘苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮與Ph-B-(OH)2和R1-H反應(yīng)，得到以下的式Ibk化合物 實施例12與實施例11相似，6-硝基-2-(4-碘苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮與R10-B-(OH)2和R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ib1化合物 實施例13與實施例11相似，6-硝基-2-(3-碘苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮與R10-B-(OH)2和R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ibm化合物 實施例14與實施例11相似，6-硝基-2-(3-碘-4-甲基苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮與R10-B-(OH)2及R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ibn化合物 實施例15與實施例11相似，6-硝基-2-(4-碘-3-甲基苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮與R10-B-(OH)2及R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ibo化合物 實施例16與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Het1反應(yīng)。得到以下的Ic化合物 實施例17與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Het1-Ar反應(yīng)。得到以下的式Id化合物 實施例18與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與2-(3-氨基苯基)乙酰胺反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Iea化合物 實施例19與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與2-(4-氨基苯基)乙酰胺反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ieb化合物 實施例20與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-氨基苯甲酰胺反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Iec化合物
實施例21與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與4-(4-氨基苯基)丁酰胺反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ied化合物
實施例22與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(3-氨基苯基)丙酰胺反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Iee化合物 實施例23與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ief化合物 實施例24與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar′-(CH2)n-R3反應(yīng)，隨后必要時與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ieg化合物 實施例25與實施例11相似，6-硝基-2-(3-碘苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮或6-硝基-2-(4-碘苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮與R3-(CH2)n-Ph-B-(OH)2和R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ieh(Ph-Ph＝Ar′)化合物 實施例26與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與2-(4-氨基苯基硫烷基)乙酰胺反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ifa化合物 實施例27與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與2-(4-氨基苯氧基)乙酰胺反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ifb化合物 實施例28與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與5-(哌啶-1-磺?；?萘-1-基胺反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ig化合物 實施例29與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar’-SO2-R7反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ih化合物 實施例30與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)i-NH2反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ii化合物 實施例31與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-CH2-C6H11反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ika化合物 實施例32與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)2-C6H9反應(yīng)，并與H2N-(CH2)5-NH2反應(yīng)。然后向3-{3-[6-(5-氨基戊氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}-N-(2-環(huán)己-1-烯基乙基)丙酰胺在60ml DMF中的溶液加入一當(dāng)量的(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯，反應(yīng)完全后，加入三氟乙酸的1，2-二氯乙烷溶液以除去BOC保護基。得到N-(2-環(huán)己-1-烯基乙基)-3-{3-[6-(5-胍戊基氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺。
通過H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)2-C6H9與各情形下的合適的二胺及(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)并除去保護基團，得到以下的式Ikb化合物 實施例33與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)i-Ar反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ila化合物 實施例34與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)3-C6H5、各情形的合適二胺以及(必要時)與(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基后，得到以下的式Ilb化合物 實施例35與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-(CH2)2-C6H4-SO2-NH2、各情形的合適二胺以及(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基后，得到以下的式Ilc化合物 實施例36與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-C6H5、各情形的合適二胺及(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基后，得到以下的式Ild化合物 實施例37與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與下式化合物 以及合適的二胺和(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基后，得到以下的式Ilea-Ilef化合物

實施例38與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-CH2-Ar、相應(yīng)的二胺和(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基后，得到以下的式Ilfa化合物及H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-CH2-C10H7
除去保護基后，得到以下的式Ilfb化合物及H2N-C6H4-(CH2)2-CONH-CH2-C9H9
實施例39與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(3-氨基苯基)-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酰胺、合適的二胺及(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基后，得到以下的式Ilg化合物
