專利名稱：一種萃取分離維生素e聚乙二醇琥珀酸單雙酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化工分離過程，具體涉及ー種從維生素E聚こニ醇琥珀酸單雙酯混合物中分離單酯與雙酯的方法。
背景技術(shù)：
維生素E 聚こ ニ 醇玻拍酸酯(d-alpha-tocopherol polyethylene glycolsuccinate, TPGS)是維生素E的ー種水溶性衍生物，是由維生素E琥珀酸酯與不同分子量的聚こニ醇(PEG400 PEG2000)酷化反應(yīng)得到。由于聚こニ 醇具有兩個(gè)活性羥基，酯化反應(yīng)會(huì)生成維生素E聚こニ醇琥珀酸單酯與雙酷。通常提到的TPGS是指維生素E聚こニ醇琥珀酸單酷。從分子結(jié)構(gòu)上看，維生素E聚こニ醇琥珀酸單酯既含有維生素E的親油尾部，又含有聚こニ醇的親水頭部，因此是ー種優(yōu)良的非離子型表面活性剤。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，其親水親油平衡值(HLB值)約為13。由于其良好的水溶性與兩性分子的特點(diǎn)，TPGS除了作為維生素E的補(bǔ)充劑，還作為增溶剤、乳化剤、增塑劑、吸收促進(jìn)劑、以及水難溶性和脂溶性藥物的載體，如固體分散體、眼部或鼻腔給藥的載體、負(fù)載藥物的膠束或其它納米顆粒，在醫(yī)藥、化妝品及食品行業(yè)有重要應(yīng)用。由于TPGS單酯與雙酯均是具有一定分子量分布的聚合物，其分離及分析具有一定的難度。市場(chǎng)上現(xiàn)有的商品TPGS，對(duì)其中的成分及含量沒有作詳細(xì)說明，且不同廠家之間由于原料與生產(chǎn)エ藝不盡相同造成TPGS單雙酯含量及分子量分布的不同，而單酯含量的高低直接影響TPGS作為維生素E補(bǔ)充劑及表面活性劑的應(yīng)用效果。許多文獻(xiàn)中均未提及先將單雙酯進(jìn)行分離后再使用，這樣得到的TPGS的作用效果是不確切的。不實(shí)現(xiàn)單酯與雙酷的分離，也無法得到單酯的準(zhǔn)確性質(zhì)，以及單雙酯性質(zhì)的差別和雙酯的存在對(duì)單酯性質(zhì)的影響，因此從維生素E聚こニ醇琥珀酸單雙酯的混合物中將兩者分離具有重要的實(shí)際意義。現(xiàn)有文獻(xiàn)很少提到單雙酯的分離問題，少數(shù)提及單雙酯分離的方法也主要采用柱色譜的分析和分離方法或者采用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)分離單雙酷。美國(guó)專利US20050163828報(bào)道了用分析型HPLC對(duì)TPGS產(chǎn)品含量進(jìn)行分析，由于是分析型的色譜系統(tǒng)，因此處理量非常小，成本也比較高，無法實(shí)現(xiàn)エ業(yè)化。Collnot (E. M. Collnot, C. Baldes,M. F. ffempe, J. Hyatt, L. Navarro, K. J. Edgar, U. F. Schaefer, C. M. Lehr. Influence ofvitamin E TPGS poly(ethylene glycol)chain length on apical efilux transportersin caco-2 cell monolayers[J]. Journal of Controlled Release. 2006,111 (1-2)35-40)研究了制備型液相色譜提純單酷，采用CS制備色譜柱，甲醇/こ臆、こ腈/異丙醇、異丙醇三種溶劑梯度洗脫純化單酷，對(duì)于獲得的單酯純度、收率沒有報(bào)道。另外，制備色譜仍然存在一定的缺陷，如處理量不大，溶劑成本高，エ業(yè)應(yīng)用有很大的限制。中國(guó)專利ZL200910155016. 9報(bào)道了一種采用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，以C18柱為固定相，こ腈/異丙醇混合物為流動(dòng)相分離單雙酯的方法。盡管模擬移動(dòng)床色譜是ー個(gè)連續(xù)操作過程，具有自動(dòng)化程度高、效率高，適合エ業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)，但該方法設(shè)備投資大，且C18固定相成本較高，適合于難分離及附加值高的產(chǎn)品。萃取法分離單雙酯具有設(shè)備簡(jiǎn)単，操作方便，適于進(jìn)行連續(xù)性大規(guī)模エ業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。由于TPGS體系成分的復(fù)雜性和特殊性，目前尚未見到有關(guān)萃取法分離維生素E聚こニ醇琥珀酸單雙酯的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種萃取法分離維生素E聚こニ醇琥珀酸酷(以下簡(jiǎn)稱TPGS)單雙酯的方法。本發(fā)明采用疏水性有機(jī)溶劑為TPGS單雙酯溶剤，以水、親水性離子液體、親水性離子液體與水組成的ニ元混合溶劑或完全溶于水的極性有機(jī)溶劑與 水組成的ニ元混合溶劑為萃取劑，經(jīng)過分餾萃取進(jìn)行TPGS單雙酯的萃取分離，包括以下步驟(I)以維生素E聚こニ醇琥珀酸單雙酯混合物為原料，以水中溶解度彡15g/100g的酷或醇類疏水性有機(jī)溶劑配成原料液，以水、親水性離子液體、親水性離子液體與水組成的ニ元混合溶劑或者完全溶于水的極性有機(jī)溶劑與水組成的ニ元混合溶劑為萃取劑，以配制原料液時(shí)所用的疏水性有機(jī)溶劑為洗滌劑，進(jìn)行分餾萃取；(2)分餾萃取過程分為萃取段和洗滌段，萃取劑從萃取段第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，原料液從萃取段的最后ー級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，洗滌劑從洗滌段的第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，在洗滌段最后一級(jí)合并原料液一起進(jìn)入萃取段，萃取相和洗滌相進(jìn)行逆流接觸，從洗滌段的第一級(jí)流出富含維生素E聚こニ醇琥珀酸單酯的萃取液，從萃取段的第一級(jí)流出富集維生素E聚こニ醇琥珀酸雙酯的萃余液，分別收集萃取液與萃余液；(3)將萃取液經(jīng)真空濃縮、水洗及干燥，得到維生素E聚こニ醇琥珀酸單酯產(chǎn)品，萃余液經(jīng)真空濃縮、水洗及干燥，得到維生素E聚こニ醇琥珀酸雙酯產(chǎn)品。