專利名稱：適于藥物包衣材料聚丙烯酸樹(shù)脂Ⅲ工業(yè)化生產(chǎn)的乳液聚合工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于高分子領(lǐng)域，涉及藥物包衣材料聚丙烯酸樹(shù)脂in工業(yè)化生產(chǎn)的 乳液聚合工藝。
背景技術(shù)：
腸溶型藥物包衣材料聚丙烯酸樹(shù)脂in是甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯
35:65摩爾比的共聚物，傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝為本體聚合，粉碎后用于藥物包衣，由 于其顆粒大，不能在水中分散，只能用于油性包衣，不能用丁水性包衣。乳液 聚合工藝簡(jiǎn)單，環(huán)境污染程度低，劉亞f等(化學(xué)世界，2004， (3)， 144)報(bào) 道了其實(shí)驗(yàn)室合成方法，采用單體滴加法，分T量通過(guò)加入硫代乙醇酸辛酯控 制，分子量采用粘度法測(cè)定，其重復(fù)性差，另外加入碳酸氫鈉作為pH值緩沖劑， 由于聚合環(huán)境始終為較強(qiáng)的酸性環(huán)境，pH值變化很小，碳酸氫鈉的加入是沒(méi)有 必要的。而且這種方法在放大到100升以上的工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模時(shí)，聚合反應(yīng)不 穩(wěn)定，容易產(chǎn)生大量凝膠，使聚合反應(yīng)產(chǎn)率低甚節(jié)失敗，另-方面難以控制其 分子量合適，包衣膜的在腸液屮的溶解速度達(dá)不到要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，就是研究適合于工業(yè)化生產(chǎn)的藥物包衣材料聚丙烯酸樹(shù)脂 III的乳液聚合工藝及其分子量的控制方法，包括其噴霧千燥工藝。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明人采用35: 65摩爾比的甲基丙烯酸和甲基 丙烯酸甲酯為共聚單體，過(guò)硫酸銨或過(guò)硫酸鉀為引發(fā)劑，OP-10和十二烷基硫酸 鈉復(fù)配或者烷基酚聚氧乙烯醚磷酸酯(MS-1)為乳化劑，十二烷基硫醇、叔十 二烷基硫醇、巰基乙酸異爭(zhēng)酯或者聚a-屮基苯乙烯線性二聚體(線性二聚體)
為分子量調(diào)節(jié)劑，采用核殼乳液聚合工藝合成了腸溶型藥物包衣材料——聚丙
烯酸樹(shù)脂ni乳液，經(jīng)噴霧干燥后，可以用于藥物包衣。下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)
的介紹:
本發(fā)明提供腸溶型藥物包衣材料聚內(nèi)烯酸樹(shù)脂II，其特征在亍組分和含:
為:
質(zhì)量％
6.33-15.83
13.67-34.17
0.3-0.9
0.2-0.6
0.4-1.0
組分
甲基丙烯酸
甲基丙烯酸甲酯
分子量調(diào)節(jié)劑
引發(fā)劑
乳化劑
其余為水；所制備的聚丙烯酸樹(shù)脂III的重均分子量在13-15萬(wàn)之間。 所述水為去離子水。
所述分子量調(diào)節(jié)劑選自十二烷基硫醇、叔十二烷基硫醇、巰基乙酸異辛 酯或者聚a -甲基苯乙烯線性二聚體中的一種，優(yōu)選a -甲基苯乙烯線性二聚體。
所述引發(fā)劑選自過(guò)硫酸銨或者過(guò)硫酸鉀，優(yōu)選過(guò)硫酸銨。
所述乳化劑選自MS-1單獨(dú)使用或OP-10與十二烷基硫酸鈉的混合物。 OP_10與十二烷基硫酸鈉的混合物中OP-10與十二烷基硫酸鈉的的質(zhì)量比為 2-4: 1，優(yōu)選3: 1。
本發(fā)明還提供所述的聚丙烯酸樹(shù)脂III的制備方法，包括下列步驟1)將 去離子水、乳化劑、引發(fā)劑投入反應(yīng)釜，攪拌升溫至70-85。C;