實施例40與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(3-氨基苯基)-N-(4-苯基丁基)丙酰胺、合適的二胺及(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基后，得到以下的式Ilh化合物 實施例41與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與以下化合物 及合適的二胺和(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基后，得到以下的式Ilia-Ilic化合物 實施例42將4.1g 6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮在100ml冰乙酸中的懸浮液用4.3g 3-(3-氨基苯基)丙酸處理，混合物加熱回流。反應(yīng)完全后將反應(yīng)混合物冷卻，進行常規(guī)后處理。將3-[3-(6-硝基-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-非那烯-2-基)苯基]丙酸在80ml THF中用1.5當(dāng)量的草酰氯處理，將混合物攪拌，加入1.5當(dāng)量2-對甲苯基乙胺。待轉(zhuǎn)化完全后，混合物進行常規(guī)后處理。將3-[3-(6-硝基-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-非那烯-2-基)苯基]-N-(2-對甲苯基乙基)丙酰胺在80ml DMF中的溶液用一當(dāng)量的丙-1，3-二胺處理，將混合物加熱回流。經(jīng)常規(guī)后處理后，得到的胺與1.5當(dāng)量的吡唑-1-甲脒和二異丙基乙胺在80ml DMF中加熱。反應(yīng)完全并進行常規(guī)處理后，得到3-{3-[6-(3-胍基丙氨基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-非那烯-2-基)苯基}-N-(2-對甲苯基乙基)丙酰胺。MS計算值576.7；實驗值577.4。實施例43與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與以下化合物 及合適的二胺和(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Ilka-Ilke化合物

實施例44與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(3-氨基苯基)-N-(3-氯-4-氟芐基)丙酰胺、合適的二胺及(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Ilm化合物
實施例45與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與以下化合物 及合適的二胺和(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Ilna-Ilnc化合物
實施例46與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與以下化合物 及合適的二胺和(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Iloa-Iloc化合物
實施例47與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(3-氨基苯基)-N-(3-苯氧基苯基)丙酰胺、合適的二胺及(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Ilp化合物
實施例48與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(3-氨基苯基)-N-(3-芐氧基苯基)丙酰胺、合適的二胺及(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Ilq化合物
實施例49與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(3-氨基苯基)-N-萘-2-基丙酰胺、合適的二胺及(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Ilr化合物 實施例50與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(3-氨基苯基)-N-芐基丙酰胺、合適的二胺及(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Ils化合物 實施例51與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(3-氨基苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酰胺、合適的二胺及(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Ilt化合物 實施例52與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(3-氨基苯基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)丙酰胺、合適的二胺及(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Ilu化合物 實施例53與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與以下化合物 及合適的二胺和(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Ilva-Ilvb化合物
實施例54與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與下式化合物 及合適的二胺和(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Ilw化合物 實施例55與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與下式化合物 及合適的二胺和(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Im化合物 實施例56與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與2-(4-氨基苯基)-3-(4-二甲基氨基苯基)丙腈反應(yīng)，隨后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式In化合物 實施例57室溫下向2.4 g[3-(2-{4-[1-氰基-2-(4-二甲基氨基苯基)乙基]苯基}-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯[可通過6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與2-(4-氨基苯基)-3-(4-二甲基氨基苯基)丙腈及H2N-(CH2)3-NHBOC反應(yīng)得到]在40ml二氯甲烷中的溶液中加入10gTFA，將反應(yīng)混合物攪拌，直至反應(yīng)完全。經(jīng)常規(guī)后處理后，得到2-{4-[6-(3-氨基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基}-3-(4-二甲基氨基苯基)丙腈。實施例58與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與下式化合物 及合適的二胺和(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Ioa化合物
實施例59與實施例32相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與下式化合物
及合適的二胺及(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Iob化合物
實施例60與實施例11相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與4-碘苯胺或3-碘苯胺(＝I-Ar′-NH2)、Het1-B(OH)2反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ip化合物 實施例61與實施例11相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與4-碘苯胺或3-碘苯胺(＝I-Ar′-NH2)、R3-Het1-B(OH)2反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Iq化合物 實施例62與實施例11相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與4-碘苯胺或3-碘苯胺(＝I-Ph-NH2)、R6-(CH2)n-Ph-B-(OH)2反應(yīng)，隨后與R1-H(Ph-Ph＝Ar′)反應(yīng)。得到以下的式Ir化合物 實施例63與實施例11相似，6-硝基-2-(4-碘苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮與R10-B-(OH)2及丙-1，3-二胺反應(yīng)，其中R10是 得到2-{4′-[6-(3-氨基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]聯(lián)苯-4-基氧基}-2-甲基丙酸乙酯。實施例64與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與5-甲氧基嘧啶-2-磺酸(4-氨基苯基)酰胺及丙-1，3-二胺反應(yīng)。得到5-甲氧基嘧啶-2-磺酸{4-[6-(3-氨基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}酰胺。實施例65與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與1-(6-氨基-2，3-二氫吲哚-1-基)乙酮及丙-1，3-二胺反應(yīng)。得到2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-6-(3-氨基丙氨基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮。實施例66與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與4-(吡咯烷-1-磺?；?苯胺及丙-1，3-二胺反應(yīng)。得到6-(3-氨基丙氨基)-2-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]苯并[de]異喹啉-1，3-二酮。實施例67與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與4-環(huán)己基苯胺及丙-1，3-二胺反應(yīng)。得到6-(3-氨基丙氨基)-2-(4-環(huán)己基苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮。實施例68與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(3-氨基苯基)-N-(2-苯基丙基)丙酰胺及3-氨甲基芐胺反應(yīng)。得到3-{3-[6-(3-氨基甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}-N-(2-苯丙基)丙酰胺。
