專利名稱：硫酸化葡糖胺聚糖在建立婦女有效分娩中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及硫酸化葡糖胺聚糖(glycosaminoglycans)在制備用于預(yù)防和治療足月分娩進展緩慢的藥物組合物中的用途。
背景技術(shù)：
產(chǎn)科學(xué)中常見的臨床問題是滯產(chǎn)或某些方面的功能障礙性分娩。據(jù)證明在瑞典在所有分娩中約40％-60％的分娩產(chǎn)程進展緩慢或停止。在發(fā)展中國家，由伴有產(chǎn)后(post partum)大出血的產(chǎn)程停止引起的孕產(chǎn)婦死亡(maternaldeaths)是孕產(chǎn)婦死亡的最常見原因。分娩產(chǎn)程進展緩慢是緊急剖宮產(chǎn)術(shù)(caesarian section)的最常見的指征，而其通常又導(dǎo)致在下次懷孕時對選擇性的剖宮產(chǎn)術(shù)的需求。滯產(chǎn)的其它并發(fā)癥使胎兒窒息增加，導(dǎo)致長期的后遺癥。
子宮由兩部分組成，子宮體和子宮頸，它們在懷孕和分娩期間具有不同的功能。子宮體主要由平滑肌束、包埋在細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中的子宮肌層組成，子宮頸主要由ECM組成。ECM的主要成分是膠原，但是也有較少量的蛋白聚糖。蛋白聚糖由連接有一至一百條多糖鏈(葡糖胺聚糖)的蛋白核心構(gòu)成。
子宮收縮和軟化(softening)之間的協(xié)調(diào)，或者換句話說成熟(ripening)，以及子宮頸的擴張對于正常分娩都是至關(guān)重要的。這些過程之間的不協(xié)調(diào)導(dǎo)致異常分娩。
在懷孕和分娩期間，子宮頸和子宮體都被重塑(remodel)。子宮體極大的重塑導(dǎo)致其容積增加大約七倍。子宮重塑不足與收縮性障礙有關(guān)。在建立的產(chǎn)程期間，子宮頸口的正常擴張是張開1-10cm，這暗示著通過膠原和蛋白多糖濃度降低產(chǎn)生的子宮頸結(jié)締組織完全重建，并由此得到柔軟且有彈性的子宮頸。如果此過程開始得太早，子宮頸成熟障礙會導(dǎo)致不足月分娩。不足月分娩必須與不足月子宮頸成熟相一致，從而導(dǎo)致早產(chǎn)。另一方面，不充分的子宮頸成熟不足導(dǎo)致滯產(chǎn)(protracted labor)和儀器分娩頻率高的過月妊娠(post-term pregnancy)。因此，子宮頸成熟和子宮肌層收縮是兩個過程，它們必須協(xié)調(diào)才能完成正常分娩。
順產(chǎn)和滯產(chǎn)的生理學(xué)都是不清楚的。激素控制似乎包括孕酮引起的抑制作用和由雌激素水平增加引起的激活。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、前列腺素和變化的雌激素/孕酮比率暗示了涉及產(chǎn)程的開始。于1950年提出的靜脈內(nèi)輸注催產(chǎn)素仍然是滯產(chǎn)的主要療法，并且近來出版的關(guān)于產(chǎn)程進展緩慢的研究和綜述文章主要介紹了催產(chǎn)素給藥的不同治療方案。這一療法在很多病例中都失敗了，并且導(dǎo)致手術(shù)分娩數(shù)目增加。盡管產(chǎn)程進展緩慢是巨大的全球性問題，但是開發(fā)用于產(chǎn)程促進的新藥的努力卻很少。
通過局部施用前列腺素E2來誘導(dǎo)子宮頸惡化的婦女分娩已進行了約20年。所述病例中的15％-20％子宮頸成熟及產(chǎn)程誘導(dǎo)失敗。最突出的是產(chǎn)程停止。
現(xiàn)有技術(shù)K.Shaker等，British Medical Journal 16 November 1974將肝素引起的子宮收縮描述為靜脈給藥高劑量肝素治療懷孕32周的32歲經(jīng)產(chǎn)孕婦的靜脈血栓形成的副作用。肝素是從動物組織分離的工業(yè)級葡糖胺聚糖，并在臨床中用作抗血栓形成藥。
