專利名稱：醇可溶性的季銨聚合物消毒劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于涂敷和粘合應用的消毒劑組合物。消毒劑在它們應用至表面之后 提供持續(xù)的抗微生物活性達到延長的時間階段。
背景技術：
人和動物的健康會被許多微生物，包括細菌、酵母、病毒、真菌、霉菌和原生動物不 利的影響。已知人和動物與微生物的接觸產生多種疾病、不適和不舒服。眾所周知，使用肥皂和水清洗硬表面(例如用于準備食品的表面和外科手術室儀 器)、食物(例如水果和植物)和皮膚(例如手)可從這些表面去除許多微生物。通過使用 肥皂清手對微生物的去除大部分是因為肥皂的表面活性與清洗過程的機械作用的結合。由 于用肥皂清洗在去除相當大數量的已經存在的微生物是有效的，但是對隨后與已經清洗的 手接觸的微生物如果有作用的話也僅具有輕微的持續(xù)或持久的作用，因此常常推薦人們要 經常洗手以減少病毒、細菌和其他微生物的傳播。對該推薦的依從性對于個體的個人健康 和衛(wèi)生是重要的，但是對于在健康和食品工業(yè)中工作的個體是特別重要的。用于從表面，包括皮膚去除微生物的抗微生物清潔產品有許多種類型可用。用于 個人衛(wèi)生和在健康和食品工業(yè)工作的人員的最常用的類型包括包含肥皂的那些和包含醇 的那些。傳統(tǒng)的漂洗消毒劑產品，例如洗滌劑和肥皂，在正確操作時對于降低表面上存在 的微生物的數量通常是有效的。例如，如通過標準的健康保健人員洗手試驗(HCPHWT)所測 量，當包含三氯酚的Dial 液體肥皂用于洗手時，證明在一次30秒的洗手后使皮膚上所存 在細菌數量減少大約2. 0-2. 5個數量級(99. 0-99. 7% )。換句話說，在清洗后，所清洗的皮 膚僅污染有在30秒的洗手之前的未清洗皮膚所污染細菌數的0. 3%-1. 0%。雖然當正確使 用肥皂時能夠去除所存在的大部分細菌，但是保留在表面上的任何抗微生物活性的持久性 極小，因此在洗手之后會立即通過與其他所污染表面的接觸開始發(fā)生手的再次污染。此外， 由于開發(fā)的這些傳統(tǒng)的漂洗消毒劑產品的清洗過程使用相當大量的水，因此它們的使用限 于可得到相當大量水的位置。另一個通常使用的消毒劑類型是包含相對高水平醇的那些產品。基于醇的消毒劑 導致存在于所處理表面上的相當大部分的微生物立即去除或失活。由于醇容易地在體溫下 從皮膚蒸發(fā)，所以基于醇、通常為乙醇的消毒劑具有作為消毒劑的另外的優(yōu)點。Purell 是 使用醇作為活性成分的皮膚消毒劑的一個實例。雖然正確應用基于醇的消毒劑一般有效地 去除或破壞在應用之前存在于皮膚上的細菌，但是在處理后會立刻通過與其他所污染表面 的接觸開始發(fā)生所處理皮膚的再污染。最近的研究表明，具有小于近似60%醇含量的基于醇的衛(wèi)生消毒劑可能不適宜 提供期望程度的抗微生物活性，并且高于95%醇含量的效果也差，因為在水缺乏下蛋白 質不容易變性["Hand Hygiene Revisited :Another Look at Hand Sanitizers and Antibacterial Soap” SAFEF00D NEffS-Spring 2004-第 8 卷，第 3 期，Colorado StateUniversity Cooperative Extension]。其它水可溶性活性成分已經代替醇或者與醇組合用于皮膚消毒劑中。Birnbaum等 (美國專利6，441，045)公開了用作皮膚消毒劑的水可溶性四元化合物。Beerse等(美國 專利6，217，887)公開了用于皮膚的抗微生物組合物，這意味著留下而不是洗掉，其在包含 可達98. 85%水的溶液中包含抗微生物活性、陰離子表面活性劑和質子供應劑。Petersen 等(美國專利6，627，207)公開了具有低醇含量(< 30% )的基于水的快干凝膠型消毒組 合物。Osborne等(美國專利5，776，430和5，906，808)描述了局部抗微生物清潔劑組合 物，包含0. 65-0. 85%葡萄糖酸氯己定或可藥用鹽和50-60%變性的醇。Kross (美國專利 5，597，561)公開了涉及預防微生物感染的基于水的粘附消毒組合物，包含質子酸、金屬亞 氯酸鹽和凝膠劑。Smyth等(美國專利5，916，568)公開了由醇、過氧化氫和軟化劑組成的 快干手衛(wèi)生消毒劑以幫助預防皮膚刺激。Sawan等(美國專利6，180，584)公開了由載體中 聚合的薄膜成型材料和金屬殺生物劑組成的消毒劑組合物，當將其應用至表面時，在表面 上形成水不溶性聚合薄膜，殺生物劑則非浸出性結合至薄膜、與薄膜復合、與薄膜結合或者 分散于薄膜。Causton等(美國專利5，869，600)公開了包含相同水平季銨基的水不溶性、醇可 溶性共聚物的用途，用作作為止汗劑使用的成膜聚合物。已經采用了其他方法通過硅氧烷鍵將基于活性硅烷的季銨化合物附著至特定基 底。例如，AEGIS環(huán)境產品線包括利用二甲基十八烷基[3_(三甲氧基硅基)丙基]氯化 銨聚合物的產品，并且通常使用基于醇的溶液來應用。根據產品說明書，AEM 5700是甲 醇中的43% 二甲基十八烷基[3-(三甲氧基硅基)丙基]氯化銨(3-(trimeth0XySilyl) propyldimethyloctadecyl ammonium chloride)，其可以用于涂敷織物和其他物體的表 面。該方法導致在季銨抗微生物化合物與待處理表面之間形成永久的共價鍵。因此去除所 應用的抗微生物劑幾乎是不可能的，甚至是使用基于醇的溶劑進行去除也是不可能的。此 外，活性三甲氧基硅烷基化合物是有毒性的并且不適宜在皮膚上應用。Sawan(美國專利6264936)描述了這樣的抗微生物物質，其可以用于在基底表面 上形成當接觸時會殺死微生物的抗微生物涂層或層。表征為“非浸出(non-leaching) ”的抗 微生物涂層或層是固化至基底表面上的有機基質和與基質結合的殺蟲金屬物質的組合。當 微生物接觸涂層或層時，殺蟲金屬物質以足以殺死微生物的量轉移至微生物。具體而言，所 使用的金屬抗微生物劑是銀。雖然該方法聲稱提供“非可浸出的”涂敷，但是僅僅是金屬抗 微生物劑“被轉移至”微生物的事實與非可浸出的一般定義相矛盾。此外，眾所周知，雖然銀 和銀鹽具有非常低的溶解度，但是抗微生物活性的機制依賴于銀離子的有限溶液濃度。的 確，Sawan后來(第3列，第9行)將上述陳述限定為讀作“相當低的可浸出性的”。在Sawan 的專利的優(yōu)選實施方案中，有機物質包含聚六亞甲基雙胍聚合物，聚六亞甲基雙胍聚合物 與環(huán)氧化物，例如N，N-二亞甲基二縮水甘油基苯胺交聯以形成交聯的網絡或基質。該交聯 步驟對于防止基質的溶解是必需的。Sawan描述的物質通常需要一般在80°C至120°C范圍 內的固化步驟，這對于許多基底，特別是人皮膚是不適合的。此外，已知優(yōu)選的有機基質聚 合物(聚六亞甲基雙胍)在高濃度時對人細胞有毒性(見美國專利6，369，289 Bi)。銀作為 抗微生物劑的使用也導致一些不良的作用。該方法的一個缺點是某些細菌已經能夠產生對 銀的抗性(Silver S.，"Bacterial silver resistance :molecular biology and uses andmisuses of silver compounds. 'T7EMS Microbiology Reviews, 2003 ;27 :341_353)。該方 法的另一個缺點是銀擴散能夠進入傷口并且可能潛在地使皮膚染色。銀的另一個缺點是原 材料的成本高。相似的方法描述于美國專利6，180，584,6, 126，931,6, 030632,5, 869，073、 5，849，311 和 5，817，325 中。因此需要用于消毒表面的改善的手段和方法，其不但用于改善的個人衛(wèi)生，而且 還用于減少健康和食品工業(yè)中的潛在污染源。當使用當前使用的非持久性消毒劑時，在健 康工業(yè)中的人員(例如醫(yī)生、護士和患者)和食品工業(yè)中的人員(例如食物加工者、食物準 備者、廚師和服務員)必須每天數次、并且有時20次或更多次地向他們的皮膚應用消毒劑， 例如肥皂。因此，對于健康和食品工業(yè)內的個人衛(wèi)生和衛(wèi)生需要這樣的消毒劑，該消毒劑可 以有效消毒表面并且在該表面上持續(xù)具有活性以對抗隨后與所處理表面接觸的微生物。在健康工業(yè)的所有方面感覺到對有效的、持久的表面消毒劑的需要。本發(fā)明的一 個方面是，本發(fā)明將用于手術、注射、靜脈切開術和導管插入前的皮膚消毒。每當皮膚被穿 透、弄破或者出現裂口，則微生物會對患者的健康和安全構成威脅。例如，此類病原體在手 術過程中會是一種危險。如果在手術前沒有對切口位置進行充分的消毒，則存在于皮膚 上的微生物在手術過程中或者手術后進入切開并且導致感染。為了防止此類感染，關鍵 的是在手術前用擁有高抗微生物活性和寬作用譜的消毒劑對切口位置消毒。由于手術過 程可持續(xù)許多小時，對切口位置的最初消毒持續(xù)和提供持續(xù)的抗微生物活性達到延長的 時間階段也是重要的。在美國，食品和藥品管理局要求術前皮膚消毒劑能夠減少干皮膚 區(qū)域，例如腹部上的菌群數量至少2. 5個量級或者達到對于可靠定量過低的水平(小于 大約25cfU/cm2)。在濕皮膚上，例如腹股溝區(qū)域，消毒劑必須減少最初的細菌種群達最低 3. 21og(l. 5X103cfu/mL)并且能夠維持該水平達至少4小時。在食品工業(yè)的所有方面，包括食品收集(母牛乳頭消毒)、食品加工(例如屠宰場 所)、食品包裝(魚罐頭工廠)和食品分配(例如餐館和食品店)也感覺到需要有效的、持 續(xù)的和持久的表面消毒劑。本發(fā)明的一個實施方案是，當人具有食品處理職責時組合物將 是有用的，并且當因為同一個體具有食品處理和錢處理職責而難于保持適當衛(wèi)生時化合物 將是特別有用的(例如deli商店收銀員和服務員)。許多有機體產生抗微生物化合物抗性的能力是一個嚴重問題。在新聞媒介中常見 來自有機體，例如甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(Staph, aureus) (MRSA)的猖獗感染的報 道。已知對于許多抗生素以及基于金屬的系統(tǒng)(例如銀)發(fā)生了此類抗性。另一方面，季 銨化合物沒有促進抗性生物體的產生。

發(fā)明內容
工業(yè)應用本發(fā)明提供消毒劑組合物，包含適宜消毒并且向多種表面包括皮膚提供延長的抗 微生物特性的二醇或醇可溶性的、水不溶性的抗微生物聚合物。本發(fā)明提供消毒劑組合物，包含在基本上由二醇組成的溶劑中的或者備選地在基 本上由包含二醇和醇的混合物組成的溶劑中抗微生物聚合物，其中抗微生物聚合物容易地 溶解于醇、二醇或混合物中，但是不溶于水中，并且其中溶劑充當用于向表面應用所述抗微 生物聚合物的載體，由此所述表面獲得一層抗微生物聚合物。0019]本發(fā)明的優(yōu)點是，抗微生物聚合物賦予所述表面以持久的抗微生物活性。本發(fā)明的一個實施方案是，如此選擇抗微生物聚合物以致于其抗微生物活性因為 觸殺機制而發(fā)生，這不需要以將導致流體消毒的水平浸出、洗脫或釋放進入接觸流體中。此 外，優(yōu)選的是，抗微生物聚合物不會明顯從抗微生物組合物所應用的表面浸出、洗脫或釋 放。 在本發(fā)明的特別的實施方案中，包含醇的溶劑基本上由選自下列的至少一種二醇 組成甘油、乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、它們的同分異構體和衍生物、以及上述任意二 醇的混合物。優(yōu)選的是，消毒劑溶液的二醇含量在60重量％和95重量％之間。在本發(fā)明的特別的實施方案中，包含醇的溶劑基本上由至少一種醇和一種二醇的 混合物組成，其中醇選自乙醇、甲醇和異丙醇，并且其中二醇選自甘油、乙二醇、丙二醇、丁 二醇、戊二醇、它們的同分異構體和衍生物、以及上述任意二醇的混合物。優(yōu)選的是，消毒劑 溶液的醇_ 二醇混合物含量在60重量％和95重量％之間。在本發(fā)明的特別實施方案中，抗微生物聚合物可以基本上由從至少一種含烯丙基 或乙烯基單體部分衍生或產生的分子組成。在本發(fā)明的一些實施方案中，抗微生物聚合物 基本上由包含至少一種含季銨的單體部分的分子組成。本發(fā)明的實施方案是，季銨部分共價結合至抗微生物聚合物，或者通過共價化學 鍵附著至抗微生物聚合物的分子結構，并且是聚合物分子結構的一部分，并且所述季銨部 分或者位于聚合物主鏈中，或者位于聚合物側基中。因此，季銨部分備選地可以是聚合物結 構的單獨部分、可以摻入到聚合物結構中、或者可以附著至聚合物結構。“主鏈”和“側基” 是通常用于描述聚合物分子結構的術語并且是本領域技術人員所熟悉的。在本發(fā)明中使用的一些抗微生物聚合分子通過逐步聚合合成，例如通過雙官能醇 與二異氰酸酯反應形成在單體部分中包含至少一個季銨基的聚氨酯聚合物，所述單體部分 通過共價化學鍵合附著至聚合物的分子結構。優(yōu)選地，聚氨酯聚合物中季銨基數量會是至 少一摩爾(6.02xl023)每650g聚氨酯聚合物。更優(yōu)選地，聚氨酯聚合物中季銨基數量將是 至少一摩爾(6.02xl023)每350g聚氨酯聚合物?？刮⑸锞酆戏肿涌删哂?至25，000、優(yōu)選50至10，000并且更優(yōu)選100至5，000
