專利名稱：抗微生物的耐光涂料組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及耐光涂料。具體地，本發(fā)明是用于涂敷各種醫(yī)療材料的抗微生物的耐
光組合物。本發(fā)明還包括制備這種組合物的方法、在醫(yī)療材料上形成涂層的方法和用該涂料組合物涂敷的醫(yī)療材料。
背景技術(shù)：
在全部本申請中，引用了各種附帶的參考文獻(xiàn)以更完整地描述與本發(fā)明有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。這些參考文獻(xiàn)的公開內(nèi)容在此處通過引用并入本公開中。 例如，第5， 788， 687號美國專利公開了將諸如乙酰氧肟酸和磷酸銨鎂六水合物的抗微生物劑添加至表面聚合物涂層中。 已知銀具有抗大范圍的細(xì)菌和真菌的一般抗微生物特性，并且已經(jīng)長期用于臨床環(huán)境中和醫(yī)療器械上，其包括用于導(dǎo)管、膠管管頭、整形外科植入物、縫線、牙科汞合金和創(chuàng)傷敷料的涂料。銀已經(jīng)被證明減少與使用這些器械相關(guān)的感染的發(fā)病率。銀合金和銀氧化物已經(jīng)被用于涂敷導(dǎo)尿管并且在預(yù)防尿道感染中也有一定效果。 由于與未充分涂敷器械表面相關(guān)的問題，銀作為抗感染的預(yù)防劑的一般用途尚未得到廣泛應(yīng)用。這些問題包括金屬銀和銀氧化物的不好的溶解性、短的半衰期、銀離子的快速結(jié)合、通過蛋白的鈍化、光介導(dǎo)的失活和變色以及銀離子從金屬配合物中的緩慢釋放。雖然不贊同任何具體的理論，但是無色的陽離子銀可以被光還原成金屬銀并且隨后顏色變暗。當(dāng)被涂敷至醫(yī)療器械上時，離子銀隨后的變色導(dǎo)致器械的材料或表面不期望的著色。
U. S. 4， 646， 730公開了聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)/磺胺嘧啶銀水凝膠敷料，其中該凝膠是通過使用電子束照射以交聯(lián)PVP形成的。通過向該凝膠中添加三硅酸鎂并且還通過添加過氧化氫和/或聚丙烯酸實現(xiàn)銀組分的光穩(wěn)定性。 U. S. 6， 468， 521公開了穩(wěn)定的銀組合物，其中銀化合物是與伯胺、仲胺或叔胺的配合物，并且該配合物與親水聚合物有關(guān)。 U. S. 4， 906， 466和U. S. 5， 413， 788公開了抗微生物的銀組合物，其中通過使用氧化鈦增強光穩(wěn)定性。 U. S. 6， 669， 981公開了增強銀的光穩(wěn)定性的方法，其包括含有銀的有機溶液，其中
隨后通過用氨、銨鹽、硫代硫酸鹽、氯化物和/或過氧化物處理來光穩(wěn)定銀。Nomiya等人(Inorganic Chemistry :39 :3301-3311， 2000)公開了具有抗微生物
活性的水溶性銀-吡咯烷酮羧酸(銀-PCA)配合物的合成。這樣制備的材料表現(xiàn)出銀-PCA
配合物的光還原所導(dǎo)致的變色。 JP 2001335405和JP 2000256365描述了與銀形成耐光配合物的化合物。銀-2-妣咯烷酮-5-羧酸配合物(銀-PCA)是最有效的。然而，該配合物的光還原和變色仍然是個問題。 亟需開發(fā)親水的銀-配合物，其阻止諸如導(dǎo)管、創(chuàng)傷敷料等的醫(yī)療器械的表面上的銀-PCA配合物的光誘導(dǎo)的變色。
發(fā)明概述
本發(fā)明是抗微生物的耐光涂料組合物。該涂料組合物包含絡(luò)合的銀鹽和染料。在 一方面中，該涂料組合物包含銀、吡咯烷酮羧酸(PCA)和染料。本發(fā)明的涂料組合物還能夠 用于醫(yī)療器械上，該醫(yī)療器械已經(jīng)具有親水涂層并且還可以是光滑的。 本發(fā)明的涂料組合物為其中所含的銀離子提供了光穩(wěn)定性，并且是親水和抗微生 物的。因此，所述組合物的親水的銀配合物阻止光誘導(dǎo)的變色，基本上不污染組織并且能夠 被涂敷至諸如導(dǎo)管、創(chuàng)傷敷料等的各種醫(yī)療材料的表面，而且能夠用作水凝膠和親水涂層 的制劑中的添加劑。 本發(fā)明的一方面是抗微生物的耐光涂料組合物，其阻止光誘導(dǎo)的變色，基本上不 污染組織并且能夠被涂敷至各種醫(yī)療材料的表面。 