所述的水中溶解度< 15g/100g的酷或醇類疏水性有機(jī)溶劑為こ酸甲酷、こ酸こ酷、こ酸丙酷、こ酸異丙酯、こ酸丁酷、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、異戊醇、異辛醇、2-己醇、2-庚醇或2-辛醇；所述的完全溶于水的極性有機(jī)溶劑為甲醇、こ醇、正丙醇、異丙醇、ニ甲基亞砜、N，N-ニ甲基甲酰胺或こ臆；所述的親水性離子液體由陽(yáng)離子M+和陰離子N_兩部分組成；陽(yáng)離子M+為具有取代基的咪唑型陽(yáng)離子、具有取代基的吡啶型陽(yáng)離子、具有取代基的季鱗型陽(yáng)離子、具有取代基的哌啶型陽(yáng)離子、具有取代基的季銨型陽(yáng)離子或具有取代基的吡咯烷型陽(yáng)離子中的一種；陰離子N—為氯離子、溴離子、碘離子、四氟硼酸根、三氟こ酸根、三氟甲磺酸根、こ基磺酸根、ニ甲基磷酸根、ニこ基磷酸根、磷酸ニ氫根或氨基酸根中的ー種；所述的取代基為Cl C16的燒基、輕こ基中的一種或兩種。TPGS單雙酯在甲醇、こ醇、正丁醇、正辛醇、こ酸こ酷、異丙醇、ニ甲基亞砜等有機(jī)溶劑中溶解性良好，TPGS單酯為水溶性的，在水中有較大溶解度，而雙酯幾乎不溶于水。利用兩者水溶性的差別構(gòu)建疏水性有機(jī)溶劑與水、親水性離子液體、親水性離子液體與水組成的ニ元混合溶劑或極性有機(jī)溶劑與水組成的ニ元混合溶劑形成的兩相萃取體系實(shí)現(xiàn)單雙酷的分離，具有操作簡(jiǎn)單、處理量大、高效分離的特點(diǎn)。萃取分離技術(shù)的關(guān)鍵在于萃取劑的選擇。由于TPGS單雙酯的結(jié)構(gòu)差異在于雙酯中聚こニ醇的兩個(gè)羥基都與維生素E琥珀酸酯反應(yīng)生成酷，而單酯中的聚こニ醇只有一個(gè)羥基與維生素E琥珀酸酯反應(yīng)生成酷，從分子中親水部分(聚こニ醇)與親油部分(維生素E)的比例看，雙酯的表面活性及親水性比單酯差得多。由于單雙酯中的親油部分在整個(gè)分子中所占的比例較大，因此二者更容易溶于有機(jī)溶剤。疏水性有機(jī)溶劑與水兩相萃取分離單雙酯時(shí)單酯在水相中的分配系數(shù)較低，加入離子液體或者極性有機(jī)溶劑可以增加單酯在萃取相中的分配，很好地提高分配系數(shù)和處理量。如果用純離子液體為萃取劑，存在離子液體粘度大、用量大、甚至有的離子液體在常溫下是固體等不足，因此需要加入第三種溶剤。加入的第三種溶劑既要與離子液體有很好的互溶度，又可以與TPGS單雙酯的溶劑形成兩相體系。離子液體是由陰陽(yáng)離子組成的室溫或接近室溫 下為液態(tài)的物質(zhì)，在分離領(lǐng)域作為一類綠色新型分離介質(zhì)而引人關(guān)注。與傳統(tǒng)有機(jī)溶劑作為萃取劑相比，離子液體作為萃取劑具有ー些獨(dú)特的性質(zhì)，如熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性好，幾乎沒有蒸汽壓，不揮發(fā)、不可燃等，因而有助于エ藝的安全環(huán)保；內(nèi)聚能高，因此容易形成兩相體系；離子液體還可與溶質(zhì)進(jìn)行多種分子間作用，如n - n、偶極-偶極、氫鍵等，因此對(duì)溶質(zhì)具有良好溶解性；同時(shí)離子液體的陰陽(yáng)離子結(jié)構(gòu)可調(diào)，可通過設(shè)計(jì)離子液體的陰陽(yáng)離子結(jié)構(gòu)以調(diào)節(jié)離子液體與溶質(zhì)的作用方式和強(qiáng)度，達(dá)到特定的分離效果。本發(fā)明采用的維生素E聚こニ醇琥珀酸單雙酯混合物原料中單雙酯總質(zhì)量百分含量為40%以上。根據(jù)不同萃取體系處理量的不同，原料液中單雙酯的總濃度優(yōu)選為0. 5克/升 100克/升。若原料液中單雙酯的濃度過低，原料處理量小，溶劑損耗大，不利于エ藝的經(jīng)濟(jì)性；若原料液中單雙酯的濃度過高，不利于單雙酷的有效分離。所述的親水性離子液體與水ニ元混合萃取劑中親水性離子液體的質(zhì)量百分比為
I% 99%，所述的完全溶于水的極性有機(jī)溶劑與水ニ元混合萃取劑中極性有機(jī)溶劑的質(zhì)量百分比為1% 70%。離子液體或極性有機(jī)溶劑的加入可以提高單酯在水相中的分配，使其具有適當(dāng)?shù)姆峙湎禂?shù)，提高對(duì)雙酯的選擇性。所述的洗滌劑和原料液中溶劑選用同種溶劑，在對(duì)TPGS單雙酯具有較好溶解能力的同時(shí)，能與萃取劑形成液-液兩相體系。進(jìn)行分餾萃取時(shí)，綜合考慮產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)成本等因素，萃取劑、洗滌劑、原料液三者之間的體積流量比優(yōu)選為2 15 I 5 I。所述的分餾萃取的操作溫度以10°C 70°C為宜。如果溫度過低，萃取劑的粘度較大，傳質(zhì)速率降低，不利于生產(chǎn)操作；如果溫度過高，溶劑揮發(fā)嚴(yán)重，則會(huì)降低分餾萃取的分配比和選擇性。所述的分餾萃取采用現(xiàn)有的分餾萃取設(shè)備，包括萃取段和洗滌段，其示意圖如圖I所示。萃取劑從萃取段第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，原料液從萃取段的最后ー級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，洗滌劑從洗滌段的第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，在萃取段最后ー級(jí)合并原料液一起進(jìn)入萃取段，萃取相和洗滌相進(jìn)行逆流接觸，從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃余液，經(jīng)過真空濃縮-水洗-干燥得到TPGS雙酯產(chǎn)品。從洗滌段的第一級(jí)流出TPGS單酯的萃取液，經(jīng)過真空濃縮-水洗-干燥得到TPGS單酯產(chǎn)品。