的平均聚合程度。在本發(fā)明的一個實施方案中，消毒劑組合物應用至表面，該表面可以是動物皮膚、 人皮膚、無生命多孔表面或無生命非多孔表面。例如，消毒劑組合物可以在醫(yī)學過程之前應用至皮膚。術語“醫(yī)學過程”包括但不 限于手術、注射、靜脈切開術和導管插入，并且還包括破開皮膚的其他過程。而且，消毒劑組 合物可以在獸醫(yī)過程之前應用至動物皮膚。術語“獸醫(yī)過程”包括但不限于手術、注射、導 管插入和破開動物皮膚或獸皮的其他過程。在本發(fā)明的另一實施方案中，消毒劑組合物可以應用至健康保健工作者的手以使 微生物在感染患者之間或者在患者的感染部位之間的傳播降到最低。在本發(fā)明的另一實施方案中，消毒劑組合物可以摻入到化妝品制劑中，以減少或 防止化妝品中微生物生長。本發(fā)明的優(yōu)點是許多抗微生物聚合物涂敷實施方案沒有明顯地使皮膚染色，并且 是無色的。
本發(fā)明的另一實施方案提供消毒劑組合物，其包含使涂敷層可見的染料。在一些 實施方案中，染料結合至抗微生物聚合物，由此防止染料遷移出涂敷層。本發(fā)明許多實施方案的優(yōu)點是，在溶劑散逸之后，涂敷層通常是無味的。消毒劑組合物的許多實施方案具有近似5和近似9之間、優(yōu)選6. 5和8. 0之間的 pH。消毒劑組合物的多個實施方案可以以選自液體、凝膠、泡沫和氣溶膠的形式應用 至皮膚。任選地，消毒劑組合物額外包含選自藥物、抗微生物劑、防腐劑、增稠劑、增濕劑、 軟化劑、維生素、臨時染料、永久染料和UV吸收劑的至少一種添加劑。當此類添加劑是抗微 生物劑時，它可以是還充當具有持久活性的抗微生物聚合物的溶劑的醇。抗微生物劑或防 腐劑添加物還可以是季銨鹽、雙胍或酚化合物。在特別的實施方案中，所加入的抗微生物劑 或防腐劑是季銨鹽，例如苯扎氯銨、芐索氯銨、氯化雙癸基二甲基銨或其混合物。在另一實 施方案中，所加入的抗微生物劑或防腐劑是雙胍，例如氯己定或聚六亞甲基雙胍。在另一實 施方案中，所加入的抗微生物劑或防腐劑是酚化合物，例如苯酚或三氯酚。在一些實施方 案中，軟化劑是甘油、乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、雙丙甘醇、聚丙二醇、聚乙二醇、礦物 油、脂肪醇、棕櫚酸異丙酯、羊毛脂、羊毛脂衍生物如羊毛脂的乙氧基化乙?；己捅砻婊?性醇衍生物、角鯊烷、脂肪醇、甘油和硅氧烷如二甲硅油、環(huán)甲硅油或西甲硅油或其混合物。 在另一實施方案中，藥物是抗生素、抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥或者麻醉劑。在一些實施方案中，抗微生物聚合物可以通過將一個種類的單體與至少一個其它 不同種類的單體混合并且將單體共聚合而制造，其中至少一種單體具有至少一個季銨部 分，產生了容易溶解于醇中并且不溶于水中的共聚物。在一些實施方案中，抗微生物聚合物可以通過聚合單體而制造，其中單體具有至 少一個季銨部分，產生了容易溶解于醇中并且不溶于水中的聚合物。在本發(fā)明的另一任選實施方案中，提供這樣的聚合物，其包含染料(例如熒光素) 和抗微生物(例如季銨)單元兩者，該兩種單元均共價結合至聚合物分子結構，或者通過共 價化學鍵附著至聚合物分子結構，并且因此為聚合物分子結構的一部分，并且位于或者聚 合物主鏈中，或者聚合物側基中。本發(fā)明的實施方案是提供聚氨酯聚合物，該聚氨酯聚合物容易地溶解于基本由醇 和/或二醇組成的溶劑中，但是不溶于水中，并且該聚氨酯聚合物包含通過共價化學鍵附 著至聚合物分子結構的至少一種季銨部分，并且該聚氨酯聚合物在應用至表面時能提供持 久的抗微生物活性。本發(fā)明的實施方案是在抗微生物聚合物和向其應用抗微生物聚合物的基底之間 沒有共價化學鍵形成。此外，抗微生物聚合物可以通過使用醇、二醇或者具有顯著醇含量的 溶劑從已經應用抗微生物聚合物的基底去除。本發(fā)明的一個實施方案是不用作抗微生物劑的金屬或金屬鹽。本發(fā)明的一個實施方案是，在抗微生物聚合物已經應用至表面之后，不需要固化 步驟來賦予抗微生物聚合物以不溶解性。本發(fā)明的實施方案是抗微生物聚合物的小于近似50%總聚合物重量的部分在水 或者水性流體中是可溶的。該實施方案增強了抗微生物聚合物的持久和快速作用特性。該活性的增強可以使用較低分子量聚合物達到。本發(fā)明的實施方案是，本發(fā)明的水不溶性和醇可溶性或二醇可溶性抗微生物聚合 物可以用作聚合物裝置，包括醫(yī)學裝置和家庭用品的部件。本發(fā)明的抗微生物聚合物可以 用來生產薄膜、纖維、凝膠、泡沫、粘合劑、密封劑或填縫劑，它們可以摻入到其它物品中或 者用于形成其它物品，例如化妝品制劑、縫合線或創(chuàng)傷敷料。本發(fā)明的另一實施方案是對人造縫合線，例如醫(yī)療縫合線或復絲聚酯縫合線提供 永久的抗微生物處理。本發(fā)明的另一實施方案是提供抗微生物聚合物，其是水不溶性的并且或者是醇溶 解性的或者是二醇溶解性的，其可以摻入到待作為非浸出性抗微生物創(chuàng)傷敷料使用的親水 聚氨酯泡沫中。本發(fā)明的實施方案是提供抗微生物聚合物，其是水不溶性的并且或者是醇溶解性 的或者是二醇溶解性的，其可以摻入到可以應用至塑料薄膜或板的UV可固化涂敷層中。經 涂敷的薄膜和板可以進一步熱成型或者真空成型為具有預期形狀的抗微生物產品。本發(fā)明的實施方案是提供消毒基底的方法，包括步驟以包含季銨部分的水不溶 性抗微生物聚合物溶液處理基底，其中溶劑和/或聚合物溶液能夠全部或者部分地溶解、 吸收進入或者以另外的方式滲透基底表面；和干燥基底以去除溶劑并將抗微生物聚合物浸 漬、注入、涂敷、粘附、附著或滲透至基底，其中抗微生物特性被賦予基底并且暴露于水性流 體不會被去除。其中浸漬聚合物的基底可包含相互滲透網絡(IPN)?；卓梢允蔷哂凶罱K使用形 式如薄膜或纖維的聚合物，或者可以是旨在以后在模塑或成型操作中使用的聚合物，例如 用于制造樹脂、丸、擠出物或粉末的聚合物?；走€可以是織物、木材或紙。基底可以全部地或者僅僅部分地以聚合物溶液注 入。在部分注入的情況下，抗微生物聚合物將很大程度上沉積于基底表面或者剛好沉積在 基底表面之下，與沉積于整個基底內部相反?；卓梢允窃谟糜谥苽淇刮⑸锞酆衔锶芤?的溶劑中不溶的；然而溶劑能夠滲透進入基底材料是必需的。例如，聚合物和溶劑的一些特 別的組合會導致溶劑和聚合物溶液吸收進入基底，而不引起基底溶解。溶劑還能夠全部或部分溶解基底。例如，能夠完全溶解基底的聚合物溶液可以應 用至基底達到足以允許基底表面被聚合物溶液影響、但是不長于足以使基底溶解的時間階 段。以該方式，基底的表面變成了以抗微生物聚合物修飾的。本發(fā)明的實施方案是提供溶液，該溶液包含均溶解于溶劑中的含有季銨部分的水 不溶性抗微生物聚合物和至少一種其它聚合物?？刮⑸锞酆衔锶芤?在醇中或者其它溶 劑中)可以與不同聚合物的溶液組合，或者不同的聚合物可以加入至、或溶解于抗微生物 聚合物溶液中以形成相容的溶液或混合物，它們可以被進一步加工以制備物品或物體；定 型或成型為膜、管、板、棒、纖維、涂敷層或粉末；或者用于處理基底。定義如本文所使用，下列術語具有下列含義“微生物”或“微生物體”指諸如細菌、病毒、原生動物、酵母、真菌、霉菌或者任意的 這些生物體形成的孢子的任何生物體或生物體的組合?！翱刮⑸铩敝富衔铩⒔M合物、物品或材料的殺微生物或者抑微生物特性，這使得其能夠殺死、破壞、滅活或者中和微生物；或者阻止或者降低微生物的生長、存活能力或者繁殖。“消毒劑”是破壞、中和或者以另外的方式干擾微生物生長或者存活的試劑?！按肌币馑际侵妇哂蟹肿邮紺nH2n+2_x (OH) x的揮發(fā)性液體，其中η是從1至10的整數， 并且X是從1至3的整數；并且優(yōu)選地其中η是從1至5，并且X是1或2 ；并且更優(yōu)選地其 中η是2或3，并且χ是1。術語“醇”，如本文所使用，包括一羥基醇(χ = 1)以及具有兩個 或更多個羥基的二醇(χ = 2，3)。優(yōu)選二醇是無毒性的?！翱扇艿摹币馑际侵肝镔|能夠溶解在一定量的特定液體中，例如二醇、醇或者水。在 醇溶劑中可溶的許多聚合物在二醇溶劑中也是可溶的。“容易溶解的”意思是指所討論的溶質實際上100%可溶，能夠在特定溶劑，例如特 別是二醇、醇或者醇與二醇的組合中于室溫下形成包含可達20襯％的溶質的溶液。“不溶解的”意思是指物質不會顯著溶解于大大過量(例如> 100倍)特定溶劑如 水中。“揮發(fā)性的”意思是指溶劑或液體在室溫時完全蒸發(fā)。“持久的”意思是指在水中不溶解的，不會通過例如排汗、與水性流體的偶然接觸 或以水性流體輕輕洗滌而容易地去除?！百x予”意思是指向基底灌輸、授予、傳輸、傳送或者以另外的方式摻入功能特性或 性質。例如，季銨基可以賦予抗微生物活性以某物?！敖Y合”意思是指向基底內或者基底上注入、涂敷、粘附、附著、浸漬、滲透、吸收、混 合或者以其它方式物理摻入一些物質。“非可水解的”鍵是在包含該鍵的物質在正常使用時預期該鍵所暴露的標準條件 下不會水解的化學鍵。例如，本發(fā)明的創(chuàng)傷敷料或者縫合線的非可水解的鍵將不經歷在正 常儲存條件下，例如暴露于傷口滲出物、體液、微生物、酶、防腐劑、油劑、乳膏劑、軟膏劑和 正常生理PH范圍內的其他水性介質時會導致此類鍵斷裂的水解類型反應?！坝|殺”意思是指不需要以導致流體消毒的水平浸出、洗脫或者釋放入接觸流體來 殺死微生物的特性?！翱刮⑸锝饘傥镔|”意思是指能夠賦予組合物以抗微生物活性的形式的金屬，例 如膠體銀或者金屬鹽。本發(fā)明提供在缺乏抗微生物金屬物質存在下的抗微生物活性?！盎住庇袝r與“表面”同義，并且意思是指需要通過使用本文所述組合物得到抗 微生物保護的任何物質?；卓勺鳛榕c組合物分開的獨立物品存在，并且可包括動物皮膚、 人皮膚、無生命多孔表面或無生命非多孔表面。表面可包括聚合物、樹脂、粉末、織物、木材、 紙、皮膚，并且可以是丸、衣服、縫合線、創(chuàng)傷敷料和多種其他物品的成分。備選地，組合物 可以與基底摻合形成聚合物裝置或物體，包括例如薄膜、纖維、板、凝膠、泡沫、粘合劑、密封 劑、填縫劑、塑型、棒、管、醫(yī)學裝置、化妝品制劑和家庭用品。
具體實施例方式本發(fā)明的一個示例性實施方案利用抗微生物聚合物，其具有由一種類型單體部分 組成的聚合分子；備選地，聚合分子可以由一種以上類型單體部分組成。在本發(fā)明的示例性 實施方案中，單體部分的季銨基賦予聚合分子以抗微生物活性。期望地，包含季銨基的此種單體部分構成聚合分子的至少2重量％，更優(yōu)選聚合分子的至少10%，并且最優(yōu)選聚合分 子的至少25%。優(yōu)選地，抗微生物聚合物中季銨部分數量將是至少一摩爾(6. 02 X IO23)每 650g聚合物。更優(yōu)選地，抗微生物聚合物中季銨部分數量將是至少一摩爾(6.02X 1023)每 350g聚合物。本發(fā)明的實施方案是，季銨部分共價結合至抗微生物聚合物，或者通過共價化學 鍵附著至抗微生物聚合物的分子結構，并且是聚合物分子結構的一部分，并且所述季銨部 分或者位于聚合物主鏈中，也描述為骨架中，或者位于聚合物的側基中。因此，季銨部分備 選地可以是聚合物結構的單獨部分，可以摻入至聚合物結構中，或者可以附著至聚合物結 構?！爸麈湣焙汀皞然笔峭ǔＳ糜诿枋鼍酆衔锓肿咏Y構的術語，并且是本領域技術人員熟悉 的。聚合物主鏈內的基團也可以描述為聚合物“骨架”內的基團。為側基的基團也可以描 述為“懸垂”于聚合物鏈的骨架。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，抗微生物聚合物的季銨部分包含于聚合物主鏈或骨 架中，而不是懸垂于聚合物骨架。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，抗微生物聚合物的季銨部分通過非可水解的穩(wěn)定化 學結構和共價鍵連接至聚合物分子結構。可水解的鍵或結構的實例包括酯、酰胺和酐。非 可水解的鍵和結構的實例包括尿烷、尿素、醚(C-O-C)、碳-碳(C-C)和碳-氮(C-N)鍵?？刮⑸锞酆衔锉慌渲瞥稍谒胁蝗苄缘暮驮谥辽?5wt%的醇、二醇或其混合物 的水性溶液中可容易溶解的。更優(yōu)選地，將其配制成在水中不溶性的和在至少50wt%的醇、 二醇或其混合物的溶液中可容易溶解的，并且最優(yōu)選地將其配制成在水中不溶性的和在至 少25wt%的醇、二醇或其混合物的溶液中可容易溶解的。