2)將質(zhì)量為總加入量55%的分子量調(diào)節(jié)劑、質(zhì)量為總加入量2/5的甲基丙 烯酸和質(zhì)量為總加入量3/5的甲基丙烯酸甲酯混合滴加到反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為
1-1.5小時(shí)，滴完后，保溫反應(yīng)0.5-1小時(shí)；
3)將其余的甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和分子量調(diào)節(jié)劑混合滴加到反應(yīng) 釜中，滴加時(shí)間為1-1.5小時(shí)，滴完后，保溫反應(yīng)l-2小時(shí)；
冷卻到35-40。C，用200目雙JS尼龍布過(guò)濾；
經(jīng)噴霧干燥得到所需粉狀聚丙烯酸樹(shù)脂III。優(yōu)選的，使用的分子量調(diào)節(jié)劑
是十二垸基硫醇、叔十二垸基硫醇、巰基乙酸異辛酯或者聚a-甲基苯乙烯線性 二聚體中的一種，尤其是聚a-甲基苯乙烯線性二聚體最為合適，表現(xiàn)為本身無(wú) 毒無(wú)味。但是無(wú)論采用以上何種分子量調(diào)節(jié)劑，反應(yīng)得到的聚丙烯酸樹(shù)脂III均 是安全無(wú)毒的，原因是分子量調(diào)節(jié)劑都完全結(jié)和到了高分子鏈上。通過(guò)它們的 加入可以有效調(diào)節(jié)產(chǎn)品的分子量，分子量采用卨效凝膠滲透色譜-多角激光光散 射聯(lián)用儀，以四氫呋喃色譜柱測(cè)定，其重均分子量n了以控制在13-15萬(wàn)之間。 優(yōu)選的，其中的引發(fā)劑為過(guò)硫酸鉸或者過(guò)硫酸鉀，尤其是過(guò)硫酸銨最為合適。
優(yōu)選的，其中的乳化劑為MS-1單獨(dú)，或者OP-IO與十二烷基硫酸鈉混合 使用，二者的質(zhì)量比為2-4: 1，尤其是質(zhì)量比3: l最為合適。
單體甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的摩爾比為35: 65。 二者的總含量可以 控制在20%-50%之間，特別適合于在30%-40%之間。其乳液聚合反應(yīng)的原理為 核殼乳液聚合丄藝，即核層含有較多的甲基內(nèi)烯酸甲酯，而殼JS含有較多的甲 基丙烯酸，這樣能夠保證聚合反應(yīng)的穩(wěn)定性。
噴霧干燥采用普通的噴霧干燥機(jī)進(jìn)行，采用雙噴頭， 一個(gè)噴嘴噴出15(TC的 熱空氣，另--個(gè)噴嘴噴樹(shù)脂乳液。調(diào)節(jié)樹(shù)脂乳液的噴霧量，使出口空氣溫度在 65t:左右，這樣就可制得精細(xì)分散的藥用聚丙烯酸樹(shù)脂III粉末。
本發(fā)明聚丙烯酸樹(shù)脂III的制備方法適合于100升以上的工業(yè)化生產(chǎn)，其理
化指標(biāo)完全符合國(guó)家藥典n部(2005版)的要求。
具體實(shí)施方法
實(shí)施1:
68.5Kg水、0.35Kg過(guò)硫酸銨和0.65KgMS-l乳化劑加入反應(yīng)釜攪拌溶解， 升溫至70-85。C;將0.275Kg線性二聚體、3.8Kg甲基內(nèi)烯酸和12.3Kg甲基丙烯 酸甲酯混合滴加到反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為1-1.5小時(shí)，滴完后，保溫反應(yīng)0.5-1 小時(shí)；將0.225Kg線性二聚體、5.7Kg甲基丙烯酸和8.2Kg甲基丙烯酸甲酯混合 滴加到反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為1-1.5小時(shí)，滴完后，保溫反應(yīng)l-2小時(shí)；冷卻到 35-40°C，用200目雙層尼龍布過(guò)濾，所得乳液有效成分含量30%，經(jīng)噴霧干燥 得到所需粉狀聚丙烯酸樹(shù)脂III，重均分子量為14.2萬(wàn)。