所述的分餾萃取為多級(jí)分餾萃取，萃取段和洗滌段的級(jí)數(shù)越多，分餾萃取的效果越好，得到的維生素E聚こニ醇琥珀酸單酯和維生素E聚こニ醇琥珀酸雙酯的純度越高，但過多的級(jí)數(shù)又會(huì)造成分餾萃取的產(chǎn)能下降、能量消耗増加、時(shí)間延長(zhǎng)等，優(yōu)選分餾萃取的萃取段為ニ至八級(jí)，洗滌段為ニ至八級(jí)。經(jīng)本發(fā)明分離方法獲得的TPGS單酯的含量為相對(duì)含量>98%;TPGS雙酯的含量為相對(duì)含量彡98%。本發(fā)明采用高效液相色譜法分析維生素E聚こニ醇琥珀酸單雙酯的含量，HPLC具體分析條件為C30 柱(4. 6 X 250mm,粒徑 5 y m, Dovo I os i I' Rpaqueous),柱溫 35°C,流動(dòng)相為こ腈/異丙醇梯度洗脫(65/35,0-IOmin, 30/70,10-20min, v/v),流速lml/min,檢測(cè)器為紫外檢測(cè)器，波長(zhǎng)為284nm。本發(fā)明中收率和含量的計(jì)算方法如下
TPGS單酯收率％ =(單酯產(chǎn)品質(zhì)量X產(chǎn)品中TPGS單酯含量)/ (原料質(zhì)量X原料中TPGS單酯的含量)X 100%TPGS雙酯收率％ =(雙酯產(chǎn)品質(zhì)量X產(chǎn)品中TPGS雙酷含量)/ (原料質(zhì)量X原料中TPGS雙酯的含量)X 100%相對(duì)含量％=(產(chǎn)品中TPGS單酯或雙酯的含量)/(產(chǎn)品中TPGS單雙酯的總含量)X 100%本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于I.本發(fā)明采用水、親水性離子液體、親水性離子液體與水組成的ニ元混合溶劑或完全溶于水的極性有機(jī)溶劑與水組成的ニ元混合溶劑為萃取劑，對(duì)維生素E聚こニ醇琥珀酸單雙酯進(jìn)行分離，所采用的萃取劑不僅便于回收再利用，而且較綠色環(huán)保，對(duì)環(huán)境的污染少，具有廣闊的應(yīng)用前景；2.本發(fā)明采用分餾萃取技術(shù)，化工原料的消耗少、產(chǎn)能高、成本低；3.本發(fā)明方法采用優(yōu)化的條件，維生素E聚こニ醇琥珀酸單雙酯的相對(duì)含量可達(dá)98%以上，回收率可達(dá)95%以上。


圖I為分餾萃取示意圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I將TPGS1000混合物(其中單酯、雙酯的質(zhì)量百分含量分別為68. 3 %、31. 4 % )與こ酸こ酯配成20克/升的原料液，以こ基咪唑四氟硼酸鹽([EMIm] [BF4])-水混合溶劑([EMInJBF4質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為50% )為萃取劑，以こ酸こ酯為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為3 2.7 1，40°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為兩級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為三級(jí)。萃取劑從萃取段第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，原料液從萃取段的最后ー級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，洗滌劑從洗滌段的第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，在洗滌段最后一級(jí)合并原料液一起進(jìn)入萃取段，萃取相和洗滌相進(jìn)行逆流接觸。從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，收集萃取液；從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃余液；將萃取液、萃余液經(jīng)過真空濃縮除去こ酸こ酷，再經(jīng)過反復(fù)水洗除去離子液體，最后經(jīng)干燥除水分別得到TPGS單雙酯產(chǎn)品。經(jīng)HPLC分析，TPGS單酯產(chǎn)品中單酯相對(duì)含量為98. 2%，收率為99. 7%；TPGS雙酯產(chǎn)品中雙酯相對(duì)含量為98.3%，收率為 95. 4%。實(shí)施例2將TPGS400混合物(其中單酯、雙酯的質(zhì)量百分含量分別為70. 4%、29. 4% )與こ酸丁酯配成0. 5克/升的原料液，以N-己基吡啶溴鹽離子液體([HPy]Br)為萃取劑，以こ酸丁酯為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為2 4.2 1，20°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為三級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為三級(jí)。從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃取液與萃余液；將萃取液與萃余液經(jīng)過真空濃縮除去こ酸丁酷，再經(jīng)過反復(fù)水洗除去離子液體，最后經(jīng)干燥除水得到TPGS單酯與雙酷。 經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)物單酯的相對(duì)含量為98. 2%，收率為99. 7% ;雙酷的相對(duì)含量為99. 5%，收率為99. 6%。實(shí)施例3將TPGS 2000混合物(其中單酯、雙酯的質(zhì)量百分含量分別為55. 1%、44. 6% )與正丁醇配成100克/升的原料液，以三丁基銨氯鹽([HNBu3] Cl)-水混合溶劑([HNBu3] Cl質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為99% )為萃取劑，以正丁醇為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為13 1.7 1，70°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為兩級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為兩級(jí)。