本發(fā)明的實施方案是，溶解在包含 醇的溶劑中的抗微生物聚合物可以應用至表面，包括皮膚。聚合物在不同溶劑中相對溶解度是重要的。本發(fā)明涉及在醇和二醇中可溶解的、 但在水中不溶解的聚合物。在僅相對小量的多種不同類型的已知天然和合成聚合物中證明 了特性的這種具體組合。聚合物通?？煞殖蓛山M水溶解性的和水不溶性的。一些水不溶 性聚合物可以溶解于多種有機溶劑中。溶解度通常依賴于特定聚合物-溶劑組合的特性， 當聚合物和溶劑的化學結構相似時產生可溶解性組合。溶劑的極性可能是最重要的考慮因 素。一些常用溶劑的極性從極性最高至極性最低的順序為水、乙醇、醚、甲苯和己烷。許多 水可溶性聚合物在醇中也是可溶的。在醇當中，極性降低的順序為甲醇、乙醇和異丙醇，甲 醇的極性最接近水。因此，許多水可溶性的聚合物在甲醇中比在乙醇或異丙醇中更可溶解。 乙醇、異丙醇和非毒性二醇是實施本發(fā)明的優(yōu)選溶劑。對于大多數聚合物而言異丙醇通常 不是極佳的溶劑。甚者在水中高度可溶的聚環(huán)氧乙烷在異丙醇中是不溶解的，許多其他水 可溶性聚合物，如聚DADMAC、褐藻酸酯、聚丙烯酸酯以及甚至聚乙烯醇也是如此。絕大多數 的天然和人造聚合物在異丙醇中是不溶解的。進一步需要聚合物不溶于水，這使得選擇有 用聚合物用于實施本發(fā)明甚至更關鍵。包含醇或包含二醇的溶劑可用作雙重目的，其不但作為載體，而且還作為即刻消 毒劑。在包含醇或包含二醇的溶劑蒸發(fā)、吸收或者消散之后，在皮膚或者其他基底上留下抗 微生物聚合物的涂敷層。該涂敷層是持久的，并且因為其不溶解于水，所以不會通過例如排 汗、與水性流體的偶然接觸或者與水性流體輕輕清洗而容易地去除。本發(fā)明的實施方案是，二醇用作溶劑和載體，包括但不限于甘油、乙二醇、丙二醇、丁二醇或戊二醇。甘油、乙二醇、丙二醇、丁二醇和戊二醇的各種同分異構體和衍生物也是 本發(fā)明的適宜溶劑。例如，戊二醇家族包括1，4_戊二醇、1，5_戊二醇、2，4_戊二醇和另外 的同分異構體。二醇的其他衍生物可以是本發(fā)明的適宜溶劑。例如，鹵代二醇可以在本發(fā) 明的適宜實施方案中采用。二醇的揮發(fā)性通常不像低級醇(例如乙醇)那樣；然而二醇仍然可以用作本發(fā)明 抗微生物聚合物的溶劑/載體。例如，當抗微生物聚合物摻入到用于皮膚應用的化妝品制 劑中時，丙二醇可以用作溶劑/載體。丙二醇可以吸收進入皮膚，而不是蒸發(fā)掉，因此留下 了持久的抗微生物聚合物涂敷層。該方法避免了使用低級醇可能產生的不良作用(例如皮 膚刺激、皮膚干燥或可燃性)。本發(fā)明的實施方案是，包含醇和二醇的混合物用作溶劑和載體?；旌衔镏械拇?成分可包括，但不限于乙醇、甲醇、異丙醇及其混合物。本發(fā)明的一個示例性實施方案是， 溶劑混合物的醇成分是變性醇，特別是變性醇SDA 3-C，其是由Alcohol and Tobacco Tax Devision of the Internal Revenue Service (美國國稅局酒與煙草稅收部門)定義為具 有5%異丙醇變性劑的乙醇(即95%乙醇/5%異丙醇)的商業(yè)非飲料級變性醇?；旌衔锏?二醇成分可以是例如甘油、乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、或其同分異構體或衍生物、或 者上述任何二醇成分的混合物。優(yōu)選的是，消毒劑溶液混合物的組合的醇_ 二醇含量在60 重量％和95重量％之間?？刮⑸锞酆衔镞€可以是在其他有機溶劑如丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、乙酸乙 酯、醚類、酯類、苯、甲苯、碳酸酯類、烴類或氯化烴類中是可溶的，并且在任何這些溶劑中的 抗微生物聚合物溶液可用于制備抗微生物組合物；然而，這些溶劑沒有必要如醇或二醇那 樣提供即刻消毒。本發(fā)明的一個特征是，抗微生物特性永久地鎖于聚合物結構中。這可以通過將具 有抗微生物特性的化學官能度直接摻入到聚合物的分子結構中而實現。這不但提供抗微生 物作用的耐久性和持久性，而且還防止可溶性的抗微生物成分，例如低分子量的那些抗微 生物成分，從抗微生物涂敷層浸出并進入基底，或者遷移進入不希望具有抗微生物活性的 區(qū)域。例如，當應用至皮膚時，組合物將提供持久的抗微生物活性；然而，在基于醇的載體溶 劑蒸發(fā)之后，抗微生物活性將不會從聚合物遷移出并且滲入皮膚表面或者進入細胞內，在 那里其可能具有不良的作用。本申請的一個優(yōu)點是，組合物將用于保護處于接觸生物戰(zhàn)劑(例如，軍事人員和 郵政人員)的個體，這或者通過處理他們的皮膚實現，或者通過處理這些個體接觸的裝置 和物質的表面實現。本發(fā)明的實施方案是，本發(fā)明的組合物可以用在動物皮膚上(例如母牛乳頭的消 毒、手術過程消毒和獸醫(yī)過程消毒)。本發(fā)明的優(yōu)點是，其利用季銨化合物作為活性抗微生物劑，并且季銨化合物不促 進產生抗性生物體，例如MRSA或VRE。下面提供實例證明本發(fā)明物質對此類生物體的有效 性。本發(fā)明消毒劑組合物可額外包含其他惰性或者活性成分。例如，可以包括增稠劑 以增加粘度或者提供凝膠形式的產品。也可加入添加劑，例如增濕劑、軟化劑、維生素、UV吸 收劑、藥物、抗微生物劑或其他惰性和活性試劑。此類添加劑不需要是水不溶性的，因為它們可通過暫時作用而起到它們的目的，或者另外地可以陷入聚合涂敷層中并且因此被穩(wěn)定 化而不會容易地通過水性流體去除。此外，永久或臨時染料可以加入至組合物中，或者備選 地在聚合物已經應用于表面之后應用至聚合涂敷層，以便充當聚合涂敷層存在的可視指示 物。雖然本發(fā)明的組合物提供具有非浸出性抗微生物特性的聚合物薄膜或涂敷層，但 是在一些情況下希望向組合物中摻入額外的抗微生物劑或防腐劑以提供額外的功效。該額 外的試劑不被共價結合至聚合物，并且因此是可浸出性的。這沒有改變先前描述的抗微生 物聚合物的非浸出性。當額外的抗微生物劑被完全從組合物中浸出時，抗微生物聚合物將 仍然提供非浸出性的抗微生物活性。此外，抗微生物聚合物基質可用于減慢額外試劑的浸 出速率，因此延長所加入試劑的有效性。有用的抗微生物添加劑或防腐添加劑的實例包括 季銨鹽、雙胍和酚化合物。在某些實施方案中，所加入的抗微生物劑或防腐劑是季銨鹽，例 如苯扎氯銨、芐索氯銨、氯化雙癸基二甲基銨或其混合物。在另一實施方案中，所加入的抗微生物劑或防腐劑是雙胍，例如氯己定或聚六亞 甲基雙胍。在另一實施方案中，所加入的抗微生物劑或防腐劑是酚化合物，例如苯酚或三氯 酚。本發(fā)明的實施方案是，組合物可以配制成液體、凝膠、泡沫或氣溶膠噴霧劑，并且 可以應用至表面，包括人或其他動物皮膚，以達到延長的抗微生物作用。下列實例證明二醇可溶性、醇可溶性、水不溶性的抗微生物聚合分子的合成和應 用。本發(fā)明的實施方案是，這些聚合分子可以通過通常兩種不同單體的混合物的自由基乙 烯聚合而合成，在所述兩種不同單體的混合物當中為第一單體(A)和第二單體(B)，至少一 種單體包含季銨基。第一單體(A)和單體A的均聚物通常是水可溶性的，而第二單體(B)通 常是水不溶性的。單體A和B的共同有效的溶劑(例如醇或二醇)可以用于制備適宜兩種 單體共聚合的均質溶液。A+B的共聚物在醇或二醇中是可溶的。應當理解，這僅是配制組合 物的一個可能的例證性方法，并且本領域技術人員會認識到，存在可以用于制備醇可溶性、 水不溶性抗微生物聚合分子的多種其他方法。三種或者三種以上單體的混合物也可以用于 制備適宜的抗微生物共聚物。本發(fā)明的實施方案是，聚合分子可以通過逐步聚合合成，例如通過雙官能醇與二 異氰酸酯反應形成聚氨酯聚合物。本發(fā)明的實施方案是，其他類型的逐步聚合物也可以 使用，包括但不限于聚酰胺(尼龍)、聚酯類和聚脲類?？刮⑸锊糠謸饺氲骄酆衔镏锌?以通過利用具有活性官能度的抗微生物化合物實現。例如，Akzo Nobel提供了以商品名 Ethoquad出售的一系列化合物。一個實例是Ethoquad C/12-75DK，其是具有兩個活性羥乙 基取代基的甲基/C12季銨化合物，其可與二異氰酸酯，例如甲苯_2，4- 二異氰酸酯(TDI) 反應形成在聚合物主鏈結構中包含季銨部分的抗微生物聚氨酯聚合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，染料分子可以摻入到或者共價結合至抗微生物聚合 物結構，以為組合物提供非浸出的可視標志物。例如，熒光素染料分子包含兩個羥基，其可 以與二異氰酸酯反應形成聚氨酯結構的一部分。當熒光素和Ethoquad C/12-75DK的混合物 與TDI反應時，所得到的聚合物在聚合物主鏈結構中包含染料(熒光素)和抗微生物(季 銨)單元兩者?？刮⑸锊糠诌€可以在形成聚合物之后摻入到聚合物中。這可以通過例如酯交換或其它取代反應，如Ethoquad與聚丙烯酸酯的反應實現。所合成的聚合物分子會具有5至25，000個(單體部分/分子)、但是更優(yōu)選50至 10，000個、并且最優(yōu)選100至5000個的平均聚合度。用于產生聚合物的適宜的乙烯基單體 包括但不限于包含烯丙基的單體、包含乙烯基的單體、苯乙烯衍生物、烯丙基胺、銨鹽、丙烯 酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(四價氯甲烷)、 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(四價芐基氯)、丙烯酸二甲氨基乙酯(四價氯甲烷)、丙烯酸二 甲氨基乙酯(四價芐基氯)和具有結構CH2 = CR-(C = O)-X-(CH2)n-N+R' R" R" //Γ(其 中R是氫或甲基，η等于2或3，X是0、S、或NH，R'、R"禾Π R"‘獨立地選自H、Cl至C16 烷基、芳基、芳胺、烷芳基和芳烷基，并且Υ_是抗衡四價氮、二烯丙基二甲基銨鹽、乙烯基吡 啶及其鹽和乙烯基芐基三甲基銨鹽正電荷的陰離子)的其他化合物。用于產生聚合物的適宜自由基引發(fā)劑包括但不限于偶氮化合物如AIBN和相關化 合物，和過氧化物如過氧苯甲酰、過氧化二異丙苯、叔丁基過氧化物、過硫酸鈉、過氧化氫、 過氧化鈉、和通常用作自由基聚合引發(fā)劑的其他過氧化物和氫過氧化物。還可以使用光引 發(fā)聚合，其中使用了當暴露于光下時引發(fā)聚合的適宜光引發(fā)劑(例如二苯甲酮衍生物)。還 可以使用輻射聚合，其中通過暴露于電離輻射(例如Y射線)引發(fā)聚合?？刹捎枚喾N測試方法來測量本文所述的抗微生物聚合物和組合物的抗微生物功 效?！拜d體持久性測試”或者CPT描述于下。已經發(fā)現，當通過CPT測試時本發(fā)明的組合物 和物質給出極好的結果。細菌種群的減少通常超過61og(活生物體減少99. 9999%)。當 使用CPT方法測試時，本發(fā)明描述的物質能夠導致3-log的細菌減少。優(yōu)選地，當使用CPT 方法測試時，本發(fā)明描述的物質能夠導致4-log的細菌減少。更優(yōu)選地，當使用CPT方法測 試時，本發(fā)明所述的物質能夠導致5-log的細菌減少。仍更優(yōu)選地，當使用CPT方法測試 時，本發(fā)明所述的物質能夠導致6-log的細菌減少。應當理解，CPT是比較測試，其中抗微 生物物質與沒有用抗微生物劑處理的對照物質相比。在具體CPT測試中可得到的最大的理 論log減少被細菌種群在未處理對照上的生長所限制。因此，即使實際的log減少低于指 定數，但是得到事實上100%的活生物體消除是可能的。在本發(fā)明的一些應用中，希望的是抗微生物聚合物的一部分(小于總聚合物的約 50重量％)是在水中或者水性流體中可溶解的。以該方式，可以實現來自可溶性抗微生物 成分的快速作用抗微生物效果與來自不可溶解抗微生物聚合物的延長的持久抗微生物活 性的組合利益。這可以通過例如在聚合物結構中摻入親水單元以向部分聚合物提供一定程 度的水溶性來實現。例如，親水-CH2-CH2-O-CH2-CH2-單元可通過雙(2-羥乙基)醚與TDI 反應而摻入到基于聚氨酯的抗微生物聚合物中。水可溶性或可浸出性抗微生物含量的增加 可通過制備具有降低的分子量(較小的平均聚合度)的抗微生物聚合物而實現。降低聚合 物分子量或者聚合程度的方法是本領域技術人員所熟悉的。本發(fā)明的醇可溶性的/水不溶性抗微生物聚合物除了用作涂敷層之外，還可以用 作聚合裝置或物體的成分，所述聚合裝置或物體包括例如醫(yī)療裝置和家庭用品。這可以通 過例如將抗微生物聚合物或其溶液與其他聚合物或其溶液、或者可聚合單體或預聚物或其 溶液混合而實現。本發(fā)明的抗微生物聚合物還可以用于形成可用作醫(yī)療裝置、聚合裝置或 者其他物體中的成分的薄膜、纖維、凝膠、泡沫、粘合劑、密封劑和填縫劑。