專利名稱：一種對(duì)甲基苯基取代的6-胺基-β-環(huán)糊精衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對(duì)甲基苯基取代的6-胺基-β -環(huán)糊精衍生物的制備方法。本方法是以β -環(huán)糊精為始料，通過(guò)6位碘(溴)代、胺基取代反應(yīng)等三個(gè)步驟，制備6-對(duì)甲基苯基-胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精SP Per-6-(4-methyIphenyI )-amino-6-deoxy- β -cyclodextrin。
背景技術(shù)：
環(huán)糊精是一類天然環(huán)狀低聚糖化合物，常見(jiàn)的有β、β及Y-環(huán)糊精。其中β-環(huán)糊精最為常用，它是由七個(gè)a-D-葡萄糖單元經(jīng)I，4-糖苷鍵環(huán)狀連接而成。與其它環(huán)糊精一樣，其分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)親水性外表面和一個(gè)疏水性內(nèi)孔洞，這一特性使其能與許多化合物形成內(nèi)含復(fù)合物(包合物)。由于天然β-環(huán)糊精的水溶性有限，因此限制了它作為 主體化合物與客體化合物形成包合物的能力。目前被廣泛使用的主要產(chǎn)品是其衍生物。正是由于它能與客體化合物包合物的特性，近年來(lái)，β-環(huán)糊精衍生物被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥及食品領(lǐng)域包括增加藥物或客體化合物在水中的溶解度，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥物或客體化合物的穩(wěn)定性、安全性，降低藥物毒性、緩和藥物溶血性，控制藥物釋放速率，掩蓋不良?xì)馕兜鹊?。?環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)特征決定了其的結(jié)構(gòu)修飾主要針對(duì)其分子中的6，3，和4位。就其6位來(lái)說(shuō)，它是修飾成疏水性及決定“內(nèi)洞”深度的重要位子，可通過(guò)醚化、酯化、氧化、交聯(lián)等化學(xué)反應(yīng)制備6-醚、硫醚、胺類等具有不同機(jī)能的衍生物。β-環(huán)糊精衍生物與客體化合物形成包合物的性質(zhì)及機(jī)能包括在水中的溶解度取決于β-環(huán)糊精6及3，4位的取代基團(tuán)。β-環(huán)糊精衍生物與離子型目標(biāo)化合物形成的包合物在水中的溶解度還取決于目標(biāo)化合物及β_環(huán)糊精衍生物的離子類型。需用強(qiáng)調(diào)的是，環(huán)糊精與客體化合物并非是由分子中原子間的共價(jià)鍵形成包合物，而是分子間的空間作用形成的。因此包合物具有客體化合物原有的一切功能。本發(fā)明的目的是依據(jù)b_環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)特征，發(fā)明一種即能形成陽(yáng)離子即-N+H2-的6-胺基取代基的b-環(huán)糊精衍生物，使其可與帶陽(yáng)離子的客體化合物包括藥物在水中很容易形成溶解度很好的包合物。下述就以β-環(huán)糊精為始料，通過(guò)6位碘(溴)代、胺基取代反應(yīng)等三個(gè)步驟，制備6-對(duì)甲基苯基-胺基-6-去氧- β -環(huán)糊精即Per_6_(4-methyIphenyI) -amino-6-deoxy-β -cyclodextrin 進(jìn)行闡述。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是依據(jù)b_環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)特征，旨在提供一種6-胺基取代基的β -環(huán)糊精衍生物，。這種β -環(huán)糊精衍生物是6-對(duì)甲基苯基-胺基-6-去氧-b-環(huán)糊精即Per-6-(4-methylphenyl) -amino-6-deoxy- β -cyclodextrin。下述是其制備方法。b_環(huán)糊精(I)按Baer, H H, Berenguel, k 等(Xhrbohydr. Res. 1992' 228, 307)的方法通過(guò)PPh3進(jìn)行6位全碘代得到6-碘(溴)-6-去氧- β -環(huán)糊精(2)?；衔?再經(jīng)過(guò)胺基取代反應(yīng)生成6-對(duì)甲基苯基-胺基-6-去氧- β -環(huán)糊精(3)。


圖I :化合物3的制備路線。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例描述本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)方案。實(shí)施例I :
6~鵬~6~去氧-β -環(huán)糊精(2)的制備
以 β-環(huán)糊精(I)為始料，依據(jù) Baer HH等(Carbohydr. Res. 228: 307-314)的方 法合成化合物2。實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率為92%。6-全-對(duì)甲基苯基-胺基-6-去氧~β -環(huán)糊精(3)的制備
化合物2(0. 45毫摩爾)中加入對(duì)甲基苯胺(155毫摩爾)，攪拌并加熱至85 °C，反應(yīng)48小時(shí)。之后反應(yīng)液冷卻至室溫，加入5毫升甲基叔丁基醚，過(guò)濾沉淀物并用10X10毫升的丙酮洗滌，真空干燥即得淡黃色固體化合物3，得率88%。[R]d +8° (c = 1.0 in DMF at25。C) ; LC-ESIMS m/z [Μ + 2]2+/2，[Μ + 3/3]3+/3 NMR δ ppm (400 MHz, CD3SOCD3)7.21 6.98(m, 35H), 4.80 (bd, 7H, H-l), 3.72 (m, 7H, H_5)，3.69 (m，7H, H-3),
3.64 (m, 7H, H_2)，3. 40 (m, 7H), 2. 19 (s, 21H, CH3)。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)甲基苯基取代的6-胺基β-環(huán)糊精衍生物的制備方法。
2.本方法是以β_環(huán)糊精為始料，通過(guò)6位碘(溴)代、胺基取代反應(yīng)等三個(gè)步驟，制備6-對(duì)甲基苯基-胺基 _6_ 去氧 _ 環(huán)糊精即 Per_6_ (4-methyIphenyI)-amino-6_deoxy-β -cyclodextrin。
全文摘要
本發(fā)明提供一種對(duì)甲基苯基取代的6-胺基取代的β-環(huán)糊精衍生物的制備方法。本方法是以β-環(huán)糊精為始料，通過(guò)6位碘(溴)代、胺基取代反應(yīng)等三個(gè)步驟，制備6-對(duì)甲基苯基-胺基-6-去氧-β-環(huán)糊精即Per-6-(4-methylphenyl)-amino-6-deoxy-β-cyclodextrin。
文檔編號(hào)C08B37/16GK102816259SQ201210293760
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2012年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月17日
發(fā)明者鄧京振 申請(qǐng)人:上海瑞創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司