從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃取液與萃余液；將萃取液與萃余液經(jīng)過真空濃縮除去正丁醇，再經(jīng)過反復(fù)水洗除去離子液體，最后經(jīng)干燥除水得到最終產(chǎn)物。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)物中TPGS單酯的相對(duì)含量為98. I %，收率為97. 7%，雙酯的相對(duì)含量為99. 7%，收率為98. 0%。實(shí)施例4將TPGS 600混合物(其中單酯、雙酯的質(zhì)量百分含量分別為50.4%、49.4% )與正辛醇配成50克/升的原料液，以I-丁基-2，3-ニ甲基咪唑三氟甲磺酸鹽([BMMIm][CF3SO3])-水溶液([BMMIm] [CF3SO3]質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為1% )為萃取劑，以正辛醇為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為15 2 1，10°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為三級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為兩級(jí)。從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃取液與萃余液；將萃取液、萃余液經(jīng)過真空濃縮除去正辛醇，再經(jīng)過反復(fù)水洗除去離子液體，最后經(jīng)干燥除水得到最終產(chǎn)物。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)物中TPGS單酯的相對(duì)含量為98. 9%，收率為97. 8%, TPGS雙酯的相對(duì)含量為98. 3%,收率為96.2%。實(shí)施例5將TPGS 1200混合物(其中單酯、雙酯的質(zhì)量百分含量分別為58. 7%、40. 1%)與こ酸こ酯配成85克/升的原料液，以I-羥こ基吡啶ニこ基磷酸鹽([HOEtPy] [C2H5PO4])-水混合溶劑([HOEtPy] [C2H5PO4]質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20% )為萃取劑，以こ酸こ酯為洗滌劑，萃取齊U、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為6. 3 2 1，60°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為三級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為三級(jí)。從洗滌段的第ー級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃取液與萃余液；將萃取液與萃余液經(jīng)過真空濃縮除去こ酸こ酷，再經(jīng)過反復(fù)水洗除去離子液體，最后經(jīng)干燥除水得到最終產(chǎn)物。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)物中TPGS單酯的相對(duì)含量為98. 7%，收率為98. 8%, TPGS雙酯的相對(duì)含量為98. 6%,收率為97.9%。實(shí)施例6將TPGS 600混合物，組成與含量與實(shí)施例4相同，與正庚醇配成3克/升的原料液，以N，N，N-三甲基-N-丙基鱗賴氨酸鹽([P3111] [Lys])-水混合溶劑([P3111] [Lys]質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為15% )為萃取劑，以正庚醇為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為2 : 1.5 : 1，25°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為三級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為四級(jí)。從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃取液與萃余液；將萃取液、萃余液經(jīng)過真空濃縮除去正庚醇，再經(jīng)過反復(fù)水洗除去離子液體，最后經(jīng)干 燥除水得到最終產(chǎn)物。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)物中TPGS單酯的相對(duì)含量為99. 3%，收率為99. 8%, TPGS雙酯的相對(duì)含量為99. 6%，收率為99. 4%。實(shí)施例7將TPGS 1000混合物，組成與含量與實(shí)施例I相同，與正己醇配成70克/升的原料液，以三丁基銨三氟こ酸鹽([HNBu3] [CF3CO2])-水混合溶劑([HNBu3] [CF3CO2]質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5% )為萃取劑，以正己醇為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為14 5 1，50°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為四級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為三級(jí)。從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃取液與萃余液；將萃取液與萃余液經(jīng)過真空濃縮除去正己醇，再經(jīng)過反復(fù)水洗除去離子液體，最后經(jīng)干燥除水得到最終產(chǎn)物。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)物中TPGS單酯的相對(duì)含量為98. 0%，收率為99. I % ；TPGS雙酷的相對(duì)含量為