類似地，通過6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(3-氨基苯基)-N-(1-苯基乙基)丙酰胺和3-氨甲基芐胺反應(yīng)，得到3-{3-[6-(3-氨基甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}-N-(1-苯基乙基)丙酰胺。實施例69與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(3-氨基苯基)-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)丙-1-酮及3-氨甲基環(huán)己胺反應(yīng)。得到6-[(3-氨甲基環(huán)己基甲基)氨基]-2-{3-[3-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙基]苯基}苯并[de]異喹啉-1，3-二酮。實施例70與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar′-S-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Ar及3-氨基甲基芐胺反應(yīng)。得到以下的式Iya化合物 與實施例32相似，上述式Iya化合物與(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式Iyb化合物 實施例71與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar′-S-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Het1及3-氨甲基芐胺反應(yīng)，得到以下的式Iza化合物 與實施例32相似，上述式Iza化合物與(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到式Izb化合物 實施例72與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar ′-S-(CH2)n-CONH-(CH2)i-D-H及3-氨基甲基芐胺反應(yīng)。得到以下的式I1a化合物 與實施例32相似，上述的式I1a化合物與(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基后，得到以下的式I1b化合物 實施例73與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與2-(3-氨基苯基硫烷基)-N-(2-苯基丙基)乙酰胺及3-氨甲基芐胺反應(yīng)。得到2-{3-[6-(3-氨基甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基硫烷基}-N-(2-苯基丙基)乙酰胺。
與實施例32相似，2-{3-[6-(3-氨基甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基硫烷基}-N-(2-苯基丙基)乙酰胺與(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基后，得到2-{3-[6-(3-胍甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基硫烷基}-N-(2-苯丙基)乙酰胺。實施例74與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar′-S-(CH2)n-CONH-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2及3-氨甲基芐胺反應(yīng)。得到以下的式I3a化合物 與實施例32相似，上述的式I3a化合物與(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式I3b化合物。
實施例75與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與2-(3-氨基苯基)-N-(4-氯芐基)乙酰胺和4-氨甲基環(huán)己基甲胺反應(yīng)。2-(3-{6-[(4-氨甲基環(huán)己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基}苯基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺然后再與實施例32相似地和(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到N-(4-氯芐基)-2-(3-{6-[(4-胍基甲基環(huán)己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基}苯基)乙酰胺。
類似地，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(3-氨基苯基)-N-苯乙基丙酰胺和4-氨甲基環(huán)己基甲胺反應(yīng)，得到的產(chǎn)物3-(3-{6-[(4-氨甲基環(huán)己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基}苯基)-N-苯乙基丙酰胺與(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團之后，得到3-(3-{6-[(4-胍基甲基環(huán)己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基}苯基)-N-苯乙基丙酰胺。實施例76與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar′-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Ar及3-氨甲基芐胺反應(yīng)。得到以下的式I6a化合物 與實施例32相似，上述的式I6a化合物與(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式I6b化合物 實施例77與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar′-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Ar及3-氨甲基環(huán)己基甲胺反應(yīng)。得到以下的式I7a化合物 實施例78與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar′-(CH2)n-CONH-(CH2)i-Het1及3-氨甲基芐胺反應(yīng)。得到以下的式I8a化合物 與實施例32相似，上述的I8a化合物與(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式I8b化合物 實施例79與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar′-(CH2)n-CONH-(CH2)i-D-H及3-氨甲基芐胺反應(yīng)。得到以下的式I9a化合物 與實施例32相似，上述的式I9a化合物與(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式I9b化合物。 實施例80與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar′-(CH2)n-CONH-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2及3-氨基甲基芐胺反應(yīng)。得到以下的式I10a化合物 與實施例32相似，上述的式I10a化合物與(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到以下的式I10b化合物。
實施例81與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-C6H4-(CH2)n-R3反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式I11a化合物 與實施例11相似，6-硝基-2-(3-碘苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮或6-硝基-2-(4-碘苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮與H2N-C12H8-(CH2)n-R3反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式I11b化合物 實施例82與實施例11相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與4-碘苯胺或3-碘苯胺(＝I-Ar′-NH2)、Het1-B(OH)2反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ip化合物 實施例83與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與R6-(CH2)n-Ph-NH2反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式I12化合物