本發(fā)明的另一方面是抗微生物的耐光組合物，其包含銀、染料和分子，該分子具有 與所述銀絡(luò)合的堿性氮原子。在本發(fā)明的某些方面中，使銀與所述組合物中含氮原子的分 子絡(luò)合，然后向該組合物中添加染料。 本發(fā)明的另一方面是抗微生物的耐光組合物，其包含銀、吡咯烷酮羧酸(PCA)和 染料。在本發(fā)明的某些方面中，使銀與所述組合物中的PCA絡(luò)合，然后向該組合物中添加 銀。 本發(fā)明的另一方面是抗微生物的耐光組合物，其包含銀、吡咯烷酮羧酸(PCA)和 一種或多種氨基酸。在本發(fā)明的某些方面中，使銀與所述組合物中的氨基酸和PCA絡(luò)合，然 后向該組合物中添加銀。在另外的方面中，所述氨基酸是組氨酸。 本發(fā)明另一方面是抗微生物的耐光涂料組合物，其包含絡(luò)合的銀，其中所述組合 物阻止光誘導(dǎo)的變色，基本上不污染組織并且能夠被涂敷至各種醫(yī)療材料的表面。
在某些方面中，所述組合物包含絡(luò)合的銀和染料。 在某些方面中，所述絡(luò)合的銀包括與分子絡(luò)合的銀鹽，該分子具有保護所述銀以 避免隨后的氧化/還原反應(yīng)的堿性氮原子。在某些方面，該分子是含有氨基的分子。在本 發(fā)明另外的方面中，該分子選自氨、甘氨酸、谷氨酸、三(羥甲基)氨基甲烷、聚乙烯亞胺、妣 咯烷酮羧酸(PCA)及其混合物。 在本發(fā)明另外的方面中，所述組合物還包含一種或多種氨基酸。 在本發(fā)明另外的方面中，使銀與所述組合物中的PCA或者氨基酸絡(luò)合或者與PCA/
氨基酸兩者絡(luò)合。 本發(fā)明的另一方面是抗微生物的耐光組合物，其包含銀、一種或多種氨基酸和染 料。在本發(fā)明的某些方面中，使銀與所述組合物中的一種或多種氨基酸絡(luò)合，然后向該組合 物中添加銀。在某些方面中，所述氨基酸是組氨酸。 本發(fā)明的另一方面是抗微生物的耐光涂料組合物，其阻止光誘導(dǎo)的變色，基本上 不污染組織并且能夠被涂敷至各種醫(yī)療材料的表面，所述組合物包含銀-PCA配合物和染 料。 本發(fā)明的另一方面是制備抗微生物的耐光涂料組合物的方法，所述方法包括
-形成銀-PCA的干配合物；以及
-添加染料和蒸餾水。 本發(fā)明的另一方面是制備抗微生物的耐光涂料組合物的方法，所述方法包括
(a)將銀鹽與PCA混合并冷凍干燥以形成干粉；
(b)將(a)添加至染料溶液中。 本發(fā)明的另一方面是制備抗微生物的耐光的涂敷的醫(yī)療材料的方法，所述方法包 括將包含銀、吡咯烷酮羧酸(PCA)和染料的抗微生物的耐光組合物涂敷至所述醫(yī)療材料。 在某些方面中，在涂敷所述組合物后，將所述醫(yī)療材料干燥。 本發(fā)明的另一方面是涂敷了抗微生物的耐光涂料組合物的醫(yī)療材料。在某些方面 中，所述組合物包含銀-PCA配合物和銀。在另外的方面中，所述醫(yī)療材料具有親水涂層，在 所述涂層上涂敷了本發(fā)明的抗微生物的耐光涂料組合物。該親水涂層還使得所述醫(yī)療材料 光滑。 本發(fā)明的另一方面是具有親水涂層的聚合醫(yī)療器械，其通過包括下述步驟的方法 來制備 _用能夠進(jìn)行自由基聚合的單體水溶液孵育作為器械提供的涂敷了光引發(fā)劑的聚 硅氧烷材料，所述器械選自植入物、導(dǎo)管、支架、創(chuàng)傷敷料、賁門瓣、管材、針和夾子，所述單 體選自丙烯酸、異丁烯酸、2-羧乙基丙烯酸酯、4-乙烯基苯甲酸、衣康酸及其混合物，其中 所述光引發(fā)劑選自對苯甲酰基過苯甲酸叔丁酯(p-benzoyltert-butylperbenzoate)、二苯 甲酮、過氧苯甲酸叔丁酯、2，2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮、苯偶?？s酮、苯偶姻和它們的衍 生物及其混合物； 將孵育的材料暴露于紫外(UV)光以在所述材料上產(chǎn)生改性的表面；以及 洗滌和干燥具有所述改性的表面的所述材料，其中還用抗微生物的耐光涂料組合
物涂敷或浸漬所述器械。 在某些方面中，所述耐光涂料組合物包含銀-PCA和染料。 本發(fā)明的另一方面是制備抗微生物的耐光的涂敷的醫(yī)療材料的方法，所述方法包 括 (a)將銀鹽與PCA混合，并冷凍干燥以形成干粉；