98.4%，收率為 98. 5%。實(shí)施例8將TPGS400混合物，組成與含量與實(shí)施例2相同，與2_己醇配成5克/升的原料液，以I-丁基-1-甲基哌啶碘([BMPi] I)-水混合溶劑([BMPi] I質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為80%)為萃取劑，以2-己醇為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為2. 5 : I : 1，50°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為三級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為三級(jí)。從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃取液與萃余液；將萃取液與萃余液經(jīng)過真空濃縮除去2-己醇，再經(jīng)過反復(fù)水洗除去離子液體，最后經(jīng)干燥除水得到最終產(chǎn)物。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)物中TPGS單酯的相對(duì)含量為99. 6%，收率為97. 8%；TPGS雙酷的相對(duì)含量為98. 4%，收率為97. 5%。實(shí)施例9將TPGS 1000混合物，組成與含量與實(shí)施例I相同，與異辛醇配成I克/升的原料液，以I-十二烷基-3-甲基咪唑溴鹽([C12MIm]Br)-水混合溶劑([C12MInjBr質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為71% )為萃取劑，以異辛醇為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為4 2.3 1，30°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為四級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為四級(jí)。從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃取液與萃余液；將萃取液與萃余液經(jīng)過真空濃縮除去異辛醇，再經(jīng)過反復(fù)水洗除去離子液體，最后經(jīng)干燥除水得到最終產(chǎn)物。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)物中TPGS單酯的相對(duì)含量為98. 2%，收率為98. 9%；TPGS雙酷的相對(duì)含量為99. 3%，收率為 96. 7%。實(shí)施例10將TPGS 1000混合物(其中單酯、雙酯的質(zhì)量百分含量分別為71. 7%,20. 1% ),與異戊醇配成40克/升的原料液，以水為萃取劑，以異戊醇為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為12 3.3 1，45°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為七級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為八級(jí)。從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙 酯的萃余液，收集萃取液、萃余液；將萃取液、萃余液經(jīng)過真空濃縮除去異戊醇、水，最后經(jīng)干燥得到TPGS單酯與雙酯的產(chǎn)品。HPLC分析，TPGS單酯的相對(duì)含量為98. 9%，收率為99. 2%，TPGS雙酷的相對(duì)含量為99. 3%，收率為 99. 3%。實(shí)施例11將TPGS 2000混合物(其中單酯、雙酯的質(zhì)量百分含量分別為80%、15% )，與正庚醇配成10克/升的原料液，以ニ甲基亞砜-水混合溶劑(ニ甲基亞砜質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為40% )為萃取劑，以正庚醇為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為2.9 : 2.7 : 1，30°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為六級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為六級(jí)。從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃取液與萃余液；將萃取液、萃余液經(jīng)過真空濃縮除去正庚醇、水、ニ甲基亞砜，最后經(jīng)干燥得到最終產(chǎn)物。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)物中TPGS單酯的相對(duì)含量為98. 8 %，收率為99. 8 %，TPGS雙酷的相對(duì)含量為98. 6 %，收率為
99.7%。實(shí)施例12將TPGS 1200混合物，組成與含量與實(shí)施例5相同，與正戊醇配成60克/升的原料液，以こ醇-水混合溶劑(こ醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5%)為萃取劑，以正戊醇為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為5 4 1，35°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取，從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為五級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為四級(jí)。從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃取液、萃余液；將萃取液、萃余液經(jīng)過真空濃縮除去正戊醇、こ醇、水，經(jīng)干燥得到最終產(chǎn)物。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)物中TPGS單酯的相對(duì)含量為99. 0%，收率為99. 2%，TPGS雙酷的相對(duì)含量為