EP0509120B1公開了葡糖胺聚糖(GAGs)在制備用于預(yù)防和治療子宮頸陰道區(qū)域疾病的局部藥物組合物中的用途。所述疾病的例子是提及的由缺乏雌激素誘發(fā)的營養(yǎng)不良和萎縮狀況、陰道皮炎、無特異性的陰道炎等。所述GAGs據(jù)說參與了天然陰道生態(tài)系統(tǒng)的防護和復(fù)原。
葡糖胺聚糖被描述為屬于一類高度異源類(heterogeneous)的大分子，其具有包含形成線性大分子的重復(fù)二糖單元的非常長的分子。通常，每一個重復(fù)單元包含由氨基糖，即葡糖胺和半乳糖胺組成的殘基，以及由葡糖醛酸或艾杜糖醛酸組成的糖醛酸殘基。C2、C3、C4和C6位的羥基以及C2位的氨基可以被硫酸根基團取代。GAGs由下列化合物所代表肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素。
EP0867452A1涉及子宮頸催熟劑(ripening agent)，其作為活性成分包括透明質(zhì)酸或其衍生物。
眾所周知，葡糖胺聚糖對于細(xì)胞活性有多種作用。

發(fā)明內(nèi)容
最近發(fā)現(xiàn)，在懷孕和分娩期間的子宮重塑期間，硫酸乙酰肝素蛋白多糖的表達發(fā)生變化。因此相信它們在產(chǎn)程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。也已發(fā)現(xiàn)用硫酸化葡糖胺聚糖處理人子宮條(strips)增強了其收縮活性。
本發(fā)明涉及抗凝血活性為100BP單位/mg或更少的硫酸化葡糖胺聚糖在制備為建立婦女有效產(chǎn)程而預(yù)防性啟動(prophylactic priming)或治愈性治療子宮頸和子宮肌層(myometrium)的藥物制劑中的用途。正常產(chǎn)程包括子宮頸的軟化和規(guī)則的子宮肌層收縮。
通過測量每mg硫酸化葡糖胺聚糖凝血時間的增加來評價抗凝血作用，以BP單位/mg表示。肝素的抗凝血活性是157BP單位/mg。
硫酸化葡糖胺聚糖，即主要是肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素和硫酸軟骨素，由交替的己糖胺和糖醛酸殘基構(gòu)成。透明質(zhì)酸沒有硫酸根基團。D-葡糖醛酸(GlcA)和其C-5差向異構(gòu)體L-艾杜糖醛酸(IdoA)的存在和己糖胺和糖醛酸(uronosyl)殘基的特異性硫酸化賦予了聚合物極大的結(jié)構(gòu)差異。此結(jié)構(gòu)可以從無或極少變化至幾乎100％的含艾杜糖醛酸的二糖。含GlcA-和IdoA-N-己糖胺的二糖結(jié)構(gòu)可以從長嵌段變成交替的二糖模式。高度的硫酸化和高度的艾杜糖醛酸硫酸鹽通常包括高生物活性的化合物。有不同的定義明確的(well-defined)硫酸皮膚素(DS)、硫酸軟骨素(CS)、硫酸乙酰肝素(HS)和解聚肝素的多糖。
硫酸乙酰肝素，具有葡糖胺和糖醛酸作為重復(fù)二糖，且由主要以分隔方式排列的N-乙?；蚇-硫酸化二糖組成，在細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)中有廣泛分布。與肝素相比，它通常硫酸化較少且艾杜糖醛酸含量較低并且結(jié)構(gòu)變化更大。硫酸乙酰肝素和蛋白質(zhì)之間的相互作用牽涉多種生理過程，例如細(xì)胞粘著、酶調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子作用、病毒入侵和抗凝血性質(zhì)。硫酸乙酰肝素具有依賴于特定抗凝血五糖存在的抗凝血活性，然而明顯不如肝素。硫酸乙酰肝素是線性多糖，如Fransson等，Structural studies on heparan sulphates，Eur.J.Biochem.106，59-69(1980)所述，其可以從豬的腸粘膜、從牛肺或從肝素支鏈部分利用十六烷基吡啶氯化物部分和隨后的鹽提取物制備。
本發(fā)明涉及硫酸化葡糖胺聚糖的用途，其屬于硫酸乙酰肝素或解聚硫酸乙酰肝素。
硫酸軟骨素是硫酸化線性多糖，由交替的葡糖醛酸和N-乙酰-半乳糖胺殘基組成，后者在4或6位被硫酸化。它們可以由牛氣管軟骨或鼻軟骨制備。CS對于細(xì)胞外基質(zhì)的構(gòu)成(organization)很重要，產(chǎn)生間質(zhì)的膨脹壓力及參與噬中性粒細(xì)胞募集。