(b)將(a)添加至染料溶液中； (c)將醫(yī)療材料浸入(b)中一段期望的時間；以及
(d)將所述醫(yī)療材料干燥。 本發(fā)明的另一方面是包含耐光、親水、涂敷了銀-PCA-染料的表面的聚合復(fù)合材 料，其中所述聚合復(fù)合材料是光滑的，并且具有抗微生物的特性。 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢將從下文的詳細(xì)描述中變得明顯。然而，應(yīng)當(dāng)理解，僅通 過示例的方式給出描述本發(fā)明的實施方案時的詳細(xì)描述和具體實施例，因為根據(jù)所述詳細(xì) 描述，本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種變化和修飾對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
發(fā)明詳述 本發(fā)明是用于醫(yī)療材料的新型抗微生物且耐光的涂料組合物?，F(xiàn)在證明，用染料 溶液處理的絡(luò)合的銀使銀離子避免不期望的光還原。因此，涂敷的醫(yī)療材料不發(fā)生光誘導(dǎo) 的變色。該涂料還不污染組織。這些優(yōu)勢使得本發(fā)明的涂料組合物適用于各種不同類型的 醫(yī)療材料。 在本發(fā)明的一實施方案中，將銀與任何分子絡(luò)合，該分子具有提供某種程度的保 護以避免隨后導(dǎo)致變色的氧化/還原反應(yīng)的堿性氮原子。在某些方面中，該分子是含氨基 的分子。在某些方面中，該分子選自但不限于氨、甘氨酸、谷氨酸、三(羥甲基)氨基甲烷、聚乙烯亞胺、吡咯烷酮羧酸(PCA)及其混合物。 在一方面中，本發(fā)明的涂料組合物包含與吡咯烷酮羧酸絡(luò)合的銀離子(銀-PCA)。 可以作為銀鹽白色粉末合成并分離這種配合物。溶液中的配合物濃度可以為約lmM至約 20mM。由于銀-PCA在水中的最大溶解度為約300mM，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解配合物的濃 度可以根據(jù)需要從lmM至約20mM稍微變化。在本發(fā)明的某些方面中，獲得期望的抗微生物 效果需要約5mM的所述配合物。在其它方面中，每2摩爾PCA l摩爾的硝酸銀提供了期望 的結(jié)果；然而，能夠使用其它的比率以獲得銀-PCA配合物。應(yīng)當(dāng)理解，對于如本文所述結(jié)合 并保護銀的所用的任一期望分子，溶液中配合物的濃度與對于PCA所教導(dǎo)的濃度類似。
在本發(fā)明的另一方面中，所述涂料組合物包含銀離子，該銀離子與氨基酸或氨基 酸的組合絡(luò)合，并作為銀鹽白色粉末被合成。在一方面中，所述氨基酸是組氨酸，然而，本領(lǐng) 域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，能夠使用任何氨基酸或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的氨基酸的任何組合。 例如，用于本發(fā)明組合物的合適的氨基酸可以選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半 胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨 酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸及其組合。在組合物中與銀使用的氨基 酸的量是上文所述的對于PCA所教導(dǎo)的量。 在本發(fā)明的另一方面中，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，含有結(jié)合銀并與銀絡(luò) 合的堿性氮原子的分子(例如氨、甘氨酸、谷氨酸、三(羥甲基)氨基甲烷、聚乙烯亞胺、妣 咯烷酮羧酸(PCA)及其混合物)和氨基酸的組合可用于與銀絡(luò)合。將以本文對于PCA所教 導(dǎo)的量使用氨基酸與分子一起的量。 可以由可溶性銀鹽提供銀陽離子，例如但不限于硝酸銀、乙酸銀、乳酸銀及其混合 物，并在溶液中使銀陽離子與PCA形成配合物。銀鹽的濃度為約lmM至約20mM，并且對于用 于制備固體銀/PCA或銀/氨基酸或銀/氨基酸和PCA配合物的溶液來說，PCA和/或氨基 酸的濃度應(yīng)當(dāng)是銀鹽濃度的約兩倍。