99.3%，收率為 99. 7%。實(shí)施例13將TPGS 1200混合物，組成與含量與實(shí)施例5相同，與こ酸甲酯配成60克/升的原料液，以甲醇-水混合溶劑(甲醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為1% )為萃取劑，以こ酸甲酯為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為5 4 1，35°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為五級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為五級(jí)。從洗滌段的第ー級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃取液、萃余液；將萃取液、萃余液經(jīng)過真空濃縮除去こ酸甲酷、甲醇、水，經(jīng)干燥得到最終產(chǎn)物。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)物中TPGS單酯的相對(duì)含量為98. 3%，收率為99. 2%, TPGS雙酯的相對(duì)含量為99. 0 %，收率為98. 7 %。
實(shí)施例14將TPGS 1000混合物(其中單酯、雙酯的質(zhì)量百分含量分別為30.2%、9.8% )，與正己醇配成40克/升的原料液，以三丁基銨三氟こ酸鹽([HNBu3] [CF3CO2])-水混合溶劑([HNBu3] [CF3CO2]質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5% )為萃取劑，以正己醇為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為11 5 1，40°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為兩級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為三級(jí)。從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃取液與萃余液；將萃取液與萃余液經(jīng)過真空濃縮除去正己醇，再經(jīng)過反復(fù)水洗除去離子液體，最后經(jīng)干燥除水得到最終產(chǎn)物。經(jīng)HPLC分析，產(chǎn)物中TPGS單酯的相對(duì)含量為98. I %，收率為98. 3%;TPGS雙酷的相對(duì)含量為98. 6%，收率為98. 1 %。實(shí)施例15將TPGS1000混合物(其中單酯、雙酯的質(zhì)量百分含量分別為48. 0 %、21. 6 % )與こ酸丙酯配成26克/升的原料液，以こ基咪唑四氟硼酸鹽([EMIm] [BF4])-水混合溶劑([EMInJBF4質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為50% )為萃取劑，以こ酸丙酯為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為3 3.7 1，40°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為三級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為三級(jí)。萃取劑從萃取段第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，原料液從萃取段的最后ー級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，洗滌劑從洗滌段的第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，在洗滌段最后一級(jí)合并原料液一起進(jìn)入萃取段，萃取相和洗滌相進(jìn)行逆流接觸，從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，收集萃取液；從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃余液；將萃取液、萃余液經(jīng)過真空濃縮除去こ酸丙酷，再經(jīng)過反復(fù)水洗除去離子液體，最后經(jīng)干燥除水分別得到TPGS單雙酯產(chǎn)品。經(jīng)HPLC分析，TPGS單酯產(chǎn)品中單酯相對(duì)含量為98. 5%，收率為99. 6%；TPGS雙酯產(chǎn)品中雙酯相對(duì)含量為98. 7%，收率為 96. 7%0實(shí)施例16將TPGS1000混合物(其中單酯、雙酯的質(zhì)量百分含量分別為78. 0%,21. 5% )與2_庚醇配成27克/升的原料液，以正丙醇-水混合溶劑(正丙醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20%)為萃取劑，以2-庚醇為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為3 3. 7 1,400C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為六級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為七級(jí)。