實施例84與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與(4-氨基苯基)苯基乙腈反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式I13化合物
實施例85與實施例11相似，6-硝基-2-(4-碘-R12-苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮與R10-B-(OH)2和R1-H反應(yīng)。得到以下的式I14化合物 實施例86與實施例11相似，6-硝基-2-(3-碘-R12-苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮與R10-B-(OH)2和R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ibm化合物 實施例87與實施例2相似，6-硝基苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar反應(yīng)，然后與R1-H反應(yīng)。得到以下的式Ibg化合物 實施例88實施例81的化合物3-{4-[6-(3-氨甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}-N-(3，3-二甲基丁基)丙酰胺根據(jù)實施例32與(叔丁氧羰基亞氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。除去保護基團后，得到N-(3，3-二甲基丁基)-3-{4-[6-(3-胍甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺。實施例89與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與3-(4-氨基苯基)-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺及C-(3-氨甲基環(huán)己基)甲胺反應(yīng)。得到3-(4-{6-[(3-氨乙基環(huán)己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基}苯基)-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺。實施例90與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與2-(4-氨基苯基硫烷基)-N-(3，3-二甲基丁基)乙酰胺及3-氨甲基芐胺反應(yīng)。得到2-{4-[6-(3-氨甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基硫烷基}-N-(3，3-二甲基丁基)丙酰胺。實施例91與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與H2N-Ar′-Y-(CH2)n-R3及3-氨甲基芐胺反應(yīng)。得到以下的式I12化合物 實施例92與實施例2相似，6-氯苯并[de]異色烯-1，3-二酮與4-(吡咯烷-1-磺?；?苯胺及3-氨甲基芐胺反應(yīng)。得到6-(3-氨甲基芐氨基)-2-[4-(吡咯烷-1-磺?；?苯基]苯并[de]異喹啉-1，3-二酮。實施例93等摩爾量的[6-(3-氨基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]-4，5-二甲氧芐腈(根據(jù)實施例87，第256頁，表第一行)和甲磺酸按著已知方法反應(yīng)，得到酸加成鹽[6-(3-氨基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]-4，5-二甲氧基芐腈，甲磺酸鹽。1H-nmr(DMSO-d6)8.80(dd，J＝1.0和J＝8.6Hz，1H)，8.50(dd，J＝0.8和J＝7.4Hz，1H)，8.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(t(N-H)，J＝5.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.4和J＝8.4Hz，1H)，7.71(sbr，2H(NH2))，7.55(s，1H)，7.30(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.81(s，3H)，3.60-3.45(m，2H)，2.96(t，J＝7.6Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.08-1.94(m，2H).
nmr-信號(nmr＝核磁共振)的縮寫S 單峰d 雙峰dd 兩個雙峰t 三峰sbr 寬單峰m 多峰q 四重峰J 偶合常數(shù)，Hz與實施例93相似，得到了以下酸加成鹽3-{3-[6-(2-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基苯基}-N-(4-苯基丁基)丙酰胺(實施例40，P.145，表第2行)3-{3-[6-(2-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基苯基}-N-(4-苯基丁基)丙酰胺，甲磺酸鹽；1H-nmr(DMSO-d6)8.73(dd，J＝1.0和J＝8.5Hz，1H)，8.46(dd，J＝1.0和J＝7.3Hz，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(t，J＝5.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.3和J＝8.4Hz，1H)，7.61(t，J＝5.8Hz，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.28-7.23(m，3H)，7.16-7.10(m，4H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，3.61-3.50(m，4H)，3.06(q，J＝7.0Hz，2H)，2.89-2.85(m，2H)，2.53(d，J＝7.6Hz，1H)，2.39(t，J＝8.5Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.56-1.49(m，2H)，1.41-1.34(m，2H).
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[3-(6-{3-[(3-胍基丙基)甲氨基]丙氨基}-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基)苯基]丙酰胺(實施例37，P.135，表第7行)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[3-(6-{3-[(3-胍丙基)甲氨基]丙氨基}-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基)苯基]丙酰胺，甲磺酸鹽；1H-nmr(DMSO-d6)10.49(sbr，1H)，8.85(d，J＝8.5Hz，1H)，8.44(dd，J＝0.9和J＝7.3Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01(sbr，1H(NH))，7.94(t，J＝5.6Hz，1H(NH))，7.90(t，J5.9Hz，1H(NH))，7.73(dd，J＝7.4和J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14-7.11(m，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，3.65-3.45(m，3H)，3.31-3.15(m，6H)，3.11-3.04(m，1H)，2.85(t，J＝7.3Hz，2H)，2.77(d，J＝4.9Hz，3H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.39(t，J＝5.7Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.21-2.14(m，2H)，1.96-1.89(m，2H).
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(2-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺(實施例37，P.135，表第2行)
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(2-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺，甲磺酸鹽；1H-nmr(DMSO-d6)8.74(dd，J＝1.0和J＝8.6Hz，1H)，8.44(dd，J＝1.0和J＝7.3Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(t，J＝5.7Hz，1H(NH))，7.80(t，J＝5.2Hz，1H(NH))，7.76(t，J＝5.1Hz，1H(NH))，7.74(dd，J＝7.3和J＝8.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14-7.11(m，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，3.61-3.56(m，2H)，3.55-3.50(m，2H)，3.28-3.23(m，2H)，2.86(t，J＝8.2Hz，2H)，2.67(t，J＝7.1Hz，2H)，2.40(t，J＝7.3hz，2H)，2.35(s，3H).