在含有銀配合物的最終溶液中，所添加的染料的濃度 為約0. 02mM至約2mM。 用于本發(fā)明的染料是任何陽離子三芳基甲烷染料，例如但不限于亮綠、孔雀綠、亞 甲藍(lán)、乙基紫、結(jié)晶紫、維多利亞藍(lán)R、維多利亞藍(lán)B和維多利亞艷藍(lán)BO(Victoria Pure Blue BO)及其混合物，它們可以自Sigma-Aldrich，U. S.A商購。在本發(fā)明的某些方面中，如用于 例示本發(fā)明的一個非限制性實施方案所用的那樣，組合物中所用的染料是亮綠。向銀-PCA 配合物(或氨基酸或者氨基酸和PCA配合物)中添加染料分子以吸收約550nm至680nm和 約380nm至450nm波長的光并保護銀離子配合物避免不期望的化學(xué)還原以及隨后的顏色變 化。 在一個方面中，一般通過下述步驟制備本發(fā)明的涂料組合物將銀源與PCA混合 以形成配合物，然后將該配合物干燥以形成銀鹽粉末。對于氨基酸或者PCA和氨基酸進(jìn)行 相同的操作。向該銀鹽粉末中添加合適的染料溶液。然后將任何期望的醫(yī)療材料浸入該溶 液中，或者將該組合物涂敷至該醫(yī)療材料上一段足夠的時間以形成涂層。例如，可以將該醫(yī) 療材料浸入該組合物中幾秒至高達(dá)幾分鐘。此外，能夠?qū)⒃撫t(yī)療材料浸入該組合物中，或者 通過其它方法將該組合物涂敷至該醫(yī)療材料，例如通過作為非限制性實例的噴霧。根據(jù)需 要將所述涂料組合物多次重新涂敷至已經(jīng)涂敷了的醫(yī)療材料基質(zhì)上也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 然后將該涂敷了的醫(yī)療材料干燥。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，如果使用吸水材料以允許銀/PCA溶液進(jìn)入表 面以外的區(qū)域，則本發(fā)明的涂料組合物能夠用于處理各種醫(yī)療材料，處理表示涂敷或浸漬。 所述醫(yī)療材料可以選自但不限于親水材料和聚合材料。親水材料可以選自但不限于棉紗 布、諸如泌尿?qū)Ч艿木酆衔锕?、傷口引流器、血管移植物、氣管?dǎo)管、血液透析導(dǎo)管、由蛋白 和碳水化合物組成的組織覆蓋物等。這樣涂敷的材料是耐光的，其有助于使銀保持在離子 狀態(tài)。聚合材料可以選自醫(yī)療器械，該醫(yī)療器械選自但不限于導(dǎo)管、傷口引流器、氣管導(dǎo)管 和其它聚合液體流動管道以及聚合板材。 在本發(fā)明另外的實施方案中，本發(fā)明的抗微生物涂料組合物能夠有效地用于涂敷 如申請人的U. S. 6， 808， 738(其公開內(nèi)容通過引用并入本文)中所述用親水涂料處理的聚 合醫(yī)療器械。簡言之，該專利描述道，用源自含羧酸酯的單體與諸如N-乙烯基乙酰胺J-甲 基乙烯基乙酰胺或丙烯酸甲酯的另一種乙烯基共聚單體的混合物的涂料將化學(xué)惰性的聚 合物的表面永久地改性，該表面能夠被制成光滑的，然后進(jìn)一步涂敷本發(fā)明的涂料。因此， 本發(fā)明提供了具有耐光、親水、涂敷了銀- 0八-染料的表面的聚合復(fù)合材料，該表面具有光 滑的特征和抗微生物的性質(zhì)。 可以為不同的表面提供各種配置的親水涂料。本發(fā)明所用的化學(xué)惰性聚合物是那 些用于并被期望制造各種類型的留置器械的聚合物。能用于實施本發(fā)明的留置器械的實例 包括但不限于植入物、導(dǎo)管、支架、血管移植物、創(chuàng)傷敷料、賁門瓣、針、夾鉗、管材等。能夠按 照本發(fā)明被表面改性的聚合物包括諸如聚氨基甲酸酯、聚酰胺、聚酯、聚醚、聚有機硅氧烷、 聚砜、聚四氟乙烯、聚硅氧烷的所有聚合基質(zhì)，包括諸如棉花和殼聚糖的纖維素纖維在內(nèi)的 碳水化合物材料和諸如明膠、骨膠原等的蛋白，包括聚合物、碳水化合物和蛋白的組合。
在為諸如液體流動管道的聚合物材料的表面提供親水涂層中，所述方法具體地包 括通過使用長波長UV照射(300nm至400nm)和含有例如過氧苯甲酸叔丁酯(TPB)和二苯 甲酮(BP)的溶液中的光引發(fā)劑，將源自諸如N-乙烯基乙酰胺J-甲基乙烯基乙酰胺或丙 烯酸甲酯的乙烯基單體與含羧酸的單體的親水共聚物添加至諸如基于聚(二甲基硅氧烷)