萃取劑從萃取段第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，原料液從萃取段的最后ー級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，洗滌劑從洗滌段的第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，在洗滌段最后一級(jí)合并原料液一起進(jìn)入萃取段，萃取相和洗滌相進(jìn)行逆流接觸，從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，收集萃取液；從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃余液；將萃取液、萃余液經(jīng)過真空濃縮除去2-庚醇等，最后經(jīng)干燥除水分別得到TPGS單雙酯產(chǎn)品。經(jīng)HPLC分析，TPGS單酯產(chǎn)品中單酯相對(duì)含量為99. 0%，收率為99. 3%；TPGS雙酯產(chǎn)品中雙酯相對(duì)含量為98. 9%，收率為97. 7%。實(shí)施例17將TPGS1000混合物(其中單酯、雙酯的質(zhì)量百分含量分別為78. 0%,21. 5% )與2-辛醇配成30克/升的原料液，以異丙醇-水混合溶劑(異丙醇質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為21%)為萃取劑，以2-辛醇為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為3. I : 3. 7 : 1，45°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為八級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為七級(jí)。萃取劑從萃取段第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，原料液從萃取段的最后一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，洗滌劑從洗滌段的第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，在洗滌段最后ー級(jí)合并原料液一起進(jìn)入萃取段，萃取相和洗滌相進(jìn)行逆流接觸，從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，收集萃取液；從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃余液；將萃取液、萃余液經(jīng)過真空濃縮除去2-辛醇等，最后經(jīng)干燥除水分別得到TPGS單雙酯產(chǎn)品。經(jīng)HPLC分析，TPGS單酯產(chǎn)品中單酯相對(duì)含量為99. I %，收率為99. 4%；TPGS雙酷產(chǎn)品中雙酯相對(duì)含量為99. O %，收率為97.8%。實(shí)施例18 將TPGS1000混合物(其中單酯、雙酯的質(zhì)量百分含量分別為78. 0%,21. 5% )與こ酸異丙酯配成20克/升的原料液，以N，N- ニ甲基甲酰胺-水混合溶劑(N，N- ニ甲基甲酰胺質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為10% )為萃取劑，以こ酸異丙酯為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為3. 5 3.9 1，30°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為四級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為五級(jí)。萃取劑從萃取段第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，原料液從萃取段的最后ー級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，洗滌劑從洗滌段的第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，在洗滌段最后一級(jí)合并原料液一起進(jìn)入萃取段，萃取相和洗滌相進(jìn)行逆流接觸，從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，收集萃取液；從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃余液；將萃取液、萃余液經(jīng)過真空濃縮除去こ酸異丙酯等，最后經(jīng)干燥除水分別得到TPGS單雙酯產(chǎn)品。經(jīng)HPLC分析，TPGS單酯產(chǎn)品中單酯相對(duì)含量為98. 7%，收率為98. 5% ;TPGS雙酯產(chǎn)品中雙酯相對(duì)含量為99. 1%，收率為98. 6%。實(shí)施例19將TPGS1000混合物(其中單酯、雙酯的質(zhì)量百分含量分別為78. 0%,21. 5% )與2_庚醇配成35克/升的原料液，以こ臆-水混合溶劑(こ腈質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為70%)為萃取齊U，以2-庚醇為洗滌劑，萃取劑、洗滌劑、原料液三者的體積流量比為3 3. 7 1，40°C下在分餾萃取裝置中進(jìn)行分餾萃取。分餾萃取分為萃取段和洗滌段，萃取段級(jí)數(shù)為五級(jí)，洗滌段級(jí)數(shù)為五級(jí)。萃取劑從萃取段第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，原料液從萃取段的最后ー級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，洗滌劑從洗滌段的第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，在洗滌段最后一級(jí)合并原料液一起進(jìn)入萃取段，萃取相和洗滌相進(jìn)行逆流接觸，從洗滌段的第一級(jí)流出富含TPGS單酯的萃取液，收集萃取液；從萃取段的第一級(jí)流出富集TPGS雙酯的萃余液，收集萃余液；將萃取液、萃余液經(jīng)過真空濃縮除去2-庚醇等，最后經(jīng)干燥除水分別得到TPGS單雙酯產(chǎn)品。經(jīng)HPLC分析，TPGS單酯產(chǎn)品中單酯相對(duì)含量為98. 9%，收率為98. 8%；TPGS雙酯產(chǎn)品中雙酯相對(duì)含量為98.7%,收率為98. I %。