本發(fā)明的一個實施方案是向將留在身體內的人造縫合線提供永久的抗微生物處理，所述的人造縫合線例如復絲聚酯縫合線，像Ethicon銷售的Mersilene (未涂敷的)和 Ethibond Excel (聚丁基化物涂敷的)。這些縫合線將幫助預防明顯的威脅，例如在心臟手 術過程之后導致并發(fā)癥的深傷口術后感染(Immer FF, Durrer M，Muhlemann KS, Erni D， Gahl B,Carrel TP. “ Deep sternal wound infection after cardiac surgery modality of treatment and outcome" . Ann Thorac Surg. 2005 年 9 月；80 (3) :957_61)。根據該文 獻，深胸骨傷口感染的發(fā)病率在和3%之間。通過數個研究證明的細菌譜鑒定出主要由 金黃色葡萄球菌(41. 8% )和凝固酶陰性的葡萄球菌(32. 7% )感染。由于與感染有關的 病態(tài)的緣故，還希望通過使縫合線保留抗微生物活性而提供保護不受到血液傳播感染。本發(fā)明的另一實施方案是提供醇可溶性/水不溶性抗微生物聚合物，其可以摻入 到待用作具有非浸出抗微生物活性的創(chuàng)傷敷料的親水聚氨酯泡沫中。本發(fā)明的另一實施方案是提供醇可溶性/水不溶性抗微生物聚合物，其可以摻入 到UV可固化涂敷系統(tǒng)中以賦予固化涂敷層以非浸出抗微生物功效。該UV可固化涂敷層可 以應用至塑料薄膜，該塑料薄膜隨后可以熱成型或者真空成型為具有所希望形狀的產品。本發(fā)明的另一實施方案是提供醇可溶性/水不溶性抗微生物聚合物，其可以用作 粘合劑，例如用于固定醫(yī)療裝置至皮膚的粘合劑的成分，由此向所述粘合劑提供抗微生物 特性。實施例提供下列實施例以舉例說明本發(fā)明并教導本領域技術人員如何制造和如何使用 本物質。它們不能被看作是限制本發(fā)明的范圍。實施例Al (2-(甲基丙烯酰氧)乙基三甲基氯化銨與甲基丙烯酸丁酯的共聚合通過在IOg乙醇中溶解2. 5g四價乙烯基單體(2_(甲基丙烯酰氧)乙基三甲基氯 化銨的 75%水溶液(Aldrich Chemical Co.))、7. 5g 甲基丙烯酸丁酯(Aldrich Chemical Co.)和 0. Ig AIBN (2，2'-偶氮二 (2-甲基丙腈))(Aldrich Chemical Co.)制備溶液。溶 液以氬氣鼓泡60秒以逐出溶解的氧，然后在氬氣下密封于玻璃瓶內。將瓶置于70°C烘箱內 24小時。然后將包含共聚物的溶液在乙醇中稀釋(1 25)。實施例A2 組合物向皮膚的應用將近似ImL的實施例Al中產生的溶液置于人志愿者手背皮膚上，然后分散開并用 帶手套的手指揉搓至干燥。干燥之后，留下不顯眼的薄膜，其不是粘性的或者發(fā)粘的，實際 上志愿者難以察覺。已知溴百里酚藍(BTB)指示劑染料強烈結合季銨化合物。為了使聚合 涂敷層的存在可見，將包含聚合物的溶液所應用的手的區(qū)域用調節(jié)PH至10的0. 5% BTB指 示劑染料水溶液清洗。將手在微溫的流動自來水下清洗30秒，輕搓手指以去除過量的BTB 指示劑染料溶液。以共聚物溶液處理的皮膚區(qū)域呈現出藍/綠色，而周圍的皮膚不呈現此 色，表明存在所應用的聚合物。僅在用洗滌劑溶液強力刷洗之后，涂敷層減少至BTB指示劑 染料測定不再能指示出聚合涂敷層的存在的程度。實施例A3 (乙烯基芐基)三甲基氯化銨與甲基丙烯酸丁酯的共聚合(H-I)。通過在20g甲醇中溶解2. 5g四價乙烯基單體(乙烯基芐基)三甲基氯化銨 (Aldrich Chemical Co.)、7· 5g 甲基丙烯酸丁酯(Aldrich Chemical Co.)和 0. IgAIBN(2， 2' _偶氮二(2-甲基丙腈))(Aldrich Chemical Co.)制備溶液。該溶液以氬氣鼓泡60 秒以逐出溶解的氧，然后在氬氣下密封于玻璃瓶內。將瓶置于70°C烘箱內24小時。然后將包含共聚物的溶液在乙醇中稀釋(1 2)。該組合物被指定為“H-1”并且在以后的實施例 中被提及。實施例A4 向聚丙烯應用組合物在實施例A3中產生的溶液用于如下涂敷幾個15mL聚丙烯離心管的內表面將離 心管填充溶液，然后使充滿的離心管過夜。然后，將溶液倒出，并且在設置成50°C的低溫烘 箱內將醇完全蒸發(fā)。為了使在管內側上的聚合涂敷層可見，將近似5mL的0. 5% BTB指示劑 染料水溶液加入至一個管內，然后搖動以覆蓋管的整個內部。在用蒸餾水將管沖洗數次之 后，管的內表面仍然為深藍色，表明水不溶性聚合物涂敷在管的內表面。實施例A5 聚合組合物的抗微生物活性。將金黃色葡萄球菌過夜培養(yǎng)物10_4稀釋度的2mL等分試樣( 1 X 108CFU/mL)加 入至一個如在實施例A4中所處理的聚丙烯離心管中(樣品)和一個未處理的聚丙烯離心 管中(對照)。在于37°C過夜培養(yǎng)之后，將管緩慢滾動搖擺以保證年細菌培養(yǎng)物與管的內表 面接觸。第二天，將從每一管收獲的細菌培養(yǎng)物的系列稀釋物劃線于細菌培養(yǎng)平板上。從 未處理的對照管收獲的培養(yǎng)物得到2. 5X IO4CFU,而用從處理樣品管收獲的培養(yǎng)物劃線的 平板上沒有觀察到克隆。計算出的克隆數之間的差異轉變成至少4. 41og的細菌種群減少。實施例A6 在醇中可溶解的、但在水中不溶解的季銨聚氨酯(H3-C)的合成。50g Ethoquad C/12-75DK(Akzo Nobel)置于旋轉蒸發(fā)器上的圓底燒瓶內并且蒸 發(fā)至干燥。將殘留物( 37. 5g)在攪拌的同時重溶解于近似50°C的70mL四氫呋喃(THF) 中。加入40g甲苯-2，4-二異氰酸酯(TDI)，將溶液混合1小時，同時浸于-50°C水浴中。在 該時間期間溶液粘度增加，并且當冷卻至室溫時，溶液保持清亮。溶液在室溫下儲存過夜， 并且觀察到粘度有一些額外增加。加入9g 二丙二醇雙丙甘醇，并且在50°C下混合溶液4小 時。然后將混合物置于旋轉蒸發(fā)器上，以通過 50°C下的真空反萃取去除所有揮發(fā)性溶劑 (主要是THF)。然后，混合物溶解于IOOmL異丙醇中，并且重復真空反萃取。然后將混合物 再次溶解于IOOmL異丙醇中，并且再次重復真空反萃取。然后將混合物重新溶解于IOOmL 異丙醇中，得到具有 56wt %固體聚合物含量的清亮、粘稠、微黃色溶液。接著，將聚合物溶 液稀釋成從至10%固體的多個濃度，并且這些溶液用于涂敷多種物體，例如玻璃載玻 片和聚丙烯試管。涂敷層在干燥時后為清亮的至稍稍不透明的、是不發(fā)粘的、并且粘附至基 底。此外，通過在水或鹽溶液中清洗不能去除涂敷層。認為產物聚合物包含在聚合物主鏈 結構中具有季銨單元的線性聚氨酯。該實施例的產物編號為“H3-C”，并且在下面的實施例 中用作抗微生物涂敷劑。實施例A7 包含共價鍵合熒光素部分的、在醇中可溶解的、但在水中不溶解的季 銨聚氨酯(H3-F)的合成50mg熒光素染料(中性分子)溶解于3mL THF中，然后與8g甲苯_2，4_ 二異氰 酸酯(TDI)混合。在-50°C下將該溶液混合1小時，然后在室溫下儲存過夜，然后與IOg Ethoquad C/12-75DK(Akzo Nobel)混合，該 Ethoquad C/12-7OTK 先前已經真空反萃取去 除異丙醇溶劑并且在攪拌的同時于近似50°C下重溶解于14g四氫呋喃(THF)中。然后將 該混合物在_50°C下混合數小時，然后進行真空反萃取。將混合物重溶解于異丙醇中，然后 真空反萃取。溶解/反萃取再重復一次，并且產物溶解于_50mL異丙醇中。發(fā)現溶液具有 17. 4wt%的固體含量。預期該反應的產物是熒光素標記的在聚合物主鏈結構中包含季銨部分的線性聚氨酯。此外，預期聚合物在聚合物主鏈結構中包含熒光素部分。熒光素部分提 供了有用的診斷工具以測量聚合物的存在、分散、持久性和遷移。如先前實施例中所述在多 種基底上制備涂敷層，并且涂敷層與上面所述的那些一樣具有相似的特性。涂敷的玻璃的 顯微鏡載玻片置于包含15mL去離子水或15mL磷酸緩沖鹽的50mL培養(yǎng)管中，并且置于37°C 的搖動培養(yǎng)箱中數小時。通過可見光光譜分析(Spectronic 20)在495nm下分析溶液。沒 有檢測到熒光素的浸出，表明染料完全摻入到聚合物結構中。實施例A8 抗微生物涂敷組合物的制備適當量的上述四價聚氨酯(H3-C)和甘油在異丙醇中稀釋，得到包含10wt% H3-C 和5wt%甘油的組合物。溶液保持清亮，并且當在玻璃載玻片上制備涂敷層時聚合物的薄膜 形成和粘附特性沒有被不利影響。實施例A9 包含皮膚軟化劑的抗微生物涂敷組合物(SS-IC)的制備適當量的上述四價聚氨酯(實施例A6的H3-C)和甘油在異丙醇中稀釋，以得到包 含IOwt % !13-(、5襯％丙二醇和5%雙丙甘醇而余量為異丙醇(80wt% )的最終組合物。溶 液保持清亮，并且當在玻璃載玻片或者豬皮膚上制備涂敷層時沒有不利地影響聚合物的薄 膜形成和粘附特性，以及抗微生物效果。已知丙二醇和雙丙甘醇具有軟化劑特性并且廣泛 用于局部皮膚產品例如洗劑和化妝品中。實施例AlO 包含皮膚軟化劑的抗微生物涂敷組合物的制備實施例A9的制劑(SS-IC)用異丙醇以一份SS-IC比一份異丙醇和一份SS-IC比 三份異丙醇的比率稀釋。實施例All 包含皮膚軟化劑和UV吸收劑的抗微生物涂敷組合物的制備修改實施例A9 (SS-IC)的制劑(SS-1C)以包含UV吸收或UV遮擋阻擋防曬成分， 以保護皮膚不吸收UV線并且防止曬斑。UV吸收或UV遮擋阻擋添加劑選自對氨基苯甲酸 (PABA) ,PABA酯類、肉桂酸酯類、二苯甲酮類、水楊酸酯類、奧克立林、二苯甲酰甲烷、阿伏苯 宗、羥苯甲酮、氧化鋅、和二氧化鈦。實施例A12 包含皮膚軟化劑和維生素E的抗微生物涂敷組合物的制備修改實施例A9的制劑(SS-IC)以包含維生素E。維生素E事實上在水中是不 溶解的，但是在醇中易溶解。實施例A13 包含抗微生物添加劑的抗微生物涂敷組合物(SS1C-BAC3)的制備通過混合1. Ig苯扎氯銨與35. 5g實施例A9的制劑(SS-IC)而制備抗微生物涂敷 組合物(SS1C-BAC3)。苯扎氯銨完全溶解并且溶液是清亮無色的。使用如下面所述的修改的 ASTM測試方法#E 1874-97 (“通過杯擦洗技術評估抗細菌清洗劑的標準測試方法(Standard Test Method for Evaluation of Antibacterial Washes by Cup Scrub Technique)") 測試該組合物的抗微生物功效。變化包括使用從屠宰場得到的豬皮膚，而不是活人志愿者 的皮膚。除了 SS1C-BAC3物質之外，還配制由異丙醇中的5%丙二醇和5%雙丙甘醇組成的 安慰劑。結果如下。用于豬皮膚的修改的杯擦洗技術總結和結果1.豬皮膚樣品的制備和滅菌1. 1在該方法中總共使用9個樣品-3個樣品用于測試產物(SS1C-BAC3)，3個樣 品用于測試安慰劑，并且3個樣品用于陰性對照。如下從一片豬皮膚上切下樣品通過將培養(yǎng)皿的底部描在皮膚上并且切下圓片，以便樣品具有完全貼合培養(yǎng)皿底部的適當大小。從 皮膚片上切下9個樣品的每一個并且置于其所屬培養(yǎng)皿的底部，角質層在上面。1. 2 一旦將樣品皮膚放在培養(yǎng)皿里，用以70%醇徹底飽和的毛巾擦拭樣品皮膚， 然后將其置于BSC(生物安全櫥)中UV光下干燥約10分鐘。培養(yǎng)皿的蓋(面朝上)也放 在UV光下的樣品旁邊。2.測試產物和安慰劑的應用2. 1在UV光下干燥之后，將BSC轉變成熒光，同時打開鼓風機，并且在每一皮膚上 用油墨記號筆劃出Ixl的正方形。這用作應用的位置。再次打開UV光幾分鐘，并且蓋子仍 然面朝上，以確保在標記皮膚時沒有發(fā)生污染。2. 2將BSC再轉換回熒光，同時打開鼓風機，并且將蓋子放回到包含樣品的培養(yǎng) 皿上。2. 3每次一個樣品，將蓋從培養(yǎng)皿上拿開，并將0. 5mL的每一測試產物應用至前 三個樣品(應用在指定的正方形內)。在每一應用之間更換無菌吸管頭。2. 4用安慰劑重復步驟2. 2三次，并且剩下的3個樣品皮膚留作陰性對照。3.杯擦洗技術的表現3. 1 一旦應用產物和安慰劑之后，9個樣品中的每一個樣品蓋著蓋子留在BSC里， 并且每次將一個樣品取出用于測試。3. 2將杯子(直徑大約1. 5cm并且高1. 5cm)放置在樣品的應用部位中心，給以牢 固的壓力以形成杯/皮膚密封。將杯首先在95%的醇中滅菌然后火焰干燥。當一個人維持 恒定的壓力至杯上以保護杯/皮膚密封時，另一個人向杯中加入0. 25mL接種物。一旦加入 后，使接種物接觸5分鐘。3. 3在5分鐘之后，使用已經在95%的醇中滅菌并火焰干燥的玻璃棒圍繞著杯內 皮膚擦拭30秒。在30秒之后，用無菌吸管將流體回收至0. 5mL中和劑中。