的聚合物(聚硅氧烷)的惰性基質(zhì)的表面。光引發(fā)劑的比率能夠是i : 3、i : 2、i : i、 2 : l和3 : i，優(yōu)選的比率是i : 2、i : i，并且最優(yōu)選的比率是i : i。在光引發(fā)劑優(yōu)選
的l : 1的比率中，光引發(fā)劑的濃度可以是25mM至300mM，優(yōu)選100mM至200mM，并且在每 種光引發(fā)劑各200mM(1 : 1)的濃度下，最優(yōu)選的濃度是200mM。所述方法包括初始步驟，即 置于單體水溶液中并暴露于UV光(365nm)下的涂敷了光引發(fā)劑的聚合物表面上的丙烯酸 或各種其它丙烯酸酯與N-乙烯基乙酰胺的自由基介導(dǎo)的接枝聚合。當(dāng)在本文中使用UV光 時，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)容易地理解，可以使用吸收其它波長的光的光引發(fā)劑。通過將聚合 材料在光引發(fā)劑的乙醇或甲醇溶液中孵育一段足以使光引發(fā)劑粘附至聚合物表面的時間， 將光引發(fā)劑涂敷至所選擇的聚合材料的表面。提供涂敷了光引發(fā)劑的聚合材料的任何方法 將滿足本發(fā)明的方法的需要，然后將該涂敷了光引發(fā)劑的聚合材料進(jìn)行空氣干燥。本領(lǐng)域 技術(shù)人員能夠理解可以通過調(diào)整光引發(fā)劑和單體的濃度以及照射的持續(xù)時間來控制接枝 的水平。UV照射的時間的變化能夠是lmin至15min，優(yōu)選2min至10min，并且最優(yōu)選的UV 照射時間是6min。 綜上所述，能夠在任何類型的醫(yī)療材料上提供本發(fā)明的涂料組合物，不論是親水 的還是聚合的。而且，如在本文和在申請人的第6，808，738號美國專利(其公開內(nèi)容在此處被整體地并入)中所述，該醫(yī)療材料上可以已經(jīng)具有親水涂層。 上文的公開內(nèi)容一般地描述了本發(fā)明。通過參照下文的具體實施例能夠獲得更完 整的理解。描述這些實施例僅是為了說明的目的，而不是意圖限制本發(fā)明的范圍?？紤]了 形式的變化和等同物的替換，因為情況可能建議或提供方便。盡管在本文中使用了具體的 術(shù)語，但是這些術(shù)語旨在表示描述含義而不是限制目的。
實施例 實施例1-銀-吡咯烷酮羧酸配合物(Ag-PCA配合物)的合成:
1.用蒸餾水配置0. 5M AgN03和1M PCA的溶液；
2.用NH40H滴定至pH = 5. 0 ; 3.倒入過濾漏斗并通過0. 45 ii m的濾紙進(jìn)行過濾；
4.將白色粉末干燥(優(yōu)選避光)；
5.銀的收率為96%。
實施例2-棉纖維的涂數(shù) 用銀-PCA(Ag-PCA)配合物和亮綠涂敷棉紗布繃帶。雖然列出了某些持續(xù)時間，但 是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，所列的持續(xù)時間的增加或減少足以產(chǎn)生本發(fā)明的實施方案。
1.將銀-PCA配合物和亮綠溶于蒸餾水中，濃度為2. 4g/L ; 2.將棉紗布浸入該溶液1秒至60分鐘，更優(yōu)選10秒至10分鐘，并且最優(yōu)選lmin 至5min ; 3.將樣品在兩個橡皮輥子之間碾平以擠出未被吸收的溶液； 4.將樣品在蒸餾水中洗滌lmin，并擠壓以除去過量的水； 5.將樣品在室溫下干燥。 實施例3-聚硅氧烷導(dǎo)尿管的涂敷 方法1 : 該方法如申請人的用于制備親水導(dǎo)管表面的U. S. 6， 808， 738(其公開內(nèi)容在此處 通過引用被整體并入)所述。作為本申請的實施方案，可以用銀-PCA-亮綠溶液有效地涂 敷這樣制備的導(dǎo)管。