本發(fā)明也涉及硫酸軟骨素或解聚硫酸軟骨素的用途。
硫酸皮膚素是硫酸化線性多糖，由交替的糖醛酸和N-乙酰-半乳糖胺殘基組成。糖醛酸分別是D-GlcA或L-IdoA并且所述二糖可以分別在半乳糖胺和IdoA的4和6和2位上被硫酸化。DS可以從豬皮膚和腸粘膜制備。硫酸皮膚素具有生物學(xué)活性，例如細(xì)胞外基質(zhì)的構(gòu)成、與細(xì)胞因子相互作用、抗凝血活性和噬中性粒細(xì)胞的募集。
本發(fā)明也涉及硫酸皮膚素或解聚的硫酸皮膚素的用途。
低分子量肝素或解聚肝素是線性寡糖，具有2-10kDa的Mr，主要由交替的N-硫酸化葡糖胺和IdoA殘基組成，并且常包含抗凝血五糖。它們可以通過特定的化學(xué)裂解由肝素制備。它們的主要臨床功能是抑制因子Xa，產(chǎn)生抗血栓形成作用。已提出其具有抗轉(zhuǎn)移(antimetastatic)性質(zhì)。Fragmin(Pharmacia，瑞典)是由可控性肝素解聚獲得的低分子量肝素的例子，由于因子Xa的抑制具有抗血栓形成作用。具有選擇性抗凝血活性的肝素片段及其制備方法在美國專利4303651中有描述。然而，抗凝血作用對于在分娩中使用的制劑通常是不理想的。
本發(fā)明特別涉及葡糖胺聚糖的用途，其屬于相對分子量低于10000Da，優(yōu)選不高于6000Da的解聚肝素。
抗凝血活性必須不能太高，并且按照優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及抗凝血活性為30BP單位/mg或更低的硫酸化葡糖胺聚糖的用途。
體外實驗建議，優(yōu)選的化合物是凝血效力低或無的低硫酸化結(jié)構(gòu)。因此，在肝素制備期間獲得的副產(chǎn)物是用于選擇起始材料的良好候選物質(zhì)。利用特定的高碘酸氧化作用來根除抗凝血酶III結(jié)合性質(zhì)可以從乙酰肝素和肝素側(cè)鏈部分獲得具有理想性質(zhì)的化合物。
選擇性N-脫硫作用，然后通過再-N-乙?；饔?，或選擇性O(shè)-脫硫作用也能得到抗凝血活性低的化合物。
選擇性N-脫乙?；饔?，然后通過特定的N-和/或O-硫酸化作用也能得到有理想活性的化合物。
本發(fā)明尤其涉及硫酸鹽/己糖胺比率低于1.0，且抗凝血活性或凝血時間小于10BP單位/mg的葡糖胺聚糖的用途。
如果在產(chǎn)程開始時，內(nèi)源性催產(chǎn)素的量已經(jīng)達到了其理想水平，則用將用于本發(fā)明的硫酸化葡糖胺聚糖預(yù)先治療將促使產(chǎn)程開始。在內(nèi)源性催產(chǎn)素水平不足的情況下，所述硫酸化葡糖胺聚糖可以按照單劑量與靜脈注射催產(chǎn)素聯(lián)合使用來啟動子宮肌層。
本發(fā)明也涉及硫酸化葡糖胺聚糖在制備藥物制劑中的用途，其可以局部地給藥，例如通過子宮頸內(nèi)、陰道、直腸或皮膚給藥，或全身給藥即胃腸外給藥，例如通過皮下或靜脈內(nèi)注射。此藥物組合物也可以通過口服給藥方式給藥。
至于胃腸外給藥，所述活性化合物可以被加入溶液或懸液，其也包含一種或多種輔劑，例如無菌稀釋劑如注射用水、生理鹽水、固定性油(fixed oils)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑、抗菌劑、抗氧化劑、螯合劑、緩沖劑和滲透壓(tonicity)調(diào)節(jié)劑。所述胃腸外制劑可以在安瓿、一次性注射器或作為輸注劑輸送。
局部用制劑，由活性硫酸化葡糖胺聚糖與常規(guī)可藥用載體聯(lián)合組成。所述載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體材料，它們可以作為活性物質(zhì)的載體。局部制劑的例子是軟膏劑(ointment)、膏霜(cream)、凝膠、鼻或陰道噴劑、洗劑(lotion)、溶液或懸液。
為了使產(chǎn)程有效，所述硫酸化葡糖胺聚糖可以每24小時按單劑量給藥1-30天，優(yōu)選1-10天。此劑量必須被評估為給予子宮肌層收縮的最低劑量。推算的單劑量是25-100mg/d，但是可能高達1g或更多。該劑量與給藥形式有關(guān)。