126.3Kg水、0.86Kg過(guò)硫酸鉀和1.23KgOP-10乳化劑和0.41Kg十二烷基硫 酸鈉混合加入反應(yīng)釜攪拌溶解，升溫至70-85。C;將0.65Kg線性一聚體、8.86Kg 甲基丙烯酸和28.71Kg甲基丙烯酸甲酯混合滴加到反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為1-1.5 小時(shí)，滴完后，保溫反應(yīng)0.5-1小時(shí)；將0.53Kg線性二聚體、13.30Kg甲基丙烯 酸和19.13Kg甲基丙烯酸甲酯混合滴加到反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為1-1.5小時(shí)，滴 完后，保溫反應(yīng)l-2小時(shí)；冷卻到35-4(TC，用200冃雙層尼龍布過(guò)濾，所得乳
液有效成分含量35%，經(jīng)噴霧干燥得到所需粉狀聚丙烯酸樹(shù)脂m，重均分子量
為14.0萬(wàn)。
實(shí)施例3:
.86.78Kg水、0.75Kg過(guò)硫酸銨和1.45KgMS-l乳化劑加入反應(yīng)釜攪拌溶解， 升溫至70-85°C;將0.56Kg線性二聚體、7.6Kg甲基丙烯酸和24.6Kg甲基丙烯 酸甲酯混合滴加到反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為1-1.5小時(shí)，滴完后，保溫反應(yīng)0.5-1
小時(shí)；將0.46Kg線性二聚體、1.4Kg甲基丙烯酸和16.4Kg甲基丙烯酸甲酯混 合滴加到反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為1-1.5小時(shí)，滴完后，保溫反應(yīng)l-2小時(shí)；冷卻 到35-4(TC，用200目雙層尼龍布過(guò)濾，所得乳液有效成分含量40%，經(jīng)噴霧干 燥得到所需粉狀聚丙烯酸樹(shù)脂m，重均分子量為14.3萬(wàn)。 實(shí)施例4:
73.72Kg水、0.29Kg過(guò)硫酸銨和0.55KgMS-l乳化劑加入反應(yīng)釜攪拌溶解， 升溫至70-85'C;將0.24Kg叔十二垸基硫醇、3.17Kg甲基丙烯酸和10,25Kg甲 基丙烯酸甲酯混合滴加到反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為1-1.5小時(shí)，滴完后，保溫反應(yīng) 0.5-1小時(shí)；將0.20Kg叔十二烷基硫醇、4.75Kg甲基丙烯酸和6.83Kg甲基丙烯 酸甲酯混合滴加到反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為1-1.5小時(shí)，滴完后，保溫反應(yīng)l-2小 時(shí)；冷卻到35-4(TC，用200目雙層尼龍布過(guò)濾，所得乳液有效成分含量25%， 經(jīng)噴霧干燥得到所需粉狀聚閃烯酸樹(shù)脂m，歌均分子量為14.4萬(wàn)。
實(shí)施例5:
105.32Kg水、1.08Kg過(guò)硫酸銨和1.55KgOP-10乳化劑和0.51 Kg十二烷基 硫酸鈉加入反應(yīng)釜攪拌溶解，升溫至70-85°C;將0.85Kg巰基乙酸異辛酯、 U.41Kg甲基丙烯酸和36.89Kg甲基丙烯酸甲酯混合滴加到反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間 為1-1.5小時(shí)，滴完后，保溫反應(yīng)0.5-1小吋；將0.69Kg巰基乙酸異辛酯、17.08Kg 甲基丙烯酸和24.62Kg甲基丙烯酸甲酯混合滴加到反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為1-1.5 小時(shí)，滴完后，保溫反應(yīng)卜2小時(shí)；冷卻到35-40。C，用200 H雙層尼龍布過(guò)濾，