方法2 : 將導(dǎo)管浸入由二苯甲酮和過氧苯甲酸叔丁酯各200mM組成的光引發(fā)劑溶液中 lmin至10min，優(yōu)選lmin。將該導(dǎo)管干燥，并浸入200mM丙烯酸和50mM N-乙烯基乙酰胺 的溶液中，并用氮氣持續(xù)地凈化10分鐘；分配給該步驟的更短或更長的時間足以證明本發(fā) 明的實施方案。將溶液中的樣品用UV光(365nm)照射5分鐘，用于單體向聚硅氧烷表面的 表面接枝，更短或更長的時間也是有效的。將該導(dǎo)管在乙醇中洗滌，并轉(zhuǎn)移至三羥甲基氨基 甲烷(Trizma)堿的溶液中(pH 9 ;10mM至100mM)。將這樣處理的導(dǎo)管浸入2. 5mM乙酸銀、 5mM吡咯烷酮羧酸和0. 04mM亮綠染料的溶液中。隨后，將該導(dǎo)管轉(zhuǎn)移至三羥甲基氨基甲烷 堿的溶液中(pH8. 5 ;lmM至10mM)，最后在去離子水中漂洗并干燥。 導(dǎo)管在上文的每個溶液中的停留時間可以是lmin至30min，優(yōu)選5分鐘至15分 鐘，并且最優(yōu)選12分鐘。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)容易理解，減少或增加在每個部分的持 續(xù)時間也是本發(fā)明的實施方案。能夠使用任何陽離子染料，例如孔雀綠、亞甲藍(lán)、乙基紫、結(jié)晶紫、維多利亞藍(lán)R、維多利亞藍(lán)B和維多利亞艷藍(lán)B0等，并且還能夠使用混合物。
實施例4-中央靜脈導(dǎo)管的涂數(shù)
方法1 : 將導(dǎo)管浸入由二苯甲酮和過氧苯甲酸叔丁酯各200mM組成的光引發(fā)劑溶液中 lmin至10min，優(yōu)選lmin。將該導(dǎo)管干燥，并浸入200mM丙烯酸和50mM N-乙烯基乙酰胺 的溶液中，并用氮氣持續(xù)地凈化10分鐘；分配給該步驟的更短或更長的時間足以證明本發(fā) 明的實施方案。將溶液中的樣品用UV光(365nm)照射5分鐘，用于單體向聚硅氧烷表面的 表面接枝，更短或更長的時間也是有效的。將該導(dǎo)管在乙醇中洗滌，并轉(zhuǎn)移至三羥甲基氨基 甲烷堿的溶液中(pH9 ;10mM至lOOmM)。將這樣處理的導(dǎo)管浸入2. 5mM乙酸銀、5mM吡咯烷 酮羧酸和0. 04mM亮綠染料的溶液中。隨后，將該導(dǎo)管轉(zhuǎn)移至三羥甲基氨基甲烷堿的溶液中 (pH 8. 5 ;lmM至lOmM)，最后在去離子水中漂洗并干燥。
輔你l 5- ^測髓罾A巾心髓雜白勺織
方法1 : 將導(dǎo)管浸入由二苯甲酮和過氧苯甲酸叔丁酯各200mM組成的光引發(fā)劑溶液中 lmin至10min，優(yōu)選lmin。將該導(dǎo)管干燥，并浸入300mM丙烯酸和50mM丙烯酸甲酯的溶液 中，并用氮氣持續(xù)地凈化6分鐘；分配給該步驟的更短或更長的時間足以證明本發(fā)明的實 施方案。將溶液中的樣品用UV光(365nm)照射6分鐘，用于單體向聚硅氧烷表面的表面接 枝，更短或更長的時間也是有效的。將該導(dǎo)管在乙醇中洗滌，并轉(zhuǎn)移至三羥甲基氨基甲烷堿 的溶液中(pH 9 ;10mM至100mM)。將這樣處理的導(dǎo)管浸入2. 5mM乙酸銀、2. 5mM吡咯烷酮羧 酸和0. 04mM結(jié)晶紫染料的溶液中3min。隨后，將該導(dǎo)管在去離子水中漂洗并干燥。
導(dǎo)管在上文的每種溶液中的停留時間可以是lmin至30min，優(yōu)選5分鐘至15分 鐘，并且最優(yōu)選12分鐘。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)容易理解，減少或增加在每個部分的持 續(xù)時間也是本發(fā)明的實施方案。能夠使用任何陽離子染料，例如孔雀綠、亞甲藍(lán)、乙基紫、結(jié) 晶紫、維多利亞藍(lán)R、維多利亞藍(lán)B和維多利亞艷藍(lán)BO等，并且還能夠使用混合物。
盡管已在本文中詳細(xì)地描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng) 理解，可以對其做出改變而不偏離本發(fā)明的精神。
權(quán)利要求
包含絡(luò)合的銀的抗微生物耐光涂料組合物，其中所述組合物阻止光誘導(dǎo)的變色，基本上不污染組織并且能夠被涂敷至各種醫(yī)療材料的表面。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含絡(luò)合的銀和染料。
3. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述絡(luò)合的銀包括與分子絡(luò)合的銀鹽，所述分子具有保護所述銀以避免隨后的氧化/還原反應(yīng)的堿性氮原子。