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(3-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺(實施例37，P.135，表第6行)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(3-胍基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺，甲磺酸鹽；1H-nmr(DMSO-d6)8.76(d，J＝8.5Hz，1H)，8.44(d，J＝7.3Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(t，J＝5.6，1H(NH))，7.73(t，J＝7.5Hz，1H)，7.65(t，J＝5.6Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，71.4-7.11(m，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，3.45(t，J＝6.3Hz，2H)，3.31-3.22(m，4H)，2.86(t，J＝8.0Hz，2H)，2.66(t，J＝7.1Hz，2H)，2.41(d，J＝8.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，199-1.91(m，2H).
6-(3-氨基丙氨基)-2-(2，3-二甲氧基苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮(實施例87，P.255，表第3行)6-(3-氨基丙氨基)-2-(2，3-二甲氧基苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮，甲磺酸鹽；1H-nmr(DMSO-d6)8.75(dd，J＝0.9和J＝8.4Hz，1H)，8.46(dd，J＝0.8和J＝7.3Hz，1H)，8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(sbr，1H(NH))，7.75(dd，J＝7.3和J＝8.4Hz，1H)，7.65(sbr，2H(NH))，7.17-7.15(m，2H)，6.89-6.85(m，2H)，3.89(s，3H)，3.60(s，3H)，3.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.97(t，J＝7.8Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.03-1.96(m，2H).
6-(3-氨基丙氨基)-2-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮(實施例12，P.98，表第3行)6-(3-氨基丙氨基)-2-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮，甲磺酸鹽；1H-nmr(DMSO-d6)8.75(d，J＝8.5Hz，1H)，8.48(d，J＝6.6Hz，1H)，8.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(sbr，1H(NH))，7.77-7.68(m，7H(2xNH))，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.54-3.48(m，2H)，2.98(t，J＝7.8Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.04-1.96(m，2H).
6-(3-氨基丙氨基)-2-(4-咔唑-9-基苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮(實施例82，P.247，表第1行)6-(3-氨基丙氨基)-2-(4-咔唑-9-基苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮，甲磺酸鹽；1H-nmr(DMSO-d6)8.77(dd，J＝0.9和J＝8.6Hz，1H)，8.57(dd，J＝0.8和J＝7.3Hz，1H)，8.36(d，J＝8.5Hz，1H)，8.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.87(t，J＝5.7Hz，1H(NH))，7.81-7.77(m，3H)，7.72(sbr，2H(NH))，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53-7.47(m，4H)，7.36-7.32(m，2H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，3.57(q，J＝5.9Hz，2H)，3.03-2.95(m，2H)，2.31(s，3H)，2.05-1.98(m，2H).
N-(3-{[2-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基]-N-(4-苯基丁基)丙酰胺(實施例85，P.251，表第4行)N-(3-{[2-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基]-N-(4-苯基丁基)丙酰胺，甲磺酸鹽；1H-nmr(DMSO-d6)8.83(d，J＝7.8Hz，1H)，8.56(t，J＝6.5Hz，1H(NH))，8.49(dd，J＝0.8和J＝7.3Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(t，J＝5.8Hz，1H(NH))，7.78(dd，J＝7.4和J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.36(m，4H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22-7.19(m，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，4.70(d，J＝5.9Hz，2H)，4.36(d，J＝5.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.30(s，3H).
6-(3-氨基丙氨基)-2-(7-羥基萘-1-基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮(實施例87，P.257，表第5行)6-(3-氨基丙氨基)-2-(7-羥基萘-1-基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮，甲磺酸鹽；1H-nmr(DMSO-d6)9.61(s，1H(OH))，8.79(dd，J＝0.9和J＝8.6Hz，1H)，8.50(dd，J＝0.8和J＝7.3Hz，1H)，8.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93-7.87(m，2H)，7.79(dd，J＝7.4和/＝8.4Hz，1H)，7.74(sbr，3H(NH))，7.43-7.37(m，2H)，7.10(dd，J＝2.4和J＝8.9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，3.53(q，J＝6.3Hz，2H)，3.02-2.95(m，2H)，2.31(s，3H)，2.05-1.98(m，2H).