實施例實施例1制備硫酸乙酰肝素將10g肝素副產(chǎn)物，TB 001-91 SVCM 950130(Kabi-Pharmacia，瑞典)溶于1升的5％醋酸鈣-0.5M醋酸中。將該溶液過濾。然后將過濾的溶液調(diào)整到乙醇濃度為18％。然后，將離心后的上清液濃度調(diào)整至乙醇濃度為36％。通過離心收集沉淀物。按照Fransson等，Structural studies on heparansulphates，Eur.J.Biochem.106，59-69(1980)制備下面的硫酸乙酰肝素。
制備HS6
將獲得的乙醇濃度為18-36％的沉淀物溶解在1.2M的NaCl中。加入18g十六烷基吡啶氯化物(CPC)并使沉淀物生成24小時。通過過濾回收所述沉淀物，并再溶解在2M NaCl中。濾出液被用來制備HS5。向溶解的沉淀物中加入3體積的乙醇。使得到的沉淀物生成16小時，并通過離心收集。最終，將其再溶解在水中，并用3體積的乙醇-0.4％醋酸鈉再沉淀。通過離心收集此沉淀物并干燥。其產(chǎn)量為4.34g。
制備HS5然后用0.1％的CPC稀釋由制備HS6得到的濾出液至最終濃度為1.0MNaCl。然后如HS6的制備那樣對其進行處理。所述沉淀物被用來制備HS4。其產(chǎn)量是0.82g。
制備HS4然后用0.1％的CPC稀釋從制備HS5得到的濾出液至最終濃度為0.8MNaCl。然后如HS6的制備那樣對其進行處理。所述沉淀物被用來制備HS3。其產(chǎn)量是0.51g。
制備HS3然后用0.1％的CPC稀釋從制備HS4得到的濾出液至最終濃度為0.6MNaCl。然后如HS6的制備對其進行處理。所述沉淀物被用來制備HS2。其產(chǎn)量是0.17g。
制備HS2然后用0.1％的CPC稀釋從制備HS3得到的濾出液至最終濃度為0.4MNaCl。然后如HS6的制備那樣對其進行處理。其產(chǎn)量是0.09g。
分析不同的硫酸乙酰肝素中葡糖醛酸、艾杜糖醛酸和總硫酸根基團的含量。測定己糖胺的氨基上硫酸根基團的數(shù)目，單位為摩爾/摩爾，并測定艾杜糖醛酸殘基的百分比。所述結(jié)果在下面表1中給出。通過測量每mg硫酸乙酰肝素的凝血時間來評價抗凝血活性，并且在下面表1中以BP單位/mg表示。
表1 分析硫酸乙酰肝素


上述所有硫酸乙酰肝素制劑的抗凝血活性可以通過選擇性高碘酸氧化作用被消除，見Fransson LA和Lewis W，Relationship between anticoagulantactivity of heparin and susceptibility to periodate oxidation，F(xiàn)EBS Lett.1979，97119-23。
實施例2制備硫酸皮膚素將1kg干燥的豬皮混懸在5升的0.5M NaCl、0.01M EDTA和0.01M半胱氨酸鹽酸鹽中，pH為6.5，加入500mg結(jié)晶木瓜蛋白酶并使消化進行50小時。將消化液過濾然后用75ml的10％的CPC溶液沉淀。通過過濾收集所得的吡啶鹽復(fù)合物，并且再溶解在包含15％乙醇的2M NaCl中。將此溶液用3體積的0.5％CPC稀釋。收集所述沉淀物并溶解在200ml 1M的NaCl和40ml乙醇中。將所述物質(zhì)再溶解在100ml水中，然后用3體積的乙醇-0.4％醋酸鈉沉淀。收集所得沉淀物并干燥。最終產(chǎn)量為2.32g。見Fransson等，Structure of pig skin dermatan sulfate.1.Distribution of D-glucuronic acidresidue.(1971)Eur.J.Biochem.18，422-430。
用不同含量的L-艾杜糖醛酸制備DS將上面獲得的2.2g物質(zhì)溶解在220ml的5％醋酸鈣-0.5M醋酸中。將此溶液與乙醇混合并分別收集在0-18％乙醇(DS-18)、18-36％乙醇(DS-36)和36％-50％乙醇(DS-50)中形成的沉淀物。將所述材料再溶解在水中并用3體積的乙醇-0.4％醋酸鈉再沉淀。在干燥后，最終產(chǎn)量是DS-18 0.9g；DS-361.02g；DS-50 0.28g。