權(quán)利要求
1.一種萃取分離維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)以維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯混合物為原料，以水中溶解度<15g/100g的酯或醇類疏水性有機(jī)溶劑配成原料液，以水、親水性離子液體、親水性離子液體與水組成的二元混合溶劑或者完全溶于水的極性有機(jī)溶劑與水組成的二元混合溶劑為萃取劑，以配制原料液時(shí)所用的疏水性有機(jī)溶劑為洗滌劑，進(jìn)行分餾萃取； (2)分餾萃取過程分為萃取段和洗滌段，萃取劑從萃取段第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，原料液從萃取段的最后一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，洗滌劑從洗滌段的第一級(jí)進(jìn)入分餾萃取體系，在洗滌段最后一級(jí)合并原料液一起進(jìn)入萃取段，萃取相和洗滌相進(jìn)行逆流接觸，從洗滌段的第一級(jí)流出富含維生素E聚乙二醇琥珀酸單酯的萃取液，從萃取段的第一級(jí)流出富集維生素E聚乙二醇琥珀酸雙酯的萃余液，分別收集萃取液與萃余液； (3)將萃取液經(jīng)真空濃縮、水洗及干燥，得到維生素E聚乙二醇琥珀酸單酯產(chǎn)品，萃余液經(jīng)真空濃縮、水洗及干燥，得到維生素E聚乙二醇琥珀酸雙酯產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求I所述的萃取分離維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的方法，其特征在于，所述的水中溶解度< 15g/100g的酯或醇類疏水性有機(jī)溶劑為乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、異戊醇、異辛醇、2-己醇、2-庚醇或2-辛醇。
3.如權(quán)利要求I所述的萃取分離維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的方法，其特征在于，所述的完全溶于水的極性有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
4.如權(quán)利要求I所述的萃取分離維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的方法，其特征在于，所述的親水性離子液體由陽(yáng)離子M+和陰離子K兩部分組成；陽(yáng)離子M+為具有取代基的咪唑型陽(yáng)離子、具有取代基的吡啶型陽(yáng)離子、具有取代基的季鱗型陽(yáng)離子、具有取代基的哌啶型陽(yáng)離子、具有取代基的季銨型陽(yáng)離子或具有取代基的吡咯烷型陽(yáng)離子中的一種；陰離子N—為氯離子、溴離子、碘離子、四氟硼酸根、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、乙基磺酸根、二甲基磷酸根、二乙基磷酸根、磷酸二氫根或氨基酸根中的一種；所述的取代基為C1 C16的烷基、羥乙基中的一種或兩種。
5.如權(quán)利要求I所述的萃取分離維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的方法，其特征在于，所述的原料液中單雙酯的總濃度為O. 5克/升 100克/升。
6.如權(quán)利要求I所述的萃取分離維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的方法，其特征在于，所述的親水性離子液體與水組成的二元混合萃取劑中離子液體的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為1% 99%。
7.如權(quán)利要求I所述的萃取分離維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的方法，其特征在于，所述的完全溶于水的極性有機(jī)溶劑與水組成的二元混合萃取劑中極性有機(jī)溶劑的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為1% 70%。
8.如權(quán)利要求I所述的萃取分離維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的方法，其特征在于，所述的分餾萃取的操作溫度為10°C 70°C。
9.如權(quán)利要求I所述的萃取分離維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的方法，其特征在于，萃取劑、洗滌劑、原料液三者之間的體積流量比為2 15 I 5 : I。
10.如權(quán)利要求I所述的萃取分離維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯的方法，其特征在于，所述的分餾萃取的萃取段為二至八級(jí)，洗滌段 為二至八級(jí)。
全文摘要
該發(fā)明公開了一種從維生素E聚乙二醇琥珀酸單雙酯混合物中分離單酯與雙酯的方法。該方法以水、親水性離子液體、親水性離子液體與水組成的二元混合溶劑或者完全溶于水的極性有機(jī)溶劑與水組成的二元混合溶劑為萃取劑，以水中溶解度≤15g/100g的酯或醇類疏水性有機(jī)溶劑為洗滌劑，采用分餾萃取法高效地從含有單雙酯的混合物中分離單酯與雙酯。該方法具有分離效率高、溶劑消耗少、安全環(huán)保、易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C08G65/48GK102766266SQ201210249968
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2012年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月18日
發(fā)明者任其龍, 孔利云, 張治國(guó), 楊亦文, 楊啟煒, 蘇寶根, 邢華斌 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)