4. 如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述分子是含氨基的分子。
5. 如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述分子選自氨、甘氨酸、谷氨酸、三(羥甲基)氨基甲烷、聚乙烯亞胺、吡咯烷酮羧酸(PCA)及其混合物。
6. 如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述組合物還包含一種或多種氨基酸。
7. 如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述銀與所述組合物中的所述PCA或者所述氨基酸絡(luò)合，或者與所述PCA/氨基酸兩者絡(luò)合。
8. 如權(quán)利要求3至7中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述銀鹽的量為約lmM至約20mM。
9. 如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述PCA的量為銀鹽的量的約兩倍。
10. 如權(quán)利要求2至9中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述染料的量為約0. 02mM至約2mM。
11. 如權(quán)利要求3至10中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述銀鹽選自硝酸銀、乙酸銀、乳酸銀及其組合。
12. 如權(quán)利要求6至11中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述氨基酸選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸及其組合。
13. 如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述氨基酸是組氨酸。
14. 如權(quán)利要求2至13中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述染料是陽離子三芳基甲烷染料。
15. 如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述染料吸收的光的波長為約550nm至680nm以及約380nm至450nm。
16. 如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述染料選自亮綠、孔雀綠、亞甲藍(lán)、乙基紫、結(jié)晶紫、維多利亞藍(lán)R、維多利亞藍(lán)B和維多利亞艷藍(lán)BO及其混合物。
17. 用權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的組合物涂敷或浸漬的醫(yī)療材料。
18. 如權(quán)利要求17所述的醫(yī)療材料，其中所述醫(yī)療材料是選自植入物、導(dǎo)管、支架、創(chuàng)傷敷料、賁門瓣、管材、針和夾子的器械。
19. 如權(quán)利要求18所述的醫(yī)療材料，其中在用所述組合物涂敷或浸漬前，所述器械上具有親水涂層。
20. 具有親水涂層的聚合醫(yī)療器械，其通過包括下述步驟的方法來制備_用能夠進(jìn)行自由基聚合的共聚單體水溶液孵育作為器械提供的涂敷了光引發(fā)劑的聚硅氧烷材料，所述器械選自植入物、導(dǎo)管、支架、創(chuàng)傷敷料、賁門瓣、管材、針和夾子，所述共聚單體選自由丙烯酸、異丁烯酸、2-羧乙基丙烯酸酯、4-乙烯基苯甲酸、衣康酸及其混合物組成的第一組，以及由諸如N-乙烯基乙酰胺J-甲基乙烯基乙酰胺或丙烯酸甲酯的任何乙烯基單體組成的第二組，其中所述光引發(fā)劑選自對苯甲?；^苯甲酸叔丁酯、二苯甲酮、過氧苯甲酸叔丁酯、2， 2- 二甲氧基-2-苯基-苯乙酮、苯偶?？s酮、苯偶姻和它們的衍生物及其混合物；將所述孵育的材料暴露于紫外(UV)光以在所述材料上產(chǎn)生改性的表面；以及洗滌和干燥具有所述改性的表面的所述材料，其中還用權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的組合物涂敷或浸漬所述器械。