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺(實施例37，P.135，表第5行)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺，甲磺酸鹽；1H-nmr(DMSO-d6)8.82(dd，J＝0.8和J＝8.5Hz，1H)，8.55(sbr，1H(NH))，8.45(dd，J＝0.8和J＝7.3Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(t，J＝5.7Hz，1H(NH))，7.85(t，J＝6.1Hz，1H(NH))，7.76(dd，J＝7.4和J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.23(m，5H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.09(m，2H)，6.58(d，J＝8.7Hz，1H)，4.69(d，J＝4.6Hz，2H)，4.33(d，J＝6.1Hz，2H)，3.24(q，J＝7.4Hz，2H)，2.84(t，J＝8.3Hz，2H)，2.66(t，J＝7.1Hz，2H)，2.39(t，J＝8.0Hz，2H)，2.34(s，3H).
N-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-(3-{6-[(4-胍甲基環(huán)己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基}苯基)丙酰胺(實施例37，P.134，表第5行)N-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-(3-{6-[(4-胍甲基環(huán)己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基}苯基)丙酰胺，甲磺酸鹽；1H-nmr(DMSO-d6)8.79(d，J＝8.5Hz，1H)，8.43(d，J＝7.3Hz，1H)，8.24(dd，J＝3.1和J＝8.6Hz，1H)，7.94(t，J＝5.7Hz，1H(NH))，7.84(sbr，1H(NH))，7.78-7.69(m，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.22(m，4H)，7.14-7.10(m，3H)，6.82(dd，J＝3.3和J＝8.8Hz，1H)，3.27(q，J＝6.8Hz，2H)，3.11(t，J＝6.5Hz，2H)，2.85(t，J＝7.3Hz，2H)，2.69(t，J＝7.3Hz，2H)，2.39(t，J＝7.4Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.94-1.74(m，2H)，1.60-1.40(m，4H)，1.05-0.90(m，2H)；(順式異構(gòu)體∶反式異構(gòu)體＝2∶1).
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-(3-{6-[(4-胍甲基環(huán)己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基}苯基)丙酰胺(實施例37，P.135，表第8行)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-(3-{6-[(4-胍甲基環(huán)己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基}苯基)丙酰胺，甲磺酸鹽；1H-nmr(DMSO-d6)8.79(dd，J＝1.7和J＝7.8Hz，1H)，8.43(d，J＝7.3Hz，1H)，8.24(dd，J＝3.2和J＝8.6Hz，1H)，7.92(t，J＝5.7Hz，1H(NH))，7.83(sbr，1H(NH))，7.73-7.69(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13-7.10(m，2H)，6.81(dd，J＝2.9和J＝8.8Hz，1H)，3.25(q，J＝7.3hz，2H)，3.11(t，J＝6.4Hz，2H)，2.85(t，J＝8.2Hz，2H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(t，J＝7.4Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.95-1.75(m，2H)，1.60-1.40(m，4H)，1.05-0.90(m，2H)，)；(順式異構(gòu)體∶反式異構(gòu)體＝2∶1).
3-{3-[6-(4-胍甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}-N-[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基]丙酰胺(實施例35，P.129，表第5行)
3-{3-[6-(4-胍甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}-N-[2-(4-氨磺?；交?乙基]丙酰胺，甲磺酸鹽；1H-nmr(DMSO-d6)8.88(d，J＝8.5Hz，1H)，8.66(sbr，1H(NH))，8.50(dd，J＝0.8和J＝7.3Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(t，J＝6.0Hz，1H(NH))，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.30(m，4H)，7.19-7.14(m，3H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，4.71(d，J＝6.1Hz，2H)，4.39(d，J＝6.1Hz，2H)，3.34(q，J＝7.4Hz，2H)，2.90(t，J＝8.6Hz，2H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(t，J＝8.3Hz，2H)，2.38(s，3H).