3.4 一旦回收樣品流體之后，向同一測試部位加入0.25mL中和劑進行第二次回 收，并且用新的過火玻璃棒再擦拭30秒。將流體回收至與第一次擦拭回收相同的溶液中。3. 5對于剩余的8個樣品重復步驟3. 2-3. 4。4.數據收集通過將所回收擦拭流體進行標準系列稀釋，然后使用涂布平板技術進行鋪板而將 結果定量。將平板培養(yǎng)過夜，并且對于陰性對照和安慰劑均計算log減少。5.結果在抗微生物涂敷組合物(SS1C-BAC3)對大腸桿菌(E. coli)的測試中，兩次連續(xù)的 表現顯示能全部殺死，這對應于在該例的活細菌中為平均4. 51og的減少。安慰劑顯示對測試生物體沒有影響。實施例A14 在醇中可溶解的、但在水中不溶解的并且在分子結構中摻入撓性疏 水單元的季銨聚氨酯(SS50H)的合成基本上按照實施例A6的方法；然而，使用1，6_己二醇和Ethoquad的等摩爾 (1 1)混合物代替Ethoquad。發(fā)現所得到的聚合物是水不溶性的，并且與異丙醇至少部 分地不混溶；然而，其在乙醇中完全可溶。將該聚合物在乙醇中的溶液(40.6wt%聚合物) 滴加至大大過量的蒸餾水中，同時劇烈攪拌。所沉淀的聚合物通過過濾收集并且在真空爐內干燥。所得到的干燥聚合物構成了對原材料的超過85%的回收，盡管在過濾、干燥和回收 過程中觀察到所沉淀物質的相當大的損失。這表明聚合物明顯不溶于水。此外，該類型的 再沉淀處理預期能去除可能存在的任何水可溶性的(可浸出的)成分，因此如果想得到完 全非浸出組合物則該類型的再沉淀處理是有用的。實施例A15 在醇中可溶解的、但在水中不溶解的并且在分子結構中摻入撓性疏 水單元并且具有低分子量的季銨聚氨酯(SS25HL)的合成基本上按照實施例A14的方法；然而，使用3 1摩爾比的Ethoquad比1，6-己二 醇。此外，使用小于等摩爾量的TDI ( 65%)以促進具有羥基端基的短鏈的形成。因此預 期該物質具有較低的分子量，并且包含相對較高比例的可浸出(水可溶性的)抗微生物成 分。聚合物的確切分子量未知；然而，該聚合物溶液與上述那些聚合物溶液之間粘度的比較 表明該聚合物具有較低的分子量。實施例A16 本文所述多種組合物的快速作用抗微生物功效的比較使用下列過程測試在實施例A6、A14和A15中描述的組合物的快速作用(5分鐘) 抗微生物功效制備聚合物溶液(在醇中10%的含量)。吸取50mL的每一溶液加入到塑料24孔 細胞培養(yǎng)板的各個孔中。板在手持吹風機下渦旋以促進醇的蒸發(fā)。使用標準方法制備細菌 的工作溶液。將250mL細菌溶液(IO4CfuAiL)加入至經涂敷的每一孔內。24孔培養(yǎng)板培 養(yǎng)/搖動(370C /IOOrpm)達到希望的時間間隔(5分鐘、15分鐘、30分鐘或者60分鐘)， 然后加入250 μ L的Letheen肉湯(中和劑溶液)。從孔中取出溶液，并且將100 μ L置于 TSA上并使用標準平板涂布技術涂布，或者將溶液系列稀釋后涂布平板。將平板在37°C下 培養(yǎng)過夜，然后計算克隆數并計算抗微生物功效。針對金黃色葡萄球菌和粘質沙雷氏菌 (Serratia marcescens)開展測試。三種聚合物的相對抗微生物功效經確定為A15 (SS25HL) > A14(SS50H) > A6 (H3C)。樣品A15表現出在僅僅5分鐘后就全部殺死SA和SM。樣品 A14表現出在僅5分鐘后就全部殺死SA。樣品A6顯示在30分鐘后全部殺死SA。實施例A17 用抗微生物組合物涂敷的縫合線物質的制備通過實施例A6的方法制備的聚合物用于涂敷復絲聚酯縫合線物質Mersilene (未 涂敷的)和Ethibond Excel (聚丁基化物涂敷的)，這兩種縫合線均由Ethicon生產和銷 售?？p合線(每根 IOcm長)在70%異丙醇中清洗5分鐘，然后在去離子水中漂洗3次以 去除表面污染。使縫合線在抗微生物聚合物應用之前完全干燥。將樣品置于50ml圓錐形 離心管中，并且用20ml合適的處理溶液(實施例A6的聚合物以0. 5、2. O或10重量％的濃 度溶解于異丙醇中)完全蓋住。將管超聲處理3-5分鐘以去除陷于高親水聚酯纖維上的空 氣。從處理溶液中取出樣品并且使其在60-80°C下干燥。涂敷過程重復兩次以保證一致的 蓋度(總共涂敷3次)。針對臨床相關的細菌，即金黃色葡萄球菌SA(ATCC 6538)、大腸桿 菌 EC(ATCC 15597)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa) PA (ATCC 15442)和甲氧西 林抗性金黃色葡萄球菌MRSA(ATCC 33593)測試縫合線。根據標準方法制備細菌懸液。對 于所有細菌，懸液中細菌濃度通過分光光度計(Milton Roy Spectronic 20D分光光度計) 于580nm下測量。對金黃色葡萄球菌的測量得到 IO8的滴度。使用PBS調整儲存溶液中 的細菌濃度以提供對于試驗研究的標準接種物(IX IO6CfuAiL)。最終濃度也通過集落形成 單位(cfu)方法證實。處理的和對照的縫合線樣品無菌性地剪成4-5cm長度，并且儲存在室溫下直到使用。各個無菌的縫合線片段置于無菌的大孔培養(yǎng)板的分開的孔中，并且接觸 4mL細菌懸液3小時。通過系列平板計數證實了標準化接種?？p合線自由飄浮在接種介質 中，同時使用振蕩器在120rpm下搖動達到孵育步驟的時間階段。在接觸測試菌株之后，將 縫合線片段在PBS中輕輕清洗(三次[3X])以去除非粘附細胞。然后，將縫合線片段置于 包含0. 25 % Triton-X的PBS中，渦旋三次[3 X ]，并且在同一溶液中以20kHz超聲處理2_5 分鐘。將縫合線超聲物在PBS中系列稀釋，然后鋪板，并在37°C下培養(yǎng)24小時。對于每一 接種物攻擊，評估三個縫合線片段。微生物回收表示為loglOcfu/cm縫合線片段。得到下 列結果[log減少為與原(非涂敷的)縫合線物質相比的減少]。
0160]表10161]處理生物體平均LR0162]10%SA5.99 (全部殺死)0163]2%SA5.99 (全部殺死)0164]0. 5%SA1.340165]2%EC0.140166]2%PA1.520167]10%MRSA2.680168]2%MRSA1.370169]0. 5%MRSA2.420170]實施例A18 通過UV固化制備涂敷有抗微生物組合物的塑料薄膜0171]實施例A6中描述的聚合物與UV可固化涂敷組合物混合，并且混合物用于制備在
多種塑料基底上的涂敷層。接下來使用“瓊脂漿體方法”(ASTM E 2180-01)的測試確定了， 當涂敷層中抗微生物聚合物含量在干涂敷層的10重量％和30重量％之間時，涂敷層對多 種細菌生物體，包括金黃色葡萄球菌和大腸桿菌，具有明顯的抗微生物活性。實施例A19 具有抗微生物特性的親水聚氨酯泡沫的制備該實施例證明，實施例A6所述的醇可溶解性/水不溶解性抗微生物聚合物向制劑 中的摻入用于制備用作創(chuàng)傷敷料的非浸出性抗微生物親水聚氨酯泡沫?！八浴比芤喝缦轮?備在12g水中溶解90mg EDTA四鈉，然后加入IOg 0. 25%的Pluronic F-88表面活性劑溶 液(BASF)，然后加入 3g ZnO 的 50%非離子分散劑(“NanoShield”ZN-3010，Alfa-Aesar) 懸液，然后充分混合。25g Hypol-2000 (Dow)與4g的實施例6中所述聚合物在異丙醇中的 40%溶液充分混合近似1分鐘。然后向該混合物中加入“水性”溶液，并用鋼刀充分攪拌近 似20秒和30秒之間，直到均勻混合，并觀察到起泡沫的證據。然后，將混合物傾倒在一張 硅氧烷剝離紙上，并且通過所需厚度(近似1/16"至1/4")的隔離物快速地在第一張紙 的表面之上蓋上第二張硅氧烷剝離紙。然后沿著第二張紙的上表面移動直邊涂布器，以便 在兩張剝離紙之間將混合物涂布成均一厚度。允許物質在室溫下固化數分鐘。然后去除頂 層剝離紙。所得到的仍然附著在底部剝離紙上的泡沫然后置于110°C干燥箱中15分鐘。然 后將所得到的黃色泡沫從剝離紙上取下用于使用或測試。觀察到固化的泡沫快速(< 5秒)吸收置于其表面上的小水滴。在浸入5分鐘后， 泡沫的吸收容量(不滴)經確定為其在鹽溶液中自身重量的近似15. 9倍。根據ATCC方法#100測試泡沫，發(fā)現與非抗微生物親水PU泡沫創(chuàng)傷敷料(Tielle，J&J的產品)相比，對于白色念珠菌(Candida albicans)得到5. 991og減少，對于金黃色葡 萄球菌得到7. 81-log減少，并且對于銅綠假單胞菌得到6. 36-log減少。泡沫抗微生物活 性的非浸出特征通過如下測試泡沫提取物(24小時、37°C、60cm2泡沫每20mL PBS)得到證 明將20 μ 1的提取物小滴置于已經鋪板有IO6CfuAiL金黃色葡萄球菌的瓊脂平板上的標 記區(qū)域。在于37°C培養(yǎng)過夜和隨后的肉眼觀察之后，在標記區(qū)域沒有觀察到生長抑制的證 據。實施例A20 在醇中可溶解的、但在水中不溶解的并且具有摻入分子結構內的撓 性疏水和/或親水單元的季銨聚氨酯的合成除了二甘醇(二(2-羥乙基)醚)替換全部或部分1，6_己二醇之外，按照實施例 A14中所述的過程。當二甘醇的相對含量更高時，聚合產物將更加親水。實施例A21 用于皮膚消毒的、具有延長的持久有效性并且還包含可浸出抗微生 物(CHG)和穩(wěn)定劑/防腐劑(EDTA)的澄清的、基于凝膠的抗微生物(SSG2)的制備將下列成分充分組合和混合以產生IOOg的期望制劑10g 20% CHG(葡萄糖酸 氯己定，Aldrich)水溶液、溶解于4. Og水中的1. Og EDTA四鈉、25g的在異丙醇中的40% SS-IC(實施例6)溶液、和60g的溶解于70/30 (體積％)異丙醇/水中的2% PEG[聚(環(huán) 氧乙烷)，(MW = 600, 000)，Aldrich]溶液。PEG用于向制劑提供粘稠的凝膠稠度。EDTA作 為穩(wěn)定劑和/或防腐劑加入，和/或用于增加抗微生物有效性。使用ASTM E 1874-97 “用 于通過杯擦洗技術評估抗細菌清洗劑的標準測試方法”，在人志愿者上測試所述的組合物。 測試生物是粘質沙雷氏菌，并且得到“全部殺死”，當與非持久性對照防腐劑組合物(Purell 手衛(wèi)生消毒劑)相比時，得到平均大于3. 51og的細菌加載的減少。當抗微生物有效性在應 用制劑至皮膚后近似5分鐘測試時，和當應用至皮膚后4小時測試時，結果相似。此外，甚 至在用肥皂和水或者醇清洗所處理皮膚之后，再次檢測到明顯的抗微生物活性。實施例A22 具有抗微生物特性的醫(yī)學粘合劑的制備實施例A14中描述的聚合物與低Tg丙烯酸酯共聚物混合，得到適宜用作醫(yī)學粘合 劑的組合物?；旌衔镉糜谥苽渌芰匣咨系耐糠髮?。發(fā)現這些涂敷層具有有用的粘合特性。 接下來使用“瓊脂漿體方法”(ASTM E 2180-01)的測試確定了，當涂敷層中抗微生物聚合物 的含量在干涂敷層的10重量％和30重量％之間時，涂敷層具有明顯的抗多種細菌生物體 (包括金黃色葡萄球菌和大腸桿菌)的抗微生物活性。實施例A23:用于應用至人皮膚的抗微生物隔離膜的配制，其具有摻入到分子結 構中的撓性疏水單元并且其具有低分子量(溶液“G11”)。基本上按照實施例A14的方法；然而，采用了 20g Ethoquad溶液(75wt%)對7. 5g 1,6-己二醇的比率。此外，使用小于等摩爾量的TDI ( 65% )以促進具有羥基端基的短鏈 的形成。因此預期該物質具有較低的分子量，并且包含相對較高比例的可浸出(水可溶性 的)抗微生物成分。聚合物的確切分子量未知；然而，對該聚合物溶液與上面所述的那些溶 液的粘度的比較表明該聚合物具有較低的分子量。所得到的聚合物被配制成具有下列成分 的溶液抗微生物聚合物(10重量％ )、PEG 600K增稠劑(1% )、水(12% )、異丙醇(27% ) 和乙醇(50% )。該制劑在下面的討論中被稱為G-11。杯擦拭方法用于根據ASTM E 1874-97“用于通過杯擦洗技術評估抗細菌清洗劑的 標準測試方法”測試G-Il抗人志愿者皮膚上粘質沙雷氏菌的抗微生物有效性。還開展了采用漂洗步驟的另外的試驗。結果顯示，甚至在用水漂洗干燥的膜之后，G-Il也具有高的抗 細菌有效性，結果示于下表。
衛(wèi)生消毒劑在人皮膚上的干燥時間對粘質沙雷氏菌(ATCC #13880)的殺死水平 T=O>99.98%*
T=4 小時>99.99999%*
Τ=6 小時>99.99999%*
漂洗研究 G-ll(受試者#1) G-ll(受試者#2) G-11(受試者#3)
在0次漂洗后的有效性 >99.9987%* >99.973% >99.9993%*
在1次漂洗后的有效性**
>99.9987%*
>99.72%