21. 制備抗微生物的耐光涂料組合物的方法，所述方法包括_形成銀-PCA和/或銀_氨基酸的干配合物，以及-添加染料和蒸餾水。
22. 如權(quán)利要求21所述的方法，其中通過將銀鹽與PCA混合并冷凍干燥以形成干粉來形成所述銀-PCA配合物。
23. 用抗微生物的耐光涂料組合物涂敷的醫(yī)療材料，所述組合物包含銀-PCA配合物和銀。
24. 如權(quán)利要求23所述的醫(yī)療材料，其中所述材料選自親水材料和聚合材料。
25. 如權(quán)利要求24所述的醫(yī)療材料，其中親水材料選自棉紗布、聚合物管、傷口引流器、血管移植物、氣管導(dǎo)管、血液透析導(dǎo)管、由蛋白和碳水化合物組成的組織覆蓋物等。
26. 如權(quán)利要求25所述的醫(yī)療材料，其中所述聚合物管是泌尿?qū)Ч堋?br> 27. 如權(quán)利要求24所述的醫(yī)療材料，其中所述聚合材料是選自導(dǎo)管、傷口引流器、氣管導(dǎo)管和其它聚合液體流動管道以及聚合板材的醫(yī)療器械。
28. 制備抗微生物的耐光的涂敷的醫(yī)療材料的方法，所述方法包括(a) 將銀鹽與PCA混合，并冷凍干燥以形成干粉；(b) 將(a)添加至染料溶液中；(c) 將醫(yī)療材料浸入(b)中一段期望的時間；以及(d) 將所述醫(yī)療材料干燥。
29. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述銀鹽的量為約lmM至約20mM。
30. 如權(quán)利要求28或29所述的方法，其中所述PCA的量為銀鹽的量的約兩倍。
31. 如權(quán)利要求28至30中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述染料的量為約0. 02mM至約2mM。
32. 如權(quán)利要求28至31中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述銀鹽選自硝酸銀、乙酸銀、乳酸銀及其組合。
33. 如權(quán)利要求28至32中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述染料是陽離子三芳基甲烷染料。
34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述染料吸收的光的波長為約550nm至680nm以及約380nm至450nm。
35. 如權(quán)利要求33或34所述的方法，其中所述染料選自亮綠、孔雀綠、亞甲藍(lán)、乙基紫、結(jié)晶紫、維多利亞藍(lán)R、維多利亞藍(lán)B和維多利亞艷藍(lán)BO及其混合物。
36. 如權(quán)利要求28至35中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述醫(yī)療材料選自親水材料和聚合材料。
37. 如權(quán)利要求36所述的方法，其中親水材料選自棉紗布、聚合物管、傷口引流器、血管移植物、氣管導(dǎo)管、血液透析導(dǎo)管、由蛋白和碳水化合物組成的組織覆蓋物等。
38. 如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述聚合物管是泌尿?qū)Ч堋?br> 39. 如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述聚合材料是選自導(dǎo)管、傷口引流器、氣管導(dǎo)管和其它聚合液體流動管道以及聚合板材的醫(yī)療器械。
全文摘要
本發(fā)明是抗微生物的耐光涂料組合物，其阻止光誘導(dǎo)的變色，不污染組織并且能夠被涂敷至各種醫(yī)療材料的表面。在一方面中，該組合物包含銀-PCA配合物和染料。
文檔編號C08J7/04GK101790568SQ200880101667
公開日2010年7月28日 申請日期2008年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日
發(fā)明者弗蘭克·迪克斯莫, 杜德尼科·維亞徹斯拉韋, 瓦勒瑞奧·迪提茲奧, 納塔利·雅克莫維奇 申請人:科發(fā)龍技術(shù)公司