以下實施例涉及藥物制劑實施例A注射小瓶劑將100g式I活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3升重蒸水中的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié)到pH6.5，過濾滅菌，分配到注射小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并且無菌封裝。每只注射小瓶中含5mg活性化合物。實施例B栓劑將20g式I活性物與100g大豆磷脂及1400g可可脂的混合物溶化，倒入模具中令其冷卻。每只栓劑含20mg活性化合物。實施例C溶液劑由1g式I活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g潔而滅在940ml重蒸水中制備溶液。將該混合物調(diào)節(jié)至pH6.8，補足至1升，輻照滅菌。此溶液可以以滴眼劑形式使用。實施例D膏劑500mg式I活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。實施例E片劑將1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2g滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物按常規(guī)方式壓制成片，每片含10mg活性化合物。實施例F包衣片劑與實施例E相似，壓制片劑，然后用庶糖、土豆淀粉、滑石粉、黃蓍膠和著色劑等涂料以常規(guī)方式包覆。實施例G膠囊2kg式I活性化合物以常規(guī)方式分裝在硬明膠膠囊中，使每只膠囊含20mg活性化合物。實施例H安瓿劑將1kg式I活性化合物在60ml重蒸水中的溶液過濾滅菌，分裝到安瓿瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并無菌封裝。每只安瓿瓶中含10mg活性化合物。
用本發(fā)明的一般或?qū)ｉT敘述的反應(yīng)物和/或操作條件代替前述實施例中使用的反應(yīng)物和/或操作條件，前述實施例可以同樣成功地重復(fù)。
根據(jù)以上說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定本發(fā)明的基本特點，并且在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可以對本發(fā)明進行各種變化和修改，使其適應(yīng)各種不同的用途和情況。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑化物 其中R是H或NO2，R1是-Het，-Het-SO2-Ar，-Het-R5，-Het-(CH2)n-Ar，NO2，-N＝CH-Ar，NHAlk，NAAlk，NHA′，NA′2， -Y-D-H，-Y-Ar′-R3，-Y-(CH2)o-R3，-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5，-Y-C[(CH2)o-OH]3，-Y-(CH2)m-NA2，-Y-(CH2)m-NHA′，-Y-(CH2)o-OH，-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Het，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8， -Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R6或-Y-[X-NH]u-X1-OH，R2是-Ar，-Ar′-D-H，-Het1，-Het1-Ar，-Ar′-Het1，-Ar′-(CH2)n-R3，-Ar′-Y-(CH2)n-R3，-Ar′-Y-C(A)2-R3，Het1-R3，-Ar′-Het1-R3，-Ar′-(CH2)n-R6，-Ar′-SO2-Het，-Ar′-NH-SO2-Het，Ar′-SO2-R7，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R6，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11，-Ar′-(CH2)n-CO-Het，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2或-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，R3是C(O)A，CONH2，CONHA，CONA2，COOH或COOA，R4是Ph或OH，R5是CH3，CH2Cl，CF3或Ph，R6是NH2，NHA，NA2，NH(D-H)或NH-C(O)A，R7是NA(D-H)，NHA，NH(D-H)或NA2，R8是-NH-(C＝NH)-NH2，-NH-(C＝NH)-NHA，-NH-(C＝NH)-NA2，-NA-(C＝NH)-NH2，-NA-(C＝NH)-NHA或-NA-(C＝NH)-NA2，R11是-CH(A)-Ph，Ar′是亞苯基，亞聯(lián)苯基，亞萘基或吡唑-4-基，它是未取代的或者被以下基團單取代、二取代或三取代A、OH、OA、OCF3、Hal、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、SO2NH2、SO2Ph、SO2NAH、SO2NA2，Ar、Ar1和Ar2各自獨立地是苯基，聯(lián)苯基，茋基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基、1-咪唑基，吡唑基，2，3-二氫化茚基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，二苯并呋喃基，9-H-芴基，9-H-咔唑基，[1，1′，4′，1″]聯(lián)苯基，蒽基，萘-1-基，萘-2-基或芴-9-酮-2-基，它們可以是未取代的，或是被以下基團單取代、二取代或三取代A、OH、OA、OCF3、O-Ph、O-Ph-CH3、CH2-Ph、O-CH2-Ph、Hal、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、SO2NH2、SO2Ph、SO2NAH、SO2NA2或R8，Het是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團，含有5-13個環(huán)原子，其中可以有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基團可以被CN、Hal、OH、OA、CF3、A、NO2、氧代基或R5單取代或雙取代，其中吡唑不通過N鍵合，Het1是不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團，具有5-13個環(huán)原子，其中可以有1或2個N和/或1或2個S或O原子，而且/或者可以被Hal、A、OH、OA、氧代基或CF3單取代或雙取代，或者是哌啶、嗎啉、吡咯烷或吡咯烷-2-酮，A是有1-8個C原子的無支鏈的或支鏈的烷基，A′是有2-6個C原子的無支鏈的或支鏈的烷基，Alk是有4-8個C原子的無支鏈的烷基，D是有4-7個C原子的亞環(huán)烷基或環(huán)己烯-1-基，Hal是F、Cl、Br或I，X、X1、X2在每種情形都彼此獨立地是有1-12個碳原子的亞烷基，Y是O、S、NH或NA，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，k是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，m是0、1或2，n是0、1、2、3、或4，o是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，t是0、1或2，u是1或2，其中，如果R2是4-氯苯基，則R1不是-NH-CH2-CH2-OH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物a)6-芐氨基-2-(2，5-二氯苯基)-3a，9b-二氫-1H，3H-苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