>99.9993%**表明全部殺死**漂洗步驟是從標準噴霧瓶應用20泵(每泵 Iml)去離子水。如下評價G-Il制劑對真菌生物體白色念珠菌的有效性通過Lawn涂布評價Gl 1對白色念珠菌的有效性通過lawn涂布技術評價Gll制劑對白色念珠菌的有效性。白色念珠菌ATCC# MYA-905和ATCC# 10231的培養(yǎng)物從甘油菌(glycerol stocks)在酵母培養(yǎng)基肉湯中生長 48小時。然后將培養(yǎng)物稀釋至10_2的稀釋物充當工作接種物。無菌棉簽在接種物中飽和并 且均勻涂布于酵母培養(yǎng)基瓊脂的整個表面上。然后將3個30 μ L量的Gll吸量至瓊脂上， 均勻間隔開。將瓊脂平板移至培養(yǎng)箱內48小時，然后評價結果。結果顯示，Gll阻止了兩個白色念珠菌菌株在應用lawn涂布區(qū)域中的生長。通過玻璃載玻片載體測試評價白色念珠菌兩個白色念珠菌菌株，ATCC# MYA-905和ATCC# 10231，從甘油菌在酵母培養(yǎng)基肉 湯中生長48小時。然后將培養(yǎng)物稀釋至10_2的稀釋物充當工作接種物。250yL的Gll分 布在每一玻璃載玻片載體上。在應用之后，將載玻片置于生物安全櫥中達到10分鐘的干燥 時間。將IOOyL的白色念珠菌接種物加至每一載玻片上，并且用無菌環(huán)輕輕分布，然后是 5分鐘的接觸時間。對于每一生物體菌株使用三個處理的載玻片和三個陰性對照載玻片。將所有載玻片回收在中和溶液中，并且通過標準系列稀釋和平板接種實現Gll對 陰性對照載玻片的計數。結果顯示對于菌株MYA-905得到平均0. 781og減少，并且對于菌株10231得到平 均1. 711og減少。通過獨立實驗室(BCSLaboratories, Inc.，Gainesville，佛羅里達)開展對 Gll 皮膚衛(wèi)生消毒劑樣品的抗病毒有效性分析。使用噬菌體MS-2作為用于人病毒的模型開展 分析。在許多公布的研究中，噬菌體MS-2已經廣泛地用作針對人病毒滅活的模型，該模型 用于在水和醫(yī)療保健工業(yè)中評價物理和化學消毒劑的潛在抗病毒特性。噬菌體MS-2的滅 活/存活與許多人病毒良好地關聯。使用孔板模型開展Gll的抗病毒有效性測試。簡言 之，噬菌體MS-2 (ATCC 15597B1 ；30nmRNA病毒，特異于大腸桿菌C3000 ；ATCC 15597)用作 人病毒的替代模型。在攻擊日之前按照標準方法(Snustad和Dean，1971)測定包含近似IO9噬斑形成單位(pfu)/mL的噬菌體貯存液。MS-2貯存液在磷酸鹽緩沖液(PBS ；Fisher Scientific)中稀釋至近似106pfu/ml。該噬菌體稀釋物用于評估皮膚衛(wèi)生消毒劑制劑的 抗噬菌體有效性。實驗分析一式三份開展。分析在24孔培養(yǎng)板(Corning Inc.，NY)上開展。向每一孔板中吸量IOOmL測試溶液。在不同時間點，將100 μ 1的MS_2溶液加入至 包含Gll的孔中。選擇用于評價的時間通過Gll所覆蓋表面的干燥時間確定；即t = 0(在 加入Gll后即刻)、t =干燥30分鐘和t =干燥4小時。取決于Gll加入后的時間點，孔表 面或者是含有衛(wèi)生消毒劑的濕的(t = 0分鐘)，或者是表面上存在的看不見的干燥薄膜(t =30分鐘和t = 4小時)。當孔是濕的時(時間=0)，通過重復吸放將孔內的溶液物理性 混合ο使噬菌體和衛(wèi)生消毒劑彼此接觸或者10秒或者5分鐘，以收集即刻的(小于30 秒)和快速作用(5分鐘)抗病毒有效性的數據。在所允許的接觸時間之后，向每一孔內加入2ml Difco中和緩沖液(Becton Dickinson,MD)以中和衛(wèi)生消毒劑并且回收MS-2噬菌體。最初的測試顯示，這足以中和衛(wèi) 生消毒劑中存在的消毒劑。對于t = 30分鐘和t = 4小時，允許所加入的噬菌體接觸表面或 者10秒鐘或者5分鐘。對于5分鐘的接觸，平板置于低速軌道振蕩器(HoefehRed Rotor, San Francisco)上5分鐘。在指定的接觸時間之后，向每一孔板中加入中和緩沖液。對照 (最初)噬菌體滴度如下確定向空孔中加入100 μ 1噬菌體溶液，然后加入2ml中和緩沖 液。在上面所有情況下加入中和緩沖液之后，反復吸放，然后轉移至無菌的15ml管中。在 計數之前，將包含噬菌體的溶液在PBS中稀釋。每一樣品中MS-2噬菌體數通過使用宿主大 腸桿菌C3000和熔化胰酶大豆瓊脂(TSA ；Becton Dickinson,MD)的瓊脂噬斑測定計數為噬 斑形成單位(pfu)。使平板在37°C下培養(yǎng)過夜，然后計數，并且確定與對照相比的百分數減 少。每一分析一式兩份涂布。重復實驗的結果是相當的并且有效性在每一時間點再現。結 果示于下表中，并且代表從三份分析中得到的平均數。表2 在最初應用后不同時間點的短接觸時間(10秒)和延長接觸時間(5分鐘) 下， Gl 1皮膚衛(wèi)生消毒劑對MS-2滅活的有效性
實驗和實驗條件平均 MS2 pfu/ml*對MS-2的滅活有效性干燥時間0分鐘；10秒鐘接觸時間5. 8 X IO299. 84%滅活干燥時間0分鐘；5分鐘接觸時間2. 4X10299. 93%滅活干燥時間30分鐘；10秒鐘接觸時間1. 3 X IO6可忽略(沒有觀察到滅活)干燥時間30分鐘；5分鐘接觸時間7. 8 X IO299. 78%滅活干燥時間4小時；10秒鐘接觸時間1. 7X105可忽略(沒有觀察到滅活)干燥時間4小時；5分鐘接觸時間1. IXlO299. 72%滅活回收的最初加載(未處理對照)3. 5X105pfu/ml*N/A*pfu/ml =從每一孔回收的中和緩沖液中MS-2的噬斑形成單位。實施例A24 作為溶劑的水不溶性抗微生物丙二醇溶液的制備實施例A14中所述的聚合物于50°C下真空干燥以去除醇溶劑，隨后重溶解于丙二 醇中，得到在丙二醇中的40%聚合物溶液。經觀察該溶液是澄清的并且在室溫儲存時是穩(wěn) 定的。實施例A25 用于應用于人皮膚并且具有改善的物理和美容特性的抗微生物隔離 膜的制備盡管對于抗微生物目的而言有效，但實施例A23的組合物在應用至皮膚的過程中 或者應用之后給人志愿者的感覺是“粘性的”、“膠粘的”、“粗糙的”或“拉絲的”。經確定， 這些不期望的物理和/或審美效果主要是由在該制劑中使用增稠劑(1%PEG 600K)造成 的。增稠劑用于促成高粘度，這反過來阻止了應用過程中產品的“洗掉”。通常期望使用盡 可能最少量的增稠劑而仍然提供期望水平的增稠效果。此外，增稠劑必須與制劑中的其他 成分，包括醇溶劑和四價抗微生物聚合物相容。卡波姆(一種聚丙烯酸酯)是常用于皮膚 制劑中的增稠劑；然而，其與季銨聚合物不相容(形成沉淀物)。我們已經發(fā)現，使用羥乙 基纖維素(HEC)作為增稠劑可以得到具有良好粘度特性并且缺乏任何不期望的物理或審 美效果的相容制劑。選擇HEC級別以優(yōu)化期望的物理特性。纖維素醚類例如甲基纖維素或 Methocel(Dow)也是用于實施本發(fā)明的適宜增稠劑。加入成分的順序是重要的以得到有用 的制劑。按照下列過程制備制劑在50mL水中的1. 07g羥乙基纖維素(“HEC”)(Cellosize #QP-100M-H, Dow)的溶液通過將HEC分散于水中，然后在旋轉混合器上于70 V渦旋2小時 制備。溶液儲存過夜，并且在儲存后表現出具有更光滑的稠度。然后，總共100g(126.5mL) 的無水乙醇加入至HEC溶液中，然后充分混合。由此，形成了包含近似0. 65wt% HEC和70% 乙醇的溶液。該溶液(105g)與IOg無水乙醇和15g在乙醇中的40%抗微生物季銨聚合物 溶液混合，得到用于應用至皮膚的抗微生物隔離膜制劑。所使用的抗微生物季銨聚合物基 本上類似于在實施例A14中描述的那些。將該制劑應用至人皮膚，然后用指尖將其擦進，這 沒有引起不良反應。制劑干燥適當并且在干燥時或者之后不是粘性的。實施例A26 包含醇可溶性抗微生物聚合物和增塑劑的獨立式聚合物薄膜的制備通過混合25 份聚氯乙烯(MW = 47，000 ；Aldrich Chemical Co,目錄號 389323)、 0. 3份Citroflex B-6增塑劑(Moreflex，Inc)、3. 3份的溶解于四氫呋喃(THF)中的25重 量％的抗微生物季銨聚合物溶液、和20份四氫呋喃(THF)，直到成分完全溶解并且混合物 均一，溶液得以制備。所使用的抗微生物季銨聚合物基本上與實施例A14中所述的那些相 似。將溶液傾倒在平的不粘煎鍋上，并且允許過夜干燥。煎鍋放在水平的表面上以促進形 成均一的薄膜厚度。將干燥的薄膜從鍋上剝下。對照薄膜以相似方式制備；然而，其不包含 抗微生物聚合物。使用ASTM “振蕩器搖瓶法”(ASTM E2149-抗微生物表面測試，“在動力學 接觸條件下固定化抗微生物劑的抗微生物活性確定”)測試薄膜的抗微生物有效性。測試生物體是MRSA (ATCC# BAA-44)，并且接觸時間是30分鐘。與非處理薄膜相比，具有抗微生 物含量的薄膜顯示具有5. 41og的細菌減少(全部殺死)。兩個薄膜在外觀和物理特性上相 似。實施例A27 具有抗微生物聚合物溶液的聚氨酯丸的注入制備這樣的溶液，含有IOg基本上與實施例A15中所述的聚合物相似的抗微生物 季銨聚合物，其溶解于350mL THF與50mL乙醇的混合物中。向該溶液中加入IOOg直徑近 似3mm且長度3mm的丸形式的聚氨酯樹脂。將懸液在旋轉混合器上混合過夜。在該時間期 間丸吸收所有的溶液。將丸在減壓且輕微加熱的情況下干燥。除了處理的丸呈輕度黃色之 外，干燥的丸在外觀上與未處理的丸基本相似。沒有明顯的可見殘留抗微生物聚合物或涂 敷的證據。使用ASTM “振蕩器搖瓶法”(ASTM E2149-抗微生物表面測試，“在動力學接觸條 件下固定化抗微生物劑的抗微生物活性確定”)測試丸的抗微生物有效性。測試生物體是 MRSA(ATCC# BAA-44)，并且接觸時間是30分鐘。與非處理丸相比，具有抗微生物內容物的 丸顯示具有2. 51og的細菌減少。實施例A28 用抗微生物聚合物溶液對基底的處理基底例如包含例如聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯或聚苯乙烯的熱塑性聚合物 薄膜用溶解于適宜溶劑中的水不溶性季銨抗微生物聚合物溶液處理；其中，適宜溶劑和/ 或聚合物溶液能夠溶解(全部或部分)、吸收進入或者以另外的方式滲透入基底的表面。所 述基底可以通過任何適宜方式，包括例如刷抹、噴霧或浸漬，以所述溶液處理。在所述處理 之后，將所處理的基底干燥以去除所述適宜溶劑，留下所述水不溶性季銨抗微生物聚合物 注入、涂敷、粘附、附著或滲透至基底，賦予基底以抗微生物特性。薄膜有效性測試(TFET)=總結基于[Bhende, S ；Rothenburger, S ；Spangler, D. J ;In Vitro Assessment of Microbial Barrier Properties of Dermabond Topical Skin Adhesive. Surgical Infections 3 (3)，第251-257頁(2002)]開發(fā)了薄膜有效性測試(TFET)以確定抗細菌溶 液的抑菌能力。TFET的過程步驟由應用抗細菌溶液至適宜生長培養(yǎng)平板上和允許溶液完全 干燥組成。然后將平板以 lX10_6CFU/ml的所希望生物體接種，接下來在接種物被完全吸 收之后培養(yǎng)過夜。然后檢查應用區(qū)域的抑菌活性。平板用于該測定的培養(yǎng)基平板是對于各個生物體適當的選擇培養(yǎng)基平板。對于
每一生物體使用60個平板。MSA =MSA (甘露醇鹽瓊脂)是金黃色葡萄球菌和MRSA的選擇培養(yǎng)基。EMB 曙紅亞甲藍瓊脂是大腸桿菌的選擇培養(yǎng)基。
EA 腸球菌瓊脂是VRE的選擇培養(yǎng)基。涂敷100μ 1抗細菌溶液應用至每一平板并且在接種前允許在生物安全櫥中風 干最少1 小時。接種測試生物體生長于合適的生長培養(yǎng)基中并培養(yǎng)過夜，除非另外說明。進行接 種達到106CFU/ml的滴度。然后將涂敷的平板以1000 μ 1細菌溶液接種，然后通過以圓周運動移動平板來將接種物均勻地應用。接觸樣品在高濕度箱內于37°C培養(yǎng)并且接觸時間是過夜，除非另外說明。結果在培養(yǎng)之后，檢查每一平板上應用區(qū)域的抑菌活性。結果表示為通過/失 敗。如果沒有生長，則平板表示為通過，如果在區(qū)域有生長，則平板表示為失敗。TFET-結果實施例Tl薄膜有效性測試(TFET)用于確定抗微生物溶液的抑菌能力。TFET的過程步驟由 下列組成使用在其中已經應用100 μ 1所選擇的抗微生物溶液在平板中心的生長培養(yǎng)基 平板作為載體。在接種前允許抗微生物溶液風干最少1小時。所涂敷的平板用1000 μ 1接 種物以106CFU/ml的滴度接種。通過將平板渦旋直到接種物完全覆蓋平板的整個表面，將 接種物均勻應用。然后使接種的平板干燥，接下來于37°C下培養(yǎng)過夜。在過夜培養(yǎng)之后，檢 查抗微生物溶液應用區(qū)域對細菌生長的抑制，并且結果表示為通過/失敗。如果觀察到生 長抑制，則平板被認為通過。如果沒有觀察到生長的抑制，則平板被認為失敗。對于金黃色 葡萄球菌ATCC #6538使用的培養(yǎng)基是甘露醇鹽瓊脂(MSA)并且所使用的抗微生物溶液是 H3-C (來自實施例A6)。對于金黃色葡萄球菌的結果如下