分析不同硫酸皮膚素中的硫酸根基團、葡糖醛酸、艾杜糖醛酸和己糖胺的含量，且所述結(jié)果列在下面表2中。
表2分析硫酸皮膚素


所述DS制劑包含占總己糖胺99％的半乳糖胺，且所述HS和肝素制劑包含占總己糖胺＞97％的葡糖胺。
實驗實驗1收縮性檢測在下面的試驗中，用從肝素支鏈片(heparin side fraction)段TB001-91SVCM 950130(Kabi-Pharmacia，瑞典)獲得的硫酸乙酰肝素HS2和HS6進行試驗。HS6與HS2不同之處在于被更高度硫酸化并且具有更多L-艾杜糖醛酸殘基(見上面表1)。
子宮標(biāo)本從懷孕38-39星期的進行選擇性剖宮產(chǎn)術(shù)的婦女處獲得。所述標(biāo)本尺寸為20×10×10mm，取自峽狀切口(isthmic incision)的較上部分。將活組織立即放入冰冷的Krebs-Ringer緩沖液中。將活組織切成縱向的條，長10-15mm且寬約5mm。將條垂直地安置在包含2ml Krebs-Ringer溶液的37℃的器官水浴中。用95％O2和5％CO2的混合物使溶液起泡以維持水浴的pH值為7.35-7.45。在所述條已平衡至穩(wěn)定收縮狀態(tài)后，通常在安放后1-2小時內(nèi)進行試驗。用Grass型7多道生理儀(Grass Instr.Co.，Quincy，MA，USA)等大地(isometrically)記錄收縮。在試驗期間使所有標(biāo)本與100mM KCl接觸以達到標(biāo)準(zhǔn)化的最大響應(yīng)。然后將不同劑量的硫酸乙酰肝素加入包括所述子宮條的水浴中。在20分鐘后，加入1單位催產(chǎn)素。用只加入1單位催產(chǎn)素作為對照。
使用6μg硫酸乙酰肝素重復(fù)這一步驟。在20分鐘后，加入1單位催產(chǎn)素。記錄收縮并通過積分曲線下的面積對其進行評價。加入具有不同結(jié)構(gòu)的兩種硫酸乙酰肝素，HS2和HS6，并使用1單位的催產(chǎn)素作為對照。見下面表3。
表3子宮肌層條在用硫酸乙酰肝素和催產(chǎn)素刺激后，相對未刺激對照的收縮性百分率


催產(chǎn)素與HS6聯(lián)用導(dǎo)致收縮力增加2.5倍，而且與HS2聯(lián)用導(dǎo)致收縮力增加4.1倍。
這表明硫酸乙酰肝素提高了人子宮條體外的收縮力。此效果依賴于硫酸乙酰肝素的結(jié)構(gòu)，并且低硫酸化結(jié)構(gòu)似乎更有效。
當(dāng)這一試驗用硫酸皮膚素DS-18重復(fù)時，見表2，收縮性已記錄，但是結(jié)果還沒有評價。
實驗2對子宮頸成纖維細(xì)胞中Ca2+水平的影響自未懷孕的和足月懷孕的患者以及陰道分娩的婦女(分娩后患者)建立成纖維細(xì)胞培養(yǎng)物。將這些細(xì)胞在有10％供體小牛血清的極限必需培養(yǎng)基的單層培養(yǎng)物中培養(yǎng)。為了試驗，將這些細(xì)胞半?yún)R合地鋪在蓋玻片上，并且加入在包含10mM HEPES的磷酸鹽緩沖的生理鹽水中的Fluo-430分鐘。最初將包含10mM HEPES(HEPES-緩沖液)的磷酸鹽緩沖的生理鹽水抽吸入觀察室30秒，然后將在同一緩沖液中的KCl抽吸60秒，接下來是HEPES-緩沖液30秒。然后加入含10ng PDGF/ml的HEPES-緩沖液。持續(xù)監(jiān)測熒光3分鐘。在另外的試驗中，用100μg HS6替代PDGF。在由未懷孕和足月懷孕的患者建立的培養(yǎng)物中沒有記錄到熒光的變化。在分娩后直接從患者獲得的培養(yǎng)物中，KCl、PDGF和HS6都誘導(dǎo)了熒光的瞬時4-8倍的增加，這說明了細(xì)胞內(nèi)Ca2+的瞬時增加。這說明從分娩后的患者建立的培養(yǎng)物中的細(xì)胞被HS6激活。這一效應(yīng)假定為對于在臨產(chǎn)(partus)時為待產(chǎn)子宮頸作最終準(zhǔn)備是很重要的。