；b)3-{3-[6-(2-胍丙基氨基)-1，3-二氧代-3a，9b-二氫-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}-N-(2-對甲苯乙基)丙酰胺；c)3-{3-[6-(2-胍甲基環(huán)己基甲基)氨基]-1，3-二氧代-3a，9b-二氫-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}-N-(2-對甲苯基乙基)丙酰胺；d)3-{3-[6-(4-胍甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}-N-[2-(4-氨磺酰苯基)乙基]丙酰胺；e)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基芐氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；f)6-(3-氨基丙氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；g)6-(3-氨基丙氨基)-2-(7-羥基萘-1-基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；h)6-[(3-氨基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]-4，5-二甲氧基芐腈；i)6-(3-氨基丙氨基)-2-(2，3-二甲氧基苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；j)N-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基環(huán)己基甲基氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；k)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(4-胍甲基環(huán)己基甲基氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；l)6-(3-氨基丙氨基)-2-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；m)6-(3-氨基丙氨基)-2-(4-咔唑-9-基苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；n)6-(3-氨基丙氨基)-2-(4′-羥基-2-甲基聯(lián)苯-4-基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；O)N-(3-{[2-(4′-甲氧基聯(lián)苯)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基氨基]甲基}芐基)胍；p)3-{3-[6-(2-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}-N-(4-苯基丁基)丙酰胺；q)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(2-胍基乙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；r)N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(3-胍基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；s)N-(2-(4-氯苯基)乙基]-3-[3-(6-{3-[(3-胍丙基)甲基氨基]丙氨基}-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；t)N-(2-(3-氯苯基)乙基]-3-{3-[6-(3-胍基丙氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]苯基}丙酰胺；u)6-(3-氨基丙氨基)-2-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；v)N-[3-({2-[4-(3，6-二叔丁基咔唑-9-基)苯基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-6-基氨基]甲基)芐基]胍；w)6-(3-氨基丙氨基)-2-(4-咔唑-9-基苯基)苯并[de]異喹啉-1，3-二酮；以及它們的生理上可接受的鹽或溶劑化物。
3.制備權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽或溶劑化物的方法，其特征在于a)通過用溶劑分解劑或氫解劑處理，由式I化合物的官能性衍生物之-釋放出式I化合物，或b)使式II化合物與式III化合物反應(yīng) 其中R9是Cl、Br、NO2或R1，R具有權(quán)利要求1中指出的含義N2H-R2III其中R2具有權(quán)利要求1中指出的含義，如有必要，將基團R9轉(zhuǎn)化成基團R1，或c)用例如以下方法，將基團R和/或R2和/或R9轉(zhuǎn)化成另一個基團R和/或R2和/或R9-通過與脒化劑反應(yīng)，將氨基轉(zhuǎn)化為胍基，-利用與烴基硼酸的Suzuki偶合，使芳基溴或碘反應(yīng)，生成相應(yīng)的偶合產(chǎn)物，-將硝基、磺?；蛄蝓；€原，-將OH基醚化，或使OA基團進行醚裂解，-使伯氨基或仲氨基烷基化，-將CN基團部分水解或完全水解，-將酯基裂解或使羧酸基團酯化，-或進行親核取代或親電子取代反應(yīng)，以及/或d)將式I的堿或酸轉(zhuǎn)化成它的一種鹽或溶劑化物。
4.一種藥物組合物，其中含有有效數(shù)量的權(quán)利要求1的式I化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物，以及可藥用的賦形劑。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，它是有效的糖蛋白IbIX拮抗劑。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中該糖蛋白IbIX拮抗劑對于控制血栓性病癥和由其產(chǎn)生的后發(fā)病有效。
7.權(quán)利要求1的式I化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物作的藥物。
8.權(quán)利要求1的式I化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物作為糖蛋白IbIX拮抗劑。
9.權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的鹽或溶劑化物用于制造控制血栓性病癥及由其產(chǎn)生的后發(fā)病的藥物或作為防粘著物質(zhì)使用的用途。
10.權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的鹽或溶劑化物在治療疾病方面的應(yīng)用，例如用于預(yù)防和/或治療血栓性病癥及其產(chǎn)生的后發(fā)病，如心肌梗塞、動脈硬化、心絞痛、急性冠狀動脈血栓形成綜合癥、外周循環(huán)障礙、中風(fēng)、瞬間局部缺血發(fā)作、血管成形術(shù)/斯坦特固定模植入術(shù)后的再閉塞/再狹窄，或作為植入物、導(dǎo)管或心臟起搏器的防粘著物質(zhì)。
全文摘要
作為糖蛋白Ⅰ b Ⅸ拮抗劑的式Ⅰ新化合物及其鹽或溶劑化物,其中R、R
文檔編號C07D405/12GK1330638SQ99813687
公開日2002年1月9日 申請日期1999年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月25日
發(fā)明者W·梅德爾斯基, R·德范特, G·巴尼克爾, S·貝爾諾塔特－達尼爾洛夫斯基, G·梅策爾, P·拉達茨, Z·吳, D·達諾爾, R·索爾, J·林克, T·格雷比爾 申請人:默克專利股份公司