抗微生物溶液24小時結果48小時結果5% H3-C60通過/0失敗60通過/0失敗
10% H3-C 60通過/0失敗60通過/0失敗實施例T2 實施例T2使用甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA，ATCC#BAA_44)作為測試生 物體，并且再次使用MSA作為生長培養(yǎng)基。對于MRSA的結果如下
抗微生物溶液 24小時結果48小時結果
5% H3-C 60通過/0失敗60通過/0失敗實施例T3 實施例T3使用大腸桿菌ATCC #15597作為測試生物體并且此外，曙紅亞甲藍瓊脂
用作生長培養(yǎng)基。對于大腸桿菌的結果如下
抗微生物溶液 24小時結果48小時結果5% H3-C 60通過/0失敗60通過/0失敗 10% H3-C 60通過/0失敗60通過/0失敗實施例T4:實施例T4使用萬古霉素抗性腸球菌(VRE，ATCC # 700221)作為測試生物體，并且 此外使用腸球菌瓊脂作為生長培養(yǎng)基。對于VRE的結果如下
抗微生物溶液24小時結果48小時結果
5% H3-C60通過/0失敗60通過/0失敗
實施例T5 實施例T5使用H-I制劑(見實施例A3)作為抗微生物溶液。對于金黃色葡萄球菌的結果如下
抗微生物溶液24小時結果
10% H-I60通過/0失敗實施例T6 實施例T6也使用H-I制劑作為抗微生物溶液。對于大腸桿菌的結果如下
抗微生物溶液24小時結果
10% H-I60通過/0失敗比較實施例T7 為了與本發(fā)明的組合物相比較，實施例T7使用商標Zero的手衛(wèi)生消毒劑 (Aquagen International, Inc.)作為抗微生物溶液。對于金黃色葡萄球菌的結果如下
抗微生物溶液24小時結果48小時結果
Zero8通 /52失敗0通it/60失敗比較實施例T8 為了與本發(fā)明的組合物相比較，實施例T8也使用商標Zero的手衛(wèi)生消毒劑作為 抗微生物溶液。對于大腸桿菌的結果如下
抗微生物溶液24小時結果48小時結果
Zero0通過/60失敗0通過/60失敗比較實施例T9:為了與本發(fā)明的組合物相比較，實施例T9使用商標Purell的手衛(wèi)生消毒劑(G0J0 Industries, Inc.)作為抗微生物溶液。對于金黃色葡萄球菌的結果如下
抗微生物溶液24小時結果48小時結果
Purell0通過/60失敗0通過/60失敗比較實施例TlO 為了與本發(fā)明的組合物相比較，實施例TlO也使用商標Purell的手衛(wèi)生消毒劑 (G0J0 Industries, Inc.)作為抗微生物溶液。對于大腸桿菌的結果如下
抗微生物溶液24小時結果48小時結果
Purell0通過/60失敗0通過/60失敗載體持久性測試(CPT)總結該過程是對EPA的標準操作過程——噴霧消毒劑抗金黃色葡萄球菌、銅綠 假單胞菌和牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis)的測試——的修改；其是對AOAC方法的修 改以確定作為硬表面消毒劑的噴霧劑產品抗牛分枝桿菌(BCG)、銅綠假單胞菌和金黃色葡
48小時結果 60通過/0失敗
48小時結果 60通過/0失敗萄球菌三種測試生物的有效性。 CPT的過程步驟由下列組成應用抗微生物測試溶液至所選擇的載體，并且在以 適宜測試生物體接種載體之前使載體干燥。在接種之后，將載體培養(yǎng)達到指定的接觸時間， 接下來置于中和溶液中，然后系列稀釋并且涂布平板，用于使用標準方法對有效性進行定量。載體載體是25cm2并且可以包括多種物質。通過適宜于載體成分的方法將載體滅菌。在這些測定中使用的三種載體類型是硼硅酸鹽玻璃、Vitro-Skin和豬皮膚；然而，適宜在本方法中使用的載體不限于上述這些。硼硅酸鹽 硼硅酸鹽玻璃載玻片用乙醇清洗并使之風干。在干燥之后，硼玻璃硅酸鹽玻璃載玻片置于培養(yǎng)皿中并高壓滅菌15分鐘。Vitro-Skin 根據生產商的說明書制備Vitro-Skin。如果Vitro-Skin成為非無菌的，則需要用70%的醇滅菌、干燥并根據生產商的說明書再水化。Vitro-Skin 直接從生產商(IMS Inc.，Orange, CT)購買。VITR0-SKIN是有效模擬人皮膚表面特性的高級測試基底。其包含優(yōu)化的蛋白質和脂成分，并且被設計成具有與人皮膚相似的形貌、PH、臨界表面張力和離子強度。豬皮膚 豬皮膚以70%的醇滅菌。該過程包括用70%的醇徹底潤濕載體并使載體在生物安全櫥(BSC)中充分地風干。作為備選方案，豬皮膚可暴露于UV光下10分鐘。新鮮的豬皮膚從當地的屠宰場購買。應用抗微生物溶液應用至每一載體直到其完全濕潤載體。溶液體積應該不超過1000 μ 1并且將不小于20 μ 1。然后在接種前，在BSC中使抗微生物溶液風干最少1小時。接種測試生物體在適宜生長培養(yǎng)基中生長并于37°C下培養(yǎng)過夜，除非另外說明。使接種物產生108CFU/ml的滴度。然后，攜帶抗微生物溶液的載體以10 μ 1-20 μ 1的接種物接種。使用以接種物飽和的無菌拭子將接種物分布開。在接種之后接觸時間立刻開始。接觸接觸時間是過夜，除非另外說明，并且在高濕度箱內于37°C下培養(yǎng)樣品。中和在回收生物體之前，將經接種的載體中和以停止抗微生物溶液的抗微生物活性。所有中和均在50ml圓錐形離心管中以Letheen肉湯的20ml等分試樣進行至少10分鐘，除非另外說明。回收在中和管內開始生物體回收。經中和的載體渦旋1分鐘，隨后以標準系列稀釋和平板接種方法回收。平板于37°C下培養(yǎng)過夜，并且在次日定量集落形成單位。對照未應用任何抗微生物涂敷層的載體基底用作陰性對照以確定
基線微生物生長。對照基底具有與在每一樣品組內作為測試基底相同的組分。記錄對照基底的集落計數。計算 使用Microsoft Excel電子制表軟件通過計算機計算。電子制表軟件的電子版和硬拷貝將保留。計算每一載體的CFU/mL [(對于10_w的平均CFU)+ (對于10_x的平均CFU) + (對于10_y的平均CFU) + (對于 1(Γ 的平均 CFU)]/(l(rw+10_x+10_y+10_z)其中10 、1(Γ、1(Γ和10_z是進行平板涂布的稀釋度。在一個或一個以上稀釋度 得到大于300或者小于30的平板計數的情況下，這些計數和它們對應的稀釋度將不在計算 中使用。在兩個平板當中僅有一個平板的計數達到300CFU或更少的情況下，則該平板計數 及其相應的稀釋度將包括在內，但是不確定平均值。注意為0的平板計數被包括在所有計算中。計算Log減少LR = Log [(對于處理載體的CFU/ml) / (對于對照載體的CFU/ml)]載體持久件測試_結果實施例Cl:H-I抗微生物聚合物(見實施例A3)的10%的溶液應用至硼硅酸鹽玻璃載玻片載 體。使用移液管頭將250 μ 1 NimbuDerm H-I均勻地應用在玻璃載玻片載體的25cm2表面 上。在接種前，將玻璃載玻片載體干燥至少1小時。以10μ 1的108CFU/ml的接種物接種 載體以保證106CFU/ml的目標加載量。所使用的生物體是金黃色葡萄球菌ATCC #6538，并 且允許的接觸時間是30分鐘。在接觸之后，接種的玻璃載玻片載體置于20ml Letheen肉 湯中和溶液中不少于10分鐘以便完全中和——在使用前將Letheen肉湯冷卻至4°C。在中 和之后，載體在中和肉湯中渦旋1分鐘以促進生物體的回收。活生物體的回收通過標準系 列稀釋和平板接種方法進行。結果如下金黃色葡萄球菌對照載體種群3. 20 X 106CFU/ml載體硼硅酸鹽玻璃載玻片接觸時間30分鐘樣品溶液Log減少110% H-I6. 51*210% H-I6. 51*310% H-I6. 51*410% H-I6. 51*Γ =全部殺死)實施例C2 除了接觸時間不同之外，實施例C2與實施例Cl完全相同。對于實施例C2使用的 接觸時間是16小時(過夜接觸)。結果如下金黃色葡萄球菌對照載體種群2. 30E07CFU/ml
樣品溶液Log減少
110% H-I7. 36*
210% H-I7. 36*
310% H-I7. 36*
410% H-I7. 36*
510% H-I7. 36*
610% H-I7. 36*Γ =全部殺死)實施例C3 除了生物體不同之外，實施例C3與實施例C2完全相同。所使用的生物體是大腸 桿菌 ATCC 15597。結果如下大腸桿菌對照載體種群1. 06E05CFU/ml載體硼硅酸鹽玻璃載玻片接觸時間16小時
樣品溶液Log減少
110% H-I5.03*
210% H-I5.03*
310% H-I5.03*
410% H-I5.03*
510% H-I5.03*
610% H-I5.03*Γ =全部殺死)實施例C5:Η-3抗微生物聚合物(見實施例Α6)的10%的溶液應用至硼硅酸鹽玻璃載玻片 載體。使用移液管頭將250μ1 Η-3 (10%的聚合物含量)均勻地應用在玻璃載玻片載體的 25cm2表面上。在接種前，將玻璃載玻片載體干燥至少1小時。以10μ 1的108CFU/ml的接 種物接種載體以保證106CFU/ml的目標加載量。所使用的生物體是金黃色葡萄球菌ATCC #6538，并且允許的接觸時間是30分鐘。在接觸之后，接種的玻璃載玻片載體置于20ml Letheen肉湯中和溶液中不少于10分鐘以便完全中和。在使用前將Letheen肉湯冷卻至 4°C。在中和之后，載體在中和肉湯中渦旋1分鐘以促進生物體的回收?；钌矬w的回收通 過標準系列稀釋和平板接種方法進行。接觸時間16小時
樣品溶液Log減少
110% Η-35.03*
210% Η-35.03*
310% Η-35.03*
410% Η-35.03*
510% Η-35.03*
610% Η-35.03*接觸時間16小時
樣品溶液Log減少
17% H3-C6.40*
27% H3-C6.40*
37% H3-C6.40*
47% H3-C6.40*
57% H3-C6.40*
67% H3-C6.40*Γ =全部殺死)實施例C8:除了載體不同之外，實施例C8與實施例C7完全相同。所使用的載體是 Vitro—Skin。結果如下大腸桿菌對照載體種群2. 08E06CFU/ml載體Vitro-Skin接觸時間16小時
樣品溶液Log減少
17% H3-C6.32*
27% H3-C6.32*
37% H3-C6.32*
47% H3-C6.32*
57% H3-C6.32*
67% H3-C6.32*
Γ=全部殺死)
實施例C9
除了皮膚衛(wèi)生消毒劑溶液濃度不同之外，實施例C9與實施例C7完全相同, 皮膚衛(wèi)生消毒劑的濃度進一步減少至1%。 結果如下
大腸桿菌對照載體種群2. 77E04CFU/ml 載體硼硅酸鹽玻璃載玻片 接觸時間16小時 樣品 溶液Log減少
11 % H3-C 4.44*
21 % H3-C 4.44*
31 % H3-C 4.44*
現在
41 % H3-C 4. 44*51 % H3-C 4. 44*61 % H3-C 4. 44*(*=全部殺死)實施例C10:除了生物體不同之外，實施例ClO與實施例C9完全相同。所使用的生物體是金黃 色葡萄球菌ATCC #6538。結果如下金黃色葡萄球菌對照載體種群1. 25E03CFU/ml載體硼硅酸鹽玻璃載玻片接觸時間16小時
樣品溶液Log減少
11 % H3-C3.10*
21 % H3-C3.10*
31 % H3-C3.10*
41 % H3-C3.10*
51 % H3-C3.10*
61 % H3-C3.10*實施例Cll:除了生物體不同之外，實施例Cll與實施例ClO完全相同。所使用的生物體是銅 綠假單胞菌ATCC #15442。結果如下銅綠假單胞菌對照載體種群3. 93E06CFU/ml載體硼硅酸鹽玻璃載玻片接觸時間16小時
樣品溶液Log減少
11 % H3-C6.59*
21 % H3-C6.59*
31 % H3-C6.59*
41 % H3-C6.59*
51 % H3-C6.59*