實驗3使用達特肝素鈉(dalteparin sodium)鹽(Fragmin)的臨床試驗研究了未生育過的婦女分娩結(jié)果的臨床數(shù)據(jù)。由于血栓形成的危險性增加，在懷孕期間皮下給予14名未生育過的婦女Fragmin(Pharmacia，瑞典)。除了4名婦女是每天2500IE，給藥其他人的預(yù)防性劑量是每天5000IE。治療其中的8名婦女12星期以上(范圍12-28星期)且其中的6名婦女1-6星期。在本研究所包括的婦女之后在同一診所立即生產(chǎn)的另外13名未給藥Fragmin的未生育過的婦女被用作匹配對照。終點是產(chǎn)程-分娩時間(小時)和剖宮產(chǎn)術(shù)數(shù)目及其指征。
在所述治療持續(xù)時間和分娩持續(xù)時間之間未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性?；颊呓M的產(chǎn)程-分娩時間是5.8±2.6h，對照組的產(chǎn)程-分娩時間是14.0±6.3h(p＜0.001)。此外，與治療組14名中的1名相比，對照組的13名受試者中有6名被報告產(chǎn)程進展緩慢。
在每一組中有3例剖宮產(chǎn)術(shù)，但是研究組中的指征是在先驚厥、痛覺喪失不足和懷疑的胎兒窒息。在對照組中，3名都有產(chǎn)程停止的主要指征，并且2名婦女還有懷疑胎兒窒息。
與9名對照比較，也調(diào)查了上面給予Fragmin的21名分娩婦女的產(chǎn)程-分娩時間。與對照組的5.9±2.1h(范圍3-12)相比，給予Fragmin組的產(chǎn)程-分娩時間是3.5±2.9h(范圍0.5-8)(p＜0.05)。由此可見，在給藥組中產(chǎn)程-分娩時間顯著較低。
權(quán)利要求
1.抗凝血活性為100BP單位/mg或更少的硫酸化葡糖胺聚糖在制備為建立婦女有效分娩產(chǎn)程而預(yù)防性啟動或治愈性治療子宮頸和子宮肌層的藥物制劑中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的葡糖胺聚糖的用途，其屬于硫酸乙酰肝素或解聚的硫酸乙酰肝素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的葡糖胺聚糖的用途，其屬于硫酸軟骨素或解聚的硫酸軟骨素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的葡糖胺聚糖的用途，其屬于硫酸皮膚素或解聚的硫酸皮膚素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的葡糖胺聚糖的用途，其屬于由平均分子量小于10000Da，優(yōu)選不大于6000Da的解聚的肝素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的葡糖胺聚糖的用途，所述葡糖胺聚糖的抗凝血活性為30BP單位/mg或更少。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或6的葡糖胺聚糖的用途，所述葡糖胺聚糖的硫酸鹽/己糖胺比率低于1.0，且其抗凝血活性為10BP單位/mg或更少。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的葡糖胺聚糖與催產(chǎn)素聯(lián)用的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的葡糖胺聚糖在制備局部用藥物制劑中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的葡糖胺聚糖在制備胃腸外藥物制劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗凝血活性為100BP單位/mg或更少的硫酸化葡糖胺聚糖在制備為建立婦女有效分娩產(chǎn)程而預(yù)防性啟動或治愈性治療子宮頸和子宮肌層的藥物制劑中的用途。
文檔編號C08B37/00GK1612741SQ03801944
公開日2005年5月4日 申請日期2003年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月2日
發(fā)明者岡弗·?？寺W德伯格, 安德斯·馬姆斯特羅姆 申請人:迪拉富爾公司