所得乳液有效成分含量45%，經(jīng)噴霧千燥得到所需粉狀聚丙烯酸樹(shù)脂ni，重均
權(quán)利要求
1、腸溶型藥物包衣材料聚丙烯酸樹(shù)脂III，其特征在于組分和質(zhì)量％6.33-15.83甲基丙烯酸13.67-34.17 甲基丙烯酸甲酯0.3-0.9 分子量調(diào)節(jié)劑0.2-0.6 引發(fā)劑0.4-1.0乳化劑其余為去離子水。
2、 按照權(quán)利要求書1的組分和含量，聚丙烯酸樹(shù)脂III的制備工藝為將去離子水、乳化劑、引發(fā)劑投入反應(yīng)釜，攪拌升溫至70-85"C;將55%量 的分子量調(diào)節(jié)劑、2/5量的甲基丙烯酸和3/5量的甲基丙烯酸甲酯混合滴加到反 應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為1-1.5小時(shí)，滴完后，保溫反應(yīng)0.5-1小時(shí)；將剩余的單體 和分子量調(diào)節(jié)劑混合滴加到反應(yīng)釜中，滴加時(shí)間為1-1.5小時(shí)，滴完后，保溫反 應(yīng)l-2小時(shí)；冷卻到35-40。C，用200目雙層尼龍布過(guò)濾；經(jīng)噴霧干燥得到所需 粉狀聚丙烯酸樹(shù)脂III。
3、 按照權(quán)利要求書1或2所述，單體甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的摩爾 比為35: 65。 二者的總含量可以控制在20%-50%之間，特別適合于在30%-40% 之間。
4、 按照權(quán)利要求書1或2所述，分子量調(diào)節(jié)劑是十二烷基硫醇、叔十二烷基硫醇、巰基乙酸異辛酯或者a-甲基苯乙烯線性二聚體中的一種，尤其是a-甲基苯乙烯線性二聚體最為合適。
5、 按照權(quán)利要求書1或2所述，引發(fā)劑為過(guò)硫酸銨或者過(guò)硫酸鉀。
6、 按照權(quán)利要求書1或2所述，乳化劑為MS-1單獨(dú)使用或者OP-10與十 二烷基硫酸鈉混合使用，二者的質(zhì)量比為2-4: 1，尤其是3: l最為合適。
7、 按照權(quán)利要求書2所述，噴霧干燥采用普通的噴霧干燥機(jī)進(jìn)行，采用雙噴頭， 一個(gè)噴嘴噴出15(TC的熱空氣，另一個(gè)噴嘴噴樹(shù)脂乳液。調(diào)節(jié)樹(shù)脂乳液的 噴霧量，使出口空氣溫度在65"C左右。
8、 按照權(quán)利要求書2所述，所制備的聚丙烯酸樹(shù)脂III的重均分子量在13-15 萬(wàn)之間。
9、 按照權(quán)利要求書1或2所述，聚丙烯酸樹(shù)脂III的制備方法適合于100 升以上的工業(yè)化生產(chǎn)，其理化指標(biāo)完全符合國(guó)家藥典II部(2005版)的要求。
全文摘要
本發(fā)明采用核殼乳液聚合工藝，制備用于藥物包衣的聚丙烯酸樹(shù)脂III材料。本發(fā)明采用35∶65摩爾比的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯為共聚單體，以過(guò)硫酸銨或過(guò)硫酸鉀為引發(fā)劑，OP-10和十二烷基硫酸鈉混合使用或者烷基酚聚氧乙烯醚磷酸酯(MS-1)為乳化劑，十二烷基硫醇、叔十二烷基硫醇、巰基乙酸異辛酯或者聚α-甲基苯乙烯線性二聚體為分子量調(diào)節(jié)劑，采用核殼乳液聚合工藝合成了腸溶型藥物包衣材料——聚丙烯酸樹(shù)脂III乳液，經(jīng)噴霧干燥后，可以用于藥物包衣。
文檔編號(hào)C08F220/14GK101348542SQ20081013965
公開(kāi)日2009年1月21日 申請(qǐng)日期2008年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月2日
發(fā)明者喬從德, 呼建強(qiáng), 姚金水, 獻(xiàn) 張, 梅 李 申請(qǐng)人:山東輕工業(yè)學(xué)院