61 % H3-C6.59*Γ =全部殺死)實施例C12 H3-C抗微生物聚合物的的溶液應用至硼硅酸鹽玻璃載玻片載體。通過以衛(wèi)生 消毒劑溶液飽和的非織造擦拭物質(聚酯/棉花)在25cm2載玻片表面上經過兩次來應用 衛(wèi)生消毒劑溶液。使現已涂敷的玻璃載玻片載體在接種前干燥至少1小時。然后，以IO8CFU/ ml的接種物接種涂敷的玻璃載玻片以保證106CFU/ml的目標加載量。所使用的生物體是大 腸桿菌ATCC 15597，并且允許的接觸時間是16小時。在接觸之后，接種的玻璃載玻片載體置于20ml Letheen肉湯中和溶液中不少于10分鐘以便完全中和。在使用前將Letheen肉 湯冷卻至4°C。在中和之后，載體在中和肉湯中渦旋1分鐘以促進生物體的回收?；钌矬w 的回收通過標準系列稀釋和平板接種方法進行。接觸時間16小時
樣品溶液Log減少
11 % H3-C6.19*
21 % H3-C6.19*
31 % H3-C6.19*
41 % H3-C6.19*
51 % H3-C6.19*
61 % H3-C6.19*
結果如下
大腸桿菌對照載體種群1. 57E06CFU/ml 載體硼硅酸鹽玻璃載玻片
Γ=全部殺死)
實施例C13
除了生物體不同之外，實施例C13與實施例C12完全相同。所使用的生物體是銅 單胞菌 ATCC #15442。 結果如下
銅綠假單胞菌對照載體種群4. 70E06CFU/ml 載體硼硅酸鹽玻璃載玻片樣品溶液Log減少
1Purell1.07
2Purell1.22
3Purell1.17
4Purell1.07
5Purell1.19
6Purell1.14結果如下粘質沙雷氏菌對照載體種群1. 18E07CFU/ml載體豬皮膚接觸時間4小時樣品123
溶液
Log減少
10% SS-C 7. 07 10% SS-C 7. 07 10% SS-C 7. 07實施例C18 除了生物體不同之外，實施例C18與實施例C17完全相同。所使用的生物體是大 腸桿菌ATCC 8739。結果如下大腸桿菌對照載體種群1. 54E07CFU/ml載體豬皮膚接觸時間4小時樣品 溶液Log減少123
10% SS-C 7. 19 10% SS-C 7. 19 10% SS-C 7. 19實施例C19 除了生物體不同之外，實施例C19與實施例C17完全相同, MRSA (甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌)。結果如下MRSA 對照載體種群2. 63E07CFU/ml載體豬皮膚接觸時間4小時
所使用的生物體是樣品123
溶液
Log減少
10% SS-C 7.42 10% SS-C 7.42 10% SS-C 7.42實施例C20 除了生物體不同之外，實施例C20與實施例C17完全相同, VRE (萬古霉素抗性腸球菌)。結果如下VRE 對照載體種群3. 23E06CFU/ml載體豬皮膚
所使用的生物體是
接觸時間4小時 樣品 溶液Log減少
110% SS-C 6. 51
210% SS-C 6. 51
310% SS-C 6. 51 雖然已經一般性地描述了本發(fā)明，包括其最佳的實施方式，但是本領域技術人員 會理解，本發(fā)明考慮如下面的權利要求書限定的本發(fā)明的實施方案及其等同方案。然而，本 領域技術人員會理解，本發(fā)明的范圍應該通過后附權利要求書判斷，而不是僅僅通過本文 所例證的特定實施方案來判斷。本領域技術人員還會理解，更復雜的技術進步將有可能在 向專利局提出本申請文件以后出現。就這些后開發(fā)的改進體現本公開核心工作原理來說， 這些改進同樣被認為處于下面權利要求書的范圍之內。
權利要求
賦予基底以持久抗微生物活性的組合物，包含(1)基本上由二醇組成的溶劑，或者基本上由至少一種二醇和至少一種醇的混合物組成的溶劑，和(2)抗微生物聚合物，其中所述抗微生物聚合物包含共價結合至所述聚合物的分子結構的單體部分，其中所述單體部分具有至少一個季銨基，其中所述抗微生物聚合物在所述溶劑中是容易溶解的、但在水中是不溶解的，其中所述溶劑充當用于所述抗微生物聚合物與所述基底結合的載體，并且其中所述抗微生物活性不由抗微生物金屬物質提供。
2.權利要求1的組合物，其中所述抗微生物聚合物包含第一種單體部分和第二種單體 部分，其中至少一種所述種類具有至少一個季銨基。
3.權利要求2的組合物，其中所述第一種單體部分是含烯丙基或乙烯基的單體部分并 且所述第二種單體部分是含烯丙基或乙烯基的單體部分。
4.權利要求1的組合物，其中所述單體部分是含烯丙基或乙烯基的單體部分。
5.權利要求1的組合物，其中所述抗微生物聚合物使用逐步聚合合成。
6.權利要求1的組合物，其中所述抗微生物聚合物是包含具有至少一個季銨基的單體 部分的聚氨酯聚合物，由此當所述組合物應用至或者摻入到基底中時所述組合物提供持久 的抗微生物活性。
7.權利要求6的組合物，其中對于每350g所述聚氨酯聚合物，至少一摩爾的具有季銨 基的所述單體部分共價結合至聚合物的分子結構。
8.權利要求1的組合物，其中所述抗微生物聚合物具有5至25，000的平均聚合度。
9.權利要求1的組合物，其中所述溶劑基本上由選自甘油、乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊 二醇和它們的同分異構體和衍生物的一種或多種的二醇組成。
10.權利要求9的組合物，其中所述二醇占所述組合物的60-95重量％。
11.權利要求1的組合物，其中所述溶劑基本上由包含至少一種二醇和至少一種醇的 混合物組成，其中所述醇選自甲醇、乙醇和異丙醇，并且其中所述二醇選自甘油、乙二醇、丙 二醇、丁二醇、戊二醇和它們的同分異構體和衍生物。
12.權利要求11的組合物，其中所述混合物占所述組合物的60-95重量％。
13.權利要求1的組合物，其中所述抗微生物聚合物不會以導致流體消毒的水平從基 底浸出、洗脫或者釋放而進入接觸流體中。
14.權利要求1的組合物，其中所述抗微生物聚合物是無色的、無味的或者既無色又無味。
15.權利要求1的組合物，其中所述組合物具有5和9之間的pH。
16.權利要求1的組合物，其中所述組合物為選自液體、凝膠、泡沫和氣溶膠的形式。
17.權利要求1的組合物，還包含可浸出的抗微生物劑。
18.權利要求17的組合物，其中所述抗微生物劑選自季銨鹽、雙胍和酚化合物。
19.權利要求18的組合物，其中所述抗微生物劑選自苯扎氯銨、芐索氯銨、氯化雙癸基 二甲基銨及其混合物。
20.權利要求18的組合物，其中所述抗微生物劑選自氯己定和聚六亞甲基雙胍。
21.權利要求18的組合物，其中所述抗微生物劑選自苯酚和三氯酚。
22.權利要求1的組合物，還包含軟化劑。
23.權利要求22的組合物，其中所述軟化劑選自甘油(glycerol)、乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、雙丙甘醇、聚丙二醇、聚乙二醇、礦物油、脂肪醇、羊毛脂、硅氧烷、棕櫚酸異丙 酯、角鯊烷、甘油(glycerin)、其同分異構體或者衍生物、以及上述任意的混合物。
24.權利要求23的組合物，其中所述羊毛脂是羊毛脂的乙氧基化乙酰基醇衍生物或羊 毛脂的表面活性醇衍生物，并且其中所述硅氧烷是二甲硅油、環(huán)甲硅油或西甲硅油。
25.權利要求1的組合物，還包含選自藥物、抗微生物劑、防腐劑、增稠劑、增濕劑、軟化 齊U、維生素、臨時染料、永久染料和UV吸收劑的至少一種添加劑，由此所述組合物適合在人 或動物皮膚上使用。
26.權利要求25的組合物，其中所述臨時染料或所述永久染料通過共價化學鍵合而附 著至所述抗微生物聚合物，由此防止染料遷移出聚合物。
27.權利要求26的組合物，其中所述染料是熒光素。
28.權利要求1的組合物，其中所述組合物還包含增稠劑。
29.權利要求28的組合物，其中所述增稠劑包含羥乙基纖維素或纖維素醚。
30.權利要求1的組合物，其中當使用CPT測試方法時所述組合物產生至少3-log的金 黃色葡萄球菌減少。
31.權利要求1的組合物，其中當使用CPT測試方法時所述組合物產生至少3-log的銅 綠假單胞菌減少。
32.消毒基底的方法，包括步驟a.應用組合物至所述基底，其中所述組合物包含(1)基本上由二醇組成的溶劑，或者 基本上由至少一種二醇和至少一種醇的混合物組成的溶劑，和(2)抗微生物聚合物，其中 所述抗微生物聚合物包含共價結合至所述聚合物的分子結構的單體部分，其中所述單體部 分具有至少一個季銨基，其中所述抗微生物聚合物在所述溶劑中是容易溶解的、但在水中 是不溶解的，由此所述溶劑充當向所述基底提供抗微生物活性的所述抗微生物聚合物組合 物的載體，并且其中所述抗微生物活性不由抗微生物金屬物質提供，b.使所述基底干燥以除去所述溶劑，和c.在所述基底的表面上留下所述抗微生物聚合物，由此賦予所述基底持久的抗微生物 活性。
33.權利要求32的方法，其中所述基底是人或動物的皮膚。
34.權利要求33的方法，其中所述溶劑是二醇。
35.權利要求33的方法，其中步驟a、b和c的應用發(fā)生在醫(yī)學過程或獸醫(yī)過程之前。
36.權利要求33的方法，其中所述基底是選自醫(yī)療裝置和家庭用品的聚合裝置。
37.權利要求33的方法，其中所述基底是織物、木材或紙。
38.制造抗微生物物品的方法，包括步驟a.制備組合物，其中所述組合物包含(1)基本上由丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、乙酸 乙酯、醚、酯、苯、甲苯、碳酸酯、烴、氯化烴、醇、二醇或其混合物組成的溶劑，和⑵抗微生 物聚合物，其中所述抗微生物聚合物包含共價結合至所述聚合物的分子結構的單體部分， 其中所述單體部分具有至少一個季銨基，其中所述抗微生物聚合物在所述溶劑中是容易溶 解的、但在水中是不溶解的，并且其中所述抗微生物活性不由抗微生物金屬物質提供，和b.向所述基底應用所述組合物，其中所述組合物全部或部分注入、吸收入、滲入或者以 另外的方式摻入所述基底，由此所述抗微生物聚合物被浸漬、注入、涂敷、粘附、附著或滲透至所述基底，并且由此所述抗微生物聚合物賦予所述物品以抗微生物活性。
39.權利要求38的方法，其中所述溶劑基本上由醚、以及醇、二醇組成，或者所述溶劑 基本上由至少一種二醇和至少一種醇的混合物組成。
40.權利要求38的方法，其中UV可固化涂敷組合物在步驟a中與所述抗微生物組合物 組合并且步驟b的所述基底是聚合板或膜。
41.權利要求38的方法，其中所述基底是包含所述抗微生物聚合物的化妝品制劑。
42.權利要求38的方法，還包括步驟c.使所述基底干燥以除去溶劑，由此當接觸水性流體時所述抗微生物聚合物保留在所 述基底上。
43.權利要求42的方法，其中所述基底是聚合物、織物、木材或紙。
44.權利要求42的方法，其中所述基底是縫合線或創(chuàng)傷敷料。
45.權利要求38的方法，還包括步驟c.從所述基底形成選自膜、纖維、凝膠、泡沫、粘合劑、密封劑、填縫劑、管、板、棒、涂敷 層、或粉末的物品，其中所述物品在其中包含所述抗微生物聚合物。
46.權利要求45的方法，其中所述物品是包含抗微生物聚合物的創(chuàng)傷敷料。
47.權利要求45的方法，其中所述物品是包含抗微生物聚合物的縫合線。
48.權利要求45的方法，其中所述物品是包含抗微生物聚合物的粘合劑。
49.改善包含向基底提供快速作用和持久性抗微生物活性的抗微生物聚合物的組合物 之有效性的方法，其中所述抗微生物聚合物包含共價結合至所述聚合物的分子結構的單體 部分，其中所述單體部分具有至少一個季銨基，其中所述抗微生物聚合物是還包含基本上 由醇、二醇或其混合物組成的溶劑的組合物的成分，并且其中所述抗微生物聚合物在所述 溶劑中容易地溶解，并且其中所述抗微生物活性不由抗微生物金屬物質提供，其包括步驟 增強水性溶解度一直到所述抗微生物聚合物的總聚合物重量的50%可溶。
50.權利要求49的方法，其中所述增強包括向所述抗微生物聚合物中摻入親水單元， 由此所述親水單元增加了所述抗微生物聚合物在水性介質中的溶解度。
51.權利要求49的方法，其中所述親水單元是通過二(2-羥乙基)醚和甲苯-2，4-二 異氰酸酯(TDI)反應產生的-CH2-CH2-O-CH2-CH2-單元。
52.權利要求49的方法，其中所述增強包括產生具有可達100的平均聚合度的抗微生 物聚合物，由此所述抗微生物聚合物在水性介質中的溶解度高于具有較高平均聚合度的聚 合物的溶解度。
全文摘要
醇或二醇可溶性的、水不溶性的消毒劑組合物以及使用它們用于消毒的方法和使用它們用于向多種表面(包括皮膚)提供延長的抗微生物特性的方法。組合物包含(1)至少一種二醇或者至少一種二醇和醇的混合物，和(2)能夠在不使用金屬或含金屬化合物的情況下賦予表面抗微生物特性的抗微生物聚合物。將組合物應用至表面并且使之蒸發(fā)，在基底上留下一層抗微生物聚合物。備選地，組合物摻入基底內或者基底中。
文檔編號C08K5/00GK101970560SQ200980107500
公開日2011年2月9日 申請日期2009年1月8日 優(yōu)先權日2008年1月8日
發(fā)明者威廉·托基, 拉斯托姆·S·康加, 格拉爾德·奧爾德曼 申請人:奎克-麥德技術公司